DE10040525A1 - Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE10040525A1
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Stefan Blech
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶ bis R¶d¶, A bis C und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt, definiert sind, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Hetero­ cyclen der allgemeinen Formel
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe­ sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal­ transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul­ fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön­ nen, oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen­ stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe,
eine C2-6-Alkoxygruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkoxy-, Di- (C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten cyclischen Iminogruppen durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe,
A eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethyl­ gruppe oder durch zwei Methylgruppen substituierte 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethyl­ gruppe oder durch zwei Methylgruppen substituierte 1,3-Buta­ dien-1,4-ylengruppe oder eine Ethinylengruppe,
B eine C1-6-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoff­ atome durch Fluoratome ersetzt sein können, oder, falls B an ein Kohlenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bin­ dung,
C eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch eine Gruppe D ersetzt sind, in der
D eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -CH2-O- CO-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CO-CH2- oder -CH2CH2CH2-O-CO-Brücke darstellt,
eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, in der
E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -O-CO-CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2CH2-, -CH2CR2-O-CO-CH2-; -CH2CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2-NR4-CH2-, -CH2-O-CO-CH2-NR4-, -O-CO-CH2-O-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-O-Brücke darstellt,
wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet,
eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch eine Gruppe D ersetzt sind, wobei D wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen jeweils die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend er­ wähnt definiert ist,
eine Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe, in denen die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung oder in 3-Stellung des Piperazinoringes durch eine Gruppe D ersetzt sind, wobei D wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen zwei vici­ nale Wasserstoffatome durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -O-CO-CH2-, -CH2-O- CO-, -O-CO-CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2-NR4- oder -O-CO-CH2-O-Brücke ersetzt sind, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die Heteroatome der vorstehend erwähnten Brücken nicht an die 2- oder 5-Stellung des Pyrrolidinringes und nicht an die 2- oder 6-Stellung des Piperidinoringes gebunden sind,
eine Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe, in denen ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasser­ stoffatom in 3-Stellung des Piperazinoringes durch eine gege­ benenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -CH2-O-CO-CH2- oder -CH2CH2-O-CO-Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel- lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substitu­ ierte -CO-O-CH2CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind,
wobei jeweils das linke Ende der vorstehend erwähnten Brücken an die 3-Stellung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen
R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup­ pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetra­ hydropyranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(C1-4-al­ kyl)-morpholinylgruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substitu­ ierte Pyrrolidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup­ pen substituiert sein kann,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch R5 substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazino­ gruppe, in denen R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch den Rest R6 substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup­ pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-te­ trahydrofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo- tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Grup­ pe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine R5-C1-4-alkyl-, (R4NR6)-C1-4-alkyl-, R6O-C1-4-al­ kyl-, R6S-C1-4-alkyl-, R6SO-C1-4-alkyl-, R6SO2-C1-4-alkyl- oder R4NR6-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend er­ wähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine R5-CO-NR4-, R5-C1-4-alkylen-CONR4-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CONR4-, R6O-C1-4-alkylen-CONR4-, R6S-C1-4-al­ kylen-CONR4-, R6SO-C1-4-alkylen-CONR4-, R6SO2-C1-4-alkylen-CONR4-, 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CONR4-, R5-C1-4-alkylen-Y- oder C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe sub­ stituiert ist und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann, in denen
R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, N-(C1-4-Alkyl)-imino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine R5-CO-NR4-, R5-C1-4-al­ kylen-CONR4-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CONR4-, R6O-C1-4-alkylen- CONR4-, R6S-C1-4-alkylen-CONR4-, R6SO-C1-4-alkylen-CONR4-, R6SO2-C1-4-alkylen-CONR4-, 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CONR4-, R5-C1-4-alkylen-Y- oder C1-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen Y wie vor­ stehend erwähnt definiert ist, der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann und der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituiert ist, wobei R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt de­ finiert sind,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R5-C1-4-alkyl-, (R4NR6)-C1-4-alkyl-, R6O-C1-4-alkyl-, R6S-C1-4-alkyl-, R6SC1-4-al­ kyl-, R6SO2-C1-4-alkyl- oder R4NR6-CO-Gruppe substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazino­ gruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine R5-C1-4±-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-4-al­ kylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CO-, R6O-C1-4-alkylen-CO-, R6S- C1-4-alkylen-CO-, R6SO-C1-4-alkylen-CO- oder R6SO2-C1-4-alkylen- CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen die C2-4-Alkyl­ gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in de­ nen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkyl­ gruppen substituiert sein kann,
eine in 3-Stellung durch eine C1-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in de­ nen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2-4-Alkyl­ teil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substitu­ ierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine 2-Oxo-morpholino- C1-4-alkyl-Gruppe substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpho­ linoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CO- Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkyl- gruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen der C2-4-Alkyl­ teil jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpho­ linogruppe substituiert ist,
eine in 1-Stellung durch den Rest R6, durch eine R5-C1-4-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-4-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CO-, R6O-C1-4-al­ kylen-CO-, R6S-C1-4-alkylen-CO-, R6SO-C1-4-alkylen-CO-, R6SO2- C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-mor­ pholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen der C2-4-Alkyl­ teil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch den Rest R6, durch eine R5-C1-4-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-4-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-al­ kylen-CO-, R6O-C1-4-alkylen-CO-, R6S-C1-4-alkylen-CO-, R6SO- C1-4-alkylen-CO-, R6SO2-C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino- C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR4-, Pipe­ ridin-3-yl-NR4- oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und der 2-Oxo-morpho­ linoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR4-, Piperidin-3-yl-NR4- oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen der C2-4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine R5-C1-4-alkylen-NR4-Gruppe, in der R4 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
eine C2-4-Alkyl-NR4-Gruppe, in denen der C2-4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei
unter den vorstehend erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R' mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R' ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine C1-2-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-2-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R', sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome ge­ bunden sind, zusammen eine C3-4-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Stickstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom,
Rd ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, C4-6-Cycloalk­ oxy-, C3-6-Cycloalkylmethoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-(Cyclobutyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclopentyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclohexyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclopropylmethoxy)-ethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy- oder Tetrahydropyran- 2-ylmethoxygruppe,
A eine 1,2-Vinylengruppe,
B eine Methylen- oder Ethylengruppe oder, falls B an ein Koh­ lenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung,
C eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, in der
E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -O-CO-CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -CH2CH2-O-CO-CH2-, -O-CO-CH2-NR4-CH2-, -CH2-O-CO-CH2-NR4-, -O-CO-CH2-O-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-O-Brücke darstellt,
wobei R4 eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen zwei vici­ nale Wasserstoffatome durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -O-CO-CH2-, -CH2-O-CO-, -O-CO-CH2-NR4- oder -O-CO-CH2-O-Brücke ersetzt sind, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die Heteroatome der vorstehend erwähnten Brücken nicht an die 2- oder 5-Stellung des Pyrrolidinringes und nicht an die 2- oder 6-Stellung des Piperidinoringes gebunden sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel­ lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substitu­ ierte -CO-O-CH2CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehend erwähnten Brücken an die 3-Stellung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidino- oder Piperi­ dinogruppe, in denen
