WO2002018373A1 - Chinazolin derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Chinazolin derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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WO2002018373A1
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oxo
buten
chloro
fluorophenyl
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PCT/EP2001/009537
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Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Birgit Jung
Stefan Blech
Flavio Solca
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to bicyclic heterocycles of the general formula
  • R a is a benzyl or 1-phenylethyl group or a phenyl group substituted by the radicals R- L and R 2 , where
  • R- L represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl, cyan or ethynyl group and R 2 represents a hydrogen or fluorine atom,
  • R b is an R 3 O-CO-CH 2 -N-CH 2 -CH 2 -OH group which is optionally substituted on the methylene groups by 1 or 2 methyl or ethyl groups, where
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1 . 4 represents alkyl group, a 2-oxomorpholin-4-yl group which can be substituted by 1 or 2 methyl or ethyl groups, or
  • R c is a hydrogen atom, a methoxy, ethoxy, 2-methoxy-ethoxy, 2-ethoxyethoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, tetrahydrofuran.
  • n is an integer from 1 to 3 with the proviso that the following compounds
  • R a is a benzyl or 1-phenylethyl group or a phenyl group substituted by the radicals R x and R 2 , where
  • R represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl, cyan or ethynyl group and R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R b is an R 3 O-CO-CH 2 -N-CH 2 -CH 2 -OH group which is optionally substituted on the methylene groups by 1 or 2 methyl or ethyl groups, where
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C - ⁇ - alkyl group
  • R c is a hydrogen atom, a methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, tetrahydrofuran
  • n is an integer from 1 to 3 with the proviso that the following compounds
  • R a is a benzyl or 1-phenylethyl group or a phenyl group substituted by the radicals R x and R 2 , where
  • R ⁇ a fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl or ethynyl group
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R b is an R 3 O-CO-CH 2 -N-CH 2 -CH 2 -OH group substituted on the methylene groups by 1 or 2 methyl or ethyl groups, where
  • R 3 is a C 1 . 4 represents alkyl group
  • R c is a hydrogen atom, a methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuranyl ethoxy- or tetrahydrooxy or tetrahydro group and
  • R a is a benzyl or 1-phenylethyl group or a phenyl group substituted by the radicals R- L and R 2 , where
  • R- L is a fluorine, chlorine or bromine atom
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R b is a 2-oxomorpholin-4-yl group which is substituted by 1 or 2 methyl or ethyl groups
  • R c is a hydrogen atom, a methoxy, ethoxy, 2-methoxy-ethoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, tetra-hydrofuranylmethoxy or tetrahydropyranylmethoxy group
  • R a is a 1-phenylethyl or a 3-chloro-4-fluorophenyl group
  • R b is a 2-oxomorpholin-4-yl group which is substituted by 1 or 2 methyl groups, or
  • R c is a hydrogen atom, a methoxy, 2-methoxyethoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuranyl methoxy or tetrahydropyranylmethoxy group and
  • the compounds of the general formula I can be prepared, for example, by the following processes:
  • R b and n are defined as mentioned at the outset and Z x represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, or a hydroxyl group.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, methylene chloride / tetrahydrofuran or dioxane, optionally in the presence of an inorganic or organic base and optionally in the presence of a dehydrating agent, at temperatures between -50 and 150 ° C, preferably at temperatures between -20 and 80 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, methylene chloride / tetrahydrofuran or dioxane
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, methylene chloride / tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a tertiary organic base such as Triethylamine, pyridine, 2-dimethylaminopyridine, or N-ethyl-diisopropylamine (Hünig base), where these organic bases can also serve as solvents at the same time, or in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide preferably at temperatures between -50 and 150 ° C, preferably at temperatures between -20 and 80 ° C, performed.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, methylene chlor
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, hexamethyldisilazane, N, N ' -Dicyclohexylcarbodiimide, N, N '-dicyclohexylcar- bodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole and optionally additionally in the presence of 4-dimethylamino-pyridine, N, N '-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride expediently in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, Chlorobenzene
  • a dehydrating agent for example in the presence of isobutyl chloro
  • R a , R c and n are defined as mentioned at the beginning and
  • Z2 represents a leaving group such as a halogen atom or a substituted sulfonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group or a hydroxy group, with a compound of the general formula
  • R b is defined as mentioned at the beginning
  • the reaction is conveniently carried out in a solvent such as isopropanol, acetonitrile, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane or in a solvent mixture, optionally in the presence of an inorganic base, for example sodium carbonate or potassium hydroxide, or a tertiary organic base, for example triethylamine or N-ethyl-diisopropylamine (Hünig base), these organic bases simultaneously also as Solvents can serve, and optionally in the presence of a reaction accelerator such as an alkali metal halide at temperatures between -20 and 150 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 100 ° C.
  • a reaction accelerator such as an alkali metal halide at temperatures between -20 and
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an activating agent, for example in the presence of thionyl chloride or phosphorus trichloride, advantageously in a solvent such as acetonitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene or ethylene glycol diethyl ether and optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium iodide at temperatures between -50 and 150 ° C, but preferably at temperatures between -20 and 80 ° C.
  • an activating agent for example in the presence of thionyl chloride or phosphorus trichloride, advantageously in a solvent such as acetonitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene or ethylene glycol diethyl ether
  • a reaction accelerator such as sodium iodide at temperatures between -50 and 150 ° C, but
  • the compound of formula IV can also be prepared in a one-pot process from the compound of formula II and a corresponding carboxylic acid derivative and directly reacted further.
  • R a , R c and n - are defined as mentioned at the outset, and R b 'is an optionally substituted N- (carboxymethyl) -N- (2) which can be converted into an optionally substituted 2-oxomorpholin-4-yl group by cyclization -hydroxyethyl) amino or N- (C 1, 4- alkyloxycarbonylmethyl) -N- (2-hydroxyethyl) amino group.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or mixture of solvents such as methylene chloride, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, benzene, toluene, chlorenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane in the presence of an anhydrous acid such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or in the presence of a sulfuric acid or in sulfuric acid dehydrating agent, e.g.
  • a solvent or mixture of solvents such as methylene chloride, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, benzene, toluene, chlorenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane
  • an anhydrous acid such as trifluoroacetic acid
  • Formula I which contains an optionally substituted 2-oxomorpholino-4-yl group, can be converted by hydrolysis into a corresponding compound which is an optionally substituted N- (carboxymethyl) -N- (2-hydroxy - Contains ethyl) amino group.
  • the optionally subsequent hydrolysis is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as Sodium hydroxide at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as Sodium hydroxide at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-ethoxybenzyl group are considered.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, Ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably cleaved by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C. ,
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in “Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physically Separate chemical differences into their diastereomers by methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative thus obtained, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the signal transduction mediated by the epidermal growth factor receptor (EGF-R), this being achieved, for example, by inhibiting the Ligand binding, the receptor dimerization or the tyrosine kinase itself can be effected. It is also possible that the signal transmission on further downstream components may be blocked.
  • EGF-R epidermal growth factor receptor
  • EGF-R mediated signal transmission can e.g. can be detected with cells that express human EGF-R and whose survival and proliferation depends on stimulation by EGF or TGF-alpha.
  • An interleukin-3 (IL-3) -dependent cell line of murine origin was used here, which has been genetically modified in such a way that it expresses functional human EGF-R.
  • the proliferation of these cells called F / L-HERc can therefore be stimulated either by murine IL-3 or by EGF (see von Rüden, T. et al. In EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) and Pierce, JH et al. In Science Ia, 628-631 (1988)).
  • the FDC-Pi ⁇ cell line was used as the starting material for the F / L-HERc cells. Their production by Dexter, TM et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). Alternatively, other growth factor-dependent cells can also be used (see, for example, Pierce, JH et al. In Science 2J12, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. In Cell 2S,
  • F / L-HERc cells were in RPMI / 1640 medium (BioWhittaker), supplemented with 10% fetal bovine serum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamine (BioWhittaker), standard antibiotics and 20 ng / ml human EGF (Promega), at 37 ° C and 5% CO 2 cultivated.
