DE10042064A1

DE10042064A1 - Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE10042064A1
Application number: DE10042064A
Authority: DE
Inventors: Frank Himmelsbach; Elke Langkopf; Birgit Jung; Stefan Blech; Flavio Solca
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2000-08-26
Filing date: 2000-08-26
Publication date: 2002-03-07
Also published as: JP2004507537A; AU2002210444A1; CA2417955A1; MXPA03001484A; EP1322645A2; WO2002018375A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazoline der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶, R¶b¶ und n wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege, und deren Herstellung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Chinazoline der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R_a eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R₁ und R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, oder Ethinylgruppe und
R₂ ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt,
R_b eine -N(CH₂CO₂R₃)₂-Gruppe, wobei
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe dar stellt,
eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R₄O-CO-CH₂-N-CH₂-CH₂-OH Gruppe, wobei
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen mit Ausnahme der Verbindung
4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(2-oxo-morpholin-4-yl)propyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind die vorstehend erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R_a eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R₁ und R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, oder Ethinylgruppe und
R₂ ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
R_b eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist, oder
eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der
R_a eine 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
R_b eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl gruppen substituiert ist, und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindun gen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin und
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin.

deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, R_b und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₁-CO-CH=CH₂, (III)
in der
Z₁ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Vinylcarbonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Methylen chlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegen wart einer anorganischen oder organischen Base und gegebenen falls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßi gerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -60 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z₁ eine Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen chlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig- Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorgani schen Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natron lauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -60 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z₁ eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl disilazan, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra chlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen -80 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -60 und 80°C, durchgeführt.

Die Umsetzung wird jedoch besonders vorteilhaft mit Acrylsäure und Acrylsäurechlorid in Gegenwart von Triethylamin durchge führt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran ylgruppe und
als Schutzreste für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Di ethoxybenzylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di ethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En antiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycar bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein säure in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis III sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis X).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen huma nen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc ge nannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988).

Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell linie FDC-P₁, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.

Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO₂ kulti viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 10⁴ Zellen pro Ver tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.

Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96™ AQ_ueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O. D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera tion der Zellen zu 50% hemmt (IC₅₀), abgeleitet. Hierbei wur den folgende Ergebnisse erhalten:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel zellen (Neoangiogenese).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vor beugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimpro duktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-An titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib rose und hyperreaktiven Atemwegen.

Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er krankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Verän derungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernie rende Adenome und Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von Nasenpolypen sowie von Polypen des Gastrointestinaltraktes unterschiedlicher Genese wie z. B. villöse oder adenomatöse Polypen des Dickdarms, aber auch von Polypen bei familiärer Polyposis coli, bei Darmpolypen im Rah men des Gardner-Syndroms, bei Polypen im gesamten Magen-Darm- Trakt bei Peutz-Jeghers-Syndrom, bei entzündlichen Pseudopoly pen, bei juvenilen Polypen, bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales.

Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Nierenerkrankungen, insbesondere bei zystischen Veränderungen wie bei Zystennieren, zur Behandlung von Nierenzysten, die idiopathischer Genese sein können oder im Rahmen von Syndromen auftreten wie z. B. bei der tuberöser Sklerose, bei dem von- Hippel-Lindau-Syndrom, bei der Nephronophthisis und Mark schwammniere sowie anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), inflam matorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyper proliferation hämatopoetischer Zellen etc.

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nuklein säuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekre tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirk samen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti litäts- oder Sekretions-beeinflussenden oder entzündungs hemmenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.

Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.

Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/ Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspen sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:

Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-chinazolin

308 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin und 145 mg Eisenpulver werden in 15 ml Ethanol suspendiert und zum Sieden erhitzt. Die Suspension wird in der Hitze mit 0.38 ml Eisessig und 0.30 ml Wasser versetzt. Nach etwa 1.5 Stunden ist die Re duktion vollständig. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid aufgenommen, mit einigen kleineren Brocken Eis versetzt und mit 2 ml 4 N Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die dunkle wäßrige Phase mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 267 mg (92% der Theorie),
R_f-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 472, 474 [M-H]^-

Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dime thyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin
R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 458, 460 [M-H]^-
(2) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin
R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 434 [M-H]^-
(3) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((S)-6-me thyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-chinazolin
R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 460, 462 [M+H]⁺
(4) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-(2-{N,N-bis [(meth oxycarbonyl)methyl]-amino}-ethoxy)-chinazolin
R_f-Wert: 0.22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 468 [M+H]⁺
(5) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-me thyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-chinazolin
R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 458, 460 [M-H]^-
(6) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-me thyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin
R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 444, 446 [M-H]^-
(7) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-me thyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin
R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 444, 446 [M-H]^-
(8) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-3-me thyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-chinazolin
R_f-Wert: 0.59 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 472, 474 [M-H]^-

Beispiel II 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-propylox]-6-nitro-chinazolin

Zu 500 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-methansulfo nyloxy-propyloxy)-6-nitro-chinazolin und 0.21 ml Diisopropyl ethylamin in 10 ml Acetonitril werden 152 mg Kaliumcarbonat und 100 mg Natriumiodid gegeben. Dann werden 561 mg (2-Hydro xy-2-methyl-propylamino)-essigsäure-ethylester zugegeben und das Reaktionsgemisch wird etwa sieben Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wird mit reichlich Essigester verrührt, mit wenig kaltem Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Da offensichtlich ein Gemisch aus offenkettigem und bereits cyclisiertem Produkt entstanden ist, wird der harzartige Rück stand mit 0.08 ml Acetylchlorid in 40 ml Ethanol etwa 30 Minu ten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch eingeengt und der Rückstand mit Toluol versetzt. Das Lösungs mittel wird abdestilliert und der Kolbenrückstand in Methylen chlorid suspendiert, mit wenig Eiswasser versetzt und mit 1 ml 4 N Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/ Methanol (98 : 2) chromatographiert. Das gewünschte Produkt wird mit wenig tert.Butylmethylether verrührt, abgesaugt und ge trocknet. Man erhält das Lacton als gelblichen Feststoff.
Ausbeute: 129 mg (24% der Theorie),
R_f-Wert: 0.32 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI^-) m/z = 502, 504 [M-HH]^-

Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin (Es entsteht gleich das cyclisierte Produkt, auf die Nachbehandlung wird daher verzichtet)
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 488, 490 [M-H]^-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin (Das zunächst erhaltene Produktgemisch wird durch Nachbehandlung mit p-Toluolsulfonsäre in Toluol in das cyclisierte Produkt überführt)
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-) m/z = 464 [M-H]^-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin (Es ent steht gleich das cyclisierte Produkt, auf die Nachbehandlung wird daher verzichtet)
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 488, 490 [M-H]^-
(4) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-(2-{N,N-bis[(methoxycarbo nyl)methyl]-amino}-ethoxy)-6-nitro-chinazolin (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt. Auf die Nachbe handlung wird verzichtet)
R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 496 [M-H]^-
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-nitro-chinazolin (Auf die Nachbehandlung wird verzichtet. Das Ausgangsmaterial (S)-2-(2-Hydroxy-ethylamino)-propionsäure-ethylester wird durch Umsetzung von (R)-2-(Trifluormethylsulfonyloxy)-propion säure-ethylester mit 2-Amino-ethanol in Methylenchlorid erhalten)
R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 502, 504 [M-H]^-

Beispiel III 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-methansulfonyloxy propyloxy)-6-nitro-chinazolin

Zu 4.60 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-hydroxy-pro pyloxy)-6-nitro-chinazolin und 4.29 ml Diisopropylethylamin in 150 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren 0.96 ml Methansulfonsäurechlorid getropft. Das Reaktionsge misch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann werden nochmals 0.1 ml Methansulfonsäurechlorid zugegeben. Nach etwa einer Stunde ist die Umsetzung vollständig und die trübe Reaktionslösung wird mit Eiswasser versetzt. Es fällt ein dicker, gelblicher Niederschlag aus, welcher abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid und Wasser gewaschen und im Exsic kator getrocknet wird.
Aubeute: 5.06 g (92% der Theorie),
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 469, 471 [M-H]^-

Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-methansulfonyloxy ethoxy)-6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 455, 457 [M-H]^-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-(2-methansulfonyloxy ethoxy)-6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 431 [M-H]^-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(4-methansulfonyloxy butyloxy)-6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 483, 485 [M-H]^-

