DE10042060A1 - Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶, R¶b¶, R¶c¶ und n wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Hetero
cyclen der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe
sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anor
ganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle
pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine
Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal
transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten,
insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge
und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH- Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[(1,3-Dioxolan-2-yl)-methyl]-methylamino-Gruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Tetrahydrofuran- 3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(1,3-dioxolan-2-yl-me thyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)me thyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(carboxymethyl)-N-(2-hy droxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychina zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin und
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin.
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH- Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[(1,3-Dioxolan-2-yl)-methyl]-methylamino-Gruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Tetrahydrofuran- 3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(1,3-dioxolan-2-yl-me thyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)me thyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(carboxymethyl)-N-(2-hy droxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychina zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin und
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind
diejenigen, in denen
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH- Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[(1,3-Dioxolan-2-yl)-methyl]-methylamino-Gruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Tetrahydrofuran- 3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(1,3-dioxolan-2-yl-me thyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)me thyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(carboxymethyl)-N-(2-hy droxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychina zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-[N-(1,3-dioxolan- 2-ylmethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazo lin,
4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH- Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[(1,3-Dioxolan-2-yl)-methyl]-methylamino-Gruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Tetrahydrofuran- 3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(1,3-dioxolan-2-yl-me thyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)me thyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(carboxymethyl)-N-(2-hy droxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychina zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-[N-(1,3-dioxolan- 2-ylmethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazo lin,
4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen
Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH-Gruppe, wobei
R3 eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran- 4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 oder 2 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino)-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin
ausgeschlossen sind,
insbesondere diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetra hydrofuran-2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH-Gruppe, wobei
R3 eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran- 4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 oder 2 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino)-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin
ausgeschlossen sind,
insbesondere diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetra hydrofuran-2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen
Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethyl- oder eine 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl gruppen substituiert ist, oder
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Ethylgruppe substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, 2-Methoxyethoxy-, Cyclo butyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Tetrahydro furan-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran- 2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra eine 1-Phenylethyl- oder eine 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl gruppen substituiert ist, oder
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Ethylgruppe substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, 2-Methoxyethoxy-, Cyclo butyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Tetrahydro furan-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran- 2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I
seien beispielsweise folgende Verbindungen erwähnt:
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(1,3-dioxolan- 2-yl)methyl]-N-methyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-methoxy ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo pentyloxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(te trahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino)-7-[(tetra hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(6-ethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-china zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin und
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(1,3-dioxolan- 2-yl)methyl]-N-methyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-methoxy ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo pentyloxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(te trahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino)-7-[(tetra hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(6-ethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-china zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin und
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei
spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
- a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel
Z1-CO-CH=CH-(CH2)n-Rb, (III)
in der
Rb und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid,
Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Methylen
chlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegen
wart einer anorganischen oder organischen Base und gegebenen
falls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels zweck
mäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vor
zugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchge
führt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine
Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls
in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen
chlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol,
Tetrahydrofuran, Methylenchlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan
zweckmäßigerweise in Gegenwart einer tertiären organischen
Base wie Triethylamin, Pyridin, 2-Dimethylaminopyridin, oder
N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen
Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder
in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Tempe
taturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine
Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in
Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart
von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl
chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl
disilazan, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcar
bodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und
gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py
ridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra
chlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol,
Dimethylsulfoxid, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan und
gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie
4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen -50 und
150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und
80°C, durchgeführt.
- a) Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde
ten Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rc und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine sub stituierte Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allge meinen Formel
H-Rb (V)
in der
Rb wie eingangs erwähnt definiert ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel
wie Isopropanol, Acetonitril, Butanol, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulf
oxid, Methylenchlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylen
glycoldiethylether oder Sulfolan oder in einem Lösungsmittel
gemisch gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base,
z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären
organischen Base, z. B. Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropyl
amin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig
auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in
Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalo
genid bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise
jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in
einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen
Formel V durchgeführt werden.
