EP1322645A2 - Chinazoline, diese verbindungen enthaltende als tyrosinkinase inhibitoren wirksame arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Chinazoline, diese verbindungen enthaltende als tyrosinkinase inhibitoren wirksame arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

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EP1322645A2
EP1322645A2 EP01978279A EP01978279A EP1322645A2 EP 1322645 A2 EP1322645 A2 EP 1322645A2 EP 01978279 A EP01978279 A EP 01978279A EP 01978279 A EP01978279 A EP 01978279A EP 1322645 A2 EP1322645 A2 EP 1322645A2
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EP
European Patent Office
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amino
methyl
group
quinazoline
chloro
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01978279A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Birgit Jung
Stefan Blech
Flavio Solca
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1322645A2 publication Critical patent/EP1322645A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to quinazolines of the general formula
  • R a is a benzyl or 1-phenylethyl group or a phenyl group substituted by the radicals R- L and R 2 , where
  • R- L represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl, cyan or ethynyl group and R 2 represents a hydrogen or fluorine atom,
  • R b is a -N (CH 2 CO 2 R 3 ) 2 group, where
  • R 3 represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, an R 4 O-CO-CH 2 -N-CH 2 -CH 2 -OH group optionally substituted on the methylene groups by 1 or 2 methyl or ethyl groups, where
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • n is an integer from 2 to 4,
  • Particularly preferred compounds are the compounds of the general formula I mentioned above in which
  • R a is a 1-phenylethyl group or a phenyl group substituted by the radicals R x and R 2 , where
  • R x represents a fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl or ethinyl group and R 2 represents a hydrogen or fluorine atom,
  • R b is a 2-oxomorpholin-4-yl group which is substituted by 1 or 2 methyl or ethyl groups, or
  • n is an integer from the range from 2 to 4, their tautomers, their stereoisomers and their salts.
  • R a is a 1-phenylethyl or 3-chloro-4-fluorophenyl group
  • R b is a 2 -oxo-morpholin-4-yl group which is substituted by 1 or 2 methyl groups
  • n is an integer from the range from 2 to 4,
  • the compounds of the general formula I can be prepared, for example, by the following processes:
  • R a , R b and n are defined as mentioned at the beginning, with a
  • a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, a vinylcarbonyloxy group or a hydroxyl group.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, methylene chloride / tetrahydrofuran or dioxane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base and, if appropriate, in the presence of a dehydrating agent at temperatures between -80 and 150 ° C, preferably at temperatures between -60 and 80 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, methylene chloride / tetrahydrofuran or dioxane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base and, if appropriate, in the presence of a dehydrating agent at temperatures between -80 and 150 ° C, preferably at temperatures between -60 and 80
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, methylene chloride / tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine or N-ethyl-diisopropylamine (Hünig base), these organic bases can also serve as solvents at the same time, or in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide preferably at temperatures between -80 and 150 ° C, preferably at temperatures between -60 and 80 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, methylene chloride / tetrahydrofuran or dioxane
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, hexamethyldisilazane, N, N ' -Dicyclohexylcarbodiimid, N, N '-Dicyclohexyl-carbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole and optionally additionally in the presence of 4-dimethylamino-pyridine, N, N' -carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / tetra-chlorocarbon as appropriate in a carbon Methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethyl
  • reaction is carried out particularly advantageously with acrylic acid and acrylic acid chloride in the presence of triethylamine.
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert. butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-ethoxybenzyl group are considered.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective radical used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in Presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • ice / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • (+) - or (-) menthol comes as optically active alcohol and as optically active
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • acids for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the signal transduction mediated by the epidermal growth factor receptor (EGF-R), this being achieved, for example, by inhibiting the Ligand binding, the receptor dimerization or the tyrosine kinase itself can be effected. It is also possible that the signal transmission on further downstream components may be blocked.
  • EGF-R epidermal growth factor receptor
  • EGF-R-mediated signal transmission can be demonstrated, for example, with cells which express human EGF-R and whose survival and proliferation depend on stimulation by EGF or TGF-alpha.
  • An interleukin-3 (IL-3) -dependent cell line of murine origin was used here which has been genetically modified in such a way that it expresses functional human EGF-R.
  • the proliferation of these cells called F / L-HERc can therefore be stimulated either by murine IL-3 or by EGF (see von Rüden, T. et al. In EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) and Pierce, JH et al. in Science 2__9_, 628-631 (1988)).
  • the FDC-Pi ⁇ cell line was used as the starting material for the F / L-HERc cells. Their production by Dexter, TM et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). Alternatively, however, other growth factor-dependent cells can also be used (see, for example, Pierce, JH et al. In Science 2.3.2, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. In Cell 2JQ_, 57-67 ( 1992) and Alexander, WS et al. In EMBO J. Lu, 3683-3691 (1991)). Recombinant retroviruses were used to express the human EGF-R cDNA (see Ullrich, A. et al.
  • F / L-HERc cells were in RPMI / 1640 medium (BioWhittaker), supplemented with 10% fetal bovine serum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamine (BioWhittaker), standard antibiotics and 20 ng / ml human EGF (Promega), at 37 ° C and 5% CO 2 cultivated.
