DE19928281A1 - Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶ bis R¶c¶, A bis E und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Hetero
cyclen der allgemeinen Formel
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe
sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani
schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle
pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine
Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal
transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten,
insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge
und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, die je weils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Tri fluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Ethinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituierte 1,3-Butadien-1,4-ylen gruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol gen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine C2-4-Alkylaminogruppe, in der der Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, dar stellt,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert sind, wo bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Amino- oder C1-4-Alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C1-4-Al kylgruppen substituierte 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexahydro-azepinyl- oder 4-Hexahydro-aze pinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 C1-2-Alkylgruppen substitu ierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Alkylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-2-Alkylgruppen substi tuierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, Heteroaryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonyl gruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Al kylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7gliedrige Alky leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er wähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy droxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)- amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy- C1-2-alkyl-, Amino-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkylamino-C1-2-alkyl-, Di- (C1-4-alkyl)-amino-C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperi dino-C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl-, Piperazino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cyclo alkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyr rolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 4-Pi peridinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexahydro azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy gruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist.
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, die je weils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Tri fluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Ethinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituierte 1,3-Butadien-1,4-ylen gruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol gen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine C2-4-Alkylaminogruppe, in der der Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, dar stellt,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert sind, wo bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Amino- oder C1-4-Alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C1-4-Al kylgruppen substituierte 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexahydro-azepinyl- oder 4-Hexahydro-aze pinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 C1-2-Alkylgruppen substitu ierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Alkylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-2-Alkylgruppen substi tuierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, Heteroaryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonyl gruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Al kylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7gliedrige Alky leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er wähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy droxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)- amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy- C1-2-alkyl-, Amino-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkylamino-C1-2-alkyl-, Di- (C1-4-alkyl)-amino-C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperi dino-C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl-, Piperazino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cyclo alkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyr rolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 4-Pi peridinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexahydro azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy gruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist.
Unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste
erwähnten Arylteilen ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die
jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R8 mono-, di- oder
trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich
durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub
stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl- Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome ge bunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen.
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl- Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome ge bunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen.
Ferner ist unter den bei der Definition der vorstehend erwähn
ten Resten erwähnten Heteroarylgruppen eine 5gliedrige hete
roaromatische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6gliedrige heteroaromatische Gruppe zu verstehen, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend erwähnten 5gliedrigen heteroaromatischen Gruppen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen und die vorstehend erwähnten 6gliedrigen heteroaromatischen Grup pen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Tri fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substitu iert sein können.
eine 6gliedrige heteroaromatische Gruppe zu verstehen, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend erwähnten 5gliedrigen heteroaromatischen Gruppen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen und die vorstehend erwähnten 6gliedrigen heteroaromatischen Grup pen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Tri fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substitu iert sein können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind
diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol gen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy- oder Di-(C1-4-Alkyl)-amino gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert sind, wo bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert ist,
eine C1-4-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine N-(C1-2-Alkyl)-3-pyrrolidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-piperidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-4-piperidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-hexahydro-aze pinyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-4-hexahydro-azepinylgruppe substitu iert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend er wähnt definiert ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogrup pe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-al kyl-, Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Al kyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7gliedrige Alky leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er wähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy droxy-, C1-4-Alkoxy-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Pipe ridino-, Morpholino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy- C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino- C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperidino-C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino- C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cycloalkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyr rolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexa hydro-azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexa hydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-al kyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome ge bunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol gen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy- oder Di-(C1-4-Alkyl)-amino gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert sind, wo bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert ist,
eine C1-4-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine N-(C1-2-Alkyl)-3-pyrrolidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-piperidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-4-piperidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-hexahydro-aze pinyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-4-hexahydro-azepinylgruppe substitu iert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend er wähnt definiert ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogrup pe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-al kyl-, Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Al kyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7gliedrige Alky leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er wähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy droxy-, C1-4-Alkoxy-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Pipe ridino-, Morpholino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy- C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino- C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperidino-C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino- C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cycloalkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyr rolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexa hydro-azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexa hydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-al kyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome ge bunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For
mel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl- oder Benzylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen- oder 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine C1-4-Alkylengruppe,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine C1-3-Alkoxy- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer stoffatom, durch eine Sulfonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-imino gruppe ersetzt ist, darstellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-5-Cycloalkylamino- oder C3-5-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend er wähnt definiert ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C1-3-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-al kyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Aminocarbo nyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-amino carbonylgruppe darstellt,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Aryl- oder C1-4-Alkylcarbonylgruppe oder eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe,
