DE19600785A1

DE19600785A1 - Imidazochinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE19600785A1
Application number: DE1996100785
Authority: DE
Inventors: Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Georg Dipl Chem Dr Dahmann; Thomas Von Dipl Biol Dr Rueden; Thomas Dipl Biol Dr Metz
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1996-01-11
Filing date: 1996-01-11
Publication date: 1997-07-17

Description

In der EP-A-0,635,507 werden bereits in 6-Stellung unsubstitu ierte Imidazo[5,4-g]chinazoline beschrieben, die in 4-Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten Anilinorest substitu iert sind und die wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf weisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinki nasen vermittelte Signaltransduktion.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Imidazochinazoline der allgemeinen Formel

deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe sondere für die pharmazeutische Verwendung deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosin kinasen vermittelte Signaltransduktion.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Imi dazochinazoline der obigen allgemeinen Formel I, diese Verbin dungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung zur Behand lung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Im folgenden wird folgende Nomenklatur der Imidazochinazoline verwendet:

Die Verknüpfung der Imidazo- und der Chinazolin-Einheit wird durch die Angabe der beteiligten Atome bzw. Bindungen beschrie ben, die Numerierung der Substituentenpositionen erfolgt ausge hend vom Pyrimidin-Atom mit der Nummer 1:

Imidazo[5,4-g]chinazolin-Derivate mit weiter ankondensierten Ringen werden wie folgt benannt:

8,9-Dihydro-7H-pyrrolo[1′,2′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin

8,9-Dihydro-7H-pyrrolo[1′,2′ : 1,2]imidazo[4,5-g]chinazolin

7,8,9,10-Tetrahydro-pyrido[1′,2′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin

7,8-Dihydro-10H-1′,4′-oxazino[4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazo lin

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R_b eine 2-Naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-6-naphthyl- oder 5-In danylgruppe oder eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Hy droxy-, Vinyl-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di- C_1-4-alkylamino-, Acetylamino- oder Methylgruppe darstel len,
R_c ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxy-, Mercapto-, Chlor-, Amino- oder Carboxygruppe,
eine C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocar bonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbonyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-, Formylamino-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C_1-4-Alkoxy-, C_4-7-Cycloalkoxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis- (2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris- (hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]amino-, 2-(N-Acetylamino)ethyl amino-, Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hy droxy-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-pi peridinyl-, Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino-, S,S-Di oxido-thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-pipera zinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylcarbonyl-1-pipe razinyl-, 4-C_1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkoxy carbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Te trahydrofuranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4-Tetra hydropyranylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine C_1-4-Alkoxy- oder C_4-7-Cycloalkoxygruppe,
eine Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-alkyl aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbo nylamino-, Benzoylamino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkyl amino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis- (2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino- oder Tris- (hydroxymethyl)methylaminogruppe,
eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino-, S,S-Dioxido- thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkoxycarbonyl- 1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Tetrahydrofu ranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4-Tetrahydropy ranylaminogruppe,
eine Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
eine C_1-4-Alkylthiogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen substitu ierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocar bonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbonyl- oder C_1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen substitu ierte C_4-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist,
eine Arylgruppe,
eine C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppe oder
eine durch eine Arylgruppe substituierte C_1-4-Alkylgruppe,
R_d eine C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, C_1-4-Alkoxy-, C_4-7-Cycloalkoxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di- C_1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino carbonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbonyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, Formylamino-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonyl amino- oder C_1-4-Alkylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe sub stituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlen stoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkylgruppen sub stituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, Nitro-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino-, Carb oxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-alkyl aminocarbonyl-, Formylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkyl carbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C_1-4-Alkylsulfo nylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß das Heteroatom im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkylgruppen substituierte C_4-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist, wobei das Sauer stoffatom am Cycloalkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo- Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist,
eine C_3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine C_3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine durch eine Arylgruppe oder eine C_3-6-Cycloalkylgruppe substituierte C_1-4-Alkylgruppe,
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkylgruppen substituierte geradket tige C_3-5-Alkylenbrücke, wobei eine Methylengruppe in der Al kylenbrücke durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-C_1-4-Alkylimino-, N-Benzylimi no-, N-Formylimino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, C_1-4-Alkylcar bonylimino-, C_1-4-Alkoxycarbonylimino- oder C_1-4-Alkylsulfonyl iminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Hetero atom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste er wähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die je weils durch R₄ monosubstituiert, durch R₅ mono-, di- oder tri substituiert oder durch R₄ monosubstituiert und zusätzlich durch R₅ mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substi tuenten gleich oder verschieden sein können, und
R₄ eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino carbonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbonyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonyl-, C_1-4-Alkylsulfenyl-, C_1-4-Alkylsulfinyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl-, C_1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4- alkylamino-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, Phenyl-C_1-4-alkylcar bonylamino-, Phenylcarbonylamino-, C_1-4-Alkylsulfonylamino-, Phenyl-C_1-4-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-C_1-4- Alkyl-C_1-4-alkylcarbonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenyl-C_1-4-al kylcarbonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-C_1-4- Alkyl-C_1-4-alkylsulfonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenyl-C_1-4-al kylsulfonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Amino sulfonyl-, C_1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di-C_1-4-alkylamino sulfonylgruppe und
R₅ eine C_1-4-Alkyl-, Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R₅, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejeni gen Verbindungen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R_b eine 2-Naphthyl- oder eine durch die Reste R₁ bis R₃ sub stituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Hy droxy-, Vinyl-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di- C_1-4-alkylamino-, Acetylamino- oder Methylgruppe darstel len,
R_c ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder eine C_1-6-Al kylgruppe,
eine Methylgruppe, die durch ein bis drei Chloratome oder eine Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, C_1-4-Alkoxycarbon yl-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino-, Ben zoylamino-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkyl amino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]- amino-, 2-(N-Acetylamino)ethylamino-, Morpholino-, 1-Pyrro lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, S,S-Dioxido-thiomorpho lino-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-2-Al kylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-2-Alkylsulfonyl-1-piperazi nyl-, 4-C_1-2-Alkoxycarbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofur furanylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe substituiert ist,
eine C_1-4-Alkoxy- oder C_5-6-Cycloalkoxygruppe,
eine C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino- oder 2-Hydroxyethyl aminogruppe
eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylcarbonyl-1-pi perazinyl-, 4-C_1-2-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydro furfurylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe,
eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 3-Tetrahydrofuranylgruppe,
eine Methylthiogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine 3-Methoxycyclohexyl-, 4-Methoxy cyclohexylgruppe, 3-Hydroxycyclohexyl- oder 4-Hydroxycyclo hexylgruppe,
eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Cyclopentylmethyl- oder Cyclo hexylmethylgruppe,
eine geradkettige C_2-4-Alkylgruppe, die jeweils endständig durch ein Chloratom oder eine Hydroxy-, Amino-, C_1-2-Alkylami no-, Di-C_1-2-alkylamino-, Nitro-, Carboxy-, C_1-2-Alkoxy-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C_1-2-Alkylaminocarbonyl- oder Di-C_1-2-alkyl aminocarbonylgruppe substituiert ist,
R_d eine C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-al kylaminocarbonyl-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, C_1-2-Alkylcarbonyl amino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C_1-2-Alkylsulfonyl aminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine C_3-7-Cycloalkylgruppe
eine C_3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine C_3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine Phenylmethyl- oder C_3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine -(CH₂)_3-4- Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sul fonyl-, Imino-, N-Methylimino-,N-Benzylimino-, N-Benzyl oxycarbonylimino-, N-C_1-2-Alkylcarbonylimino-, N-C_1-2-Alk oxycarbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylen brücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen Verbindungen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluor methoxy-, Cyano-, Hydroxy-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe darstellen,
R_c ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder C_1-6-Alkyl gruppe,
eine Methylgruppe, die durch ein Chloratom oder eine Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, Acetylamino-, C_1-2-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C_1-2-Alkoxy-, C_1-2-Alkylamino-, Di-C_1-2-alkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, Morpholino- oder 4-Acetyl-1-pi perazinylgruppe, substituiert ist,
eine Methylthiogruppe,
eine C_3-6-Cycloalkyl-, 4-Hydroxycyclohexyl- oder 4-Methoxycyc lohexylgruppe,
eine Phenyl-, Phenylmethyl- oder Cyclohexylmethylgruppe,
eine in 2-Stellung durch eine Acetylaminogruppe substituierte Ethylgruppe,
eine in 3-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Propylgruppe,
eine in 4-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Butylgruppe,
R_d eine C_1-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Methoxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, C_1-2-Alkyl carbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino- oder Methylsulfonyl aminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine 2,2,2-Trifluorethyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, Propargyl-, Allyl-, Methallyl- oder Crotylgruppe,
eine Phenylmethyl - oder C_3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine -(CH₂)_3-4- Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoffatom oder eine Imino-, N-Methylimino-, N-Benzyl imino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, N-Acetylimino-, N-Methoxy carbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Meth oxygruppe substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen Verbindungen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₃ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy-, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe darstellen,
R_c ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, Chlormethyl-, Amino methyl-, Methylaminomethyl- oder Dimethylaminomethylgruppe,
eine (2-Hydroxyethyl)aminomethyl-, Methoxymethyl- oder Morpho linomethylgruppe,
eine Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl- oder Phenylmethylgruppe,
R_d eine C_1-4-Alkyl-, Allyl- oder Cyclohexylgruppe,
eine 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl- oder Phenylmethylgruppe und
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- oder eine -(CH₂)₂-O-CH₂-Brücke mit der Maßgabe, daß das Sauerstoffatom der Brücke durch je zwei Kohlenstoffatome von den Stickstoffatomen des Imidazolteils getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I seien genannt:

(a) 6-Methyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g] chinazolin,
(b) 6,7-Dimethyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g] chinazolin,
(c) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g] chinazolin,
(d) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g] chinazolin,
(e) 6,7-Dimethyl-4-[(3-nitrophenyl)amino]-imidazo[5,4-g] chinazolin,
(f) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g] chinazolin,
(g) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-isopropyl-7-methyl-imidazo- [5,4-g]chinazolin,
(h) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7-cyclopropyl-6-methyl-imidazo- [5,4-g]chinazolin,
(i) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-methyl-7-(N,N-dimethylamino methyl)-imidazo[5,4-g]chinazolin,
(j) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-8,9-dihydro-7H-pyrrolo [1′,2′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin,
(k) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-8,9-dihydro-7H-pyrrolo [1′,2′ : 1,2]imidazo[4,5-g]chinazolin,
(l) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7,8,9,10-tetrahydro-pyrido [1′,2′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin,
(m) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7,8,9,10-tetrahydro-pyrido [1′,2′ : 1,2]imidazo[4,5-g]chinazolin,
(n) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1′,4′-oxazino [4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin,
(o) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-9,10-dihydro-7H-1′,4′-oxazino [4′,3′ : 1,2]imidazo[4,5-g]chinazolin,
(p) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-imida zo[5,4-g]chinazolin,
q) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1′,4′-oxa zino[4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin,
r) 4-[(4-Amino-3-brom-5-chlorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H- 1′,4′-oxazino[4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin,
s) 4-[(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1′,4′- oxazino[4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin,
t) 4-[(4-Amino-3,5-dibromphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1′,4′- oxazino[4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin,
u) 4-[(4-Amino-3-chlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo [5,4-g]chinazolin,
v) 4-[(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo [5,4-g]chinazolin,
w) 4-[(4-Amino-3,5-dibromphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo [5,4-g]chinazolin,
x) 4-[(4-Amino-3-chlorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1′,4′-oxa zino[4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin,
y) 4-[(4-Amino-3-brom-5-chlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imida zo[5,4-g]chinazolin und
z) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo [5,4-g]chinazolin

insbesondere
6-Methyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g]chinazolin,
6,7-Dimethyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g]china zolin,
4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chinazolin,
6,7-Dimethyl-4-[(3-nitrophenyl)amino]-imidazo[5,4-g]chinazolin,
4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4g]chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1′,4′-oxa zino[4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin
sowie deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_c, R_d, R_e und R_f wie eingangs definiert sind und
Z₁ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine C_1-3-Alkyl sulfenyl-, C_1-3-Alkylsulfinyl- oder C_1-3-Alkylsulfonylgruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylsulfenyl-, Methyl sulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe, darstellt, mit einem Amin der allgemeinen FormelH-(R_aNR_b) (III)in der
R_a und R_b wie eingangs definiert sind.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlor benzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmono methylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenen falls in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. Natriumcar bonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letztere gleich zeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfer salzes, eines entsprechenden Amin-hydrohalogenids oder Al kalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugs weise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 150°C, durch geführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden.

Bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl oder Tetrahydropyranyl gruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Meth oxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Amino gruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrium hydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycar bonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behand lung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En antiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kali umhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine spezifische Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Si gnaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhi bition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es mög lich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:

Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin-3- (IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen huma nen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc ge nannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).

Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell linie FDC-Pi, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152. 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.

Der Test wurde wie folgt durchgeführt:

F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO₂ kulti viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 10⁴ Zellen pro Ver tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen entwe der mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnun gen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO-Konzentra tion 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.

Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96^TM AQ_ueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera tion der Zellen zu 50% hemmt (IC₅₀), abgeleitet. Hierbei wur den folgende Ergebnisse erhalten (Spalten 2-3):

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren auch die EGF- stimulierte Proliferation der authentischen menschlichen Tumorzellinie KB, die von einem oralen epidermoiden Karzinom stammt und den EGF-Rezeptor überexprimiert (z. B. Aboud-Pirak, E. et al, J. Nati. Cancer. Inst. 80, 1605-11 (1988)). KB-Zellen (bezogen von ATCC) wurden in DME (BioWhittaker) in Anwesenheit von 10% FCS (Boehringer Mannheim), 50 µM beta-Mercaptoethanol und Standardantibiotika passagiert. Als Indikator für die EGF/TGF-alpha-stimulierte Zellproliferation wurde die EGF-in duzierte DNA-Synthese durch Messung des Einbaus radioaktiv markierten Thymidins bestimmt. Dazu wurden die Zellen zweimal gewaschen und 1500 Zellen pro Vertiefung einer 96-Loch-Platte in 200 µl IMDM (BioWhittaker) ohne Serum in Anwesenheit von 50 µM beta-Mercaptoethanol, Standardantibiotika, TGF-alpha [10 ng/ml] oder EGF [20 ng/ml] und von verschiedenen Konzen trationen der erfindungsgemäßen Substanzen ausplattiert (Tri plikate, maximale DMSO-Konzentration 1%, siehe Proliferations- Test mit F/L-HERc-Zellen). Nach 60 Stunden wurde für etwa 16 bis 18 Stunden [³H]-Thymidin (0.1 µCi in 10 µl) zugegeben und anschließend der Thymidin-Einbau mit Hilfe eines Cell-Harves ters und Szintillationszählers (FilterMate Cell Harvester und Topcount Microplate Scintillation Counter von Packard, Meriden, CT, USA) bestimmt. Die Differenz des Thymidin-Einbaus EGF- stimulierter und unstimulierter KB-Zellen wurde als 100% EGF- Stimulation gesetzt. Als IC₅₀ wurde die Konzentration der er findungsgemäßen Verbindungen definiert, die die Stimulation des Thymidin-Einbaus um 50% reduzierte. Für die Substanz 1 (2) er gab sich beispielsweise für die Hemmung der EGF/TGF-alpha- Stimulation von KB-Zellen eine IC₅₀ von etwa 60 nM (Spalte 4 in obiger Tabelle). Daß dieser inhibitorische Effekt selektiv für EGF/TGF-alpha Stimulation ist, folgt daraus, daß Insulin- (0.8 ug/ml) oder FCS(0.5%)-induzierter Thymidineinbau von KB- Zellen gegen entsprechende Inhibitorkonzentrationen resistent waren. Einige Ergebnisse sind in den Spalten 4 und 5 obiger Tabelle angeführt.

Schließlich wurde in einem In-vitro-Enzymassay der Nachweis erbracht, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die Kinaseaktivität des vollständigen humanen EGF-Rezeptors sowie eines gereinigten cytoplasmatischen Fragmentes (M644 bis A1186) hemmen. Der vollständige Rezeptor wurde von Promega (Cat.# 5555) gekauft, das Fragment wurde von einem rekom binanten Baculovirus in Sf9-Zellen exprimiert und anschließend gereinigt. Dazu wurde zunächst der entsprechende Abschnitt der EGF-R cDNA in einen Baculovirusvektor (pVL1392, PharMingen) subkloniert und danach der rekombinante Vektor zusammen mit linearisierter Baculovirus-DNA in Sf9-Zellen transfiziert. Das nach homologer Rekombination erhaltene, das EGF-R-Fragment ex primierende rekombinante Virus wurde in 3 bis 4 Runden Plaque purifiziert und mit einer Multiplizität der Infektion (moi) von <1 propagiert. Sf9-Zellen wurden in Insect-Xpress medium (BioWhittaker), versetzt mit 10% Hitze-inaktiviertem fötalem Kälberserum, L-Glutamin (2 mM), Natriumpyruvat (1 mM), nicht essentiellen Aminosäuren (0,1 mM), Penicillin (100 Einhei ten/ml), Streptomycin (100 µg/ml) und Fungizone (0,25 µm/ml, alle Zusätze von BioWhittaker), unter exponentiellen Wachs tumsbedingungen bei 28°C in Schüttelkulturen (150 rpm) gehalten.