  • FCS fetal bovine serum
  • FCS Boehringer Mannheim
  • 2 mM glutamine BioWhittaker
  • standard antibiotics 20 ng / ml human EGF (Promega)
  • 20 ng / ml human EGF Promega
  • the compounds according to the invention were dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) and added to the cultures in various dilutions, the maximum DMSO concentration being 1%. The cultures were incubated at 37 ° C for 48 hours. To determine the inhibitory activity of the compounds according to the invention, the relative cell number was determined using the Cell
  • the compounds of the general formula I according to the invention thus inhibit signal transduction by tyrosine kinases, as has been shown using the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes which are caused by overactive tyrosine kinases.
  • tyrosine kinases e.g. benign or malignant tumors, in particular tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastasis and the abnormal proliferation of vascular endothelial cells (neoangiogenesis).
  • the compounds of the invention are also useful for the prevention and treatment of respiratory and lung diseases associated with increased or altered mucus production caused by stimulation of tyrosine kinases such as e.g. for inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, l-antitrypsin deficiency, or for cough, pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis and hyperreactive respiratory tract.
  • tyrosine kinases such as e.g. for inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, l-antitrypsin deficiency, or for cough, pulmonary em
  • the compounds are also suitable for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and bile ducts and - bladder that is associated with impaired activity of the tyrosine kinases, such as those found in chronic inflammatory changes, such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and ulcers in the gastrointestinal tract or as in gastrointestinal disorders Tracts that are associated with increased secretion, such as M. Menetrier, secreting adenomas and protein loss syndromes,
  • nasal polyps as well as of polyps of the gastrointestinal tract of different genesis such as e.g. villous or adenomatous polyps of the large intestine, but also of polyps in familial polyposis coli, in intestinal polyps as part of the Gardner syndrome, in polyps in the entire gastrointestinal tract in Peutz-Jeghers syndrome, in inflammatory pseudopolypes, in juvenile polyps , with colitis cystica profunda and with Pneumatosis cystoides intestinales.
  • different genesis such as e.g. villous or adenomatous polyps of the large intestine, but also of polyps in familial polyposis coli, in intestinal polyps as part of the Gardner syndrome, in polyps in the entire gastrointestinal tract in Peutz-Jeghers syndrome, in inflammatory pseudopolypes, in juvenile polyps , with colitis cystica profunda and with Pneumatosis cystoides intestinales.
  • kidney diseases in particular in the case of cystic changes such as in cystic kidneys
  • kidney cysts which may be of idiopathic origin or occur in the context of syndromes such as e.g. in tuberous sclerosis, in von Hippel-Lindau syndrome, in nephronophthisis and marrow sponge kidney as well as other diseases which are caused by aberrant function of tyrosine kinases, e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells etc.
  • psoriasis epidermal hyperproliferation
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutic agents, for example in combination with topoisomerase inhibitors (for example etoposide) , Mitosis inhibitors (e.g. vinblastine), with nucleic acid interacting compounds (e.g. cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (e.g. tamoxifen), inhibitors of metabolic processes (e.g. 5-FU etc), cytokines (e.g. interferons), antibodies etc.
  • topoisomerase inhibitors for example etoposide
  • Mitosis inhibitors e.g. vinblastine
  • nucleic acid interacting compounds e.g. cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin
  • hormone antagonists e.g. tamoxifen
  • these compounds are used alone or in combination with other respiratory therapeutic agents such as secretolytic, broncholytic and / or anti-inflammatory substances.
  • these compounds may also be used alone or in combination with moti- lticians- or secretion influencing or inflammatory ⁇ inhibiting substances are given. These combinations can be administered either simultaneously or sequentially.
  • Combination with other active substances can take place intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intraperitoneally, intranasally, by inhalation or transdermally or orally, aerosol formulations being particularly suitable for> inhalation.
  • the compounds according to the invention are generally used in warm-blooded vertebrates, in particular in humans, in doses of 0.01-100 mg / kg body weight, preferably 0.1-15 mg / kg.
  • these are mixed with one or more conventional inert carriers and / or diluents, e.g.
  • the residue is stirred with plenty of ethyl acetate, washed with a little cold water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. Since a mixture of open-chain and already cyclized product is evidently formed, the resinous residue is refluxed with 0.08 ml of acetyl chloride in 40 ml of ethanol for about 30 minutes. The mixture is then concentrated and toluene is added to the residue. The solvent is distilled off and the flask residue is suspended in methylene chloride, mixed with a little ice water and made alkaline with 1 ml of 4N sodium hydroxide solution. The organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the organic phase is washed with water and saturated sodium chloride solution and remains overnight at room temperature, a yellow precipitate being formed. This is suctioned off, washed with ethyl acetate and dried. The filtrate is concentrated and the evaporation residue recrystallized from ethyl acetate. The crystals obtained in this way are combined with the precipitate which has been suctioned off and recrystallized again from ethyl acetate. The desired product is obtained in the form of pale yellow crystals.
  • the substance is obtained in 65% yield by hydrogenation of 4- [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (5, 5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) - propyloxy] -6-nitro-quinazoline in tetrahydrofuran in the presence of Raney nickel in a Parr apparatus at a hydrogen partial pressure of 50 psi.