R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(C1-4-alkyl)-morpholinylgruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substitu­ ierte Pyrrolidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substituierte Piperidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholino­ gruppe durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch den Rest R6 substituierte Piperazino­ gruppe, in der
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituierte Piperidinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine (R4NR6)-C1-2-alkyl-, HNR6-CO- oder R4NR6-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperi­ dinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine R5-CO-NH- oder R5-CO-NR4-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R4 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine R5-CO-NH- oder R5-CO-NR4- Gruppe substituierte Piperidinogruppe, wobei R4 und R5 wie vor­ stehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine R5-C1-2-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-2-al­ kylen-CO-, (R4NR6)-C1-2-alkylen-CO-, R6O-C1-2-alkylen-CO-, R6S- C1-2-alkylen-CO-, R6SO-C1-2-alkylen-CO- oder R6SO2-C1-2-alkylen- CO-Gruppe substituierte Piperazinogruppe, in der R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe, in der die C2-3-Alkylgruppe jeweils ab Posi­ tion 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt defi­ niert sind,
eine durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-2-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpho­ linoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-2-alkylen-CO- Gruppe substituierte Piperazinogruppe, in der der 2-Oxo-mor­ pholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe, in der der C2-3-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist,
eine in 1-Stellung durch den Rest R6, durch eine R5-C1-2-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-2-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-2-alkylen-CO-, R6O- C1-2-alkylen-CO-, R6S-C1-2-alkylen-CO-, R6SO-C1-2-alkylen-CO-, R6SO2-C1-2-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino-C1-2-alkylen- CO-Gruppe substituierte Pipetidinylgruppe, wobei R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte Piperidinylgruppe, in der der C2-3-Alkylteil jeweils ab Posi­ tion 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo- morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorste­ hend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch den Rest R6, durch eine R5-C1-2-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-2-alkylen-CO-, (R4NR6)- C1-2-alkylen-CO-, R6O-C1-2-alkylen-CO-, R6S-C1-2-alkylen-CO-, R6SO-C1-2-alkylen-CO-, R6SO2-C1-2-alkylen-CO- oder 2-Oxo-mor­ pholino-C1-2-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl- NR4-, Piperidin-3-yl-NR4- oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen sub­ stituiert sein kann, oder
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR4-, Piperidin-3-yl-NR4- oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen der C2-3-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Stickstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom,
Rd ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, C4-6-Cycloalk­ oxy-, C3-6-Cycloalkylmethoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-(Cyclobutyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclopentyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclohexyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclopropylmethoxy)-ethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy- oder Tetrahydropyran-2-yl- methoxygruppe,
A eine 1,2-Vinylengruppe,
B eine Methylen- oder Ethylengruppe oder, falls B an ein Koh­ lenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung,
C eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 4-Stellung durch eine -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -CH2CH2-O-CO-CH2-, -O-CO-CH2-NCH3-CH2- oder -O-CO-CH2-O-CH2- Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel­ lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine -CO-O-CH2-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehenden Brücken an die 3-Stel­ lung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuranylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- morpholino- oder 2-Oxo-morpholinomethylgruppe substituiert ist, wobei der 2-Oxo-morpholinoteil jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine CH3NR6- oder R6S-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuranylmethyl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuranylcar­ bonylgruppe substituiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine gerad­ kettige C2-3-Alkylgruppe substituiert ist, wobei der C2-3-Al­ kylteil jeweils endständig durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran- 3-ylsulfenylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl- Gruppe substituiert ist, oder
eine Piperidin-4-yl-NCH3-Gruppe, die am Ringstickstoffatom durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran- 4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuranylcarbonyl-Gruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Stickstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom,
Rd ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy­ ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran- 4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe,
A eine 1,2-Vinylengruppe,
B eine Methylengruppe oder, falls B an ein Kohlenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung,
C eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 4-Stellung durch eine -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -CH2CH2-O-CO-CH2-, -O-CO-CH2-NCH3-CH2- oder -O-CO-CH2-O-CH2- Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel­ lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine -CO-O-CH2-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehenden Brücken an die 3-Stel­ lung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuranylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- morpholino- oder 2-Oxo-morpholinomethylgruppe substituiert ist, wobei der 2-Oxo-morpholinoteil jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine CH3NR6- oder R6S-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuranylmethyl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuranylcar­ bonylgruppe substituiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine [2-(2-Oxo- tetrahydrofuran-3-ylsulfenyl)ethyl]gruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl- Gruppe substituiert ist, oder
eine Piperidin-4-yl-NCH3-Gruppe, die am Ringstickstoffatom durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran- 4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuranylcarbonyl-Gruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende erwähnt:
  • 1.  4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-tetra­ hydrofuran-3-yl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
  • 2.  4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
  • 3.  4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-{2-[(2-oxo- tetrahydrofuran-3-yl)sulfanyl]-ethyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
  • 4.  4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
  • 5.  (S)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(5-oxo- tetrahydrofuran-2-yl)carbonyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
  • 6.  4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(1-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
  • 7.  4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(2-oxo-tetra­ hydrofuran-3-yl)sulfanyl]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
sowie deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei­ spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rd und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CO-A-B-C (III)
in der
A bis C wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gege­ benenfalls in Gegenwart in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phos­ phorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl­ carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, Tri­ phenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder O-(Benzotriazol- 1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat oder mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat wie einem ent­ sprechenden Ester, Säurehalogenid oder -anydrid gegebenenfalls unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, vor­ zugsweise unter Zusatz einer organischen Base wie Triethyl­ amin, N-Ethyl-diisopropylamin oder 4-Dimethylamino-pyridin, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vor­ zugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
b. Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebil­ deten Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rd, A, B und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder eine sub­ stituierte Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Phenyl­ sulfinyl-, Benzylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Propylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-G (V)
in der
G einen der für C eingangs erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Rest B verknüpft ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylen­ chlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethyl­ ether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor­ ganischen oder tertiären organischen Base, z. B. Natriumcar­ bonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropyl­ amin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkaliha­ logenid bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt werden.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der C eine der für C eingangs erwähnten Gruppen darstellt, die eine durch R6 oder durch eine R5-C1-4-alkyl-Gruppe sub­ stituierte Imino- oder HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rd, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und C' eine der für C eingangs erwähnten Gruppen darstellt, die eine entsprechende unsubstituierte Imino- oder HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 wie eingangs erwähnt definiert ist, dar­ stellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-U (VII)
in der
U den Rest R6 oder eine R5-C1-4-alkyl-Gruppe bedeutet, wobei R5 und R6 wie eingangs erwähnt definiert sind, und
Z2 eine austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder eine sub­ stituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylsulfonyloxy-, Propylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyl­ oxy- oder Benzylsulfonyloxygruppe, oder