  • FCS fetal bovine serum
  • FCS Boehringer Mannheim
  • 2 mM glutamine BioWhittaker
  • standard antibiotics 20 ng / ml human EGF (Promega)
  • 20 ng / ml human EGF Promega
  • the relative cell number was determined using the Cell
  • the compounds of the general formula I according to the invention thus inhibit signal transduction by tyrosine kinases, as has been shown using the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes which are caused by overactive tyrosine kinases.
  • tyrosine kinases e.g. benign or malignant tumors, in particular tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastasis and the abnormal proliferation of vascular endothelial cells (neoangiogenesis).
  • the compounds of the invention are also useful for the prevention and treatment of respiratory and lung diseases associated with increased or altered mucus production caused by stimulation of tyrosine kinases such as e.g. for inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, ⁇ l-antitrypsin deficiency, or for cough, pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis and hyperreactive airways.
  • tyrosine kinases such as e.g. for inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, ⁇ l-antitrypsin deficiency, or for cough, pulmonary
  • the compounds are also suitable for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and the bile ducts and
  • tyrosine kinases that is associated with impaired activity of the tyrosine kinases, such as those found in chronic inflammatory changes, such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and ulcers in the gastrointestinal tract or as in gastrointestinal disorders Tracts that are associated with increased secretion, such as M.
  • Menetrier secreting adenomas and protein loss syndromes, furthermore for the treatment of nasal polyps as well as polyps of the gastrointestinal tract of different origins such as villous or adenomatous polyps of the colon, but also of polyps in familial polyposis coli, in intestinal polyps as part of the Gardner syndrome, in polyps in the entire gastrointestinal tract at Peutz -Jeghers syndrome, for inflammatory pseudopolypes, for juvenile polyps, for colitis cystica profunda and for pneumatosis cystoides intestinales.
  • kidney diseases in particular in the case of cystic changes such as in cystic kidneys
  • kidney cysts which may be of idiopathic origin or occur in the context of syndromes such as e.g. tuberous sclerosis, von Hippel-Lindau syndrome, nephronophthisis and marrow sponge kidney, and other diseases caused by aberrant function of tyrosine kinases, such as epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells etc.
  • psoriasis epidermal hyperproliferation
  • inflammatory processes diseases of the immune system
  • hyperproliferation of hematopoietic cells etc.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutic agents, for example in combination with topoisomerase inhibitors (for example eto poside), mitosis inhibitors (e.g. vinblastine), compounds interacting with nucleic acids (e.g. cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (e.g. tamoxifen), inhibitors of metabolic processes (e.g. 5-FU etc.), cytokines (e.g. interferons ), Antibodies, etc.
  • topoisomerase inhibitors for example eto poside
  • mitosis inhibitors e.g. vinblastine
  • compounds interacting with nucleic acids e.g. cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin
  • hormone antagonists e.g. tamoxi
  • these compounds can be used alone or in combination with other respiratory therapies, such as secretolytic, broncholytic and / or anti-inflammatory. seeds are used.
  • these compounds can likewise be given alone or in combination with substances which influence motility or secretion or which inhibit inflammation. These combinations can be administered either simultaneously or sequentially.
  • These compounds can be used either alone or in combination with other active compounds, intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intraperitoneally, intranasally, by inhalation or transdermally or orally, aerosol formulations in particular being suitable for inhalation.
  • the compounds according to the invention are generally used in warm-blooded vertebrates, in particular in humans, in doses of 0.01-100 mg / kg body weight, preferably 0.1-15 mg / kg.
  • these are mixed with one or more conventional inert carriers and / or diluents, e.g.
  • R f value 0.54 (silica gel, ethyl acetate)
  • reaction mixture is then stirred for a further 30 minutes at 10 ° C., then 31.19 g of 4- [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-fluoro-6-nitro-quinazoline are added in portions, the temperature again should not exceed 15 ° C.
  • the deep red reaction mixture is stirred for a further hour at 15 ° C.
  • the batch is poured onto 2.5 l of water and neutralized with 2N hydrochloric acid.
  • Example V (2-Hydroxy-2-methyl-propylamino) ethyl acetate
  • 100.00 g of sodium carbonate are added with cooling.
  • the resulting mass is extracted several times with a total of about 600 ml of diethyl ether.
  • the combined ether extracts are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • VT VT
  • Example: 1 4- [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [(4- ⁇ N- [(tert. Butyloxycarbonyl) methyl] -N- ((S) -2-hydroxy-prop- l-yl) -amino ⁇ -l-oxo-2-buten-1-yl) mino] -7-cyc] opropyl ethoxy-quinazoline
  • the crude bromocrotonic acid chloride is taken up in 10 ml of methylene chloride and, with ice bath cooling, within five minutes to a solution of 1.00 g of 6-amino-4- [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy -quinazoline and 2.5 ml of diisopropylethylamine added dropwise in 30 ml of tetrahydrofuran.
  • the reaction mixture is stirred for one hour while cooling with an ice bath, then for two hours at room temperature.
  • the starting material used is (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl-amino) -acetic acid ethyl ester hydrochloride. The cyclized product is formed)
  • the starting material used is (2-hydroxy-1,1-dimethylethylamino) ethyl acetate hydrochloride. The cyclized product is formed.
  • the starting material used is (2-hydroxy-1,1-dimethylethylamino) acetic acid ethyl ester hydrochloride. The cyclized product is formed)
  • the starting material used is (2-hydroxy-1,1-dimethylethylamino) ethyl acetate hydrochloride. The cyclized product is formed.
  • the starting material used is (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl-amino) -acetic acid ethyl ester hydrochloride. The cyclized product is formed)
  • R f value 0.49 (aluminum oxide, ethyl acetate)
  • reaction mixture is evaporated to dryness.
  • the flask residue is distributed between ethyl acetate and saturated ⁇ carbonate solution.
  • the organic phase is separated off, washed with saturated sodium carbonate solution, water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the substance is obtained by treating a methanol solution of 4- [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- ⁇ [4- ((R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl ) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline with ethereal hydrochloric acid at room temperature.
  • 1 coated tablet contains:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl methyl cellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. Pressings with a diameter of approx. 13 mm are produced on a tabletting machine, these are rubbed on a suitable machine through a sieve with a 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tablet machine into tablets of the desired shape.
  • the dragee cores thus produced are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethyl cellulose.
  • the finished film coated tablets are polished with beeswax.
  • 1 tablet contains:
  • Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and moistened uniformly with an aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone. After sieving the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack drying cabinet at 50 ° C, sieving takes place again (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-press mixture is processed into tablets.
  • Tablet weight 220 mg, diameter: 10 mm, biplane with a facet on both sides and a partial notch on one side.
  • 1 tablet contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% aqueous polyvinylpyrrolidone solution and passed through a sieve with a mesh size of 1.5 mm.
  • the granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the specified amount of magnesium stearate. Tablets are pressed from the mixture.
  • 1 capsule contains:
  • the active ingredient is mixed with the excipients through a
  • the final mix is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 1.
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • the active ingredient is homogeneously distributed therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • Carboxymethylcellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g
  • Sorbitol solution 70% 20.00 g aroma 0.30 g
  • Dest. Water is heated to 70 ° C. P-Hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester as well as glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved therein with stirring. It is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and dispersed homogeneously. After adding and dissolving the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated with stirring for deaeration.
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.
  • 1 capsule contains:
  • H ⁇ r-position The active substance is mixed with lactose for inhalation purposes. The mixture is filled into capsules on a capsule machine (weight of the empty capsule approx. 50 mg). Capsule weight: 70.0 mg Capsule size: 3
  • 1 hub includes:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50/50).
  • the pH of the solution is adjusted with 1N hydrochloric acid.