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Pyr rolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 4-Pi peridinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexahydro azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro azepinyl-C1-3-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy gruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellt,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl- oder Benzylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen- oder 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine C1-4-Alkylengruppe,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine C1-3-Alkoxy- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer stoffatom, durch eine Sulfonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-imino gruppe ersetzt ist, darstellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-5-Cycloalkylamino- oder C3-5-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend er wähnt definiert ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C1-3-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-al kyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Aminocarbo nyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-amino carbonylgruppe darstellt,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Aryl- oder C1-4-Alkylcarbonylgruppe oder eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe,
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Pyr rolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 4-Pi peridinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexahydro azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro azepinyl-C1-3-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy gruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellt,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei
spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
- a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rc, A und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1-B-C-D-E (III)
in der B bis E wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid,
Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahy
drofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor
ganischen oder organischen Base und gegebenenfalls in Gegen
wart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßigerweise bei
Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe
raturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine
Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls
in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen
chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra
hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßiger
weise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Tri
ethylamin, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Gegenwart
von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese orga
nischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen kön
nen, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natrium
karbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise
bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei
Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine
Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in
Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart
von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl
chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl
disilazan, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcar
bodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und
gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py
ridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra
chlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol,
Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycol
diethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart
eines Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei
Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei
Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
- a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der der Rest E über ein Stickstoffatom mit dem Rest D ver
knüpft ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rc, A bis D und X wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substitu ierte Hydroxy- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxy gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-E' (V)
in der E' einen der für E eingangs erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Rest D verknüpft ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel
wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol,
Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylen
chlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethyl
ether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor
ganischen oder tertiären organischen Base, z. B. Natriumcar
bonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base,
z. B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropyl
amin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig
auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in
Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkaliha
logenid bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise
jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in ei
nem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen
Formel V durchgeführt werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen
Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent
hält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in
eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allge
meinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid,
Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydro
furan, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vor
teilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in
Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines
wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor
ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlor
silan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcar
bodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid
oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in
Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol
oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweck
mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs
weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Esterbildung kann auch durch Umsetzung einer
Verbindung, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe
enthält, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid erfolgen.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebe
nenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie
Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorben
zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit
einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls
in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegen
wart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasser
entziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäure
isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel
säure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri
chlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hy
droxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart
von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder
Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei
Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera
turen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lö
sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di
methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran,
Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit
tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester,
z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzyl
chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organi
schen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweck
mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs
weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer ent
sprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd,
Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines
komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhy
drid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid
zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtem
peratur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B.
mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem
Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylie
rung kann auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktions
mittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwi
schen 60 und 120°C, durchgeführt werden.
Die nachträgliche Amidbildung wird durch Umsetzung eines ent
sprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem
entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid,
Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra
hydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleich
zeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Ge
genwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart
einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Car
bonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B.
in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo
rid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpent
oxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi
imid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und
gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino
pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te
trachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwi
schen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0
und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen
falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-,
Phosphono-, O-Alkyl-phosphono-, Amino-, Alkylamino- oder
Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen
geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten
werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die
Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Bu
tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran ylgruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phe nyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran ylgruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phe nyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten
Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem
wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser,
Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser,
in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure
oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Na
triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Ge
genwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und
120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy
carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch,
z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal
ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol,
Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls
unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi
schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen
zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis
7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung
eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in
Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbo
nylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säu
re wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung
mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines
Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di
ethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise
durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls
in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera
turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron
lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te
trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in
Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl
amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie
Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei
Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Spaltung nur eines Alkylrestes von einer O,O'-Dialkylphos
phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Natriumiodid in einem
Lösungsmittel wie Aceton, Ethyl-methylketon, Acetonitril oder
Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 40 und 150°C, vor
zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 100°C.