Zur Gewinnung des EGF-R Fragmentes wurden zunächst hochtitrige Virusüberstände (10⁸ pfu/ml) aus Kulturen, die 5 Tage zuvor mit einer Multiplizität der Infektion (moi) von <1 infiziert worden waren, hergestellt und dazu verwendet, frische Sf9-Zel len mit einer moi <3 zu infizieren. 48 Stunden später wurden die infizierten Zellen abzentrifugiert und bis zur weiteren Reinigung bei -70°C eingefroren. Die Reinigung selbst wurde dann bei 4°C durchgeführt. Zunächst wurden die infizierten Zellen in Lyse-Puffer suspendiert (10 mM HEPES pH 7,6, 5 mM EDTA pH 7,0, 5 mM DTT, 1% Glycerin, 0,05% TritonX-100), anschließend im Beisein von Proteaseinhibitoren (12,5 µg/ml Leupeptin, 6,25 µg/ml Aprotenin, 2,5 µg/ml E64, 1 µm/ml Pepstatin A und 2,5 µm/ml 3,4-Dichloroisokumarin) homogeni siert, NaCl in einer Konzentration von 100 mM zugesetzt und das Homogenat nach 30-minütiger Zentrifugation bei 100 000 g in klarer Form erhalten. Die abzentrifugierten Zelltrümmer wurden mit Puffer A (25 mM HEPES pH 7,6, 5 mM EDTA pH 7,0, 2.5 mM DTT, 5% Glyzerin) plus 100 mM NaCl reextrahiert. Die Überstän de wurden dann vereinigt und über eine in Puffer A äquili brierte SP Sepharose-Säule (Pharmacia) gegeben. Die Säule wurde mit 3 Säulenvolumen von Puffer A, versetzt mit 150 mM NaCl, gewaschen und anschließend mit einem linearen Gradien ten zu Puffer B (Puffer A mit 1 M NaCl) eluiert. Die Elution wurde mit enzymatischen Tests und Western Analyse kontrolliert.

Die Kinasereaktion wurde folgendermaßen durchgeführt: Als Kinase-Substrat diente ein Peptid (Biotin-EGPWLEEEEEAYGWMDF NH2) oder ein randomisiertes Polymer (EY im Verhältnis 4 : 1). Die Reaktionen wurden bei Raumtemperatur in einem Gesamt volumen von 50 µl in Gegenwart von insgesamt 5% DMSO, 40 mM HEPES pH 7.4, 200 µm Na₃VO₄, 10 mM Mg-Acetat, 0.5 mg/ml pEY, 50 µM ATP, 2 µCi [γ-³²P]ATP, 10 µl Enzympräparation und unter schiedlichen Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindun gen (Vorverdünnungen in 50% DMSO) ausgeführt und nach 30 Minu ten durch Zugabe von 10 µl 5%iger H₃PO₄ oder 0,5 M EDTA-Lösung (pH 7,0) abgestoppt. Aliquote der Reaktionsmischung wurden schließlich auf P81 Papier (Whatman, Maidstone, UK) aufge tragen und das Papier danach 4 mal mit 0,5%iger H₃PO₄ gewaschen, getrocknet und die verbliebene Radioaktivität (die der in das Peptidsubstrat eingebauten Radioaktivität propor tional ist) bestimmt. Die Differenz der gemessenen Radio aktivität eines Reaktionsansatzes ohne Inhibitor und des Leerwertes (gemessene Radioaktivität eines Ansatzes ohne Enzym) wird als 100% Aktivität gesetzt. Die Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die die Enzymaktivität um 50% reduzieren, werden als deren IC₅₀-Werte definiert. Die erhaltenen Werte sind in Spalte 6 obiger Tabelle zusammenge faßt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel zellen (Neoangiogenese).

Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyper proliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkran kungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit ande ren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielswei se in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Etopo side), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclophospha mid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhi bitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.

Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Gly cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylengly kol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in üb liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap seln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne diese zu beschränken:

Beispiel I 6-Methyl-4-methylthio-imidazo[5,4-g]chinazolin

694 mg 4-Methylthio-imidazo[5,4-g]chinazolin [N.J. Leonard, A.G. Morrice und M.A. Sprecker, J. Org. Chem. 1975 40 356] wur den bei Raumtemperatur in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 359 mg Kalium-tert.butylat und 0.4 ml Methyliodid versetzt. Nach 3 Stunden wurde das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Neben 200 mg des unerwünschten 8-Methyl-4-methylthio-imidazo- [4,5-g]chinazolins der Formel

erhielt man 125 mg des gewünschten 6-Methyl-4-methylthio-imida zo[4,5-g]chinazolins.
Schmelzpunkt: 215°C
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1)

Beispiel II 7-Methyl-imidazo[5,4-g]chinazolin-4-on

Eine Mischung von 3,6 g 6,7-Diamino-4-chinazolon [N.J. Leonard, A.G. Morrice und M.A. Sprecker, J. Org. Chem. 1975 40 356] und 35 ml Eisessig wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert und in Wasser gelöst wurde. Nach erneuter Filtration wurde mit Ammoniak-Lösung auf pH 8 gestellt, das ausgefallene Produkt ab filtriert und mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: 3.0 g,
Schmelzpunkt: <300°C
R_f-Wert: 0,58 (Kieselgel; Methanol)

Beispiel III 4-Mercapto-7-methyl-imidazo[5,4-g]chinazolin

Eine Mischung von 1.9 g 7-Methyl-imidazo[5,4-g]chinazolin-4-on, 3.5 g Diphosphorpentasulfid und 25 ml Pyridin wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Pyridin im Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit 30 ml heißem Wasser versetzt und verrieben. Nach dem Abkühlen wurde abfiltriert und der Rückstand mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: 1.0 g,
Schmelzpunkt: <300°C
R_f-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 216

Beispiel IV 7-Methyl-4-methylthio-imidazo[5,4-g]chinazolin

Eine Mischung von 1.9 g 4-Mercapto-7-methyl-imidazo[5,4-g]chi nazolin, 1.28 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 1.31 g Methyliodid und 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde 1 Stunde bei Raum temperatur gerührt. Ein Niederschlag fiel aus, der abfiltriert und nacheinander jeweils mit Wasser, Aceton und Ether gewaschen wurde.
Ausbeute: 1.25 g,
Schmelzpunkt: 287-290°C
R_f-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1)