Z2 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, die mit einer Carbonylgruppe verbunden ist, bedeutet.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril und gege­ benenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, N-Ethyl­ diisopropylamin oder 2-Dimethylamino-pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetempe­ ratur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII Z2 eine austauschbare Gruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen­ chlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer tertiären or­ ganischen Base wie Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anor­ ganischen Base wie Natriumkarbonat, Kaliumcarbonat oder Na­ tronlauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, oder
bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII Z2 zu­ sammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, die mit einer Carbonylgruppe verbunden ist, so wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lö­ sungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Acetoni­ tril bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei der Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der C eine der für C eingangs erwähnten Gruppen darstellt, die eine durch eine R5CO-, R5-C1-4-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-al­ kylen-CO-, R6O-C1-4-alkylen-CO-, R6S-C1-4-alkylen-CO-, R6SO-C1-4-alkylen-CO-, R6SO2-C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo- morpholino-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Imino- oder HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 bis R6 wie eingangs erwähnt defi­ niert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rd, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und C' eine der für C eingangs erwähnten Gruppen darstellt, die eine entsprechende unsubstituierte Imino- oder HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 wie eingangs erwähnt definiert ist, dar­ stellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CO-W (VIII)
in der
W den Rest R5 oder eine R5-C1-4-alkyl-, (R4NR6)-C1-4-alkyl-, R6O-C1-4-alkyl-, R6S-C1-4-alkyl-, R6SO-C1-4-alkyl-, R6SO2-C1-4-alkyl- oder 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkyl-Gruppe darstellt, in denen R4 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gege­ benenfalls in Gegenwart in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phos­ phorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl­ carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, Tri­ phenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder O-(Benzotriazol- 1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat oder mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat wie einem ent­ sprechenden Ester, Säurehalogenid oder -anydrid gegebenenfalls unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, vor­ zugsweise unter Zusatz einer organischen Base wie Triethyl­ amin, N-Ethyl-diisopropylamin oder 4-Dimethylamino-pyridin, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vor­ zugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu­ tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran­ ylgruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätz­ lich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls un­ ter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Tri­ fluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di­ ethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera­ turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron­ lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te­ trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome­ ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei­ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso­ mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge­ mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi­ scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En­ antiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu­ re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin­ säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei­ spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycar­ bonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern­ steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein­ säure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln II bis VIII sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XV).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden­ bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen hu­ manen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell­ linie FDC-P1, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver­ wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re­ kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kulti­ viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er­ findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Ver­ tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent­ weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs­ gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O. D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera­ tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Hierbei wur­ den folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen 50222 00070 552 001000280000000200012000285915011100040 0002010040525 00004 50103 somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer­ den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta­ sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel­ zellen (Neoangiogenese).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vor­ beugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimpro­ duktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht­ allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-An­ titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib­ rose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er­ krankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Verän­ derungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menétrier, sezernie­ rende Adenome und Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von Nasenpolypen sowie von Polypen des Gastrointestinaltraktes unterschiedlicher Genese wie z. B. villöse oder adenomatöse Polypen des Dickdarms, aber auch von Polypen bei familiärer Polyposis coli, bei Darmpolypen im Rah­ men des Gardner-Syndroms, bei Polypen im gesamten Magen-Darm- Trakt bei Peutz-Jeghers-Syndrom, bei entzündlichen Pseudopoly­ pen, bei juvenilen Polypen, bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Nierenerkrankungen, insbesondere bei zystischen Veränderungen wie bei Zystennieren, zur Behandlung von Nierenzysten, die idiopathischer Genese sein können oder im Rahmen von Syndromen auftreten wie z. B. bei der tuberöser Sklerose, bei dem von-Hippel-Lindau-Syndrom, bei der Nephronophthisis und Mark­ schwammniere sowie anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), inflam­ matorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyper­ proliferation hämatopoetischer Zellen etc.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an­ deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer­ den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels­ weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto­ poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nuklein­ säuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo­ phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekre­ tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirk­ samen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti­ litäts- oder Sekretions-beeinflussenden oder entzündungs­ hemmenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen kön­ nen entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur In­ halation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge­ mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu­ lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal­ kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspen­ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(piperazin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Zu 1.80 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(tert.- butyloxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin in 10 ml Methylenchlorid werden unter Eisbad-Kühlung 5 ml Trifluoressigsäure getropft. Nach einer Stunde wird das Eisbad entfernt und das Reaktions­ gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch zur Trockne eingeengt, der Kolbenrückstand zwischen 150 ml Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) und 100 ml 1N Natronlauge verteilt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit dem Lösungsmittelgemisch extrahiert, die vereinigten orga­ nischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und ein­ geengt. Das bräunliche Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.32 g (88% der Theorie),
Rf-Wert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace­ tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 511, 513 [M+H]+.
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) N-{2-[(2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)sulfanyl]-ethyl}-pipe­ razin × 2 Trifluoressigsäure
(Das Reaktionsgemisch wird ohne wäßrige Aufarbeitung einge­ engt.)
Rf-Wert: 0.68 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace­ tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-methylamino­ piperidin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth­ oxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace­ tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 537, 539 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[3-(piperidin-4-yl)- 1-oxo-2-propen-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace­ tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 494, 496 [M-H]-
(4) Perhydro-pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-on × 2 Trifluor­ essigsäure
(Das Reaktionsgemisch wird ohne wäßrige Aufarbeitung einge­ engt.)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 157 [M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[N-(piperidin- 4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopro­ pylmethoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESI-): m/z = 537, 539 [M-H]-
(6) Perhydro-pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-1-on × 2 Trifluor­ essigsäure
(Das Reaktionsgemisch wird ohne wäßrige Aufarbeitung einge­ engt.)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 157 [M+H]+
(7) 4-[(2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)sulfanyl-piperidin x 1 Trifluoressigsäure
(Das Reaktionsgemisch wird ohne wäßrige Aufarbeitung einge­ engt.)