Die Abspaltung beider Alkylreste von einer O,O'-Dialkylphos
phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Jodtrimethylsilan,
Bromtrimethylsilan oder Chlortrimethylsilan/Natriumiodid in
einem Lösungsmittel wie Methylchlorid, Chloroform oder Aceto
nitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen
zwischen 20 und 60°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For
mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome
ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei
spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso
mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven
Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge
mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren,
die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche
in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe
Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry",
Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden
und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2
asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-
chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B.
durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation,
in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi
scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die
Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen
trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus
einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit
einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie
z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins
besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole,
und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren
Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen
Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder
Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter
Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche,
optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein
säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu
re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin
säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei
spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver
Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar
bonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in
ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder
organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen
hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe
felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern
steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein
säure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der
Formel I, falls diese eine Carboxy-, Hydroxyphosphoryl-,
Sulfo- oder 5-Tetrazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls
anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen
Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre
physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom
men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri
ethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei
nen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man
erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe
Beispiele I und II).
Beispielsweise erhält man eine Ausgangsverbindung der allge
meinen Formel II durch Umsetzung einer in 4-Stellung entspre
chend substituierten 7-Fluor-6-nitroverbindung mit einem ent
sprechenden Alkoholat und anschließender Reduktion der so er
haltenen Nitroverbindung oder
eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV durch Um setzung einer in 4-Stellung entsprechend substituierten 7-Fluor-6-nitroverbindung mit einem entsprechenden Alkoholat, anschließender Reduktion der so erhaltenen Nitroverbindung und anschließend Acylierung mit einer entsprechenden Verbindung.
eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV durch Um setzung einer in 4-Stellung entsprechend substituierten 7-Fluor-6-nitroverbindung mit einem entsprechenden Alkoholat, anschließender Reduktion der so erhaltenen Nitroverbindung und anschließend Acylierung mit einer entsprechenden Verbindung.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch
verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften
auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal
Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion,
wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden
bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase
selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die
Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten
blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden
wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen hu manen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen hu manen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell
linie FDC-P1, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J.
Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ
können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver
wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in
Science 229, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 231,
57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683-
3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe
Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re
kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al.,
EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied,
daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN
(siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7, 980-990
(1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie
GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124
(1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kulti viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Ver tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kulti viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Ver tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs
gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell
Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay
(Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl
wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor)
berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera
tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Hierbei wur
den folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie
am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind
daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse,
die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer
den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere
Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta
sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel
zellen (Neoangiogenese).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vor
beugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der
Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimpro
duktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen
hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen
der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive
Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht
allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-An
titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib
rose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er
krankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und
-blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen
einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Verän
derungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis
ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei
Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten
Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Ménétrier, sezernie
rende Adenome und Proteinverlustsyndrome.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und
deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer
Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von
Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyper
proliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkran
kungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer
Zellen etc.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin
dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an
deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer
den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder
in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels
weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto
poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nuklein
säuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo
phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen),
Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen
(z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von
Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in
Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekre
tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirk
samen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von
Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese
Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti
litäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben
werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder
sequentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in
Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan,
intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation
oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation ins
besondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge
mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren,
insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg
Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur
Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen
inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit
Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu
lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure,
Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/
Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal
kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie
Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische
Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen
sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung
näher erläutern ohne diese zu beschränken:
1.00 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-
yl)propyloxy]-6-nitro-chinazolin wird in 16 ml Wasser, 35 ml
Ethanol und 1.3 ml Eisessig gelöst und zum Sieden erhitzt.