Bedeutet Z2 in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine
Hydroxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegen
wart eines aktivierenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Thio
nylchlorid oder Phosphortrichlorid zweckmäßigerweise in einem
Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid, Tetrahydrofu
ran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol oder Ethylenglycoldiethyl
ether und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleu
nigers wie Natriumjodid bei Temperaturen zwischen -50 und
150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und
80°C, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel IV kann auch in einem Eintopfverfah
ren aus der Verbindung der Formel II und einem entsprechenden
Carbonsäurederivat hergestellt und direkt weiter umgesetzt
werden.
- a) Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch ge
bildeten Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rc und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
Rb' eine durch Cyclisierung in eine gegebenenfalls substituier te 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe überführbare gegebenenfalls substituierte N-(Carboxymethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-amino- oder N-(C1-4-Alkyloxycarbonylmethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-aminogruppe bedeutet.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Acetonitril, Dime
thylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol,
Chlorenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Di
oxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wasserfreien Säure
wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Schwefelsäure
oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in
Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid,
Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid,
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/
N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbo
nyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff,
bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch
bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen
Formel I, die eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-morpho
lin-4-yl-Gruppe enthält, so kann dies mittels Hydrolyse in
eine entsprechende Verbindung übergeführt werden, die eine
gegebenfalls substituierte N-(Carboxymethyl)-N-(2-hydroxy
ethyl)-aminogruppe enthält.
Die gegebenenfalls anschließende Hydrolyse erfolgt beispiels
weise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in
Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofu
ran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie
Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Ge
genwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid bei Temperaturen
zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen
10 und 100°C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen
falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy- oder
Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen
geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten
werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die
Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu
tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran ylgruppe und
als Schutzreste für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Di ethoxybenzylgruppe in Betracht.
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran ylgruppe und
als Schutzreste für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Di ethoxybenzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten
Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem
wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser,
Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser,
in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure
oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in
Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0
und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und
100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy
carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch,
z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal
ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol,
Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls
unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi
schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen
zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis
7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung
eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in
Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl
restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure
wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung
mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines
Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder
Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise
durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls
in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera
turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron
lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te
trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For
mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome
ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei
spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso
mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven
Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge
mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren,
die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche
in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe
Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry",
Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden
und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2
asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-
chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B.
durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation,
in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi
scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En
antiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen
trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus
einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit
einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie
z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins
besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole,
und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren
Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen
Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder
Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter
Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche,
optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein
säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu
re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin
säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei
spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver
Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar
bonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in
ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder
organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen
hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe
felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern
steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein
säure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei
nen Formeln II bis VI sind teilweise literaturbekannt oder man
erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe
Beispiele I bis VIII).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch
verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften
auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal
Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion,
wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden
bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase
selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die
Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten
blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden
wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3)abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen huma nen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc ge nannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3)abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen huma nen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc ge nannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell
linie FDC-P1, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J.
Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ
können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver
wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in
Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70,
57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10,
3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe
Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re
kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al.,
EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied,
daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN
(siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 2, 980-990
(1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie
GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124
(1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kulti viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Ver tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kulti viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Ver tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs
gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell
Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay
(Promega) in O. D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl
wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor)
berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera
tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Hierbei wur
den folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie
am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind
daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse,
die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer
den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere
Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta
sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel
zellen (Neoangiogenese).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vor
beugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der
Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimpro
duktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen
hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen
der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive
Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht
allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-An
titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib
rose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er
krankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und
-blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen
einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Verän
derungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis
ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei
Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten
Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Ménétrier, sezernie
rende Adenome und Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von Nasenpolypen sowie von Polypen
des Gastrointestinaltraktes unterschiedlicher Genese wie z. B.