  • 1 coated tablet contains: Active substance 75.0 mg
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. Pressings with a diameter of approx. 13 mm are produced on a tabletting machine, these are rubbed on a suitable machine through a sieve with a 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tablet machine into tablets of the desired shape.
  • the dragee cores thus produced are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethyl cellulose.
  • the finished film coated tablets are polished with beeswax. : Coated weight: 245 mg.
  • Composition 1 tablet contains:
  • Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and moistened uniformly with an aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone. After screening the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack drying cabinet at 50 ° C, sieving is again carried out (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-press mixture is processed into tablets. Tablet weight: 220 mg
  • Diameter 10 mm, biplane with facet on both sides and partial notch on one side.
  • 1 tablet contains: active substance 150.0 mg
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% aqueous polyvinylpyrrolidone solution and passed through a sieve with a mesh size of 1.5 mm.
  • 1 capsule contains:
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve with a mesh size of 0.75 mm and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mix is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Capsule filling approx. 320 mg capsule shell: hard gelatin capsule size 1.
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • the active ingredient is homogeneously distributed therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • the melt is poured into pre-cooled molds.
  • Carboxymethylcellulose Na salt 0.10 g methyl p-hydroxybenzoate 0.05 g propyl p-hydroxybenzoate 0.01 g cane sugar 10.00 g
  • Dest. Water is heated to 70 ° C. P-Hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester as well as glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved therein with stirring. It is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and dispersed homogeneously. According were to admit and ⁇ dissolving the sugar, the sorbitol solution and the flavoring, the suspension is evacuated with stirring for deaeration.
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • composition active ingredient 50.0 mg
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.
  • 1 capsule contains:
  • the active substance is mixed with lactose for inhalation purposes.
  • the mixture is filled into capsules on a capsule machine (weight of the empty capsule approx. 50 mg).
  • 1 hub includes:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50/50).
  • the pH of the solution is adjusted with 1N hydrochloric acid.
  • the adjusted solution is filtered and filled into containers (cartridges) suitable for the hand-held nebuliser.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazoline der allgemeinen Formel (I), in der Ra, Rb und n wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendund zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

CHINAZOLINE, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ALS TYROSINKINASE INHIBITOREN WIRKSAME ARZNEIMITTEL, DEREN VERWENDUNG UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Chinazoline der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal- transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R-L und R2 substituierte Phenylgruppe , wobei
R-L ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- , Cyan- , oder Ethinylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt,
Rb eine -N (CH2C02R3) 2-Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R40-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH Gruppe, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N- (2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4,
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen mit Ausnahme der Verbindung
4- [ (3-Bromphenyl) amino] -7- [3- (2-oxo-morpholin-4-yl)propyloxy] - 6- t (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die vorstehend erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste Rx und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
Rx ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, oder Ethinylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist, oder
eine N- (2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der
Ra eine 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rb eine 2 -Oxo-morpholin-4-yl -Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- gruppen substituiert ist, und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [2- (2 , 2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin,
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -7- [3- ( (S) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) mino] - chinazolin,
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -7- [3- (2, 2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin,
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (2 , 2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin,
(5) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- ( (R) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin, ( 6) 4 - [ (3 -Chlor-4 -fluor-phenyl ) amino] - 7- [2 - ( (R) - 6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin,
(7) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- ( (S) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin,
(8) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -7- [4- ( (S) -3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin und
(9) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei- spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
CO - CH=CH, , (III)
in der Z-L eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chloroder Bromatom, eine Vinylcarbonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Methylen- chlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base und gegebenen- falls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -60 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Zx eine Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lδsungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig- Base) , wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat, Kaliu carbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -60 und 80°C, durchgeführt .
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Zx eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl- disilazan, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino- pyridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen -80 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -60 und 80°C, durchgeführt.
Die Umsetzung wird jedoch besonders vorteilhaft mit Acrylsäure und Acrylsäurechlorid in Gegenwart von Triethylamin durchge- führt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu- tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzreste für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl- , tert .Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Di- ethoxybenzylgruppe in Betracht .
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsaure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigs ure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di- ethylether .
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise eis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden. So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En- antiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins- besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren • Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder DibenzoylWeinsäure, Di-o-TolylWeinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin- säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei- spielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver
Acylrest in Amiden beispielsweise (+) -oder (-) -Menthyloxycar- bonyl in Betracht .
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht .
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis III sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis X) .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden- bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft :
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z.B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen humanen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al . in EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al . in Science 2__9_, 628-631 (1988)). Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell- linie FDC-Pi^ deren Herstellung von Dexter, T. M. et al . in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver- wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al . in Science 2.3.2, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al . in Cell 2JQ_, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al . in EMBO J. lü, 3683- 3691 (1991) ) . Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al . in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re- kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al . , EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al . in BioTechniques 2, 980-990 (1989) ) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+Ξ86 (siehe Markowitz, D. et al . in J. Virol . £2, 1120-1124 (1988) ) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt :
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker) , supplementiert mit 10 % foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim) , 2 mM Glutamin (BioWhittaker) , Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega) , bei 37°C und 5% CO2 kultiviert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er- findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 x 104 Zellen pro Vertiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 μl ) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen entweder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al . in Eur. J. Immunol .