Rf-Wert: 0.57 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace­ tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 202 [M+H]+
(8) 4-[(2-Oxo-6,6-dimethyl-morpholin-4-yl)methyl]-piperidin × Trifluoressigsäure
(Das Ausgangsmaterial, 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-[N-(ethoxy­ carbonylmethyl)-N-((2-hydroxy-2-methyl-propyl)-aminomethyl]- piperidin, wird durch Umsetzung von 1-(tert.Butyloxycarbonyl)- 4-(methansulfonyloxymethyl)-piperidin mit N-(Ethoxycarbonylme­ thyl)-2-hydroxy-2-methyl-propylamin erhalten)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 227 [M+H]+
Beispiel II 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(tert.butyloxy­ carbonyl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
4.7 ml Oxalylchlorid werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 4.51 g 4-Brom-crotonsäure in 100 ml Methylenchlorid ge­ tropft. Nach Zugabe von einem Tropfen N,N-Dimethylformamid wird das Reaktionsgemisch noch etwa 45 Minuten bei Raumtempe­ ratur gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Anschlie­ ßend wird das Lösungsmittel vom entstandenen Säurechlorid im Vakuum abdestilliert. Zwischenzeitlich werden 7.00 g 6-Amino- 4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chin­ azolin und 10.2 ml Diisopropylethylamin in 250 ml Tetrahydro­ furan in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Das rohe Säurechlorid wird in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Eisbad- Kühlung innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Das Reaktionsge­ misch wird 45 Minuten bei 0°C und eine Stunde bei Raumtempe­ ratur gerührt, dann wird eine Suspension aus 18.17 g Pipera­ zin-1-carbonsäure-tert.butylester in 5 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nach weiteren 48 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rück­ stand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die vereinten organi­ schen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (15 : 1 bis 9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 5.2 g (44% der Theorie),
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (E51): m/z = 609, 611 [M-H]-
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[N-(tert.-bu­ tyloxycarbonyl)-N-methylamino]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten­ 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 637, 639 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(tert.bu­ tyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 637, 639 [M-H]-
Beispiel III 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmeth­ oxy-chinazolin
30.00 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmeth­ oxy-6-nitro-chinazolin werden in einem Gemisch aus 900 ml Ethanol, 120 ml Eisessig und 300 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird unter Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lö­ sung entsteht. Dann werden vorsichtig 17.24 g Eisenpulver por­ tionsweise zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch jeweils auf­ schäumt. Etwa 15 Minuten nach beendeter Zugabe fällt ein Nie­ derschlag aus. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 15 Mi­ nuten gerührt und anschließend im Vakuum zu Trockne eingeengt. Der Kolbenrückstand wird in 1000 ml Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) aufgenommen und mit 30 ml 33%iger wäßriger Ammoniaklö­ sung versetzt. Der Eisenschlamm wird abfiltiert und mit Methy­ lenchlorid : Methanol (9 : 1) nachgewaschen. Das braune Filtrat wird über eine Kieselgelpackung filtriert und zur Trockne ein­ geengt. Der Kolbenrückstand wird mit 60 ml Diethylether ver­ rührt, abgesaugt und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 22.60 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 208°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+
Beispiel IV 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-6-ni­ tro-chinazolin
Zu 47.07 ml Cyclopropylmethanol in 500 ml N,N-Dimethylformamid werden unter Eisbad-Kühlung portionsweise 66.66 g Kalium­ tert.butylat gegeben, wobei die Temperatur 12°C nicht über­ steigt. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten im Kühlbad gerührt, dann werden portionsweise 50.00 g 4-[(3-Chlor-4-flu­ or-phenyl)amino]-7-fluor-6-nitro-chinazolin zugegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch tief rot färbt und die Temperatur auf maximal 15°C ansteigt. Anschließend wird das Kühlbad ent­ fernt und das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei Raum­ temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 4000 ml Wasser gegossen und mit ca. 210 ml 2N Salzsäure neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 60.47 g Rohprodukt,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
Beispiel V 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-{2-[(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)- sulfanyl]-ethyl}-piperazin
Zu einer methanolischen Lösung aus 1.40 g Natrium-2-oxo-tetra­ hydrofuran-3-thiolat (hergestellt durch Behandeln von 3-[(Me­ thylcarbonyl)sulfanyl]-tetrahydrofuran-2-on mit Natriummethy­ lat in Methanol) werden 4.02 g 1-(tert.Butyloxycarbonyl)- 4-[2-(methanesulfonyloxy)-ethyl]-piperazin gelöst in Methy­ lenchlorid gegeben. Anschließend werden 10 ml N,N-Dimethyl­ formamid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 2.5 Stunden bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden 100 ml Essigester zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge­ trocknet und eingeengt. Das rote, ölige Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 3.50 g (96% der Theorie)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 329 [M-H]-
Beispiel VI 3-(Piperidin-4-yl)-dihydro-furan-2-on
3.60 g 3-(1-Benzyl-piperidin-4-yliden)-dihydro-furan-2-on wer­ den in 40 ml Methanol gelöst, mit 360 mg Palladium auf Aktiv­ kohle (10%ig) versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Nach­ dem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Es bleibt ein farbloses Öl zurück, welches ohne weitere Reini­ gung umgesetzt wird.
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 169 [M]+
Beispiel VII 3-(1-Benzyl-piperidin-4-yliden)-dihydro-furan-2-on
Zu 4.40 g Natriumhydrid in 25 ml Toluol werden langsam 24.00 g (2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-phosphonsäurediethylester ge­ tropft. Dann werden 1-Benzyl-9-piperidin-4-on zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die überstehende Lösung abdekantiert, mit Toluol verdünnt und mit Wasser und gesättig­ ter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kie­ selgelsäule mit Essigester/Methanol (95 : 5) als Laufmittel chromatographiert.
Ausbeute: 14.43 g (52% der Theorie),
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 256 [M-H]-
Beispiel VIII 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({3-[1-(tert.butyloxycar­ bonyl)-piperidin-4-yl]-1-oxo-2-propen-1-yl}amino)-7-cyclopro­ pylmethoxy-chinazolin
Zu 127 mg wasserfreiem Lithiumchlorid in 20 ml absolutem Te­ trahydrofuran unter Argon werden 1.61 g 4-[(3-Chlor-4-fluor­ phenyl)amino]-6-({[(diethoxyphosphoryl)methyl]carbonyl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird es im Eisbad auf 0°C abgekühlt und mit 0.45 ml 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en versetzt. Nach weiteren 30 Minuten bei 0°C werden 690 mg 4-Formyl-1-(tert.butoxycarbonyl)-piperidin zu­ gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtem­ peratur erwärmen. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Kolbenrückstand mit Essigester/Metha­ nol (9 : 1) aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser und gesät­ tigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das ölige, braune Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 1.30 g (73% der Theorie),
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (EI): m/z = 595, 597 [M]+
Beispiel IX 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({[(diethoxyphosphoryl)- methyl]carbonyl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Zu 5.00 g 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin in 25 ml N,N-Dimethylformamid werden nacheinander 2.77 ml Triethylamin, 3.43 g Diethoxyphosphoryl­ essigsäure und 5.62 g Benzotriazol-1-yl-N-tetramethyl-uronium­ tetrafluoroborat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stun­ de bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird es mit 250 ml Wasser versetzt und mit 250 ml Essigester/Methanol (10 : 1) ex­ trahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock­ net und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird durch Verrühren mit Diethylether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 7.00 g (94% der Theorie),
Schmelzpunkt: 186°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 535, 537 [M-H]-
Beispiel X 8-(tert.Butyloxycarbonyl)-perhydro-pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin- 3-on
2.00 g 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- 3-hydroxymethyl-piperazin in 2.5 ml Acetonitril werden mit 500 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Das Reaktions­ gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bis die Umset­ zung vollständig ist. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reini­ gung direkt weiter umgesetzt.