  • the adjusted solution is filtered and filled into containers (cartridges) suitable for manual mistake.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel (I), in der Ra, Rb, Rc und n wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

CHINAZOLIN DERIVATE, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL, DEREN VERWENDUNG UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Hetero- cyclen der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe- sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal- transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R-L und R2 substituierte Phenylgruppe , wobei
R-L ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- , Cyan- oder Ethinylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R30-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1.4-Alkylgruppe darstellt, eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[ (1, 3-Dioxolan-2-yl) -methyl]-methylamino-Gruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy- ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, Cyclobutyloxy- , Cyclopentyloxy- , ■ Cyclohexyloxy- , Cyclopropylmethoxy- , Cyclobutylmethoxy- , Cyclopentylmethoxy- , Cyclohexylmethoxy- , Tetrahydrofuran- . 3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe, daß folgende Verbindungen
4-[ (3-Bromphenyl) amino]-6- ({4-[N- (1, 3-dioxolan-2-yl-me- thyl) -N-methylamino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-methoxy- chi'nazolin, 4-[(3-Bromphenyl) amino]-6-{[4- (2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo- 2-buten-1-yljamino}-7- ethoxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl) amino]-6-[ (4-{N-[ (tert .butyloxycarbonyl) me- thyl]-N- (2-hydroxyethyl) amino}-l-oxo-2-buten-l-yl) amino]-7-methoxychinazolin, 4-[(3-Bromphenyl) amino]-6- ({4-[N- (carboxymethyl) -N- (2-hy- droxyethyl) amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-methoxychina- zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (2-oxo-morpholin- 4-yl) -1-oxo-2 -buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo- nyl)methylJ-N- (2-hydroxyethyl) amino}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]- 7-cyclopropylmethoxychinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-[ (4-{N-[ (ethoxy-carbo- nyl) methyl]-N- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) amino}-l-oxo-2-buten- 1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3 -Chlor-4 -fluorphenyl) amino]-6-{[4- (2,2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -buten-1-yljamino} -7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (5, 5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin, 4-[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (5-methyl-2-oxomor- pholin-4-yl) -1-oxo-2 -buten-1-yljamino} -7-cyclopropylmethoxychinazolin,
(R) -4 -[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-[ (4-{N-[l- (ethoxy- carbonyl) -ethyl]-N- (2-hydroxyethyl) amino}-l-oxo-2 -buten-1-yl) - amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin und
(R) -4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yljamino}- 7-cyclopropylmethoxychinazolin
ausgeschlossen sind.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste Rx und R2 substituierte Phenylgruppe , wobei
R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen, Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R30-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C-^-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[ (1, 3-Dioxolan-2-yl) -methylJ-methylamino-Gruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy- ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy- , Cyclobutyloxy- , Cyclopentyloxy- , Cyclohexyloxy- , Cyclopropylmethoxy- , Cyclobutylmethoxy- , Cyclopentylmethoxy- , Cyclohexylmethoxy- , Tetrahydrofuran-
3-yloxy- , Tetrahydropyran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe' und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Bromphenyl) amino]-6- ({4-[N- (1, 3-dioxolan-2-yl-me- thyl) -N-methylamino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-methoxy- chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl) aminoJ-6-{[4- (2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo- 2-buten-1-yljamino}-7-methoxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl) amino]-6-[(4-{N-[ (tert .butyloxycarbonyl) me- thylJ-N- (2-hydroxyethyl) amino}-l-oxo-2-buten-l-yl) aminoJ-7-meth- oxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)aminoJ-6- ({4-[N- (carboxymethyl) -N- (2-hy- droxyethyl) aminoJ-l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-methoxychinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (2-oxo-morpholin-
4-yl ) - 1-oxo-2 -buten-1-yljamino}- 7 -cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-[ (4-{N-[ (ethoxy-carbo- nyl)methylJ-N- (2-hydroxyethyl) amino}-l-oxo-2-buten-l-yl) aminoj- 7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-[ (4-{N-[ (ethoxy-carbo- nyl)methylJ-N- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) amino}-l-oxo-2 -buten- 1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino]- 6-{[4- (2, 2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -buten-1-yljamino} -7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-{[4- (5, 5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) - 1-oxo-2 -buten-1 -yljamino} -7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (5-methyl-2-oxomor- pholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten- 1-yljamino} -7-cyclopropylmethoxychinazolin,
( R) -4 -[ (3 -Chlor-4 -fluorphenyl ) amino]- 6-[ (4-{N-[1- (ethoxy- carbonyl) -ethyl]-N- (2-hydroxyethyl) amino} -l-oxo-2 -buten- 1-yl) - amino]-7 -cyclopropylmethoxychinazolin,
(R) -4 -[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl ) aminoJ-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten-1-yljamino} -7 -cyclopropylmethoxychinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- [ (4- [N- (1, 3-dioxolan- 2-ylmethyl) -N-methylamino] -l-oxo-2-buten-l-yl) amino] -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin,
4- (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6-{ [4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten- 1-yl] amino} -7 -cyclopropylmethoxy-chinazolin ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste Rx und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R± ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R30-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH Gruppe, wobei
R3 eine C1.4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy- ethoxy-, Cyclobutyloxy- , Cyclopentyloxy- , Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- , Tetrahydrofuran-3-yloxy- , Tetrahydropyran- 4-yloxy-, Tetrahydrofuranyl ethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 oder 2 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-[ (4-{N-[ (ethoxy-carbo- nyl) methylJ-N- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) amino}-l-oxo-2-buten- 1-yl) aminoJ-7-cyclopropylmethoxychinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (2 , 2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
4-[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) aminoj-6-{[4- (5, 5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
4-[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-{[4- (5-methyl-2-oxomor- pholin-4 -yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, (R) -4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-[(4-{N-[l- (ethoxy- carbonyl) -ethyl]-N- (2-hydroxyethyl) amino}-1-oxo-2 -buten-1-yl) - amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
(R) -4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
4-[(3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin und
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (6-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin
ausgeschlossen sind,
insbesondere diejenigen, in denen
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die- Reste R-L und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R-L ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen, Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyloder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy- ethoxy- , Cyclobutyloxy- , Cyclopentyloxy- , Cyclopropylmethoxy- , Tetrahydrofuran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-4-yloxy- , Tetra- hydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-{[4- (2, 2-dimethyl-6-oxo- mo pholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-{[4- (5, 5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6->{[4- (5-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- ■ chinazolin,
(R) -4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (6-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethyl- oder eine 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert ist, oder
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Ethylgruppe substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, 2-Methoxyethoxy- , Cyclo- butyloxy-, Cyclopentyloxy- , Cyclopropylmethoxy-, Tetrahydro- furan-3-yloxy- , Tetrahydropyran-4-yloxy- , Tetrahydrofuranyl- methoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (2, 2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (5, 5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (5-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
(R) -4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin und 4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (6-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze,
Als besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende Verbindungen erwähnt:
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [ (4-{N- [ (1, 3-dioxolan- 2-yl)methyl] -N-methyl-amino} -l-oxo-2-buten-l-yl) amino] - 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-{ [4- ( S) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( S) -3-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino -7- (2-methoxy- ethoxy) -chinazolin,
4- t (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( S) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino -7-cyclobutyl- oxy-chinazolin, 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino -7-cyc1obuty1- oxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] - 6- { [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclobutyl oxy-chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclo- pentyloxy-chinazolin,
4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (R) - (te- trahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -β-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (S) - (te- trahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (S) - (te- trahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (R) - (te- trahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5 , 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (te- trahydropyran-4-yl) oxy] -chinazolin,
4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (2 , 2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (tetra- hydropyran-4-yl) oxy] -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-methoxy- chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (tetra- hydrofuran-2-yl) methoxy] -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- [ (S) - (tetra- hydrofuran-3-yl)oxy] -chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (6-ethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin,
4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten-1-yl] amino} -7-methoxy-china- . zolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- ( (S) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- [ (R) - (tetra- hydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (tetra- hydropyran-4-yl) oxy] -chinazolin und
4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000013_0001
in der
Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Zx- CO- CH=CH- ( CH2 ) n-Rb , ( I I I )
in der
Rb und n wie eingangs erwähnt definiert sind und Zx eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chloroder Bromatom, oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vor- zugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt .
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z eine Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, Pyridin, 2-Dimethylaminopyridin, oder N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base) , wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Zx eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl- disilazan, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcar- bodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py- ridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt .
b) Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
in der
Ra, Rc und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine sub- stituierte Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0002
in der
Rb wie eingangs erwähnt definiert ist
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Acetonitril, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylen- glycoldiethylether oder Sulfolan oder in einem Lösungsmittel- gemisch gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropyl- amin (Hünig-Base) , wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalo- genid bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt werden.
Bedeutet Z2 in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Hydroxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines aktivierenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol oder Ethylenglycoldiethyl- ether und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natriumjodid bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt .
Die Verbindung der Formel IV kann auch in einem Eintopfverfahren aus der Verbindung der Formel II und einem entsprechenden Carbonsäurederivat hergestellt und direkt weiter umgesetzt werden.
c) Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000016_0001
in der
Ra, Rc und n- wie eingangs erwähnt definiert sind und Rb' eine durch Cyclisierung in eine gegebenenfalls substituier- te 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe überführbare gegebenenfalls substituierte N- (Carboxymethyl) -N- (2-hydroxyethyl) -amino- oder N- (C1.4-Alkyloxycarbonylmethyl) -N- (2-hydroxyethyl) -aminogruppe bedeutet .
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol,' Chlorenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wasserfreien Säure wie Trifluoressigsaure, Methansulfonsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart .,von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/- N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbo- nyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen
Formel I, die eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-morpho- lin-4-yl-Gruppe enthält, so kann dies mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung übergeführt werden, die eine gegebenfalls substituierte N- (Carboxymethyl) -N- (2-hydroxy- ethyl) -aminogruppe enthält.
Die gegebenenfalls anschließende Hydrolyse erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofu- ran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsaure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen- falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy- , Carboxy- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu- tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzreste für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl- , tert .Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Di- ethoxybenzylgruppe in Betracht .
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsaure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsaure in Gegenwart von Anisol .
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsaure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron- lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En- antiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder DibenzoylWeinsäure, Di-o-TolylWeinsäure, Äpfelsäu- re, Mandelsäure, Camphersulfonsaure, Glutaminsäure, Asparagin- säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise .(+) -oder (- ) -Menthyloxycar- bonyl in Betracht .
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfohsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht .
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis VIII) .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden- bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft :
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z.B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktioneilen humanen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc ge- nannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al . in EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al . in Science iä, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell- linie FDC-Pi^ deren Herstellung von Dexter, T. M. et al . in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen verwendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al . in Science 2J12, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al . in Cell 2S ,
57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al . in EMBO J. ü, 3683- 3691 (1991) ) . Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al . in Nature 2L£2., 418-425 (1984)) wurden re- kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al . , EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al . in BioTechniques 2, 980-990
(1989) ) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al . in J. Virol . £2, 1120-1124 (1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt :
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker) , Supplementiert mit 10 % foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim) , 2 mM Glutamin (BioWhittaker) , Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega) , bei 37°C und 5% CO2 kultiviert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 x 10^ Zellen pro Vertiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 μl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent- weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al . in Eur. J. Immunol . liL, 97-104 (1988) ) . Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs- gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell
Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay
(Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera- tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50) , abgeleitet. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Figure imgf000023_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta- sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel- zellen (Neoangiogenese) .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht- allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibröse, αl-An- titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib- rose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er- krankungen des Magen-Darm- raktes und der Gallengänge und
-blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernie- rende Adenome und Proteinverlustsyndrome, desweiteren zur Behandlung von Nasenpolypen sowie von Polypen des Gastrointestinaltraktes unterschiedlicher Genese wie z.B. villöse oder adenomatöse Polypen des Dickdarms, aber auch von Polypen bei familiärer Polyposis coli, bei Darmpolypen im Rahmen des Gardner-Syndroms, bei Polypen im gesamten Magen-Darm- Trakt bei Peutz-Jeghers-Syndrom, bei entzündlichen Pseudopoly- pen, bei juvenilen Polypen, bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales .
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Nierenerkrankungen, insbesondere bei zystischen Veränderungen wie bei Zystennieren, zur Behandlung von Nierenzysten, die idiopathischer Genese sein können oder im Rahmen von Syndromen auftreten wie z.B. bei der tuberöser Sklerose, bei dem von- Hippel-Lindau-Syndrom, bei der Nephronophthisis und Markschwammniere sowie anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis) , inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc..
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin- dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Eto- poside) , Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin) , mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclo- phosphamid, Adriamycin) , Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen) , Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen) , Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z.B. sekre- tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirk- samen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti- litäts- oder Sekretions-beeinflussenden oder entzündungs- hemmenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge- mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal- kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
36.02 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclopropyl- methoxy-6-nitro-chinazolin werden in einem Gemisch aus 1080 ml Ethanol, 144 ml Eisessig und 360 ml Wasser suspendiert und zum Rückfluß erhitzt, wobei die Substanz in Lösung geht. Nun werden vorsichtig 20.70 g Eisenpulver portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten ist die Umsetzung vollständig und das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 1200 ml Methylenchlorid/Methanol (9:1) aufgenommen und mit
33%iger Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt. Der Eisenschlamm wird über abgesaugt und mit 500 ml Methylenchlorid/Methanol (9:1) nachgewaschen. Das braune Filtrat wird über eine Kiesel- gelpackung filtriert, mit insgesamt 2000 ml Methylenchlorid/- Methanol (9:1) nachgewaschen und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit 140 ml Diethylether aufgeschlämmt , abgesaugt und an der Luft getrocknet . Ausbeute: 29.70 g (89 % der Theorie), Schmelzpunkt : 208°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 359, 361 [M+H] +
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2-methoxy- ethoxy) -chinazolin
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 363, 365 [M+H] +
(2) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclobutyloxy- chinazolin
Schmelzpunkt : 238 °C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 359, 361 [M+H] +
(3) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclopentyl- oxy-chinazolin
Schmelzpunkt : 204°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 373, 375 [M+H] + (4) 6-Amino-4- [ (R) - (1-phenyl-ethyl) amino] -chinazolin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (EI): m/z = 264 [M] +
(5) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [ (R) - (tetrahydrofuran-3 -yl) oxy] -chinazolin
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 375, 377 [M+H] +
(6) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [ (S) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 373, 375 [M-H] '
(7) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [ (tetrahydro- pyran-4-yl) oxy] -chinazolin
Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 387, 389 [M-H]"
(8) 6-Amino-4- [ (R) - (1-phenyl-ethyl) amino] -7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 335 [M+H] +
(9) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [ (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -chinazolin
Schmelzpunkt-Wert: 162-164°C Massenspektrum (ESI"): m/z = 387, 389 [M-H]"
(10) 6-Amino-4- [ (R) - (1-phenyl-ethyl) amino] -7-methoxy-china- zolin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 295 [M+H] + (11) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [ (tetrahydrofuran-3-yl) methoxy] -chinazolin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 387, 389 [M-H]"
(12) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [ (tetrahydropyran-4-yl) methoxy] -chinazolin
Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 403, 405 [M+H] +
Beispiel ü
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy- 6-nitro-chinazQlin 29.36 g Cyclopropylmethanol werden in 310 ml N,N-Dimethyl- formamid gelöst und im Eisbad auf ca. 10°C gekühlt. Dann werden portionsweise 41.58 g Kalium-tert .butylat zugegeben, wobei die Temperatur unter 15°C bleiben sollte. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei 10°C gerührt, dann werden portionsweise 31.19 g 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) - amino] -7-fluor-6-nitro-chinazolin zugegeben, wobei die Temperatur wiederum 15°C nicht überschreiten sollte. Das tiefrote Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei 15°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 2.5 1 Wasser gegossen und mit 2N Salzsäure neutralisiert. Der entstandene gelbliche Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 50°C im Trockenschrank getrocknet . Ausbeute: 36.02 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: 204°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 389, 391 [M+H] +
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2-methoxy-ethoxy) - 6-nitro-chinazolin Schmelzpunkt: 208°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 393, 395 [M+H] + (2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclobutyloxy-6-nitro- chinazolin