Dann werden unter Rühren 540 mg Eisenpulver zugegeben. Das
Reaktionsgemisch noch ca. 35 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Zur Aufarbeitung wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit 15 ml
Ethanol verdünnt, mit 15 N Natronlauge alkalisch gestellt,
mit 20 g Extrelut versetzt und ca. 20 Minuten gerührt. Der
entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit 200 ml warmem
Ethanol nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, mit ca. 30 ml
Wasser versetzt und 3× mit je 70 ml Methylenchlorid/Metha
nol (9 : 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Na
triumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein beigefarbener
Feststoff zurückbleibt.
Ausbeute: 716 mg (76% der Theorie)
Schmelzpunkt: 191-198°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 470, 472 [M + H]+
Ausbeute: 716 mg (76% der Theorie)
Schmelzpunkt: 191-198°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 470, 472 [M + H]+
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-[2-(1-methyl-piperidin- 4-yl)ethoxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 197°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 456, 458 [M + H]+
(2) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin- 4-yl)methoxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 207-208°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 442, 444 [M + H]+
(3) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin- 4-yl)oxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 170°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 428, 430 [M + H]+
(4) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 209°C
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Essigester)
(1) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-[2-(1-methyl-piperidin- 4-yl)ethoxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 197°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 456, 458 [M + H]+
(2) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin- 4-yl)methoxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 207-208°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 442, 444 [M + H]+
(3) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin- 4-yl)oxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 170°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 428, 430 [M + H]+
(4) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 209°C
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Essigester)
Zu einer Lösung aus 1.45 g 3-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-propan-
1-ol in 40 ml Tetrahydrofuran werden 360 mg Natriumhydrid ge
geben. Die entstandene weiße Suspension wird 15 Minuten bei
65°C gerührt, abgekühlt und mit 1.45 g 4-[(3-Bromphenyl)ami
no]-7-fluor-6-nitro-chinazolin versetzt, wobei sich das Ge
misch schlagartig dunkelrot färbt. Das Reaktionsgemisch wird
zunächst noch 10 Minuten bei Raumtemperatur, anschließend 45
Minuten bei 65°C gerührt. Da die Umsetzung noch nicht voll
ständig ist, werden nochmals 150 mg Natriumhydrid zugesetzt
und es wird weitere 45 Minuten bei 65°C gerührt. Das Lö
sungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der
braune Rückstand mit 50 ml Eiswasser verrührt. Die wäßrige
Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatogra
phisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Metha
nol/konzentrierter Ammoniak-Lösung (90 : 10 : 0.05) gereinigt.
Ausbeute: 1.30 g (65% der Theorie)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzen trierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M + H]+
Ausbeute: 1.30 g (65% der Theorie)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzen trierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M + H]+
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(1-methyl-piperidin-4-yl)- ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 152°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 486, 488 [M + H]+
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)- methoxy]-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 205-207°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 472, 474 [M + H]+
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]- 6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 219°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 458, 460 [M + H]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-6- nitro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium- tert-butylat als Base)
Schmelzpunkt: 211-213°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M + H]+
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(1-methyl-piperidin-4-yl)- ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 152°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 486, 488 [M + H]+
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)- methoxy]-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 205-207°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 472, 474 [M + H]+
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]- 6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 219°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 458, 460 [M + H]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-6- nitro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium- tert-butylat als Base)
Schmelzpunkt: 211-213°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M + H]+
Zu einer Lösung aus 300 mg 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-
[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)propyloxy]-chinazolin in 7 ml
Dichlormethan werden 0.28 ml Triethylamin gegeben. Das Reak
tionsgemisch wird im Eis/Natriumchlorid-Kühlbad auf etwa -10°C
abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung aus 59 µl Acrylsäure
chlorid in 1 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zuge
tropft. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch wird noch 15
Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das
Reaktionsgemisch auf 20 ml Eiswasser gegossen und mit 2-3 ml
2 N Natronlauge versetzt, wobei ein heller Niederschlag aus
fällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem Wasser
nachgewaschen und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird
über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das harzartige
Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit
Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter Ammoniak-Lösung
(90 : 10 : 0.5) gereinigt.