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Analog Beispiel X wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 8-(tert.Butyloxycarbonyl)-perhydro-pyrazino[2,1-c][1,4]- oxazin-1-on
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 257 [M+H]+
Beispiel XI 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-[(ethoxycarbonyl)methyl]-3-hy­ droxymethyl-piperazin und 8-(tert-Butyloxycarbonyl)-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-on
Zu 5.80 g 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-3-hydroxymethyl-piperazin und 4.50 ml Triethylamin in 60 ml Acetonitril werden 3.90 ml Bromessigsäureethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt, wobei laut Dünnschicht­ chromatographie zwei Produkte entstehen. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (97 : 3) chromatogra­ phiert. Man erhält die beiden folgenden Produkte als gelbliche Öle:
8-(tert.Butyloxycarbonyl)-perhydro-pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin- 3-on
Ausbeute: 3.43 g (50% der Theorie),
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-[(ethoxycarbonyl)methyl]-3-hy­ droxymethyl-piperazin
Aubeute: 2.08 g (26% der Theorie),
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 303 [M+H]+
Analog Beispiel XI werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 8-(tert.Butyloxycarbonyl)-perhydro-pyrazino[2,1-c][1,4]- oxazin-1-on
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 257 [M+H]+
(2) 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(2-hydroxy­ ethyl)-piperazin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrurn (EI): m/z = 302 [M]+
Beispiel XII 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-3-hydroxymethyl-piperazin
Eine Suspension aus 900 mg Lithiumborhydrid in 20 ml Tetra­ hydrofuran wird tropfenweise mit einer Lösung aus 8.00 g 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-3-ethoxycarbonyl-piperazin in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit 10%iger wäßriger Zitronensäurelösung auf pH 4 eingestellt und etwa 40 Minuten unter Eisbad-Kühlung gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und über Nacht stehengelassen. Am nächsten Morgen wird es mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die orga­ nische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und einge­ engt. Es bleibt ein klares Öl zurück, welches langsam kristal­ lisiert.
Ausbeute: 5.80 g (87% der Theorie),
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 4 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 217 [M+H]+
Beispiel XIII 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-3-ethoxycarbonyl-piperazin
Zu 15.80 g 2-Ethoxycarbonyl-piperazin in 400 ml Ethanol werden unter Eisbad-Kühlung 21.80 g Pyrokohlensäure-di-tert.butyl­ ester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden bei 0°C gerührt. Anschließend wird es eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und chromato­ graphisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (95 : 5) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 24.30 g (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 281 [M+Na]+
Beispiel XIV 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-methylaminopiperidin
Zu 15.00 g 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidinon und 31.20 g Natriumacetat in 300 ml Tetrahydrofuran werden 25.50 g Methyl­ aminhydrochlorid gegeben. Anschließend werden portionsweise 19.00 g Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsge­ misch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und am nächs­ ten Morgen eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 5%iger Na­ triumhydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Phase wird mit 4N Salzsäure etwa auf pH 11 einge­ stellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein farbloses Öl zurückbleibt.
Ausbeute: 12.74 g (79% der Theorie),
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
Beispiel XV 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-[(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)- sulfanyl]-piperidin
Zu 5.28 g 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-mercapto-piperidin in 20 ml N,N-Dimethylformamid werden unter Eisbad-Kühlung langsam 2.73 g Kalium-tert.butylat gegeben. Das Gemisch wird noch 30 Minuten unter Eisbad-Kühlung gerührt, dann wird eine Lösung aus 2.02 ml 3-Brom-dihydro-furan-2-on in 20 ml N,N-Dimethyl­ formamid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktions­ gemisch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird es mit Eisessig neutralisiert und eingeengt. Der Rück­ stand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die orga­ nische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und einge­ engt. Es bleiben 7.60 g eines orangebraunen Öls zurück, wel­ ches ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 2 : 3)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 300 [M-H]-
Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-tetrahydro­ furan-3-yl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
Zu 608 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(piperazin- 1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china­ zolin in 3.0 ml Tetrahydrofuran werden 0.42 ml Triethylamin gegeben. Das Gemisch wird im Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 215 mg 3-Brom-dihydro-furan-2-on in 1.0 ml Tetrahydrofuran versetzt und eine Stunde unter Kühlung gerührt. Anschließend wird das Eisbad entfernt und ca. 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5 bis 90 : 10) als Laufmittel chromatographiert. Das schaumige Rohprodukt wird durch Verrei­ ben mit wenig Diethylether zu Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 393 mg (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 130-131°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 593, 595 [M-H]-
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (R)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(5-oxo- tetrahydrofuran-2-yl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(Die Reaktion wird ohne Lösungsmittel mit (R)-5-Mesyloxyme­ thyl-2-oxo-tetrahydrofuran durchgeführt)
Schmelzpunkt: 145-150°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 607, 609 [M-H]- (2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aminol-6-[(4-{4-[N-(2-oxo- tetrahydrofuran-3-yl)-N-methylamino]-piperidin-1-yl}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 7 : 3)
Massenspektrum (ESI-) m/z = 621, 623 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(2-oxo- tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl)-N-methyl-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.73 (Aluminiumoxid, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-) m/z = 621, 623 [M-H]-
Beispiel 2 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-((4-[4-(2-oxo-tetrahydro­ furan-4-yl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
Zu 500 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(piperazin- 1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china­ zolin in 2 ml Methanol werden 78 µl 2(5H)-Furanon gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 48 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Kolbenrückstand wird chromatographisch über eine Kieselgel­ säule mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5 bis 90 : 10) als Lauf­ mittel gereinigt. Das erhaltene Produkt wird aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 170 mg (29% der Theorie),
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 593, 595 [M-H]-
Analog Beispiel 2 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({3-[1-(2-oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl)-piperidin-4-yl]-1-oxo-2-propen-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 138°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 578, 580 [M-H]-
Beispiel 3 (S)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(5-oxo-tetra­ hydrofuran-2-yl)carbonyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Zu 500 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(piperazin- 1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazo­ lin in 3 ml N,N-Dimethylformamid werden 130 mg (S)-5-Oxo-te­ trahydrofuran-2-carbonsäure, 0.21 ml Triethylamin und 321 mg Benzotriazol-1-yl-N-tetramethyl-uroniumtetrafluoroborat gege­ ben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 48 Stunden bei Raumtempe­ ratur stehengelassen. Anschließend werden 20 ml Wasser zuge­ geben, wobei sich ein schmieriger Niederschlag bildet. Dieser wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5 bis 90 : 10) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 330 mg (54% der Theorie),
Schmelzpunkt: 155-157°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 621, 623 [M-H]-
Analog Beispiel 3 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(N-{1-[((S)-5-oxo- tetrahydrofuran-2-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl}-N-methyl-ami­ no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 9 : 1 : 0.2)
Massenspektrum (EI): m/z = 650, 652 [M]+
Beispiel 4 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-{2-[(2-oxo-tetra­ hydrofuran-3-yl)sulfanyl]-ethyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-bu­ ten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
0.67 ml Oxalylchlorid werden bei Raumtemperatur zu einer Lö­ sung aus 644 mg g 4-Brom-crotonsäure in 15 ml Methylenchlorid getropft. Nach Zugabe von einem Tropfen N,N-Dimethylformamid wird das Reaktionsgemisch noch etwa eine Stunde bei Raumtem­ peratur gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Anschlie­ ßend wird das Lösungsmittel vom entstandenen Säurechlorid im Vakuum abdestilliert. Zwischenzeitlich werden 1.00 g 6-Amino- 4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-china­ zolin und 8.0 ml Diisopropylethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Das rohe Säurechlorid wird in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei 0°C und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension aus 4.35 N-{2-[(2- Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)sulfanyl]-ethyl}-piperazin in 5 ml Methylenchlorid zugegeben und das Ganze weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Kolbenrückstand über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (95 : 5 bis 90 : 10) als Laufmittel chromato­ graphiert.