Schmelzpunkt : 235°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 389, 391 [M+H] +
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclopentyloxy- 6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt : 230°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 403, 405 [M+H] +
(4) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-nitro-7- [ (R) - (tetrahydrofuran-3 -yl) oxy] -chinazolin
Schmelzpunkt: 244°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 405, 407 [M+H] +
(5) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-nitro-7- [ (S) - (tetrahydrofuran-3 -yl) oxy] -chinazolin
Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 405, 407 [M+H] +
(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-nitro-7- [ (tetrahydro- pyran-4-yl) oxy] -chinazolin
Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI"): m/z = 417, 419 [M-H]"
(7) 4- [ (R) - (1-Phenyl -ethyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-
6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI") : m/z = 363 [M-H] ~
(8) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-nitro-7- [ (tetrahydrofuran-2 -yl) methoxy] -chinazolin
Rf-Wert : 0.47 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI") : m/z = 417, 419 [M-H]" (9) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Natriummethylat in Tetrahydrofuran durchgeführt)
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester= 1:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 323 [M-H]"
(10) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-nitro-7- [ (tetrahydrofuran-3-yl) methoxy] -chinazolin
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI"): m/z = 417, 419 [M-H] "
(11) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-nitro-7- [ (tetrahydropyran-4-yl) methoxy] -chinazolin
(Die Reaktion wird mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran durchgeführt . )
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 431, 433 [M-H]"
Beispie] Iü
( ) - (2-Hydroxy-propylamino) -essigs ure- er .butylester
5.91 ml Bromessigsäure-tert .butylester werden unter Eisbad- Kühlung innerhalb von 30 Minuten zu einem Gemisch aus 15.00 g (S) - (+) -l-Amino-2-propanol und 6.97 ml Diisopropylethylamin in 100 ml N,N-Dimethylformamid getropft. Anschließend wird das
Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt . Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Kolbenrückstand in 50 ml Wasser gelöst und mit 15 g Natriumchlorid gesättigt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 20 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das gelblich-ölige Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt . Ausbeute: 7.80 g (103 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 190 [M+H] + Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (R) - (2-Hydroxy-propylamino) -essigsäure-tert .butylester Rf-Wert : 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 190 [M+H] +
(2) (2-Hydroxy-l, 1-dimethyl-ethylamino) -essigsäure-tert .butylester Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 204 [M+H] +
Beispiel IV
4- r (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-nitro-chinazolin
Zu 9.00 g 4-Chlor-6-nitro-chinazolin in 70 ml Methylenchlorid wird unter Eisbad-Kühlung ein Gemisch aus 6.40 ml (R)-(l-Phe- nyl-ethyl) amin und 8.70 ml Diisopropylethylamin in 30 ml Methylenchlorid getropft. Man läßt das Gemisch auf Raumtempera- tur erwärmen, anschließend wird es noch etwa 48 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, 10%iger Zitronensäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird mit ca. 100 ml Metha- nol verrührt, abgesaugt und mit wenig Methanol nachgewaschen. Ausbeute: 8.44 g (67 % der Theorie),
R£-Wert: 0.33 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 293 [M-H]"
Analog Beispiel IV wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7-fluor-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 311 [M-H]"
Beispiel V (2-Hydroxy-2-methy1 -propylamino) -essigsäure-ethylester Zu 50.00 g Glycinethylester-hydrochlorid in 100 ml gesättigter Kaiiumcarbonat-Lösung werden unter Kühlung 100.00 g Natrium- carbonat gegeben. Die entstandene Masse wird mehrmals mit insgesamt ca. 600 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es bleiben 28.60 g Glycinethylester zurück. Dieser wird mit 26.00 ml Isobutylenoxid und 40 ml absolutem Ethanol versetzt und in einer Roth-Bombe 6 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt, wobei ein dünnflüssiges Öl zurückbleibt . Ausbeute: 45.80 g (73 % der Theorie), Massenspektrum (ESI+) : m/z = 176 [M+H] +
Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
(1) [N-Benzyl-N- (2-hydroxy-butyl) -amino] -essigsaure (Durch Umsetzung von Benzylglycin mit 1, 2-Epoxybutan in IN Natronlauge) Massenspektrum (ESI"): m/z = 236 [M-H]"
Bei spiel VT
(2-Hydroxy-butyl-amino) -essigsäure-methylester-hydrochlorid 2.85 g (2 -Hydroxy-butyl-amino) -essigsaure in 100 ml Methanol werden in einem Eis-Aceton-Kühlbad abgekühlt, dann werden innerhalb von 20 Minuten 7.27 ml Thionylchlorid zugetropft. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und engt dann zur Trockne ein. Der Rückstand wird mehrmals mit Methanol versetzt und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 3.83 g (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0.85 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Me- thanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 6:4) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 162 [M+H] + Beispiel VIT
(2-Hydroxy-butyl-amino) -essigsaure 4.60 g [N-Benzyl-N- (2-hydroxy-butyl) -amino] -essigs ure werden in einem Gemisch aus Methanol und Wasser (7:1) gelöst und in Gegenwart von Palladium (10%ig auf Aktivkohle) als Katalysator ca. 2.5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist . Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt. Ausbeute: 2.77 g (97 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.86 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace- tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 146 [M-H]"
Bei spiel VIXX
(2-Hydroxy-l, 1-dimethyl-ethylamino) -essigsäure-ethylester- hydrochlor
63.00 g (2-Hydroxy-l, 1-dimethyl-ethylamino) -essigsäure- tert .butylester werden in 500 ml Ethanol vorgelegt. Dann werden unter Eisbad-Kühlung ca. 200 g Chlorwasserstoff über einen Zeitraum von etwa vier Stunden eingeleitet. Das Reak- tionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird es eingeengt und mit Toluol verrührt . Anschließend wird das Toluol abdestilliert. Es bleibt ein zähes Öl zurück, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 176 [M+H] +
Herstellung der Endverbindungen:
Be spie] 1 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [(4-{N- [ (tert .butyloxycar- bonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino} -l-oxo-2-bu- ten-1-yl) mino] -7-cyc] opropyl ethoxy-chinazolin
Zu 644 mg Bromerotonsäure in 15 ml Methylenchlorid werden 0.67 ml Oxalylchlorid pipettiert, anschließend wird noch ein Tropfen N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird ca. eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist und anschließend zur Trockne eingeengt. Das rohe Bromcrotonsäurechlorid wird in 10 ml Methylen- chlorid aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung innerhalb von fünf Minuten zu einer Lösung aus 1.00 g 6-Amino-4- [ (3-chlor- 4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und 2.5 ml Diisopropylethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Eisbadkühlung, dann zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Nun werden
2.64 g (S) - (2-Hydroxy-propylamino) -essigsäure-tert .butylester, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur und anschließend noch fünf Stunden bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird es zur Trockne eingeengt. Der Kolbenrückstand wird in Essigester aufgenommen, mit 5%iger Zitronensäure, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt . Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 1.10 g (64 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI") : m/z = 612, 614 [M-H]"
Analog Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [ (4-{N- [ (tert.butyl- oxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino} -1-oxo-
2-buten-l-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI") : m/z = 612, 614 [M-H]" (2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [ (4-{N- [ (1, 3-dioxolan- 2-yl) methyl] -N-methyl-amino}-l-oxo-2-buten-l-yl) amino] - 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 121°C Massenspektrum (EI): m/z = 541, 543 [M] +
(3) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [(4-{N- [ ( S) -1- (ethoxy- carbonyl) -ethyl] -N- (2-hydroxy-ethyl) -amino} -l-oxo-2-buten- 1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (Das Ausgangsmaterial (S) -2 - (2-Hydroxy-ethylamino) -propionsaure-ethylester wird durch Umsetzung von (R) -2- (Trifluor- methylsulfonyloxy) -propionsaure-ethylester mit 2-Amino-ethanol in Methylenchlorid erhalten) Massenspektrum (EI) : m/z = 585, 587 [M] +
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- (2-methoxy- ethoxy) -chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1, 1-dimethyl-ethyl- amino) -essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es entsteht das cyclisierte Produkt)
R£-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 558, 560 [M+H] +
(5) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [ (4- {N- [(tert.butyl- oxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino} -1-oxo-
2-buten-1-yl) amino] -7-cyclobutyloxy-chinazolin Rf-Wert : 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 612, 614 [M-H]"
(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [ (4-{N- [ (tert .butyl- oxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-prop-i-yl) -amino} -1-oxo-
2-buten-1-yl) amino] -7-cyclobutyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 612, 614 [M-H]" (7) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -buten-1-yl] amino} -7-cyclo- butyloxy-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-l, 1-dimethyl-ethyl- amino) -essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es entsteht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 554, 556 [M+H] +
(8) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclo- pentyloxy-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2 -Hydroxy-1, 1-dimethyl -ethyl - amino) -essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent- steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 568, 570 [M+H] +
(9) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl-2 -oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2 -Hydroxy-1, 1-dimethyl-ethyl - amino) -essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es entsteht das cyclisierte Produkt) Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 485 [M-H]"
(10) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl - 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- [ (R) - (tetrahydrofuran-3 -yl) oxy] -chinazolin (Als Ausgangsmaterial wird (2 -Hydroxy-1, 1-dimethyl-ethyl - amino) -essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es entsteht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI") : m/z = 568, 570 [M-H]"