villöse oder adenomatöse Polypen des Dickdarms, aber auch von
Polypen bei familiärer Polyposis coli, bei Darmpolypen im Rah
men des Gardner-Syndroms, bei Polypen im gesamten Magen-Darm-
Trakt bei Peutz-Jeghers-Syndrom, bei entzündlichen Pseudopoly
pen, bei juvenilen Polypen, bei Colitis cystica profunda und
bei Pneumatosis cystoides intestinales.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und
deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von
Nierenerkrankungen, insbesondere bei zystischen Veränderungen
wie bei Zystennieren, zur Behandlung von Nierenzysten, die
idiopathischer Genese sein können oder im Rahmen von Syndromen
auftreten wie z. B. bei der tuberöser Sklerose, bei dem von-
Hippel-Lindau-Syndrom, bei der Nephronophthisis und Mark
schwammniere sowie anderer Krankheiten verwendet werden, die
durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden,
wie z. B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis),
inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems,
Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin
dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an
deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer
den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder
in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels
weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto
poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nuklein
säuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo
phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen),
Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen
(z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von
Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in
Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekre
tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirk
samen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von
Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese
Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti
litäts- oder Sekretions-beeinflussenden oder entzündungs
hemmenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen
können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in
Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan,
intramuskulär, intrarektal, intraperitoneal, intranasal, durch
Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur
Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge
mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren,
insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg
Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur
Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen
inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit
Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu
lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure,
Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit,
Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal
kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie
Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische
Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen
sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung
näher erläutern ohne diese zu beschränken:
36.02 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropyl
methoxy-6-nitro-chinazolin werden in einem Gemisch aus 1080 ml
Ethanol, 144 ml Eisessig und 360 ml Wasser suspendiert und zum
Rückfluß erhitzt, wobei die Substanz in Lösung geht. Nun wer
den vorsichtig 20.70 g Eisenpulver portionsweise zugegeben.
Nach 30 Minuten ist die Umsetzung vollständig und das Reak
tionsgemisch wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in
1200 ml Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) aufgenommen und mit
33%iger Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt. Der Eisenschlamm
wird abgesaugt und mit 500 ml Methylenchlorid/Methanol
(9 : 1) nachgewaschen. Das braune Filtrat wird über eine Kiesel
gelpackung filtriert, mit insgesamt 2000 ml Methylenchlorid/Methanol
(9 : 1) nachgewaschen und eingeengt. Der Kolbenrück
stand wird mit 140 ml Diethylether aufgeschlämmt, abgesaugt
und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 29.70 g (89% der Theorie),
Schmelzpunkt: 208°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+
Ausbeute: 29.70 g (89% der Theorie),
Schmelzpunkt: 208°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-methoxy ethoxy)-chinazolin
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 363, 365 [M+H]+
(2) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclobutyloxy- chinazolin
Schmelzpunkt: 238°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+
(3) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopentyl oxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 204°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+
(4) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (EI): m/z = 264 [M]+
(5) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(R)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 375, 377 [M+H]+
(6) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(S)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 373, 375 [M-H]-
(7) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(tetrahydro pyran-4-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
(8) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(9) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(tetrahydro furan-2-yl)methoxy]-chinazolin
Schmelzpunkt-Wert: 162-164°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
(10) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-methoxy-china zolin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 295 [M+H]+
(1) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-methoxy ethoxy)-chinazolin
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 363, 365 [M+H]+
(2) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclobutyloxy- chinazolin
Schmelzpunkt: 238°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+
(3) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopentyl oxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 204°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+
(4) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (EI): m/z = 264 [M]+
(5) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(R)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 375, 377 [M+H]+
(6) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(S)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 373, 375 [M-H]-
(7) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(tetrahydro pyran-4-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