18., 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert. Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell
Titer 96™ AQuθous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Proliferation der Zellen zu 50% hemmt (IC50) , abgeleitet. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta- sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel- zellen (Neoangiogenese) .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht- allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibröse, l-An- titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib- rose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernie- rende Adenome und Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von Nasenpolypen sowie von Polypen des Gastrointestinaltraktes unterschiedlicher Genese wie z.B. villöse oder adenomatδse Polypen des Dickdarms, aber auch von Polypen bei familiärer Polyposis coli, bei Darmpolypen im Rahmen des Gardner-Syndroms, bei Polypen im gesamten Magen-Darm- Trakt bei Peutz-Jeghers-Syndrom, bei entzündlichen Pseudopoly- pen, bei juvenilen Polypen, bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Nierenerkrankungen, insbesondere bei zystischen Veränderungen wie bei Zystennieren, zur Behandlung von Nierenzysten, die idiopathischer Genese sein können oder im Rahmen von Syndromen auftreten wie z.B. bei der tuberöser Sklerose, bei dem von- Hippel-Lindau-Syndrom, bei der Nephronophthisis und Mark- schwammniere sowie anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis) , inflam- matorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc..
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Eto- poside) , Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin) , mit Nuklein- säuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclo- phosphamid, Adriamycin) , Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen) , Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc) , Zytokinen (z.B. Interferonen) , Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z.B. sekre- tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirksamen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti- litäts- oder Sekretions-beeinflussenden oder entzündungs- ■ hemmenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in
Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur> Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge- • mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat , Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal- kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken: Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (2,-2-dimethyl-
6-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy! -chinazolin
308 mg 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (2, 2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-nitro-chinazolin und 145 mg Eisenpulver werden in 15 ml Ethanol suspendiert und zum Sieden erhitzt. Die Suspension wird in der Hitze mit 0.38 ml Eisessig und 0.30 ml Wasser versetzt. Nach etwa 1.5 Stunden ist die Reduktion vollständig. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid aufgenommen, mit einigen kleineren Brocken Eis versetzt und mit 2 ml 4N. atronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die dunkle wäßrige Phase mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt . Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: .267 mg (92 % der Theorie), RfrWert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI-): m/z = 472, 474 [M-H] "
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (2,2-dime- thyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 458, 460 [M-H] "
(2) 6-Amino-4- [ (R) - (1-phenyl-ethyl) amino] -7- [2- (2 , 2-dimethyl-
6-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 434 [M-H]"
(3) 6-Amino-4- [ (3 -chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- ( (S) -6-me- thyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 460, 462 [M+H] +
(4) 6-Amino-4- [ (R) - (1-phenyl-ethyl) amino] -7- (2-{N,N-bis [ (meth- oxycarbonyl) methyl] -amino} -ethoxy) -chinazolin Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 468 [M+H] +
(5) 6-Amino-4- [ (3 -chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- ( (R) -6-me- thyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 458, 460 [M-H]"
(6) 6-Amino-4- [ (3 -chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- ( (R) -6-me- thyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 444, 446 [M-H]"
(7) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- ( ( S) -6-me- thyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 444, 446 [M-H]"
(8) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- ( (S) -3-me- thyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI")-, m/z = 472, 474 [M-H]"
(9) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2-{N- [ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- (1, l-dimethyl-2-hydroxy-ethyl) - amino} -ethoxy) -chinazolin Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI-): m/z = 532, 534 [M-H]"
Beispiel II
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (2 , 2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy! -6-nitro-chi namli n
Zu 500 mg 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3-methansulfo- nyloxy-propyloxy) -6-nitro-chinazolin und 0.21 ml Diisopropyl- ethylamin in 10 ml Acetonitril werden 152 mg Kaliumcarbonat und 100 mg Natriumiodid gegeben. Dann werden 561 mg (2-Hydro- xy-2-methyl-propylamino) -essigsäure-ethylester zugegeben und das Reaktionsgemisch wird etwa sieben Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wird mit reichlich Essigester verrührt, mit wenig kaltem Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lδsung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Da offensichtlich ein Gemisch aus offenkettigem und bereits cyclisiertem Produkt entstanden ist, wird der harzartige Rück- stand mit 0.08 ml Acetylchlorid in 40 ml Ethanol etwa 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch eingeengt und der Rückstand mit Toluol versetzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Kolbenrückstand in Methylenchlorid suspendiert, mit wenig Eiswasser versetzt und mit 1 ml 4N Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocket und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/- Methanol (98:2) chromatographiert . Das gewünschte Produkt wird mit wenig ter .Butylmethylether verrührt, abgesaugt und ge- trocknet. Man erhält das Lacton als gelblichen Feststoff. Ausbeute: 129 mg (24 % der Theorie), Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI"): m/z = 502, 504 [M-H]"