Beispiel V 6,7-Dimethyl-4-methylthio-imidazo[5,4-g]chinazolin

Eine Mischung von 830 mg 7-Methyl-4-methylthio-imidazo[5,4-g] chinazolin, 404 mg Kalium-tert.-butylat, 0.54 g Methyliodid und 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert und an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt wurde. Neben 210 mg des unerwünschten 7,8-Dimethyl-4-methylthio-imidazo[4,5-g]chi nazolins der Formel

erhielt man 160 mg des erwünschten 6,7-Dimethyl-4-methylthio imidazo[5,4-g]chinazolins.
Schmelzpunkt: 205-207°C
R_f-Wert: 0,33 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 244

Beispiel VI α-(2-Benzyloxy-ethoxy)-essigsäure

21.6 g 2-Benzyloxyethanol wurden in 350 ml Toluol gelöst und mit 38.9 g Bromessigsäure und 1.6 g Tetrabutylammoniumhydro gensulfat versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 140 g Natriumhydroxid in 140 ml Wasser unter Rühren innerhalb 45 Mi nuten zugetropft. Dabei wurde die Innentemperatur unter 30°C gehalten. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden die Phasen getrennt, die organische Phase einmal mit je 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsver dampfer abdestilliert. Der Rückstand wurde in 250 ml 1N NaOH gelöst, diese Lösung dreimal mit je 100 ml Diethylether ex trahiert und dann mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH1 ge stellt. Nach dreimaligem Extrahieren mit je 200 ml Essigester wurden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abde stilliert.
Ausbeute: 19.8 g (67% der Theorie) als leicht gelbes Öl,
R_f-Wert: 0,31 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 7.5)

Beispiel VII 2-(2-Benzyloxy-ethoxy-methyl)-benzimidazol-5-carbonsäuremethyl ester

Eine Mischung von 11.1 g α-(2-Benzyloxy-ethoxy)-essigsäure und 6.0 g 3,4-Diamino-benzoesäuremethylester wurde 17 Stunden auf 125°C erhitzt. Dann wurde in 300 ml Essigester gelöst, zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extra hiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert.
Ausbeute: 12.5 g (100% der Theorie) als leicht gelbes Öl,
R_f-Wert: 0,62 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol = 10 : 10 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 340

Beispiel VIII 2-(2-Hydroxy-ethoxy-methyl)-benzimidazol-5-carbonsäuremethyl ester

21 g 2-(2-Benzyloxy-ethoxy-methyl)-benzimidazol-5-carbonsäure methylester wurden in 250 ml Ethanol gelöst, mit 10 g Palladium auf Kohle (10%) versetzt und bei 50 psi und 60°C 4 h hydriert. Man filtrierte vom Katalysator ab und verdampfte das Lösungs mittel im Rotationsverdampfer.
Ausbeute: 15.5 g (100% der Theorie) als farbloser Feststoff,
Schmelzpunkt: 103-105°C
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 250

Beispiel IX 2-(2-Chlor-ethoxy-methyl)-benzimidazol-5-carbonsäuremethyl ester-hydrochlorid

Eine Mischung von 10.9 g 2-(2-Hydroxy-ethoxy-methyl)-benzimi dazol-5-carbonsäuremethylester und 100 ml Thionylchlorid wurde drei Stunden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Thionyl chlorid wurde abdestilliert und der Rückstand durch zweimaliges Versetzen mit je 100 ml Toluol und jeweils erneutes Abdestil lieren von restlichem Thionylchlorid befreit. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 12.5 g (93% der Theorie) als farblosen Feststoff,
Schmelzpunkt: 208-210°C
R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7 : 1)

Beispiel X 10H-2,3-Dihydro-6-methoxycarbonyl-benzimidazo[2,1-c]-1,4-oxazin und 10H-2,3-Dihydro-7-methoxycarbonyl-benzimidazo[2,1-c]-1,4- oxazin

15.7 g 2-(2-Chlor-ethoxy-methyl)-benzimidazol-5-carbonsäure methylester-hydrochlorid wurde in 60 ml Dimethylformamid sus pendiert und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 12.3 g (110 mmol) Kalium-tert.-butylat in 60 ml Dimethyl formamid versetzt, woraufhin die Temperatur der Mischung auf 60°C stieg. Nach vier Stunden Rühren wurde auf 250 ml Wasser gegossen und viermal mit je 150 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml Wasser ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 9.6 g (80% der Theorie) eines 1 : 1-Gemisches der bei den Regioisomeren als farblosen Feststoff,
Schmelzpunkt: 125-127°C,
R_f-Wert: 0,28 (Kieselgel; Essigester/Petrolether/Methanol = 10 : 10 : 1)

Ber.: C 62.06; H 5.21; N 12.06.
Gef.: C 62.05; H 5.44; N 11.91.

Massenspektrum: M⁺ = 232.

Beispiel XI 10H-2,3-Dihydro-6-methoxycarbonyl-7-nitro-benzimidazo[2,1-c]- 1,4-oxazin und 10H-2,3-Dihydro-7-methoxycarbonyl-6-nitro-benz imidazo[2,1-c]-1,4-oxazin

10.4 g eines 1 : 1-Gemisches der beiden Regioisomeren des Bei spiels X wurden bei 0°C in 45 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und diese Lösung dann bei 0°C unter Rühren langsam in 90 ml rauchende Salpetersäure eingetropft. Dann ließ man die klare Lösung noch vier Stunden bei Raumtemperatur rühren, goß die Mischung auf Eis, neutralisierte mit 250 ml konz. Ammoniak lösung und extrahierte viermal mit je 150 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml gesät tigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert.
Ausbeute: 12 g (96% der Theorie) eines 1 : 1-Gemisches der beiden Regioisomeren, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde,
R_f-Wert: 0,79 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 100 : 1)

Beispiel XII 10H-7-Amino-2,3-dihydro-6-methoxycarbonyl-benzimidazo[2,1-c]- 1,4-oxazin und 10H-6-Amino-2,3-dihydro-7-methoxycarbonyl-benz imidazo[2,1-c]-1,4-oxazin