(11) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [ (4-{N- [ (tert .butyl- oxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino) -1-oxo- 2 -buten-1-yl) amino] -7- [ (S) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 628, 630 [M-H] "
(12) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [(4-{N- [ (tert .butyl- oxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino} -1-oxo-
2-buten-l-yl) amino] -7- [ (S) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 628, 630 [M-H]"
(13) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [(4-{N- [ (tert .butyl- oxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino) -1-oxo- 2-buten-l-yl) amino] -7- [ (R) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 628, 630 [M-H]"
(14) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten-1-yl] amino} -7- [ (tetra- hydropyran-4-yl) oxy] -chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2 -Hydroxy-1, 1-dimethyl-ethyl- amino) -essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent- steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 582, 584 [M-H] "
(15) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl-2 -oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2 -Hydroxy-1, 1-dimethyl -ethyl - amino) -essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es entsteht das cyclisierte Produkt) Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 528 [M-H]" (16) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [ (4-{N- [ (ethoxycarbo- nyl) methyl] -N- (2-hydroxy-2-methyl-prop-l-yl) -amino} -1-oxo-
2-buten-1-yl) amino] -7- [ (tetrahydropyran-4-yl) oxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
(17) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7-methoxy- chinazolin (Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1, 1-dimethyl-ethyl- amino) -essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es entsteht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 514, 516 [M+H] +
(18) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino}-7- [ (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1, 1-dimethyl-ethyl- amino) -essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es entsteht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15:1) Massenspektrum (EI): m/z = 583, 585 [M] +
(19) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (S) - (tetrahydrofuran-3 -yl) oxy] -chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1, 1-dimethyl-ethyl- amino) -essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent- steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 568, 570 [M-H]"
(20) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (6-ethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin (Es entsteht ein Gemisch aus cyclisiertem und ringoffenem Produkt, welches durch Nachbehandlung mit Methansulfonsäure in das cyclisierte Produkt überführt wird)
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 552, 554 [M-H]"
(21) 4- [(R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [(4-{N- [ (tert .butyloxy- carbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino} -1-oxo-
2-buten-1-yl) amino] -7-methoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 548 [M-H]"
(22) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [(4-{N- [ (tert .butyl- oxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino) -1-oxo- 2 -buten-1-yl) amino] -7- [ (R) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 628, 630 [M-H]"
(23) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -chinazolin (Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-l, 1-dimethyl-ethyl- amino) -essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es entsteht das cyclisierte Produkt) Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 482, 484 [M-H]"
(24) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [(4-{N- [ (tert .butyl- oxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino) -1-oxo- 2 -buten-1-yl) amino] -chinazolin
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 542, 544 [M-H]"
(25) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [(4-{N- [ (tert .butyl- oxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino) -1-oxo-
2 -buten-1-yl) amino] -7- [ (tetrahydropyran-4-yl) oxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 642, 644 [M-H]"
(26) 4- [(R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] - 6- [ (4- {N- [ (tert .butyl- oxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino) -1-oxo-
2 -buten-1-yl) amino] -chinazolin
Rf-Wert : 0.61 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 518 [M-H]"
(27) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [ (4- {N- [ (tert. - butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino) -1- oxo-2-buten-l-yl) amino] -7-cyclopentyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.53 ( Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI"): m/z = 626 [M-H]"
(28) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [(4-{N- [ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino) -1- oxo-2 -buten-1-yl) amino] -7-methoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 574, 576 [M+H] +
(29) 4- KR) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [(4-{N- [(tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino} -1- oxo-2-buten-l-yl) amino] -chinazolin Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 520 [M+H] +
(30) 4- KR) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [(4-{N- [(tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino) -1- oxo-2 -buten-1-yl) amino] -7-methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 548 [M-H] "
(31) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [ (4-{N- [ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino}-!- oxo-2-buten-l-yl) amino] -7- [ (tetrahydrofuran-3 -yl) methoxy] - chinazolin
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 644, 646 [M+H] +
(32) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (2 , 2 -dimethyl-6- oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- [ (tetrahydrofuran-3-yl) methoxy] -chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-2-methyl-propylamino) - essigsäure-ethylester eingesetzt. Bei der Umsetzung entsteht das bereits cyclisierte Produkt.)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 584, 586 [M+H] +
(33) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -buten-1-yl] amino) -7- [ (tetrahydrofuran-3-yl) methoxy] -chinazolin (Als Ausgangsmaterial wird (2 -Hydroxy-1, 1-dimethyl- ethylamino) -essigsäure-ethylester eingesetzt. Bei der Umsetzung entsteht das bereits cyclisierte Produkt.) Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (EI) : m/z = 583, 585 [M] +
(34) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [(4-{N- [ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino} -1- oxo-2-buten-1-yl) amino] -7- [ (tetrahydropyran-4-yl) methoxy] - chinazolin
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 656, 658 [M-H] "
(35) 4-Benzylamino-6- [ (4- {N- [ (tert . -butyloxycarbonyl) methyl] - N- ( (R) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino) -l-oxo-2-buten-l-yl) amino] -
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(Die Herstellung des Ausgangsmaterials wurde bereits anderweitig beschrieben: WO 0051991 AI)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 576 [M+H] + (36) 4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] - 6- [ (4- {N- [ (tert . - butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino} -1- oxo-2-buten-l-yl) amino] -7- [ (tetrahydropyran-4-yl) methoxy] - chinazolin
Rf-Wert: 0.49 (Aluminiumoxid, Essigester)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 658, 660 [M+H] +
Beispie] 2.
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropyl- ethoxy-chinazolin
Eine Gemisch aus 700 mg 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] - 6- [ (4-{N- [ (tert.butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy- prop-1-yl) -amino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin und 228 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat in 20 ml Acetonitril wird fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden weitere 200 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat zugege- ben und es wird nochmals fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt. Der Kolbenrückstand wird zwischen Essigester und ge- ■ sättigter Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Verrühren mit 15 ml Diethylether zur Kristallisation gebracht. Schmelzpunkt: 173-175°C Massenspektrum (ESI+) : .m/z = 540, 542 [M+H] +
Analog Beispiel 2 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino) -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin R£-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H] +
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( ( S) -3 -methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten- 1-yl] amino} -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsaure in Acetonitril durchgeführt)
Schmelzpunkt: 182°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H] +
(3) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten-1-yl] amino) -7-cyclo- butyloxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Methansulfonsaure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert : 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H] +
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclo- butyloxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsaure in Acetonitril durchgeführt) Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H] +
(5) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( ( S) -6-methyl- 2 -oxo-morpholin-4 -yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- [ (S) - (te- trahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsaure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (EI) : m/z = 555, 557 [M] + (6) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ ( S) - (tetrahydrofuran-3 -yl) oxy] -chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsaure in Acetonitril durch- geführt)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 556, 558 [M+H] +
(7) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (R) - (tetrahydrofuran-3 -yl) oxy] -chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsaure in Acetonitril durchgeführt)
Schmelzpunkt : 230 °C Massenspektrum (EI): m/z = 555, 557 [M] +
(8) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-{ [4- (2 , 2 -dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (tetra- hydropyran-4-yl) oxy] -chinazolin (Die Reaktion wird mit Methansulfonsaure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert : 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 582, 584 [M-H] "
(9) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- ( ( S) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Methansulfonsaure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 474 [M-H]"
(10) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -buten- 1-yl] amino} -7- [ (R) - (tetrahydrofuran-3 -yl) oxy] -chinazolin (Die Reaktion wird mit Methansulfonsaure in Acetonitril durchgeführt) Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 554, 556 [M-H]"
(11) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten-1-yl] amino) -chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsaure in Acetonitril durchgeführt) .