Ausbeute: 20 mg (1% der Theorie),
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-) : m/z = 653, 655 [M-H]-.
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-tetra­ hydrofuran-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 592, 594 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-2-oxa- 8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
(Das eingesetzte 2-Oxa-8-aza-spiro[4.5]decan-3-on wird aus 8-Benzyl-2-oxa-8-aza-spiro[4.5]decan-3-on durch hydroge­ nolytische Abspaltung der Benzylgruppe erhalten)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 579, 581 [M]+
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 579, 581 [M-H]-
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(1-oxo-2-oxa- 8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino)-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 579, 581 [M]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(1-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 579, 581 [M-H]-
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(2-oxo-tetra­ hydrofuran-3-yl)sulfanyl]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 624, 626 [M-H]-
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(2-oxo-6,6-di­ methyl-morpholin-4-yl)methyl]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wäßriger Ammoniak = 9 : 1 : 0.2)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 649, 651 [M-H]-.
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbe­ kannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen er­ halten werden:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(7-oxo-6-oxa- 2,9-diaza-spiro[4.5]dec-2-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(7-oxo-6,9-dioxa- 2-aza-spiro[4.5]dec-2-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-2-oxa- 7-aza-spiro[4.4]non-7-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-1,4-dioxa- 9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-4-methyl- 1-oxa-4,9-diaza-spiro[5.5]undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-1-oxa- 9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-1,4-dioxa- 9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-oxo-perhydro­ furo[3.4-b]pyrrol-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(6-oxo-perhydro­ furo[3.4-b]pyrrol-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-perhydro­ furo[2,3-c]pyrrol-5-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopro­ pylmethoxy-chinazolin
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-4-methyl­ perhydro-pyrrolo[3,4-b][1.4]oxazin-6-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino }-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-perhydro- [1.4]dioxino[2, 3-c]pyrrol-6-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-4-me­ thyl-morpholin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}ami­ no)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-4-me­ thyl-morpholin-6-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}ami­ no)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino-6-({4-[3-(2-oxa-oxo-6,6-di­ methyl-morpholin-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}- amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-6,6-di­ methyl-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}ami­ no)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(2-oxo-tetra­ hydrofuran-3-yl)oxy]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)ami­ no]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-{2-[(2-oxo-te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]ethyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(20) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-{[(2-oxo-te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]acetyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(21) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-{[(2-oxo-te­ trahydrofuran-3-yl)sulfanyl]acetyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(22) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[2-(2-oxo- 6,6-dimethyl-morpholin-4-yl)ethyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(23) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(2-oxo- 6,6-dimethyl-morpholin-4-yl)acetyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(2-oxo- 6,6-dimethyl-morpholin-4-yl)methyl]-piperidin-1-yl}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(N-{1-[(5-oxo- tetrahydrofuran-2-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl}-N-methyl­ amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china­ zolin
(26) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(5-oxo-te­ trahydrofuran-2-yl)carbonylamino]-piperidin-1-yl}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(27) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-{N-[(5-oxo- tetrahydrofuran-2-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-piperidin- 1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china­ zolin
(28) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclobutylmethoxy-chinazolin
(29) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclobutyloxy-chinazolin
(30) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin
(31) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-y1]amino}- 7-[(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(32) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino)- 7-cyclohexyloxy-chinazolin
(33) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
(34) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[2-(cyclobutyloxy)ethoxy]-chinazolin
(35) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[2-(cyclopropylmethoxy)ethoxy]-chinazolin
(36) (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro-pyra­ zino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-china­ zolin
(37) (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro-pyra­ zino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-meth­ oxy-chinazolin
(38) (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro-pyra­ zino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-eth­ oxy-chinazolin
(39) (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro-pyra­ zino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[2-(methoxy)ethoxy]-chinazolin
(40) (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro-pyra­ zino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[3-(methoxy)propyloxy]-chinazolin
(41) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-morpho­ lin-4-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy­ chinazolin
(42) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-morpho­ lin-4-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
(43) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-chinazolin
(44) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}- amino)-7-methoxy-chinazolin
(45) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}- amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(46) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[4-(6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- chinazolin
(47) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-3-oxa- 9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-meth­ oxy-chinazolin
(48) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-3-oxa- 9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
(49) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-3-oxa-9-aza- spiro[5.5]undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(50) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-methyl-2-oxo- 1-oxa-4,9-diaza-spiro[5.5]undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]ami­ no}-7-methoxy-chinazolin
(51) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(4-methyl-2-oxo- 1-oxa-4,9-diaza-spiro[5.5]undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-chinazolin
Beispiel 5 Dragées mit 75 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Dragéekern enthält
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
230,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvin­ ylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablet­ tiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5-mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat ist eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul­ fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön­ nen, oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen­ stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe,
eine C2-6-Alkoxygruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkoxy-, Di- (C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten cyclischen Iminogruppen durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein können.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe-
Beispiel 7 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
AL=L<1 Tablette enthält
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirk­ substanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon­ lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 8 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Kapsel enthält
Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
ca. 420,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75-mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab­ gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 9 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Zäpfchen enthält
Wirkstoff 150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 10 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
AL=L<100 ml Suspension enthalten
Wirkstoff 1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zuge­ geben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 11 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
AL=L<Zusammensetzung
Wirkstoff 10,0 mg
AL=L<0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 12
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
AL=L<Zusammensetzung
Wirkstoff 50,0 mg
AL=L<0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 13 Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Kapsel enthält
Wirksubstanz 5,0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 15,0 mg
20,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße: 3
Beispiel 14 Inhalationslösung für Handvernebler mit 2,5 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Hub enthält
Wirksubstanz 2,500 mg
Benzalkoniumchlorid 0,001 mg
AL=L<1N-Salzsäure q.s.