Ausbeute: 118 mg (35% der Theorie)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzen trierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 524, 526 [M + H]+
Ausbeute: 118 mg (35% der Theorie)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzen trierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 524, 526 [M + H]+
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(1-methyl-piperidin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 129°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 510, 512 [M + H]+
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)- methoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 174°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M + H]+
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 166°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 482, 484 [M + H]+
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]- 6-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzen trierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 40 : 10 : 0.5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M + H]+
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)- methoxy]-6-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Essigester/Me thanol = 4 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 509, 511 [M]+
(6) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl) pro pyloxy]-6-[(3-ethoxycarbonyl-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-chi nazolin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzen trierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 596, 598 [M + H]+
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(1-methyl-piperidin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 129°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 510, 512 [M + H]+
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)- methoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 174°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M + H]+
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 166°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 482, 484 [M + H]+
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]- 6-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzen trierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 40 : 10 : 0.5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M + H]+
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)- methoxy]-6-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Essigester/Me thanol = 4 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 509, 511 [M]+
(6) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl) pro pyloxy]-6-[(3-ethoxycarbonyl-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-chi nazolin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzen trierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 596, 598 [M + H]+
Zu 31 mg Sorbinsäure in 1 ml Tetrahydrofuran werden unter
Eisbad-Kühlung 40 µl Isobutylchloroformat gefolgt von 45 µl N-
Methylmorpholin gegeben. Die weiße Suspension wird eine Minute
gerührt, dann wird eine Lösung aus 100 mg 6-Amino-4-[(3-brom
phenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)propyloxy]-china
zolin in 1.5 ml Pyridin zugesetzt. Das Eisbad wird entfernt
und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung
wird es auf 20 ml Eiswasser gegossen, 30 Minuten gerührt und
mit einigen Tropfen 2 N Natronlauge auf pH 9-10 eingestellt.
Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die
vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge
trocknet und eingeengt. Das harzartige Rohprodukt wird chro
matographisch über eine Aluminiumoxid-Säule (Aktivität III)
mit Methylenchlorid/Methanol (99.5 : 0.5) gereinigt.
Ausbeute: 62 mg (52% der Theorie)
Rf-Wert: 0.29 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlo rid/Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (EI): m/z = 563, 565 [M]+
Ausbeute: 62 mg (52% der Theorie)
Rf-Wert: 0.29 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlo rid/Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (EI): m/z = 563, 565 [M]+
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pro pyloxy]-6-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.26 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlo rid/Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 538, 540 [M + H]+
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pro pyloxy]-6-[(3-phenyl-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.26 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlo rid/Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (EI): m/z = 599, 601 [M]+
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pro pyloxy]-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.40 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlo rid/Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 536, 538 [M + H]+
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pro pyloxy]-6-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.26 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlo rid/Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 538, 540 [M + H]+
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pro pyloxy]-6-[(3-phenyl-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.26 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlo rid/Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (EI): m/z = 599, 601 [M]+
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pro pyloxy]-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.40 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlo rid/Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 536, 538 [M + H]+
Zu einer Lösung aus 640 mg 4-Brom-2-butensäure in 10 ml Me
thylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0.67 ml Oxalylchlorid
und ein Tropfen Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird noch ca. eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt,
bis die Gasentwicklung beendet ist. Das entstandene Säurechlo
rid wird am Rotationsverdampfer im Vakuum weitgehend vom Lö
sungsmittel befreit. Anschließend wird das Rohprodukt in 10 ml
Methylenchlorid gelöst und unter Eisbad-Kühlung zu einer Mi
schung aus 1.00 g 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-
cyclopropylmethoxy-chinazolin und 1.60 ml Hünigbase in 50 ml
Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 Stun
den im Eisbad und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt. Dann werden 2.90 ml Diethylamin zugesetzt und das Ge
misch wird 2.5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbei
tung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat ein
geengt. Der Kolbenrückstand wird chromatographisch über eine
Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (19 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 550 mg (40% der Theorie)
Schmelzpunkt: 114°C
Massenspektrum (ESI+) m/z = 498, 500 [M + H]+
Ausbeute: 550 mg (40% der Theorie)
Schmelzpunkt: 114°C
Massenspektrum (ESI+) m/z = 498, 500 [M + H]+