(8) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(9) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(tetrahydro furan-2-yl)methoxy]-chinazolin
Schmelzpunkt-Wert: 162-164°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
(10) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-methoxy-china zolin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 295 [M+H]+
29.36 g Cyclopropylmethanol werden in 310 ml N,N-Dimethyl
formamid gelöst und im Eisbad auf ca. 10°C gekühlt. Dann
werden portionsweise 41.58 g Kalium-tert.butylat zugegeben,
wobei die Temperatur unter 15°C bleiben sollte. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei 10°C gerührt,
dann werden portionsweise 31.19 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-
amino]-7-fluor-6-nitro-chinazolin zugegeben, wobei die Tempe
ratur wiederum 15°C nicht überschreiten sollte. Das tiefrote
Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei 15°C gerührt. Zur
Aufarbeitung wird der Ansatz auf 2.5 l Wasser gegossen und mit
2 N Salzsäure neutralisiert. Der entstandene gelbliche Nieder
schlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 50°C
im Trockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 36.02 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
Ausbeute: 36.02 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)- 6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 208°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 393, 395 [M+H]+
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclobutyloxy-6-nitro chinazolin
Schmelzpunkt: 235°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopentyloxy- 6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 230°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-nitro-7-[(R)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 244°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 405, 407 [M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-nitro-7-[(S)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 405, 407 [M+H]+
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-nitro-7-[(tetrahydro pyran-4-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
(7) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy- 6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 363 [M-H]-
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-nitro-7-[(tetra hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
(9) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Natriummethylat in Tetrahydrofuran durchgeführt)
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 323 [M-H]-
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)- 6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 208°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 393, 395 [M+H]+
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclobutyloxy-6-nitro chinazolin
Schmelzpunkt: 235°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopentyloxy- 6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 230°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-nitro-7-[(R)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 244°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 405, 407 [M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-nitro-7-[(S)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 405, 407 [M+H]+
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-nitro-7-[(tetrahydro pyran-4-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
(7) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy- 6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 363 [M-H]-
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-nitro-7-[(tetra hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
(9) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Natriummethylat in Tetrahydrofuran durchgeführt)
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 323 [M-H]-
5.91 ml Bromessigsäure-tert.butylester werden unter Eisbad-
Kühlung innerhalb von 30 Minuten zu einem Gemisch aus 15.00 g
(S)-(+)-1-Amino-2-propanol und 6.97 ml Diisopropylethylamin in
100 ml N,N-Dimethylformamid getropft. Anschließend wird das
Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raum
temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im
Vakuum abdestilliert, der Kolbenrückstand in 50 ml Wasser ge
löst und mit 15 g Natriumchlorid gesättigt. Die wäßrige Phase
wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden
vereinigt, mit 20 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewa
schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das
gelblich-ölige Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter
umgesetzt.
Ausbeute: 7.80 g (103% der Theorie),
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
Ausbeute: 7.80 g (103% der Theorie),
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (R)-(2-Hydroxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
(2) (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-essigsäure-tert.butyl ester
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 204 [M+H]+
(1) (R)-(2-Hydroxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
(2) (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-essigsäure-tert.butyl ester
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 204 [M+H]+
Zu 9.00 g 4-Chlor-6-nitro-chinazolin in 70 ml Methylenchlorid
wird unter Eisbad-Kühlung ein Gemisch aus 6.40 ml (R)-(1-Phe
nyl-ethyl)amin und 8.70 ml Diisopropylethylamin in 30 ml Me
thylenchlorid getropft. Man läßt das Gemisch auf Raumtempera
tur erwärmen, anschließend wird es noch etwa 48 Stunden ge
rührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser,
10%iger Zitronensäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Die
organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und ein
geengt. Der feste Eindampfrückstand wird mit ca. 100 ml Metha
nol verrührt, abgesaugt und mit wenig Methanol nachgewaschen.
Ausbeute: 8.44 g (67% der Theorie),
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 293 [M-H]-
Ausbeute: 8.44 g (67% der Theorie),
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 293 [M-H]-
Analog Beispiel IV wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-fluor-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 311 [M-H]-
(1) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-fluor-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 311 [M-H]-
Zu 50.00 g Glycinethylester-hydrochlorid in 100 ml gesättigter
Kaliumcarbonat-Lösung werden unter Kühlung 100.00 g Natrium
carbonat gegeben. Die entstandene Masse wird mehrmals mit ins
gesamt ca. 600 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten
Etherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingeengt. Es bleiben 28.60 g Glycinethylester zurück.