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 470, 472 [M+H] +
(12) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- [ (tetra- hydropyran-4-yl)oxy] -chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsaure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 570, 572 [M+H] +
(13) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4 -yl) -l-oxo-2 -buten-1-yl] amino) -chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsaure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 444 [M-H]"
(14) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- cyclopentyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 554, 556 [M+H] +
(15) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7-methoxy- chinazolin Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 500, 502 [M+H] + ( 16) 4 - [ (R) - ( 1-Phenyl -ethyl ) amino] - 6- { [4 - ( (R) - 6-methyl -2 -oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -chinazolin Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 446 [M+H] +
(17) 4- [(R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7-methoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 4:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 476 [M+H] +
(18) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- [ (tetrahydrofuran-3-yl)methoxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 4:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 568, 570 [M-H]"
(19) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- [ (tetrahydropyran-4-yl) methoxy] -chinazolin Schmelzpunkt: 196°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 584, 586 [M+H] +
(20) 4-Benzylamino-6- { [4- ( (R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) - 1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 502 [M+H] +
(21) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (tetrahydropyran-4-yl) methoxy] -chinazolin Schmelzpunkt: 196-199°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 584, 586 [M+H] +
Feispie] 2. 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- ({4- [N- (carboxymethyl) - N- ( (R) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
100 mg 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- ( (R) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin werden mit 1.63 ml Wasser und 0.37 ml IN Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei 60 °C gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur Aufarbeitung werden 0.37 ml IN Natron- lauge zugegeben und das Gemisch wird im Eisbad abgekühlt, wobei ein heller Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgesaugt, mit kaltem Wasser nachgewaschen und getrocknet . Ausbeute: 60 mg (58 % der Theorie), Massenspektrum (ESI"): m/z = 556, 558 [M-H]"
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- ({4- [N-
(carboxymethyl) -N- (2-hydroxy-2-methyl-prop-l-yl) -amino] -1-oxo- 2-buten-l-yl}amino) -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (Die Herstellung des Ausgangsmaterials wurde bereits anderweitig beschrieben: WO 0051991 AI)
Rf-Wert: 0.62 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 570, 572 [M-H]"
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- ({4- [N-
(carboxymethyl) -N- (1, l-dimethyl-2-hydroxy-ethyl) -amino] -1-oxo- 2 -buten-1-yl }amino) -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (Die Herstellung des Ausgangsmaterials wurde bereits anderweitig beschrieben: WO 0051991 AI) Schmelzpunkt: 163-166°C Massenspektrum (ESI"): m/z = 570, 572 [M-H]"
Beispiel 4 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [ (4-{N- [ (methoxy- carbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-prop-l-yl) -amino} -1-oxo-
2-buten-l-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Die Substanz wird durch Behandeln einer methanolisehen Lösung von 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- ( (R) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- cyclopropylmethoxy-chinazolin mit etherischer Salzsäure bei Raumtemperatur erhalten.
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 570, 572 [M-H]"
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
(1) 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -3-methyl-2-oxo-morpho- lin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -chinazolin
(2) 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-2-oxo-morpho- lin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -chinazolin
(3) 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6-{ [4- (5, 5 -dimethyl -2 -oxo-morpho- lin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -chinazolin
(4) 4- [ (3-Methyl-phenyl)amino] -6-{ [4- ( ( S) -3-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -chinazolin
(5) 4- [ (3 -Methyl-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl -2 -oxo-mor- pholin-4-yl) -1-oxo-2 -buten- 1-yl] amino) -chinazolin
(6) 4- [ (3 -Methyl -phenyl) amino] -6-{ [4- (5, 5 -dimethyl-2 -oxo-mor- pholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten- 1-yl] amino) -chinazolin
(7) 4- [ (3 -Ethinyl -phenyl) amino] -6-{ [4- ( ( S) -3-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -chinazolin (8) 4- [ (3 -Ethinyl-phenyl) amino] -6- { [4- ( (R) -6-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -1-oxo-2 -buten-1-yl] amino} -chinazolin
(9) 4- [ (3-Ethinyl-phenyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl-2 -oxo-mor- pholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -chinazolin
(10) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( ( S) -3-methyl - 2 -oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -chinazolin
(11) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- ( (S) -3-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten-1-yl] amino} -7-methoxy- chinazolin
(12) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -3-methyl - 2 -oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten- 1-yl] amino) -7- (2 -methoxy- ethoxy) -chinazolin
(13) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-{ [4- ( ( S) -3-methyl - 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- [ (R) - (te- trahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin
(14) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten-1-yl] amino} -7- [ (S) - (tetrahydrofuran-3 -yl) oxy] -chinazolin
(15) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -3-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (R) - (tetrahydrofuran-2 -yl) methoxy] -chinazolin
(16) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- ( ( S) -3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten- 1-yl] mino) -7- [ (S) - (tetrahydrofuran-2 -yl) methoxy] -chinazolin (17) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- [ (tetrahydrofuran-3 -yl) methoxy] -chinazolin
(18) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (tetra- hydropyran-4 -yl) methoxy] -chinazolin
(19) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- [ (tetra- hydropyran-2 -yl) methoxy] -chinazolin
(20) 4- [ (3 -Trifluorme'thyl-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-methoxy- chinazolin
(21) 4- [ (3 -Cyano-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7-methoxy-chinazolin
(22) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- ( (R) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -chinazolin
(23) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten-1-yl] amino) -7-methoxy- chinazolin
(24) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-
2 -oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -buten-1-yl] amino) -7- (2-methoxy- ethoxy) -chinazolin
(25) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- [ (tetra- hydropyran-4-yl) oxy] -chinazolin (26) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (R) - (tetrahydrof ran-2 -yl) methoxy] -chinazolin
(27) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- ( (R) -6-methyl- 2 -oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (S) - (tetrahydrofuran-2 -yl) ethoxy] -chinazolin
(28) 4- KR) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino) -chinazolin
(29) 4- KR) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino} -chinazolin
(30) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-methoxy-chinazolin
(31) 4- KR) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-methoxy-chinazolin
(32) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-{ [4- ( (£) -3-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7-ethoxy- chinazolin
(33) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino) -7-ethoxy- chinazolin
Bei spiel 5
Dragees mit 75 mg Wi ksuhstanz
1 Drageekern enthält :
Wirksubstanz 75,0 mg Calciumphosphat 93,0 mg Maisstärke 35,5 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg Magnesiumstearat 1 , mg
230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat , Maisstärke, Polyvi- nylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt .
Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge- glänzt.
Drageegewicht: 245 mg.
Bei,spie] £
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
1 Tablette enthält :
Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungver ahre :
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50 °C wird er- neut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet .
Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 7
Tabletten m 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
1 Tablette enthält :
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr- rolidonlosung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen. Das bei 45 °C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt . Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt . Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 8
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält :
Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg Magnesiumstearat , 0 mg ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein
Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt . Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispie] 2.
Suppositorien mit 150 mg Wi ksubstanz
1 Zäpfchen enthält :
Wirkstoff 150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2 000,0 mg Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirk- stoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 10
Suspension mit 50 mg Wirksπbstan
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70 °C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlδsung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 11
Ampullen m 10 mg Wirksnhstan^ Zusammensetzung :
Wirkstoff 10,0 mg
0,0IN Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2 , 0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01N HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispi l 12
Ampullen mit 50 mg Wirksnbstanz
Zusammensetzung :
Wirkstoff 50,0 mg
0,0IN Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01N HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Beispie] 13.
Kapseln zur Pulverinhal tion mit 5 mg Wirksnbstanz
1 Kapsel enthält :
Wirksubstanz 5,0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 15, mg 20,0 mg
H^r-stellung: Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalations zwecke gemischt . Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca . 50 mg) abgefüllt . Kapselgewicht : 70 , 0 mg Kapselgröße : 3
Beispiel 14
Inha] tionslösung für Handvernehler mit 2,5 mg Wirksubstanz
1 Hub enthält :
Wirksubstanz 2,500 mg Benzalkoniumchlorid 0,001 mg IN-Salzsäure q.s.