Ethanol/Wasser (50/50) ad 15,000 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g

Claims (10)

1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
in der
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul­ fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön­ nen, oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen­ stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe,
eine C2-6-Alkoxygruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkoxy-, Di- (C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten cyclischen Iminogruppen durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe,
A eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethyl­ gruppe oder durch zwei Methylgruppen substituierte 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethyl­ gruppe oder durch zwei Methylgruppen substituierte 1,3-Buta­ dien-1,4-ylengruppe oder eine Ethinylengruppe,
B eine C1-6-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoff­ atome durch Fluoratome ersetzt sein können, oder, falls B an ein Kohlenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung,
C eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch eine Gruppe D ersetzt sind, in der
D eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -CH2-O- CO-CH2CH2-, -CH2OH2-CO-CH2- oder -CH2CH2CH2-O-CO-Brücke darstellt,
eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, in der
E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -O-CO-CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-,
-O-CO-CH2CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2-NR4-CH2-, -CH2-O-CO-CH2-NR4-, -O-CO-CH2-O-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-O-Brücke darstellt,
wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet,
eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch eine Gruppe D ersetzt sind, wobei D wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen jeweils die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend er­ wähnt definiert ist,
eine Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe, in denen die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung oder in 3-Stellung des Piperazinoringes durch eine Gruppe D ersetzt sind, wobei D wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen zwei vici­ nale Wasserstoffatome durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -O-CO-CH2-, -CH2-O- CO-, -O-CO-CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-CO-, -O-CO-CH2-NR4- oder -O-CO-CH2-O-Brücke ersetzt sind, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die Heteroatome der vorstehend er­ wähnten Brücken nicht an die 2- oder 5-Stellung des Pyrroli­ dinringes und nicht an die 2- oder 6-Stellung des Piperidi­ noringes gebunden sind,
eine Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe, in denen ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasser­ stoffatom in 3-Stellung des Piperazinoringes durch eine gege­ benenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -CH2-O-CO-CH2- oder -CH2CH2-O-CO-Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel­ lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substitu­ ierte -CO-O-CH2CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehend erwähnten Brücken an die 3-Stellung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen
R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup­ pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetra­ hydropyranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(C1-4-al­ kyl)-morpholinylgruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substitu­ ierte Pyrrolidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup­ pen substituiert sein kann,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch R5 substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazino­ gruppe, in denen R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch den Rest R6 substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup­ pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-te­ trahydrofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo- tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Grup­ pe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahy­ droazepinogruppe, in denen R4 und R6 wie vorstehend erwähnt de­ finiert sind,
eine durch eine R5-C1-4-alkyl-, (R4NR6)-C1-4-alkyl-, R6O-C1-4-al­ kyl-, R6S-C1-4-alkyl-, R6SC1-4-alkyl-, R6SO2-C1-4-alkyl- oder R4NR6-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend er­ wähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine R5-CO-NR4-, R5-C1-4-alkylen-CONR4-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CONR4-, R6O-C1-4-alkylen-CONR4-, R6S-C1-4-al­ kylen-CONR4-, R6SO-C1-4-alkylen-CONR4-, R6SO2-C1-4-alkylen-CONR4-, 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CONR4-, R5-C1-4-alkylen-Y- oder C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe sub­ stituiert ist und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann, in denen
R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, N-(C1-4-Alkyl)-imino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine R5-CO-NR4-, R5-C1-4-al­ kylen-CONR4-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CONR4-, R6O-C1-4-alkylen- CONR4-, R6S-C1-4-alkylen-CONR4-, R6SO-C1-4-alkylen-CONR4-, R6SO2-C1-4-alkylen-CONR4-, 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CONR4-, R5-C1-4-alkylen-Y- oder C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen Y wie vor­ stehend erwähnt definiert ist, der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann und der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe sub­ stituiert ist, wobei R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R5-C1-4-alkyl-, (R4NR6)-C1-4-alkyl-, R6O-C1-4-alkyl-, R6S-C1-4-alkyl-, R6SO-C1-4-al­ kyl-, R6SO2-C1-4-alkyl- oder R4NR6-CO-Gruppe substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazino­ gruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine R5-C1-4-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-4-al­ kylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CO-, R6O-C1-4-alkylen-CO-, R6S- C1-4-alkylen-CO-, R6SO-C1-4-alkylen-CO- oder R6SO2-C1-4-alkylen- CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen die C2-4-Alkyl­ gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in de­ nen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkyl­ gruppen substituiert sein kann,
eine in 3-Stellung durch eine C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in de­ nen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2-4-Alkyl­ teil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substitu­ ierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine 2-Oxo-morpholino- C1-4-alkyl-Gruppe substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpho­ linoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CO- Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkyl­ gruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen der C2-4-Alkyl­ teil jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpho­ linogruppe substituiert ist,
eine in 1-Stellung durch den Rest R6, durch eine R5-C1-4-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-4-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CO-, R6O-C1-4-al­ kylen-CO-, R6S-C1-4-alkylen-CO-, R6SO-C1-4-alkylen-CO-, R6SO2- C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-mor­ pholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen der C2-4-Alkyl­ teil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo-morpholinogrüppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch den Rest R6, durch eine R5-C1-4-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-4-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-al­ kylen-CO-, R6O-C1-4-alkylen-CO-, R6S-C1-4-alkylen-CO-, R6SO- C1-4-alkylen-CO-, R6SO2-C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino- C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR4-, Pipe­ ridin-3-yl-NR4- oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und der 2-Oxo-morpho­ linoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR4-, Piperidin-3-yl-NR4- oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen der C2-4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine R5-C1-4-alkylen-NR4-Gruppe, in der R4 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
eine C2-4-Alkyl-NR4-Gruppe, in denen der C2-4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,
wobei unter den vorstehend erwähnten Arylteilen eine Phenyl­ gruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R' mono- oder di­ substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R' ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine C1-2-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-2-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R', sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome ge­ bunden sind, zusammen eine C3-4-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1, in der
X ein Stickstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom,
Rd ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, C4-6-Cycloalk- oxy-, C3-6-Cycloalkylmethoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-(Cyclobutyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclopentyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclohexyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclopropylmethoxy)-ethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy- oder Tetrahydropyran- 2-ylmethoxygruppe,
A eine 1,2-Vinylengruppe,
B eine Methylen- oder Ethylengruppe oder, falls B an ein Koh­ lenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung,
C eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, in der
E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -O-CO-CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -CH2CH2-O-CO-CH2-, -O-CO-CH2-NR4-CH2-, -CH2-O-CO-CH2-NR4-, -O-CO-CH2-O-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-O-Brücke darstellt,
wobei R4 eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen zwei vici­ nale Wasserstoffatome durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -O-CO-CH2-, -CH2-O-CO-, -O-CO-CH2-NR4- oder -O-CO-CH2-O-Brücke ersetzt sind, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die Heteroatome der vorstehend erwähnten Brücken nicht an die 2- oder 5-Stellung des Pyrrolidinringes und nicht an die 2- oder 6-Stellung des Piperidinoringes gebunden sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel­ lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substitu­ ierte -CO-O-CH2CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehend erwähnten Brücken an die 3-Stellung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidino- oder Piperi­ dinogruppe, in denen