Beispiel IV 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-hydroxy-propyloxy)- 6-nitro-chinazolin

Zu 21.30 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin in 200 ml Metha nol werden 3.00 ml konzentrierte Salzsäure getropft. Dabei fällt ein gelber Niederschlag aus. Die Suspension wird noch etwa 3.5 Stunden bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Methanol am Rotationsverdampfer im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Essigester und etwas Eiswasser versetzt und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wobei ein gelber Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen und getrocknet. Das Filtrat wird eingeengt und der Eindampfrückstand aus Essigester umkristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle werden mit dem zuvor abgesaugten Nieder schlag vereinigt und nochmals aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das gewünschte Produkt in Form von schwach gelb lichen Kristallen.
Ausbeute: 4.60 g (40% der Theorie),
Schmelzpunkt: 224-227°C
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 391, 393 [M-H]^-

Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-hydroxy-ethoxy)- 6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 377, 379 [M-H]^-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-(2-hydroxy-ethoxy)- 6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 192-194°C
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 353 [M-H]^-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(4-hydroxy-butyloxy)- 6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 405, 407 [M-H]^-

Beispiel V 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyran-2-yl- oxy)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin

Zu 13.00 g 2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-ethanol in 250 ml Te trahydrofuran werden unter Eisbad-Kühlung portionsweise 3.64 g Natriumhydrid (60%ig) gegeben. Anschließend wird das Reak tionsgemisch im Wasserbad auf ca. 30-40°C erwärmt und 15 Minu ten nachgerührt. Dann wird es erneut im Eisbad abgekühlt und mit 15.60 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-fluor-6-nitro- chinazolin in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktions gemisch färbt sich sofort dunkelrot. Nach 10 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird nochmals insgesamt 1.00 g Natriumhydrid zugegeben und weitere 1.5 Stunden bei 50°C geührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Zur Aufarbeitung werden etwa 200 ml Tetrahydrofuran am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird auf 1 l Eiswasser gegeben und mit Zitronensäure neutral gestellt. Die wäßrige Phase wird gründlich mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 250 ml halbgesättigter Natrium chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Dabei fällt ein gelblicher Niederschlag aus, der abgesaugt und im Exsikkator getrocknet wird. Die Mutterlauge wird nochmals eingeengt. Der feste gelbliche Kolbenrückstand wird mit tert.Butylmethylether verrieben, abgesaugt und eben falls im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 18.93 g (88% der Theorie),
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 : 2)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 461, 463 [M-H]^-

Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 475, 477 [M-H]^-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.12 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESY) m/z = 437 [M-H]^-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-butyloxy]-6-nitro-chinazolin (Die Reaktion wird mit Kalium-tert.butylat in N,N-Dimethylformamid durchgeführt)
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 489, 491 [M-H]^-

Beispiel VI (2-Hydroxy-2-methyl-propylamino)-essigsäure-ethylester

Zu 50.00 g Glycinethylester-hydrochlorid in 100 ml gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung werden unter Kühlung 100.00 g Natrium carbonat gegeben. Die entstandene Masse wird mehrmals mit ins gesamt ca. 600 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es bleiben 28.60 g Glycinethylester zurück. Dieser wird mit 26.00 ml Isobutylenoxid und 40 ml absolutem Ethanol versetzt und in einer Roth-Bombe sechs Stunden auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reak tionsgemisch eingeengt, wobei ein dünnflüssiges Öl zurückbleibt.
Ausbeute: 45.80 g (73% der Theorie),
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 176 [M+H]⁺

Beispiel VII (S)-(2-Hydroxy-propylamino)-essigsäure-ethylester

Zu 5.00 g (S)-(+)-1-Amino-propan-2-ol und 11.32 ml Diisopro pylethylamin in 40 ml Acetonitril werden unter Eisbad-Kühlung innerhalb von 20 Minuten 3.88 ml Bromessigsäure-ethylester in 10 ml Acetonitril getropft. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung eingeengt. Der ölige Kolbenrückstand wird in ca. 15 ml Wasser gelöst und zunächst mit tert.Butylmethyl ether, dann mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene helle Öl wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.53 g (27% der Theorie),
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 162 [M+H]⁺

Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (R)-(2-Hydroxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt)
R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺) m/z = 190 [M+H]⁺
(2) (S)-(2-Hydroxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt)
R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 190 [M+H]⁺
(3) (2-Hydroxy-1, 1-dimethyl-ethylamino)-essigsäure-tert.butyl ester (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt)
R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 204 [M+H]⁺

Beispiel VIII 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-nitro-7-fluor-chinaolin

Zu 108.8 g 4-Chlor-6-nitro-7-fluor-chinazolin in 800 ml Me thylenchlorid wird eine Lösung aus 74 ml (R)-1-Phenyl-ethyl amin in 100 ml Dioxan unter Eisbad-Kühlung getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird es mit Wasser ausgeschüttelt. Die or ganische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und ein geengt. Der Rückstand wird chromatographisch über eine Kie selgelsäule mit Petrolether/Essigester (1 : 1) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute 52.90 g (35% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203°C

Beispiel IX 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-nitro-chinaolin

285 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-propyl)-amino}-propyl oxy)-6-nitro-chinazolin in 5 ml Acetonitril werden mit 0.50 ml Trifluoressigsäure versetzt und etwa zwei Stunden unter Rück fluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rück stand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird unter Eisbad-Kühlung mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ein geengt. Das gelbliche, harzartige Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 254 mg
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 488, 490 [M-H]^-

Analog Beispiel IX werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 474, 476 [M-H]^-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin
R_f-Wert: 0.18 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 474, 476 [M-H]^-

Beispiel X 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-{N-[(tert.butyloxycar bonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-propyl)-amino}-propyloxy)-6-ni tro-chinazolin

Zu 1.00 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-methansul fonyloxy-propyloxy)-6-nitro-chinazolin und 1.21 g (R)-(2-Hy droxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester in 10 ml Aceto nitril werden 0.42 ml Triethylamin, 415 mg Kaliumcarbonat und 200 mg Natriumiodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa zehn Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung werden die anorganischen Salze abfiltriert und mit Essigester nachge waschen. Das Filtrat wird eingeengt, der Kolbenrückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organi sche Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 480 mg (40% der Theorie),
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 562, 564 [M-H]^-

Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{N-[(tert.butyloxy carbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-propyl)-amino}-ethoxy)-6-ni tro-chinazolin
R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 548, 550 [M-H]^-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{N-[(tert.butyloxy carbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-propyl)-amino-ethoxy)-6-ni tro-chinazolin
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel, Essigester)

Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin

Zu 101 mg Acrylsäure in 5 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff atmosphäre werden 0.47 ml Triethylamin gegeben. Diese Mischung wird in einem Trockeneis/Aceton-Kühlbad auf etwa -50°C abge kühlt und mit 119 mg Acrylsäurechlorid in 3 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei ein farbloser Niederschlag entsteht. Die Sus pension wird noch etwa eine Stunde bei dieser Temperatur ge rührt. Anschließend werden 240 mg 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-propyl oxy]-chinazolin in 7 ml Tetrahydrofuran bei -55°C zugetropft. Man läßt das Reaktionsgemisch im Kühlbad langsam auf -30°C er wärmen. Nach etwa einer Stunde wird das Trockeneis/Aceton- Kühlbad gegen ein Eis/Natriumchlorid-Kühlbad ausgetauscht. Man läßt das Reaktionsgemisch darin auf 0°C erwärmen. Sobald die Umsetzung vollständig ist, wird die Reaktion mit Wasser und Methylenchlorid versetzt und mit Natronlauge alkalisch ge stellt. Die abgetrennte wäßrige Phase wird nochmals mit Me thylenchlorid und wenig Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein gelbes Harz zurück, welches über line Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) als Laufmittel chromatographiert wird. Das gewünschte Produkt wird mit wenig tert.Butylmethyether verrührt, der feinkristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit tert.Butylmethyether nachge waschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 160 mg (60% der Theorie),
R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 526, 528 [M-H]^-