Ethanol/Wasser (50/50) ad 15,000 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/- Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit lN-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernehler geeignete Behälter (Kar- tuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g

Claims

Patentansprüche
1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
Figure imgf000058_0001
in der
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R-_ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R30-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cx_4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2 -Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[ (1, 3-Dioxolan-2-yl) -methyl]-methylamino-Gruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2 -Methoxy- ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, Cyclobutyloxy- , Cyclopentyloxy- , Cyclohexyloxy- , Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- , Cyclopentylmethoxy- , Cyclohexylmethoxy- , Tetrahydrofuran- 3 -yloxy- , Tetrahydropyran-3 -yloxy- , Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[ (3-Bromphenyl) amino]-6- ({4-[N- (1, 3-dioxolan-2-yl-methyl) -N-methylamino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Bromphenyl) aminoJ-6-{[4- (2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo- 2-buten-1-yljamino}-7-methoxychinazolin,
4-[ (3-Bromphenyl) amino]-6-[ (4-{N-[ (tert .butyloxycarbonyl) me- thyl]-N- (2-hydroxyethyl) amino}-l-oxo-2-buten-l-yl) amino]-7-methoxychinazolin, 4-[(3-Bromphenyl) amino]-6- ({4-[N- (carboxymethyl) -N- (2-hy- droxyethyl) amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-methoxychinazolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (2-oxo-morpholin- 4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin, 4-[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-[ (4-{N-[ (ethoxy-carbo- nyl) methyl]-N- (2-hydroxyethyl) amino}-l-oxo-2-buten-1-yl) aminoj- 7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo- nyl) methyl]-N- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (2, 2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-{[4- (5, 5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (5-methyl-2-oxomor- pholin-4-yl) -l-oxo-2 -buten-1-yljamino} -7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
(R) -4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-[ (4-{N-[l- (ethoxy- carbonyl) -ethylJ-N- (2-hydroxyethyl) amino}-l-oxo-2-buten-l-yl) - amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin und
(R) -4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R-L und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
Rx ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- , Cyan- oder Ethinylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2
Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R30-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C-^-Alkylgruppe darstellt,
eine 2 -Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[ (1, 3-Dioxolan-2-yl) -methyl]-methylamino-Gruppe, Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2 -Methoxy- ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy- , Cyclobutyloxy- , Cyclopentyloxy- , Cyclohexyloxy- , Cyclopropylmethoxy- , Cyclobutylmethoxy- , Cyclopentylmethoxy- , Cyclohexylmethoxy- , Tetrahydrofuran- 3-yloxy-, Tetrahydropyran-3 -yloxy- , Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[ (3-Bromphenyl) aminoJ-6- ({4-[N- (1, 3-dioxolan-2-yl-me- thyl) -N-methylamino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-methoxy- chinazolin, 4-[ (3-Bromphenyl) aminoJ-6-{[4- (2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo- 2 -buten-1-yljamino}-7-methoxychinazolin,
4-[ (3-Bromphenyl) aminoj-6-[ (4-{N-[ (tert .butyloxycarbonyl) me- thylJ-N- (2-hydroxyethyl) amino}-1-oxo-2-buten-1-yl) aminoj-7-meth- oxychinazolin, 4-[ (3-Bromphenyl) amino]-6- ({4-[N- (carboxymethyl) -N- (2-hy- droxyethyl) amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-methoxychina- zolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (2-oxo-morpholin- 4 -yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin, 4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-[ (4-{N-[ (ethoxy-carbo- nyl) methyl]-N- (2-hydroxyethyl) amino}-l-oxo-2-buten-l-yl) aminoj- 7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-[ (4-{N-[ (ethoxy-carbo- nyl) methylJ-N- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) amino}-l-oxo-2-buten- 1-yl) aminoJ-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (2, 2 -dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (5, 5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (5-methyl-2-oxomor- pholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
(R) -4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-[ (4-{N-[l- (ethoxy- carbonyl) -ethyl]-N- (2-hydroxyethyl) amino}-1-oxo-2-buten-1-yl) - aminoj-7-cyclopropylmethoxychinazolin, (R) -4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
4-[ (3-Bromphenyl) aminoJ-6-{[4- (2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-
2-buten-1-yljamino}-7-methoxy-chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- [ (4- [N- (1, 3-dioxolan- 2-ylmethyl) -N-methylamino] -l-oxo-2-buten-l-yl) amino] -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6-{ [4- (2-oxo-morpholin- 4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] aminö} -7-cyclopropylmethoxy-chinazo- lin,
4- (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6-{ [4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R-L ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder
Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R30-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH Gruppe, wobei
R3 eine C^-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy- ethoxy- , Cyclobutyloxy- , Cyclopentyloxy- , Cyclopropylmethoxy- , Cyclobutylmethoxy- , Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran- 4-yloxy-, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 oder 2 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-[ (4-{N-[ (ethoxy-carbo- nyl) methylJ-N- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) amino}-l-oxo-2-buten- 1-yl) aminoj-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoj-6-{[4- (2, 2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (5, 5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-.l-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin, 4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-{[4- (5-methyl-2-oxomor- pholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
(R) -4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoj-6-[(4-{N-[l-(ethoxy- carbonyl) -ethyl]-N- (2-hydroxyethyl) amino}-l-oxo-2-buten-1-yl) - aminoj-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
(R) -4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-{[4- (6-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Taütomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste Rx und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy- ethoxy- , Cyclobutyloxy- , Cyclopentyloxy- , Cyclopropylmethoxy- , Tetrahydrofuran-3 -yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetra- hydrofuranylmethoxy- oder tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (2,2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin, 4-[(3 -Chlor-4-fluorphenyl) aminoj-6-{[4- (5, 5-dimethyl-2 -oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-{[4- (5-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -1-oxo-2 -buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
(R) -4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4 -yl) -1-oxo-2 -buten-1-yljamino} -7-cyclopropylmethoxychinazolin und
4-[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) aminoj-6-{[4- (6-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -1-oxo-2 -buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Ra eine 1-Phenylethyl- oder eine 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe, Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert ist, oder
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Ethylgruppe substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, 2-Methoxyethoxy-, Cyclo- butyloxy- , Cyclopentyloxy- , Cyclopropylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranyl- methoxy- oder Tetrahyropyranylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (2, 2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-{[4- (5, 5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-{[4- (5-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
(R) -4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) aminoJ-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin und 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4- (6-methyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yljamino)-7-cyclopropylmethoxychinazolin
ausgeschlossen sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [ (4-{N- [ (1, 3-dioxolan- 2-yl) methyl] -N-methyl-amino) -l-oxo-2-buten-l-yl) amino] - 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino) -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -3-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino) -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino) -7- (2-methoxy- ethoxy) -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclobutyl- oxy-chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclobutyl- oxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7-cyclobutyl- oxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino) -7-cyclo- pentyloxy-chinazolin,
4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- [ (R) - (tetrahydrofuran-3 -yl) oxy] -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- ( (S) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- [ (S) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (S) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- [ (R) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino) -7- [ (te- trahydropyran-4-yl) oxy] -chinazolin,
4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (2 , 2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino) -7- [ (tetra- hydropyran-4-yl) oxy] -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-methoxy- chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino) -7- [ (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino) -7- [ (S) - (tetra- hydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- (6-ethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin, 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- { [4- ( (S) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino) -7-methoxy-china- zolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- ( (S) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- [ (R) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { [4- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] amino) -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino) -7- [ (tetra- hydropyran-4-yl) oxy] -chinazolin und
4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- ( (S) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min- destens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
8., Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgli- ches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der /Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, zur Behandlung von Polypen, von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, der Gallengänge und -blase sowie der Niere und der Haut geeignet ist .
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ' eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000070_0001
in der
Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1-CO-CH=CH- (CH2)n-Rb (III)
in der
Rb und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
Zx eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
b) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000071_0001
in der
Ra, Rc und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - Rh , (V)
in der
Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist, umgesetzt wird oder
c) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000071_0002
in der
Ra, Rc und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
Rb' eine durch Cyclisierung in eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe überführbare gegebenenfalls substituierte N- (Carboxymethyl) -N- (2-hydroxyethyl) -amino- oder N- (C1.4-Alkyloxycarbonylmethyl) -N- (2-hydroxyethyl) -aminogruppe bedeutet, cyclisiert wird und gewunschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung übergeführt wird, die eine gegeben- falls substituierte N- (Carboxymethyl) -N- (2-hydroxyethyl) - aminogruppe enthält, und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewunschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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