R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(C1-4-alkyl)-morpholinylgruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substitu­ ierte Pyrrolidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substituierte Piperidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholino­ gruppe durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch den Rest R6 substituierte Piperazino­ gruppe, in der
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituierte Piperidinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine (R4NR6)-C1-2-alkyl-, HNR6-CO- oder R4NR6-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine R5-CO-NH- oder R5-CO-NR4-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R4 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine R5-CO-NH- oder R5-CO-NR4- Gruppe substituierte Piperidinogruppe, wobei R4 und R5 wie vor­ stehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine R5-C1-2-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-2-al­ kylen-CO-, (R4NR6)-C1-2-alkylen-CO-, R6O-C1-2-alkylen-CO-, R6S- C1-2-alkylen-CO-, R6SO-C1-2-alkylen-CO- oder R6SO2-C1-2-alkylen- CO-Gruppe substituierte Piperazinogruppe, in der R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe, in der die C2-3-Alkylgruppe jeweils ab Posi­ tion 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt defi­ niert sind,
eine durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-2-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpho­ linoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-2-alkyien-CO- Gruppe substituierte Piperazinogruppe, in der der 2-Oxo-mor­ pholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe, in der der C2-3-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist,
eine in 1-Stellung durch den Rest R6, durch eine R5-C1-2-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-2-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-2-alkylen-CO-, R6O- C1-2-alkylen-CO-, R6S-C1-2-alkylen-CO-, R6SO-C1-2-alkylen-CO-, R6SO2-C1-2-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino-C1-2-alkylen- CO-Gruppe substituierte Piperidinylgruppe, wobei R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte Piperidinylgruppe, in der der C2-3-Alkylteil jeweils ab Posi­ tion 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo- morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorste­ hend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch den Rest R6, durch eine R5-C1-2-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-2-alkylen-CO-, (R4NR6)- C1-2-alkylen-CO-, R6O-C1-2-alkylen-CO-, R6S-C1-2-alkylen-CO-, R6SO-C1-2-alkylen-CO-, R6SO2-C1-2-alkylen-CO- oder 2-Oxo-mor­ pholino-C1-2-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl- NR4-, Piperidin-3-yl-NR4- oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen sub­ stituiert sein kann, oder
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR4-, Piperidin-3-yl-NR4- oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen der C2-3-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
X ein Stickstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom,
Rd ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, C4-6-Cycloalk­ oxy-, C3-6-Cycloalkylmethoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-(Cyclobutyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclopentyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclohexyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclopropylmethoxy)-ethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy- oder Tetrahydropyran- 2-ylmethoxygruppe,
A eine 1,2-Vinylengruppe,
B eine Methylen- oder Ethylengruppe oder, falls B an ein Koh­ lenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung,
C eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 4-Stellung durch eine -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -CH2CH2-O-CO-CH2-, -O-CO-CH2-NCH3-CH2- oder -O-CO-CH2-O-CH2- Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel­ lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine -CO-O-CH2-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehenden Brücken an die 3-Stel­ lung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuranylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- morpholino- oder 2-Oxo-morpholinomethylgruppe substituiert ist, wobei der 2-Oxo-morpholinoteil jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine CH3NR6- oder R6S-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuranylmethyl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuranylcar­ bonylgruppe substituiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine gerad­ kettige C2-3-Alkylgruppe substituiert ist, wobei der C2-3-Al­ kylteil jeweils endständig durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran- 3-ylsulfenylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl- Gruppe substituiert ist, oder
eine Piperidin-4-yl-NCH3-Gruppe, die am Ringstickstoffatom durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran- 4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuranylcarbonyl-Gruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1, in der
X ein Stickstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom,
Rd ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy­ ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran- 4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe,
A eine 1,2-Vinylengruppe,
B eine Methylengruppe oder, falls B an ein Kohlenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung,
C eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 4-Stellung durch eine -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -CH2CH2-O-CO-CH2-, -O-CO-CH2-NCH3-CH2- oder -O-CO-CH2-O-CR2- Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel­ lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine -CO-O-CH2-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehenden Brücken an die 3-Stel­ lung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuranylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- morpholino- oder 2-Oxo-morpholinomethylgruppe substituiert ist, wobei der 2-Oxo-morpholinoteil jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine CH3NR6- oder R6S-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuranylmethyl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuranylcar­ bonylgruppe substituiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine [2-(2-Oxo- tetrahydrofuran-3-ylsulfenyl)ethyl]gruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl- Gruppe substituiert ist, oder
eine Piperidin-4-yl-NCH3-Gruppe, die am Ringstickstoffatom durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran- 4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuranylcarbonyl-Gruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1:
  • 1.  4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-tetra­ hydrofuran-3-yl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
  • 2.  4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-tetra­ hydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
  • 3.  4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-{2-[(2-oxo- tetrahydrofuran-3-yl)sulfanyl]-ethyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
  • 4.  4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
  • 5.  (S)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(5-oxo- tetrahydrofuran-2-yl)carbonyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
  • 6.  4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(1-oxo-perhydro­ pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
  • 7.  4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(2-oxo-tetra­ hydrofuran-3-yl)sulfanyl]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
sowie deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprü­ chen 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, zur Behandlung von Polypen, von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, der Gallengänge und -blase sowie der Niere und Haut geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel einge­ arbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rd und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CO-A-B-C (III)
in der
A bis C wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird
b. eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbin­ dung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rd, A, B und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
Z1 eine austauschbare Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-G (V)
in der
G einen der für C in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Rest B ver­ knüpft ist, umgesetzt wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der C eine der für C in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Gruppen darstellt, die eine durch R6 oder durch eine R5-C1-4-al­ kyl-Gruppe substituierte Imino- oder HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 bis R6 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rd, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt defi­ niert sind und
C' eine der für C in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Gruppen darstellt, die eine entsprechende unsubstituierte Imino- oder HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 er­ wähnt definiert ist, darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-U (VII)
in der
U den Rest R6 oder eine R5-C1-4-alkyl-Gruppe bedeutet, wobei R5 und R6 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, und
Z2 eine austauschbare Gruppe oder
Z2 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, die mit einer Carbonylgruppe verbunden ist, bedeutet, umgestzt wird oder
d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der C eine der für C in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Gruppen darstellt, die eine durch eine R5CO-, R5-C1-4-alkylen- CO-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CO-, R6O-C1-4-alkylen-CO-, R6S-C1-4-al­ kylen-CO-, R6SO-C1-4-alkylen-CO-, R6SO2-C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Imino- oder HNR1-Gruppe enthält, wobei R4 bis R6 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rd, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt defi­ niert sind und
C' eine der für C in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Gruppen darstellt, die eine entsprechende unsubstituierte Imino- oder HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 er­ wähnt definiert ist, darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CO-W (VIII)
in der
W den Rest R5 oder eine R5-C1-4-alkyl-, (R4NR6)-C1-4-alkyl-, R6O-C1-4-alkyl-, R6S-C1-4-alkyl-, R6SO-C1-4-alkyl-, R6SO2-C1-4-alkyl- oder 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkyl-Gruppe darstellt, in denen R4 bis R6 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Um­ setzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
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