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (2 , 2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-nitro-chinazolin (Es entsteht gleich das cyclisierte Produkt, auf die Nachbehandlung wird daher verzichtet) Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 488, 490, [M-H]"
(2) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [2- (2 , 2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-nitro-chinazolin (Das zunächst erhaltene Produktgemisch wird durch Nachbehandlung mit p-Toluolsulfonsäre in Toluol in das cyclisierte Produkt überführt)
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 464 [M-H]"
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- ( (S) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-nitro-chinazolin (Es entsteht gleich das cyclisierte Produkt, auf die Nachbehandlung wird daher verzichtet) Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 488, 490 [M-H]"
(4) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- (2-{N,N-bis [ (methoxycarbo- nyl) methyl] -amino} -ethoxy) -6-nitro-chinazolin (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt. Auf die Nachbehandlung wird verzichtet)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 496 [M-H]"
(5) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -7- [4- ( (S) -3-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6-nitro-chinazolin (Auf die Nachbehandlung wird verzichtet . Das Ausgangsmaterial (S) -2- (2-Hydroxy-ethylamino) -propionsäure-ethylester wird durch Umsetzung von (R) -2- (Trifluormethylsulfonyloxy) -propion- säure-ethylester mit 2-Amino-ethanol in Methylenchlorid erhalten) Rf-Wert : 0 . 73 (Kieselgel , Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1 ) Massenspektrum (ESI") : m/z = 502 , 504 [M-H] "
( 6) 4- [ ( 3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2- {N- [ (tert . - butyloxycarbonyl) ethyl] -N- (1, l-dimethyl-2-hydroxy-ethyl) - amino } -ethoxy) -6-nitro-chinazolin Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester)
(7) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- (1, l-dimethyl-2-hydroxy-ethyl) - amino } -propyloxy) -β-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI-): m/z = 576, 578 [M-H]"
(8) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-{2-[N- (2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy}-6-nitro- chinazolin
(Die Herstellung des Ausgangsmaterials 4-Methylamino-2-oxo- tetrahydrofuran wurde bereits anderweitig beschrieben: WO 0055141 AI)
Schmelzpunkt: 214-215.5°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 476, 478 [M+H] +
(9) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(4-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl) ethyl] -N- (1, l-dimethyl-2-hydroxy-ethyl) - amino} -butyloxy) -6-nitro-chinazolin Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI"): m/z = 590, 592 [M-H]"
(10) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(4-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino } - butyloxy) -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert : 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5 ) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 578, 580 [M+H] +
(11) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(4-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino}- butyloxy) -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 578, 580 [M+H] +
(12) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(4-{N- [ (ethoxycarbonyl)methyl] -N- (2-hydroxy-2-methyl-prop-l-yl) - amino}-butyloxy) -6-nitro-chinazolin Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
(13) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-{3- [N- (2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl) -N-methyl-amino] -propyloxy} -6-nitro- chinazolin
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 490, 492 [M+H] +
Beispiel III
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3-methansulfonyloxy- ropyloxy) -6-nitro-chinazolin
Zu 4.60 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3-hydroxy-pro- pyloxy) -6-nitro-chinazolin und 4.29 ml Diisopropylethylamin in 150 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren 0.96 ml Methansulfonsäurechlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann werden nochmals 0.1 ml Methansulfonsäurechlorid zugegeben. Nach etwa einer Stunde ist die Umsetzung vollständig und die trübe Reaktionslösung wird mit Eiswasser versetzt. Es fällt ein dicker, gelblicher Niederschlag aus, welcher abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid und Wasser gewaschen und im Exsik- kator getrocknet wird. Aubeute: 5.06 g (92 % der Theorie), Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 469, 471 [M-H]"
Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2-methansulfonyloxy- ethoxy) -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 455, 457 [M-H]"
(2) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- (2-methansulfonyloxy- ethoxy) -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 431 [M-H] "
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (4-methansulfonyloxy- butyloxy) -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 483, 485 [M-H]"
Beispiel IV
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3-hydroxy-propyloxy) - 6-nitro-chinazolin
Zu 21.30 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (tetrahydro- pyran-2-yloxy) -propyloxy] -6-nitro-chinazolin in 200 ml Methanol werden 3.00 ml konzentrierte Salzsäure getropft. Dabei fällt ein gelber Niederschlag aus. Die Suspension wird noch etwa 3.5 Stunden bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Methanol am Rotationsverdampfer im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Essigester und etwas Eiswasser versetzt und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wobei ein gelber Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen und getrocknet. Das Filtrat wird eingeengt und der Eindampfrückstand aus Essigester umkristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle werden mit dem zuvor abgesaugten Niederschlag vereinigt und nochmals aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das gewünschte Produkt in Form von schwach gelb- liehen Kristallen.