Dieser wird mit 26.00 ml Isobutylenoxid und 40 ml absolutem
Ethanol versetzt und in einer Roth-Bombe 6 Stunden auf 90°C
erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktions
gemisch zur Trockne eingeengt, wobei ein dünnflüssiges Öl zu
rückbleibt.
Ausbeute: 45.80 g (73% der Theorie),
Massenspektrum (ESI+): m/z = 176 [M+H]+
Ausbeute: 45.80 g (73% der Theorie),
Massenspektrum (ESI+): m/z = 176 [M+H]+
Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
(1) [N-Benzyl-N-(2-hydroxy-butyl)-amino]-essigsäure (durch Umsetzung von Benzylglycin mit 1,2-Epoxybutan in 1 N Natron lauge)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 236 [M-H]-
(1) [N-Benzyl-N-(2-hydroxy-butyl)-amino]-essigsäure (durch Umsetzung von Benzylglycin mit 1,2-Epoxybutan in 1 N Natron lauge)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 236 [M-H]-
2.85 g (2-Hydroxy-butyl-amino)-essigsäure in 100 ml Methanol
werden in einem Eis-Aceton-Kühlbad abgekühlt, dann werden
innerhalb von 20 Minuten 7.27 ml Thionylchlorid zugetropft.
Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur
erwärmen und engt dann zur Trockne ein. Der Rückstand wird
mehrmals mit Methanol versetzt und eingeengt. Das Rohprodukt
wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 3.83 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.85 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Me thanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 6 : 4)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 162 [M+H]+
Ausbeute: 3.83 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.85 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Me thanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 6 : 4)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 162 [M+H]+
4.60 g [N-Benzyl-N-(2-hydroxy-butyl)-amino]-essigsäure werden
in einem Gemisch aus Methanol und Wasser (7 : 1) gelöst und in
Gegenwart von Palladium (10%ig auf Aktivkohle) als Katalysator
ca. 2.5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert, bis die berechne
te Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Zur Aufarbeitung wird
der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum einge
engt, wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt.
Ausbeute: 2.77 g (97% der Theorie),
Rf-Wert: 0.86 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 146 [M-H]-
Ausbeute: 2.77 g (97% der Theorie),
Rf-Wert: 0.86 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 146 [M-H]-
63.00 g (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-essigsäure-
tert.butylester werden in 500 ml Ethanol vorgelegt. Dann
werden unter Eisbad-Kühlung ca. 200 g Chlorwasserstoff über
einen Zeitraum von etwa vier Stunden eingeleitet. Das Reak
tionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur
Aufarbeitung wird es eingeengt und mit Toluol verrührt. An
schließend wird das Toluol abdestilliert. Es bleibt ein zähes
Öl zurück, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt
wird.
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 176 [M+H]+
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 176 [M+H]+
Zu 644 mg Bromcrotonsäure in 15 ml Methylenchlorid werden
0.67 ml Oxalylchlorid pipettiert, anschließend wird noch ein
Tropfen N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird ca. eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gas
entwicklung beendet ist und anschließend zur Trockne einge
engt. Das rohe Bromcrotonsäurechlorid wird in 10 ml Methylen
chlorid aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung innerhalb von
fünf Minuten zu einer Lösung aus 1.00 g 6-Amino-4-[(3-chlor-
4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
2.5 ml Diisopropylethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran getropft.
Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Eisbadkühlung,
dann zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun werden
2.64 g (S)-(2-Hydroxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester,
gelöst in 5 ml Methylenchlorid, zugegeben. Das Reaktionsge
misch wird über Nacht bei Raumtemperatur und anschließend noch
fünf Stunden bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird es zur
Trockne eingeengt. Der Kolbenrückstand wird in Essigester auf
genommen, mit 5%iger Zitronensäure, Wasser und gesättigter
Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock
net und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über
eine Kieselgelsäule mit Essigester als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 1.10 g (64% der Theorie),
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 612, 614 [M-H]-
Ausbeute: 1.10 g (64% der Theorie),
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 612, 614 [M-H]-
Analog Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 612, 614 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(1,3-dioxolan- 2-yl)methyl]-N-methyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 121°C
Massenspektrum (EI): m/z = 541, 543 [M]+
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(S)-1-(ethoxy carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(Das Ausgangsmaterial (S)-2-(2-Hydroxy-ethylamino)-propion säure-ethylester wird durch Umsetzung von (R)-2-(Trifluor methylsulfonyloxy)-propionsäure-ethylester mit 2-Amino-ethanol in Methylenchlorid erhalten)
Massenspektrum (EI): m/z = 585, 587 [M]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-methoxy ethoxy)-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclobutyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 612, 614 [M-H]-
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclobutyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 612, 614 [M-H]-
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo butyloxy-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo pentyloxy-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 568, 570 [M+H]+
(9) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 485 [M-H]-
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 568, 570 [M-H]-
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-china zolin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 628, 630 [M-H]-
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-china zolin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 628, 630 [M-H]-
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-china zolin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 628, 630 [M-H]-
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 582, 584 [M-H]-
(15) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 528 [M-H]-
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy- chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{(4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 583, 585 [M]+
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 568, 570 [M-H]-
(20) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{(4-(6-ethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(Es entsteht ein Gemisch aus cyclisiertem und ringoffenem Produkt, welches durch Nachbehandlung mit Methansulfonsäure in das cyclisierte Produkt überführt wird)
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 552, 554 [M-H]-
(21) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxy carbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 548 [M-H]-
(22) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-china zolin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 628, 630 [M-H]-
(23) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 482, 484 [M-H]-
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbenyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 542, 544 [M-H]-
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 642, 644 [M-H]-
(26) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 518 [M-H]-
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 612, 614 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(1,3-dioxolan- 2-yl)methyl]-N-methyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 121°C
Massenspektrum (EI): m/z = 541, 543 [M]+
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(S)-1-(ethoxy carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(Das Ausgangsmaterial (S)-2-(2-Hydroxy-ethylamino)-propion säure-ethylester wird durch Umsetzung von (R)-2-(Trifluor methylsulfonyloxy)-propionsäure-ethylester mit 2-Amino-ethanol in Methylenchlorid erhalten)
Massenspektrum (EI): m/z = 585, 587 [M]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-methoxy ethoxy)-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclobutyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 612, 614 [M-H]-
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclobutyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 612, 614 [M-H]-
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo butyloxy-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo pentyloxy-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 568, 570 [M+H]+
(9) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 485 [M-H]-
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 568, 570 [M-H]-
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-china zolin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 628, 630 [M-H]-
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-china zolin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 628, 630 [M-H]-
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-china zolin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 628, 630 [M-H]-
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 582, 584 [M-H]-
(15) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 528 [M-H]-
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy- chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{(4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 583, 585 [M]+
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 568, 570 [M-H]-
(20) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{(4-(6-ethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin
(Es entsteht ein Gemisch aus cyclisiertem und ringoffenem Produkt, welches durch Nachbehandlung mit Methansulfonsäure in das cyclisierte Produkt überführt wird)
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 552, 554 [M-H]-
(21) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxy carbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 548 [M-H]-
(22) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-china zolin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 628, 630 [M-H]-
(23) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 482, 484 [M-H]-
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbenyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 542, 544 [M-H]-
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 642, 644 [M-H]-
(26) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl oxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 518 [M-H]-
Ein Gemisch aus 700 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-
6-[(4-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy
prop-1-yl)-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropyl
methoxy-chinazolin und 228 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat in
20 ml Acetonitril wird fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Dann werden weitere 200 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat zugege
ben und es wird nochmals fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zur Trockne einge
engt. Der Kolbenrückstand wird zwischen Essigester und ge
sättigter Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die organische
Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung,
Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand
wird durch Verrühren mit 15 ml Diethylether zur Kristallisa
tion gebracht.