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Schmelzpunkt: 182.5-184°C
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 512, 514 [M-H]^-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 488 [M-H]^-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-) m/z = 512, 514 [M-H]^-
(4) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-(2-{N,N-bis [(methoxycarbo nyl)methyl-amino}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino-chinazolin
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (EI): m/z = 521 [M]⁺
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 512, 514 [M-H]^-
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
R_f-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 498, 500 [M-H]^-
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
R_f-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 498, 500 [M-H]^-
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI^-): m/z = 526, 528 [M-H]^-

Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbe kannten Verfahren können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(2) 4-[(3-Ghlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(5) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-7-[3-((S)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(6) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(7) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(8) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetra hydrofuran-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-[(vinylcarbonyl)- amino]-chinazolin
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{3-[N-(2-oxo-tetra hydrofuran-4-yl)-N-methyl-amino]-propyloxy}-6-[(vinylcarbo nyl)amino]-chinazolin

Beispiel 2 Dragées mit 75 mg Wirksubstanz

AL=L<1 Dragéekern enthält:
Wirksubstanz	75,0 mg
Calciumphosphat	93,0 mg
Maisstärke	35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	15,0 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
230,0 mg

Herstellung

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvin ylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablet tiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge wünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt

Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film über zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge glänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.

Beispiel 3 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

AL=L<1 Tablette enthält:
Wirksubstanz	100,0 mg
Milchzucker	80,0 mg
Maisstärke	34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	4,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
220,0 mg

Herstellungsverfahren

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuch tet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel 4 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung

AL=L<1 Tablette enthält:
Wirksubstanz	150,0 mg
Milchzucker pulv.	89,0 mg
Maisstärke	40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure	10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
300,0 mg

Herstellung

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirk substanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach

Beispiel 5 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz

AL=L<1 Kapsel enthält:
Wirkstoff	150,0 mg
Maisstärke getr. ca.	180,0 mg
Milchzucker pulv. ca.	87,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg
ca. 420,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel 6 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz

AL=L<1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff	150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500	550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000	460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat	840,0 mg
2000,0 mg

Herstellung

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Beispiel 7 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz

AL=L<100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff	1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz	0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester	0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester	0,01 g
Rohrzucker	10,00 g
Glycerin	5,00 g
Sorbitlösung 70%ig	20,00 g
Aroma	0,30 g
Wasser dest.	ad 100 ml

Herstellung

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zuge geben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

Beispiel 8 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung

Wirkstoff	10,0 mg
AL=L<0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest	ad 2,0 ml

Herstellung

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel 9 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung

Wirkstoff	50,0 mg
AL=L<0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest	ad 10,0 ml

Herstellung

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel 10 Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz

AL=L<1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz	5,0 mg
Lactose für Inhalationszwecke	15,0 mg
20,0 mg

Herstellung

Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.

Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße = 3

Beispiel 11 Inhalationslösung für Handvernebler mit 2,5 mg Wirksubstanz

AL=L<1 Hub enthält:
Wirksubstanz	2,500 mg
Benzalkoniumchlorid	0,001 mg
AL=L<1 N-Salzsäure q.s.
Ethanol/Wasser (50/50)	ad 15,000 mg

Herstellung

Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/ Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g

Claims

1. Chinazoline der allgemeinen Formel
in der
R_a eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R₁ und R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, oder Ethinylgruppe und
R₂ ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt,
R_b eine -N(CH₂CO₂R₃)₂-Gruppe, wobei
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe dar stellt,
eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R₄O-CO-CH₂-N-CH₂-CH₂-OH Gruppe, wobei
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R_a eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R₁ und R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, oder Ethinylgruppe und
R₂ ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt,
R_b eine -N(CH₂CO₂R₃)₂-Gruppe, wobei
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe dar stellt,
eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R₄O-CO-CH₂-N-CH₂-CH₂-OH Gruppe, wobei
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C -Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
mit Ausnahme der Verbindung
4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(2-oxo-morpholin-4-yl)propyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R_a eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R₁ und R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, oder Ethinylgruppe und
R₂ ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
R_b eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist, oder
eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R_a eine 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
R_b eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist, und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
(1) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-7-[3-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin und
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min destens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder Basen.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, zur Behandlung von Polypen, von Erkrankungen des Magen-Darm-Trak tes, der Gallengänge und -blase sowie der Niere und der Haut geeignet ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, R_b und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₁-CO-CH=CH₂, (III)
in der
Z₁ eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.