Ausbeute: 4.60 g (40 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 224-227°C
Massenspektrum (ESI"): m/z = 391, 393 [M-H]"
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2-hydroxy-ethoxy) - 6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier- te, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 377, 379 [M-H] "
(2) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- (2-hydroxy-ethoxy) -
6-nitro-chinazolin Schmelzpunkt: 192-194°C
Massenspektrum (ESI"): m/z = 353 [M-H]"
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (4-hydroxy-butyloxy) - 6-nitro-chinazolin Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 405, 407 [M-H]"
Beispiel V
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (tetrahydropyran-2-yl- oxy) -ethoxy! -6-nitro-chinaτ:olin
Zu 13.00 g 2- (Tetrahydropyran-2-yloxy) -ethanol in 250 ml Tetrahydrofuran werden unter Eisbad-Kühlung portionsweise 3.64 g Natriumhydrid (60%ig) gegeben. Anschließend wird das Reak- tionsgemisch im Wasserbad auf ca. 30-40°C erwärmt und 15 Minuten nachgerührt. Dann wird es erneut im Eisbad abgekühlt und mit 15.60 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-fluor-6-nitro- chinazolin in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch färbt sich sofort dunkelrot. Nach 10 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird nochmals insgesamt 1.00 g Natriumhydrid zugegeben und weitere 1.5 Stunden bei 50°C geührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Zur Aufarbeitung werden etwa 200 ml Tetrahydrofuran am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird auf 1 1 Eiswasser gegeben und mit Zitronensäure neutral gestellt. Die wäßrige Phase wird gründlich mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 250 ml halbgesättigter Natrium- chlorid-Lδsung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Dabei fällt ein gelblicher Niederschlag aus, der abgesaugt und im Exsikkator getrocknet wird. Die Mutterlauge wird nochmals eingeengt. Der feste gelbliche Kolbenrückstand wird mit te.rt.Butylmethylether verrieben, abgesaugt und ebenfalls im Exsikkator getrocknet. Ausbeute: 18.93 g (88% der Theorie), Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2) Massenspektrum (ESI"): m/z = 461, 463 [M-H]"
Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (tetrahydropyran- 2 -yloxy) -propyloxy] -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 475, 477 [M-H]"
(2) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [2- (tetrahydropyran- 2-yloxy) -ethoxy] -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 437 [M-H]"
(3) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- (tetrahydropyran- 2-yloxy) -butyloxy] -6-nitro-chinazolin (Die Reaktion wird mit
Kalium- ert.butylat in N,N-Dimethylformamid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 489, 491 [M-H] "
Beispiel VI
(2-Hydrox.y-2-methyl-propylamino -essigsäure-ethyl ester
Zu 50.00 g Glycinethylester-hydrochlorid in 100 ml gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung werden unter Kühlung 100.00 g Natrium- carbonat gegeben. Die entstandene Masse wird mehrmals mit insgesamt ca. 600 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingeengt. Es bleiben 28.60 g Glycinethylester zurück. Dieser wird mit 26.00 ml Isobutylenoxid und 40 ml absolutem Ethanol versetzt und in einer Roth-Bombe sechs Stunden auf 90 °C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reak- tionsgemisch eingeengt, wobei ein dünnflüssiges Öl zurückbleibt .
Ausbeute: 45.80 g (73 % der Theorie), Massenspektrum (ESI+) : m/z = 176 [M+H] +
B is iel VTT
( ) - (2-Hydroxy-propylamino) -esen gsäure-ethylester Zu 5.00 g (S) - (+) -l-Amino-propan-2-ol und 11.32 ml Diisopropylethylamin in 40 ml Acetonitril werden unter Eisbad-Kühlung innerhalb von 20 Minuten 3.88 ml Bromessigsaure-ethylester in 10 ml Acetonitril getropft. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung eingeengt. Der ölige Kolbenrückstand wird in ca. 15 ml Wasser gelöst und zunächst mit tert.Butylmethyl- ether, dann mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene helle Öl wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.53 g (27 % der Theorie), Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 162 [M+H] + Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (R) - (2-Hydroxy-propylamino) -essigsaure- tert.butylester
(Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt) Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 190 [M+H] +
(2) (S) - (2-Hydroxy-propylamino) -essigsaure- ert.butylester
(Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt) Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 190 [M+H] +
(3) (2-Hydroxy-l, 1-dimethyl-ethylamino) -essigsaure- ert.butylester (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt) Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 204 [M+H] +
Beispiel VIII
4- \ (R) - (l~Phenyl-ethyl) amino] -6-nitro-7-fluor-chinazolin
Zu 108.8 g 4-Chlor-6-nitro-7-fluor-chinazolin in 800 ml Methylenchlorid wird eine Lösung aus 74 ml (R) -1-Phenyl-ethyl- amin in 100 ml Dioxan unter Eisbad-Kühlung getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird es mit Wasser ausgeschüttelt . Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester (1:1) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute 52.90 g (35% der Theorie), Schmelzpunkt: 203°C
jp-i.g iel TY 4 - [ (3 -Chlor-4 - fluor-phenyl ) amino] - 7 - [3 - ( (R) - 6-methyl -2 -oxo- orpholin-4-yl) -propyloxy! -6-nl tro-chinazolin
285 mg 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3- {N- [( tert.butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-propyl) -amino} -propyl- oxy) -6-nitro-chinazolin in 5 ml Acetonitril werden mit 0.50 ml Trifluoressigsaure versetzt und etwa zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird unter Eisbad-Kühlung mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das gelbliche, harzartige Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 254 mg
Rf-Wert : 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 488, 490 [M-H]"
Analog Beispiel IX werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- ( (R) -6-methyl -
2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-nitro-chinazolin Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI"): m/z = 474, 476 [M-H]"
(2) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- ( (S) -6-methyl-'
2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-nitro-chinazolin Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI"): m/z = 474, 476 [M-H]"
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (5, 5-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-nitro-chinazolin Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 502, 504 [M-H]" (4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- (5, 5-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6-nitro-chinazolin Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI-): m/z = 516, 518 [M-H]"
(5) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- ( (R) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6-nitro-chinazolin Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 502, 504 [M-H]"
(6) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-( (S) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6-nitro-chinazolin Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 502, 504 [M-H] "
(7) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- {2 , 2-dimethyl-6- oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6-nitro-chinazolin Schmelzpunkt: 194-197 °C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 518, 520 [M+H] +
Beispiel X
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3-{N- [ (tert.butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-propyl) -amino} -propyloxy) -6-ni- tro-chinazolin