9.0 g eines 1 : 1-Gemisches der beiden Regioisomeren des Bei spiels XI wurden in 250 ml Methanol und 60 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2 g Palladium auf Kohle (10%) versetzt und bei 50 psi und 40°C 5 Stunden hydriert. Man filtrierte vom Kata lysator ab, das Lösungsmittel wurde im Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand an Aluminiumoxid (Eluens: Me thylenchlorid, dann Methylenchlorid/Methanol = 1000 : 1, dann Me thylenchlorid/Methanol = 1000 : 15) chromatographiert.
Ausbeute: 2.55 g (32% der Theorie) 10H-6-Amino-2,3-dihydro- 7-methoxycarbonyl-benzimidazo[2,1-c]-1,4-oxazin der Formel

als farblosen Feststoff vom Schmelzpunkt 209-210°C,
R_f-Wert: 0,57 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 100 : 1),
und 2.71 g (33% der Theorie) 10H-7-Amino-2,3-dihydro-6-methoxy carbonyl-benzimidazo[2,1-c]-1,4-oxazin der Formel

als farblosen Feststoff vom Schmelzpunkt 184-186°C,
R_f-Wert: 0,35 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 100 : 1).

Beispiel XIII 7,8-Dihydro-3H,10H-1′,4′-oxazino[4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g] chinazolin-4-on

Eine Mischung von 2.5 g 10H-7-Amino-2,3-dihydro-6-methoxycarbo nyl-benzimidazo[2,1-c]-1,4-oxazin, 3.2 g Formamidinacetat und 50 ml Ethoxyethanol wurde drei Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 100 ml Ether versetzt und abge saugt. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, abgesaugt, mehrfach mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2.0 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 380°C, teilweise Zersetzung bereits ab 340°C
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7 : 1)
Analog wurde aus 10H-6-Amino-2,3-dihydro-7-methoxycarbonyl benzimidazo[2,1-c]-1,4-oxazin die folgende Verbindung erhalten:
9,10-Dihydro-3H,7H-1′,4′-oxazino[4′,3′ : 1,2]imidazo[4,5-g] chinazolin-4-on der Formel

Schmelzpunkt: <290°C,
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7 : 1).

Beispiel XIV 7,8-Dihydro-4-methylthio-10H-1′,4′-oxazino[4′,3′ : 1,2]imidazo- [5,4-g]chinazolin

Zur Überführung in die Thiocarbonylverbindung wurden 460 mg 7,8-Dihydro-3H,10H-1′,4′-oxazino[4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g] chinazolin-4-on in 15 ml Sulfolan gelöst, mit 1.2 g Phosphor pentasulfid versetzt und sechs Stunden auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in 15 ml heißes Wasser einge rührt, mit 15 ml Eisessig versetzt und erneut abkühlen gelas sen. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit 50 ml Di methylformamid erwärmt und erneut abgesaugt. Das Filtrat wurde nahezu eingedampft, mit 30 ml Ether versetzt und der Nieder schlag abgesaugt. 300 mg (61% der Theorie) der so erhaltenen Thiocarbonylverbindung wurden ohne weitere Reinigung zur S-Me thylierung unter leichtem Erwärmen in 15 ml Dimethylformamid gelöst, mit 180 mg Kaliumcarbonat und dann tropfenweise mit 165 mg Methyliodid versetzt. Nach einer Stunde wurden weitere 180 mg Kaliumcarbonat und 83 mg Methyliodid zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde filtriert, das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Ether versetzt. Man dekantierte von unlöslichen Bestandteilen ab und gab einige ml Methanol hinzu, woraufhin das Produkt aus kristallisierte. Nach Zugabe von weiteren 30 ml Ether wurde ab gesaugt.
Ausbeute: 255 mg (81% der Theorie, Gesamtausbeute 49% der Theo rie über beide Stufen) als rotbrauner Feststoff,
Schmelzpunkt: sintert ab 236°C
R_f-Wert: 0,66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7 : 1)

Beispiel 1 6-Methyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g]chinazolin

Eine Mischung von 90 mg 6-Methyl-4-methylthio-imidazo [5,4-g]chinazolin und 0.7 ml m-Toluidin wurde 2 Stunden auf 175°C erhitzt. Dann wurde das überschüssige Toluidin im Rota tionsverdampfer abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 70 mg,
Schmelzpunkt: 238-241°C,
R_f-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 8 : 1),
Massenspektrum: M⁺ = 289.

Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen erhalten werden:

(1) 6,7-Dimethyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g] chinazolin der Formel Schmelzpunkt: <310°C,
R_f-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7 : 1)Ber.: C 71.27; H 5.65; N 23.09.
Gef.: C 71.53; H 5.62; N 23.13.
(2) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g] chinazolin der Formel Schmelzpunkt: 276-278°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7 : 1),
Massenspektrum: M⁺ = 323/325 (Cl).
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g] chinazolin der Formel Schmelzpunkt: 265-267°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7 : 1).
(4) 6,7-Dimethyl-4-[(3-nitrophenyl)amino]-imidazo[5,4-g]china zolin der Formel Schmelzpunkt: 292-294°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7 : 1).
(5) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]china zolin der Formel Schmelzpunkt: 290-292°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 314 (Cl).
(6) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-isopropyl-7-methyl-imidazo [5,4-g]chinazolin
(7) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7-cyclopropyl-6-methyl-imidazo- [5,4-g]chinazolin der Formel
(8) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-methyl-7-(N,N-dimethylamino methyl)-imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
(9) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-8,9-dihydro-7H-pyrrolo[1′,2′ : 1,2] imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
(10) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-8,9-dihydro-7H-pyrrolo [1′,2′ : 1,2]imidazo[4,5-g]chinazolin der Formel
(11) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7,8,9,10-tetrahydro-pyrido [1′,2′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
(12) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7,8,9,10-tetrahydro-pyrido [1′,2′ : 1,2]imidazo[4,5-g]chinazolin der Formel
(13) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1′,4′-oxazino [4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
(14) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-9,10-dihydro-7H-1′,4′-oxazino [4′,3′ : 1,2]imidazo[4,5-g]chinazolin der Formel
(15) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-imi dazo[5,4-g]chinazolin der Formel
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1′,4′- oxazino[4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel Hergestellt aus der Verbindung des Beispiels XIV durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-fluor-anilin.
Schmelzpunkt: 286-290°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 369/71 (Cl)
(17) 4- [(4-Amino-3-brom-5-chlorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H- 1′,4′-oxazino[4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
(18) 4-[(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H- 1′,4′-oxazino[4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
(19) 4-[(4-Amino-3,5-dibromphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1′,4′- oxazino[4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
(20) 4-[(4-Amino-3-chlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo- [5,4-g]chinazolin der Formel
(21) 4-[(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo [5,4-g]chinazolin der Formel
(22) 4-[(4-Amino-3,5-dibromphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo [5,4-g]chinazolin der Formel
(23) 4-[(4-Amino-3-chlorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1′,4′- oxazino[4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
(24) 4-[(4-Amino-3-brom-5-chlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imi dazo[5,4-g]chinazolin der Formel
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo [5,4-g]chinazolin der Formel