Analog Beispiel 3 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 510 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-ethyl-piperazin- 1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china zolin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 9 : 1 : 0.1)
Massenspektrum (EI): m/z = 538, 540 [M]+
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 510 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-ethyl-piperazin- 1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china zolin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 9 : 1 : 0.1)
Massenspektrum (EI): m/z = 538, 540 [M]+
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbe
kannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen er
halten werden:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethyl amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china zolin
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dibutylamino)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(piperidin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimethyl-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methyl-pipera zin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chi nazolin
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-cyclopropylme thyl-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-cyclopropyl-pi perazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methylsulfonyl piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-acetyl-pipera zin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chi nazolin
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(N,N-di methylamino)carbonyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(pyrrolidin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N- methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl methyl-N-methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami no)-1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)- 1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(piperidin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methyl-pipera zin-1-yl)-1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chi nazolin
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methylsulfonyl piperazin-1-yl)-1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
(20) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(21) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(3-N,N-dimethyl amino-propan-1-yl)amino]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino] 08608 00070 552 001000280000000200012000285910849700040 0002019928281 00004 08489-7-cyc lopropylmethoxy-chinazolin
(22) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({2-[(N,N-diethylami no)methyl]-1-oxo-2-propen-1-yl}amino]-7-cyclopropylmethoxy chinazolin
(23) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-methoxymethyl pyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis(2-methoxy ethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy ethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopro pylmethoxy-chinazolin
(26) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutylmethoxy-chinazolin
(27) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin
(28) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclohexylmethoxy-chinazolin
(29) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-cyclopropyl-ethoxy)-china zolin
(30) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(3-cyclopropyl-propyloxy)-chi nazolin
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethyl amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china zolin
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dibutylamino)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(piperidin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimethyl-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methyl-pipera zin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chi nazolin
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-cyclopropylme thyl-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-cyclopropyl-pi perazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methylsulfonyl piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-acetyl-pipera zin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chi nazolin
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(N,N-di methylamino)carbonyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(pyrrolidin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N- methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl methyl-N-methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami no)-1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)- 1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(piperidin-1-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methyl-pipera zin-1-yl)-1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chi nazolin
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methylsulfonyl piperazin-1-yl)-1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
(20) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(21) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(3-N,N-dimethyl amino-propan-1-yl)amino]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino] 08608 00070 552 001000280000000200012000285910849700040 0002019928281 00004 08489-7-cyc lopropylmethoxy-chinazolin
(22) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({2-[(N,N-diethylami no)methyl]-1-oxo-2-propen-1-yl}amino]-7-cyclopropylmethoxy chinazolin
(23) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-methoxymethyl pyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis(2-methoxy ethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy ethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopro pylmethoxy-chinazolin
(26) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutylmethoxy-chinazolin
(27) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin
(28) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclohexylmethoxy-chinazolin
(29) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-cyclopropyl-ethoxy)-china zolin
(30) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(3-cyclopropyl-propyloxy)-chi nazolin
| 1 Dragéekern enthält: | |
| Wirksubstanz | 75,0 mg |
| Calciumphosphat | 93,0 mg |
| Maisstärke | 35,5 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 10,0 mg |
| Hydroxypropylmethylcellulose | 15,0 mg |
| Magnesiumstearat | 1,5 mg |
| 230,0 mg |
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvin
ylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der
angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablet
tiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca.
13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine
durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der
restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat
wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge
wünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film über
zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose
besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge
glänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.
Dragéegewicht: 245 mg.