Zu 1.00 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3-methansul- fonyloxy-propyloxy) -6-nitro-chinazolin und 1.21 g (R)-(2-Hy- droxy-propylamino) -essigsaure- ert.butylester in 10 ml Acetonitril werden 0.42 ml Triethylamin, 415 mg Kaliumcarbonat und 200 mg Natriumiodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa zehn Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung werden die anorganischen Salze abfiltriert und mit Essigester nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, der Kolbenrückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organi- sehe Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (98:2) Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 480 mg (40 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 562, 564 [M-H]"
Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2-{N- [ ( tert.butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-propyl) -amino} -ethoxy) -6-ni- tro-chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 548, 550 [M-H]"
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2-{N- [ ( tert.butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-propyl) -amino} -ethoxy) -6-ni- tro-chinazolin Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Essigester)
Beispiel XI
6-Amino-4- [ (3 -chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy! -chinazolin
Die Substanz wird in 65 % Ausbeute durch Hydrierung von 4- [ (3- Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (5, 5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-nitro-chinazolin in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Raney-Nickel in einer Parr- Apparatur bei einem Wasserstoffpartialdruck von 50 psi erhalten.
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 474, 476 [M+H] +
Analog Beispiel XI werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -chinazolin Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 446, 448 [M+H] +
(2) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- (5,5- dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 488, 490 [M+H] +
(3) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- ( (R) -6- methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 472, 474 [M-H]"
(4) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- ( (S) -6- methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -chinazolin
Schmelzpunkt: 134-139°C
Massenspektrum (ESI"): m/z = 472, 474 [M-H]"
(5) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- (2,2- dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 488, 490 [M+H] +
(6) 6-Amino-4- [ (3 -chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {3- [N- (2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl) -N-methyl-amino] -propyloxy} -chinazolin Massenspektrum (ESI"): m/z = 458, 460 [M-H]"
Herstellung der Endverbindungen:
Beispie! 1
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (2 , 2-dimethyl-6-oxo- orpho! in-4-yl ) -propyloxy! -6- f (vinylcarbonyl Isminnl -chi ir.a 7.nl in Zu 101 mg Acrylsäure in 5 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff- atmosphäre werden 0.47 ml Triethylamin gegeben. Diese Mischung wird in einem Trockeneis/Aceton-Kühlbad auf etwa -50°C abgekühlt und mit 119 mg Acrylsäurechlorid in 3 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei ein farbloser Niederschlag entsteht. Die Suspension wird noch etwa eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 240 mg 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor- phenyl) amino] -7- [3- (2 , 2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -chinazolin in 7 ml Tetrahydrofuran bei -55°C zugetropft. Man läßt das Reaktionsgemisch im Kühlbad langsam auf -30°C erwärmen. Nach etwa einer Stunde wird das Trockeneis/Aceton- Kühlbad gegen ein Eis/Natriumchlorid-Kühlbad ausgetauscht. Man läßt das Reaktionsgemisch darin auf 0°C erwärmen. Sobald die Umsetzung vollständig ist, wird die Reaktion mit Wasser und Methylenchlorid versetzt und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die abgetrennte wäßrige Phase wird nochmals mit Methylenchlorid und wenig Methanol extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein gelbes Harz zurück, welches über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (98:2) als
Laufmittel chromatographiert wird. Das gewünschte Produkt wird mit wenig ter .Butylmethyether verrührt, der feinkristalline
Niederschlag wird abgesaugt, mit tert.Butylmethyether nachgewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 160 mg (60 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 526, 528 [M-H]"
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (2 , 2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
Schmelzpunkt: 182.5-184°C Massenspektrum (ESI"): m/z = 512, 514 [M-H]" (2 ) 4 - [ (R) - (1 -Phenyl -ethyl) amino] -7- [2 - (2 , 2 -dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 488 [M-H]"
(3) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- ( (S) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI") : m/z = 512, 514 [M-H]"
(4) 4- [ (R) - (1-Phenyl -ethyl) amino] -7- (2-{N,N-bis [ (methoxycarbo- nyl) methyl] -amino} -ethoxy) -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (EI) : m/z = 521 [M] +
(5) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin~4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 512, 514 [M-H]"
(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI") : m/z = 498, 500 [M-H]"
(7) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- ( ( S) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI") : m/z = 498, 500 [M-H]" (8) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- ( ( S) -3-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier- te, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI") : m/z = 526, 528 [M-H] "
(9) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2-{N- [ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- (1, 1-dimethyl-2 -hydroxy-ethyl) - amino} -ethoxy) -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
(10) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (5, 5-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI") : m/z = 526, 528 [M-H]"
(11) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-
[ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
Schmelzpunkt: 195-199°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 500, 502 [M+H] + >
(12) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- (5, 5-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 564, 566 [M+Na] +
(13) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- ( (R) -6 -methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+) .- m/z = 550, 552 [M+Na] + (14) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- ( (S) -6-methyl-2 - oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
Massenspektrum (ESI"): m/z = 526, 528 [M-H] "
(15) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- (2 , 2-dimethyl-6- oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
Schmelzpunkt: 110-112°C Massenspektrum (ESI"): m/z = 540, 542 [M-H] "
(16) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {3- [N- (2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl) -N-methyl-amino] -propyloxy} -6-
[ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 514, 516 [M+H] +
Beispiel 2
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (5, 5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy! -6- \ (vinylcarbonyl) amino! -chinazolin Die Substanz wird durch Behandeln von 4- [ (3-Chlor-4-fluor- phenyl) amino] -7- (2-{N- [ (tert. -butyloxycarbonyl) methyl] -N- (1,1- dimethyl-2 -hydroxy-ethyl) -amino} -ethoxy) -6- [(vinylcarbonyl) amino] -chinazolin mit Trifluoressigsaure' in Acetonitril unter Rückfluß erhalten.