Beispiel 2

Drag´es mit 75 mg Wirksubstanz
1 Drag´ekern enthält:
Wirksubstanz	75,0 mg
Calciumphosphat	93,0 mg
Maisstärke	35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	15,0 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
	230,0 mg

Herstellung

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Po lyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.

Kerngewicht: 230 mg,
Stempel: 9 mm, gewölbt

Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt.

Drageegewicht: 245 mg.

Beispiel 3

Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: @	Wirksubstanz	100,0 mg
Milchzucker	80,0 mg
Maisstärke	34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	4,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	220,0 mg

Herstellungsverfahren

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Ma schenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.

Tablettengewicht: 220 mg,
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel 4

Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: @	Wirksubstanz	150,0 mg
Milchzucker pulv.	89,0 mg
Maisstärke	40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure	10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	300,0 mg

Herstellung

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Ma schenweite geschlagen.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht: 300 mg,
Stempel: 10 mm, flach.

Beispiel 5

Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff	150,0 mg
Maisstärke getr.	ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv.	ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg
	ca. 420,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.

Kapselfüllung: ca. 320 mg,
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel 6

Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff	150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500	550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000	460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat	840,0 mg
	2000,0 mg

Herstellung

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Beispiel 7

Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff	1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz	0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester	0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester	0,01 g
Rohrzucker	10,00 g
Glycerin	5,00 g
Sorbitlösung 70%ig	20,00 g
Aroma	0,30 g
Wasser dest., ad	100 ml

Herstellung

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester wobei Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.

5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

Beispiel 8

Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff	10,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q. @	qua bidest, ad	2,0 ml

Herstellung

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel 9

Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff	50,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q. @	Aqua bidest, ad	10,0 ml

Herstellung

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

1. Imidazochinazoline der allgemeinen Formel in der
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R_b eine 2-Naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-6-naphthyl- oder 5-Indanylgruppe oder eine durch die Reste R₁ bis R₃ substitu ierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Hy droxy-, Vinyl-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di- C_1-4-alkylamino-, Acetylamino- oder Methylgruppe darstel len,
R_c ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxy-, Mercapto-, Chlor-, Amino- oder Carboxygruppe,
eine C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocar bonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbonyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-, Formylamino-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C_1-4-Alkoxy-, C_4-7-Cycloalkoxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxy ethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris-(hydroxyme thyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]amino-, 2-(N-Acetylamino)ethyl amino-, Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hy droxy-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-pi peridinyl-, Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino-, S,S-Di oxido-thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-pipera zinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylcarbonyl-1-pipe razinyl-, 4-C_1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkoxy carbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Te trahydrofuranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4-Tetra hydropyranylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine C_1-4-Alkoxy- oder C_4-7-Cycloalkoxygruppe,
eine Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-alkyl aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbo nylamino-, Benzoylamino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkyl amino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis- (2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino- oder Tris- (hydroxymethyl)methylaminogruppe,
eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino-, S,S-Dioxido thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkoxycarbonyl- 1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Tetrahydrofu ranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4-Tetrahydropyran ylaminogruppe,
eine Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
eine C_1-4-Alkylthiogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen substitu ierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino-, Carboxy-, Amino carbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-alkylamino carbonyl- oder C_1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen substi tuierte C_4-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Hy droxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist,
eine Arylgruppe,
eine C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppe oder
eine durch eine Arylgruppe substituierte C_1-4-Alkylgruppe,
R_d eine C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, C_1-4-Alkoxy-, C_4-7-Cycloalkoxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di- C_1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino carbonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbonyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, Formylamino-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonyl amino- oder C_1-4-Alkylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe sub stituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlen stoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkylgruppen sub stituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, Nitro-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino-, Carb oxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4- alkylaminocarbonyl-, Formylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C_1-4-Alkylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß das Heteroatom im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkylgruppen substituierte C_4-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist, wobei das Sauerstoff atom am Cycloalkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist,
eine C_3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine C_3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine durch eine Arylgruppe oder eine C_3-6-Cycloalkylgruppe substituierte C_1-4-Alkylgruppe,
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkylgruppen substituierte geradket tige C_3-5-Alkylenbrücke, wobei eine Methylengruppe in der Al kylenbrücke durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-C_1-4-Alkylimino-, N-Benzylimi no-, N-Formylimino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, C_1-4-Alkylcar bonylimino-, C_1-4-Alkoxycarbonylimino- oder C_1-4-Alkylsul fonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imidazo- Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R₄ monosubstituiert, durch R₅ mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R₄ monosubstituiert und zusätzlich durch R₅ mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können, und
R₄ eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino carbonyl-, Di-C_1-4-alkylaminocarbonyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonyl-, C_1-4-Alkylsulfenyl-, C_1-4-Alkylsulfinyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl-, C_1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4- alkylamino-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, Phenyl-C_1-4-alkyl carbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, C_1-4-Alkylsulfonylamino-, Phenyl-C_1-4-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-C_1-4-alkylcarbonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenyl- C_1-4-alkylcarbonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-C_1-4-alkylsulfonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenyl- C_1-4-alkylsulfonylamino-, N-C_1-4-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, C_1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di-C_1-4-alkyl aminosulfonylgruppe und
R₅ eine C_1-4-Alkyl-, Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R₅, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

2. Imidazochinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R_b eine 2-Naphthyl- oder eine durch die Reste R₁ bis R₃ sub stituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Hy droxy-, Vinyl-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di- C_1-4-alkylamino-, Acetylamino- oder Methylgruppe darstel len,
R_c ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder eine C_1-6- Alkylgruppe,
eine Methylgruppe, die durch ein bis drei Chloratome oder eine Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, C_1-4-Alkoxycarbon yl-, C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino-, Ben zoylamino-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkyl amino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]- amino-, 2-(N-Acetylamino)ethylamino-, Morpholino-, 1-Pyrro lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, S,S-Dioxido-thiomorpho lino-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-2-Al kylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-2-Alkylsulfonyl-1-piperazi nyl-, 4-C_1-2-Alkoxycarbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofur furanylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe substituiert ist,
eine C_1-4-Alkoxy- oder C_5-6-Cycloalkoxygruppe,
eine C_1-4-Alkylcarbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino- oder 2-Hydroxyethyl aminogruppe
eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C_1-4-Alkylcarbonyl-1-pi perazinyl-, 4-C_1-2-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, Tetra hydrofurfurylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe,
eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 3-Tetrahydrofuranylgruppe,
eine Methylthiogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine 3-Methoxycyclohexyl-, 4-Methoxy cyclohexylgruppe, 3-Hydroxycyclohexyl- oder 4-Hydroxycyclo hexylgruppe,
eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Cyclopentylmethyl- oder Cyclo hexylmethylgruppe,
eine geradkettige C_2-4-Alkylgruppe, die jeweils endständig durch ein Chloratom oder eine Hydroxy-, Amino-, C_1-2-Alkylami no-, Di-C_1-2-alkylamino-, Nitro-, Carboxy-, C_1-2-Alkoxy-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C_1-2-Alkylaminocarbonyl- oder Di-C_1-2-alkyl aminocarbonylgruppe substituiert ist,
R_d eine C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di-C_1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C_1-4-al kylaminocarbonyl-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, C_1-2-Alkylcarbonyl amino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C_1-2-Alkylsulfonyl aminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine C_3-7-Cycloalkylgruppe
eine C_3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine C_3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann,
eine Phenylmethyl- oder C_3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine -(CH₂)_3-4- Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sul fonyl-, Imino-, N-Methylimino-,N-Benzylimino-, N-Benzyl oxycarbonylimino-, N-C_1-2-Alkylcarbonylimino-, N-C_1-2-Alk oxycarbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Al kylenbrücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch minde stens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert sein können.

3. Imidazochinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluor methoxy-, Cyano-, Hydroxy-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe darstellen,
R_c ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder C_1-6-Alkyl gruppe,
eine Methylgruppe, die durch ein Chloratom oder eine Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, Acetylamino-, C_1-2-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C_1-2-Alkoxy-, C_1-2-Alkylamino-, Di-C_1-2-alkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, Morpholino- oder 4-Acetyl-1-pi perazinylgruppe substituiert ist,
eine Methylthiogruppe,
eine C_3-6-Cycloalkyl-, 4-Hydroxycyclohexyl- oder 4-Methoxycyc lohexylgruppe,
eine Phenyl -, Phenylmethyl - oder Cyclohexylmethylgruppe,
eine in 2-Stellung durch eine Acetylaminogruppe substituierte Ethylgruppe,
eine in 3-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Propylgruppe,
eine in 4-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Butylgruppe,
R_d eine C_1-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Methoxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-, C_1-2-Alkyl carbonylamino-, C_1-4-Alkoxycarbonylamino- oder Methylsulfonyl aminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die He teroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist,
eine 2,2,2-Trifluorethyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, Propargyl-, Allyl-, Methallyl- oder Crotylgruppe,
eine Phenylmethyl - oder C_3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine -(CH₂)_3-4- Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoffatom oder eine Imino-, N-Methylimino-, N-Benzyl imino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, N-Acetylimino-, N-Methoxy carbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Meth oxygruppe substituiert sein können.

4. Imidazochinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine durch die Reste R₁ bis R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Hydroxy-, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe darstellen,
R_c ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, Chlormethyl-, Amino methyl-, Methylaminomethyl- oder Dimethylaminomethylgruppe,
eine (2-Hydroxyethyl)aminomethyl-, Methoxymethyl- oder Morpho linomethylgruppe,
eine Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl- oder Phenylmethylgruppe,
R_d eine C_1-4-Alkyl-, Allyl- oder Cyclohexylgruppe,
eine 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl- oder Phenylmethylgruppe und
R_e zusammen mit R_f eine Bindung oder
einer der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_c eine -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- oder eine -(CH₂)₂-O-CH₂-Brücke mit der Maßgabe, daß das Sauerstoffatom der Brücke durch je zwei Kohlenstoffatome von den Stickstoffatomen des Imidazolteils getrennt ist, und
der zweite der Reste R_d oder R_e zusammen mit R_f eine Bindung bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An spruch 1:

(a) 6-Methyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g]chinazo lin,
(b) 6,7-Dimethyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g]china zolin,
(c) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chin azolin,
(d) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chin azolin,
(e) 6,7-Dimethyi-4-[(3-nitrophenyl)amino]-imidazo[5,4-g]chin azolin,
(f) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chin azolin und
(g) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1′,4′- oxazino[4′,3′ : 1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin

und deren Salze.

6. 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chin azolin und dessen Salze.

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min destens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder Basen.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, der Metastasierung sowie der abnormen Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese), geeignet ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit tel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_c, R_d, R_e und R_f wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z₁ eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der allge meinen FormelH-(R_aNR_b) (III)in der
R_a und R_b wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, umge setzt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei der vorstehend beschriebenen Umset zung verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.