| Zusammensetzung: | |
| AL=L<1 Tablette enthält: | |
| Wirksubstanz | 100,0 mg |
| Milchzucker | 80,0 mg |
| Maisstärke | 34,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 4,0 mg |
| Magnesiumstearat | 2,0 mg |
| 220,0 mg |
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer
wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuch
tet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und
Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt
(1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die
preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
| Zusammensetzung: | |
| AL=L<1 Tablette enthält: | |
| Wirksubstanz | 150,0 mg |
| Milchzucker pulv. | 89,0 mg |
| Maisstärke | 40,0 mg |
| Kolloide Kieselgelsäure | 10,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 10,0 mg |
| Magnesiumstearat | 1,0 mg |
| 300,0 mg |
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirk
substanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon
lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite
geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe
Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat
gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
| 1 Kapsel enthält: | |
| Wirkstoff | 150,0 mg |
| Maisstärke getr. | ca. 180, 0 mg |
| Milchzucker pulv. | ca. 87,0 mg |
| Magnesiumstearat | 3,0 mg |
| ca. 420,0 mg |
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein
Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten
Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab
gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
| 1 Zäpfchen enthält: | |
| Wirkstoff | 150,0 mg |
| Polyäthylenglykol 1500 | 550,0 mg |
| Polyäthylenglykol 6000 | 460,0 mg |
| Polyoxyäthylensorbitanmonostearat | 840,0 mg |
| 2000,0 mg |
Herstellung
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff
darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen
gegossen.
| 100 ml Suspension enthalten: | |
| Wirkstoff | 1,00 g |
| Carboxymethylcellulose-Na-Salz | 0,10 g |
| p-Hydroxybenzoesäuremethylester | 0,05 g |
| p-Hydroxybenzoesäurepropylester | 0,01 g |
| Rohrzucker | 10,00 g |
| Glycerin | 5,00 g |
| Sorbitlösung 70%ig | 20,00 g |
| Aroma | 0,30 g |
| Wasser dest. | ad 100 ml |
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren
p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin
und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf
Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zuge
geben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des
Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension
zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
| Zusammensetzung: | |
| Wirkstoff | 10,0 mg |
| AL=L<0,01 n Salzsäure s.q. | |
| Aqua bidest | ad 2,0 ml |
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl
gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und
in 2 ml Ampullen abgefüllt.
| Zusammensetzung: | |
| Wirkstoff | 50,0 mg |
| AL=L<0,01 n Salzsäure s.q. | |
| Aqua bidest | ad 10,0 ml |
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl
gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und
in 10 ml Ampullen abgefüllt.
| 1 Kapsel enthält: | |
| Wirksubstanz | 5,0 mg |
| Lactose für Inhalationszwecke | 15,0 mg |
| 20,0 mg |
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke
gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in
Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße = 3
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße = 3
| 1 Hub enthält: | |
| Wirksubstanz | 2,500 mg |
| Benzalkoniumchlorid | 0,001 mg |
| AL=L<1 N-Salzsäure q.s. | |
| Ethanol/Wasser (50/50) | ad 15,000 mg |
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/
Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit
1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird
filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter
(Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g
Füllmasse des Behälters: 4,5 g
Claims (8)
1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, die je weils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Tri fluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Ethinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituierte 1,3-Butadien-1,4-ylen gruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol gen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine C2-4-Alkylaminogruppe, in der der Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, dar stellt,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert sind, wo bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Amino- oder C1-4-Alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C1-4-Al kylgruppen substituierte 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexahydro-azepinyl- oder 4-Hexahydro-aze pinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 C1-2-Alkylgruppen substi tuierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Alkylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-2-Alkylgruppen substitu ierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, Heteroaryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonyl gruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7gliedrige Alky leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er wähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy droxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)- amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy- C1-2-alkyl-, Amino-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkylamino-C1-2-alkyl-, Di- (C1-4-alkyl)-amino-C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperi dino-C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl-, Piperazino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cyclo alkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl- C1-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro azepinyloxy-, 4-Hexahydro-azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl- C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome ge bunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen,
und unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Res ten erwähnten Heteroarylgruppen eine 5gliedrige heteroaroma tische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6gliedrige heteroaromatische Gruppe zu verstehen ist, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend erwähnten 5gliedrigen heteroaromatischen Gruppen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen und die vorstehend erwähnten 6gliedrigen heteroaromatischen Grup pen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Tri fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substitu iert sein können,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, die je weils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Tri fluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Ethinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituierte 1,3-Butadien-1,4-ylen gruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol gen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine C2-4-Alkylaminogruppe, in der der Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, dar stellt,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert sind, wo bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Amino- oder C1-4-Alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C1-4-Al kylgruppen substituierte 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexahydro-azepinyl- oder 4-Hexahydro-aze pinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 C1-2-Alkylgruppen substi tuierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Alkylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-2-Alkylgruppen substitu ierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, Heteroaryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonyl gruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7gliedrige Alky leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er wähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy droxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)- amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy- C1-2-alkyl-, Amino-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkylamino-C1-2-alkyl-, Di- (C1-4-alkyl)-amino-C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperi dino-C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl-, Piperazino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cyclo alkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl- C1-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro azepinyloxy-, 4-Hexahydro-azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl- C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome ge bunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen,
und unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Res ten erwähnten Heteroarylgruppen eine 5gliedrige heteroaroma tische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6gliedrige heteroaromatische Gruppe zu verstehen ist, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend erwähnten 5gliedrigen heteroaromatischen Gruppen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen und die vorstehend erwähnten 6gliedrigen heteroaromatischen Grup pen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Tri fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substitu iert sein können,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An
spruch 1, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol gen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy- oder Di-(C1-4-Alkyl)-amino gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert sind, wo bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert ist,
eine C1-4-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine N-(C1-2-Alkyl)-3-pyrrolidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-piperidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-4-piperidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-hexahydro-aze pinyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-4-hexahydro-azepinylgruppe substitu iert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogrup pe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-al kyl-, Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Al kyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7gliedrige Alky leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er wähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy droxy-, C1-4-Alkoxy-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Pipe ridino-, Morpholino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy- C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino- C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperidino-C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino- C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cycloalkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyr rolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexa hydro-azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexa hydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-al kyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol gen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy- oder Di-(C1-4-Alkyl)-amino gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert sind, wo bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert ist,
eine C1-4-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine N-(C1-2-Alkyl)-3-pyrrolidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-piperidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-4-piperidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-hexahydro-aze pinyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-4-hexahydro-azepinylgruppe substitu iert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogrup pe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-al kyl-, Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Al kyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7gliedrige Alky leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er wähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy droxy-, C1-4-Alkoxy-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Pipe ridino-, Morpholino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy- C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino- C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperidino-C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino- C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cycloalkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyr rolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexa hydro-azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexa hydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-al kyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An
spruch 1, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl- oder Benzylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen- oder 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine C1-4-Alkylengruppe,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine C1-3-Alkoxy- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer stoffatom, durch eine Sulfonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-imi nogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert sind, wo bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-5-Cycloalkylamino- oder C3-5-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend er wähnt definiert ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C1-3-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-al kyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Aminocarbo nyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminocar bonylgruppe darstellt,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Aryl- oder C1-4-Alkylcarbonylgruppe oder
eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe,
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Pyr rolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 4-Pi peridinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexahydro azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro azepinyl-C1-3-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy gruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellt,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl- oder Benzylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen- oder 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine C1-4-Alkylengruppe,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine C1-3-Alkoxy- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer stoffatom, durch eine Sulfonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-imi nogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert sind, wo bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-5-Cycloalkylamino- oder C3-5-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend er wähnt definiert ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C1-3-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-al kyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Aminocarbo nyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminocar bonylgruppe darstellt,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Aryl- oder C1-4-Alkylcarbonylgruppe oder
eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe,
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Pyr rolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 4-Pi peridinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexahydro azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro azepinyl-C1-3-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy gruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellt,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min
destens einem der Ansprüche 1 bis 3 mit anorganischen oder or
ganischen Säuren oder Basen.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein physiologisch verträg
liches Salz gemäß Anspruch 4 neben gegebenenfalls einem oder
mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
6. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An
sprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur
Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung
und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge
sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes
und der Gallengänge und -blase geeignet ist.
7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch
5, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine
Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 in einen
oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel
eingearbeitet wird.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rc, A und X wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1-B-C-D-E (III)
in der
B bis E wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder - b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der der Rest E über ein Stickstoffatom mit dem Rest D ver
knüpft ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rc, A bis D und X wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind und
Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-E' (V)
in der
E' einen der für E in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Rest D ver knüpft ist, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent hält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entspre chende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylie rung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkyl verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mittels Vereste rung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, mittels Umsetzung mit einem entsprechenden Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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