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 514, 516 [M+H] +
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können folgende Verbindungen hergestellt werden :
(1) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin (2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- ( (S) -3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
(4) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- ( (R) -3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
(5) 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -7- [3- ( (S) -6-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
(6) 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -7- [3- ( (R) -6-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
(7) 4- [ (3 -Methyl -phenyl) amino] -7- [2- ( (S) -6-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
(8) 4- [ (3 -Methyl-phenyl) amino] -7- [2- ( (R) -6-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
(9) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetra- hydrofuran-4-yl) -N-methyl -amino] -ethoxy} -6- [ (vinylcarbonyl) - amino] -chinazolin
(10) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {3- [N- (2-oxo-tetra- hydrofur(an-4-yl) -N-methyl -amino] -propyloxy} -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
Beispiel 3
Dragees mit 75 mg Wi rksubstan?,
1 Drageekern enthält : Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
230,0 mg
Herstellung: Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt-. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt .
•Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. : Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 4
Tabletten mit 100 mg Wirksubshan?:
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4 , 0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg 220 , 0 mg
Herstellungverfahren :
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet . Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 5
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
1 Tablette enthält : Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirk- Substanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon- lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe
Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt. Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach Bei spiel 6
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält :
Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt .
Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Be spiel 7
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz >
1 Zäpfchen enthält :
Wirkstoff 150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840 r0 mg
2.000,0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Bei spiel _.
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
H -rstellung:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugäbe und Lösen des ■ Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert .
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispie] 2.
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammenset zung :
Wirkstoff 10 , 0 mg
0 , 01 n Salzsäure s . q.
Aqua bidest ad 2 , 0 ml
Herstellung : Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
BeispieJ 1H
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 50,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung; Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 11
Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält :
Wirksubstanz 5,0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 15,0 mg
20,0 mg
Herstellung; Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg Kapselgröße = 3 Beispiel 12
Inhalationslösung für Handvernebler mit 2,5 mg Wirksubstanz
1 Hub enthält :
Wirksubstanz 2,500 mg
Benzalkoniumchlorid 0,001 mg IN-Salzsäure q.s. Ethanol/Wasser (50/50) ad 15,000 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/- Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit lN-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g

Claims

Patentansprüche
1. Chinazoline der allgemeinen Formel
in der
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste Rx und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
Rx ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- , Cyan- , oder Ethinylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt,
Rb eine -N (CH2C02R3) 2-Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe dar- stellt,
eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R40-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH Gruppe, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellt,
eine 2 -Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyloder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N- (2 -Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R-_ und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
Rx ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- , Cyan- , oder Ethinylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt,
Rb eine -N (CH2C02R3) 2-Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R40-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH Gruppe, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyloder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N- (2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
mit Ausnahme der Verbindung
4- [ (3-Bromphenyl) amino] -7- [3- (2-oxo-morpholin-4-yl) propyloxy] - 6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R], ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, oder Ethinylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl - oder Ethylgruppen substituiert ist, oder
eine N- (2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Ra eine 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist, und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(1) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [2- (2 , 2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin, (2) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- ( (S) -6-methyl -
2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] chinazolin,
(3) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (2 , 2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] chinazolin,
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (2, 2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin,
(5) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- ( (R) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] chinazolin,
(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin,
(7) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- ( ( S) -6-methyl -
2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin,
(8) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- ( ( S) -3 -methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin und
(9) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- ( (R) -6-methyl -
2-oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung • und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, zur Behandlung von Polypen, von Erkrankungen des Magen-Darm-Trak- tes, der Gallengänge und -blase sowie der Niere und der Haut geeignet ist .
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch
7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen • Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Zx - CO - CH=CH2 , (III)
in der
Zx eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset- zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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