Schmelzpunkt: 173-175°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
Schmelzpunkt: 173-175°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
Analog Beispiel 2 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Schmelzpunkt: 182°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo butyloxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo butyloxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 555, 557 [M]+
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 556, 558 [M+H]+
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Schmelzpunkt: 230°C
Massenspektrum (EI): m/z = 555, 557 [M]+
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 582, 584 [M-H]-
(9) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino)-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 474 [M-H]-
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetra hydrofuran-3-yl) oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 554, 556 [M-H]-
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 570, 572 [M+H]+
(13) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 444 [M-H]-
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Schmelzpunkt: 182°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo butyloxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo butyloxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 555, 557 [M]+
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 556, 558 [M+H]+
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Schmelzpunkt: 230°C
Massenspektrum (EI): m/z = 555, 557 [M]+
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 582, 584 [M-H]-
(9) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino)-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 474 [M-H]-
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetra hydrofuran-3-yl) oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch geführt)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 554, 556 [M-H]-
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 570, 572 [M+H]+
(13) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 444 [M-H]-
100 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl
methoxy-chinazolin werden mit 1.63 ml Wasser und 0.37 ml
1 N Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden
bei 60°C gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtempera
tur stehengelassen. Zur Aufarbeitung werden 0.37 ml 1 N Natron
lauge zugegeben und das Gemisch wird im Eisbad abgekühlt,
wobei ein heller Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgesaugt,
mit kaltem Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 60 mg (58% der Theorie),
Massenspektrum (ESI-): m/z = 556, 558 [M-H]-
Ausbeute: 60 mg (58% der Theorie),
Massenspektrum (ESI-): m/z = 556, 558 [M-H]-
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literatur
bekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen
erhalten werden:
(1) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl-2-oxo-morpho lin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(2) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpho lin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(3) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpho lin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(4) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(5) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(6) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(7) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(8) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino)-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(9) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy- chinazolin
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-methoxy ethoxy)-chinazolin
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(te trahydrofuran-3-yl)methoxy]-chinazolin
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)methoxy]-chinazolin
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(20) 4-[(3-Trifluormethyl-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy- chinazolin
(21) 4-[(3-Cyano-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(22) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(23) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy- chinazolin
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-methoxy ethoxy)-chinazolin
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
(26) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetra hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(27) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(28) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(29) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(30) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(31) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(32) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy- chinazolin
(33) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy chinazolin
(1) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl-2-oxo-morpho lin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(2) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpho lin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(3) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpho lin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(4) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(5) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(6) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(7) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(8) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino)-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(9) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy- chinazolin
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-methoxy ethoxy)-chinazolin
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(te trahydrofuran-3-yl)methoxy]-chinazolin
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)methoxy]-chinazolin
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(20) 4-[(3-Trifluormethyl-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy- chinazolin
(21) 4-[(3-Cyano-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(22) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(23) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy- chinazolin
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-methoxy ethoxy)-chinazolin
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
(26) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetra hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(27) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(28) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(29) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(30) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(31) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(32) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy- chinazolin
(33) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy chinazolin
AL=L<1 Dragéekern enthält: | |
Wirksubstanz | 75,0 mg |
Calciumphosphat | 93,0 mg |
Maisstärke | 35,5 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 10,0 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 15,0 mg |
Magnesiumstearat | 1,5 mg |
230,0 mg |
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvi
nylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der
angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablet
tiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca.
13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine
durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der
restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat
wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge
wünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzo
gen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose be
steht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge
glänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.
Dragéegewicht: 245 mg.
AL=L<1 Tablette enthält: | |
Wirksubstanz | 100,0 mg |
Milchzucker | 80,0 mg |
Maisstärke | 34,0 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 4,0 mg |
Magnesiumstearat | 2,0 mg |
220,0 mg |
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit
einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig
befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschen
weite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird er
neut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zu
gemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verar
beitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
AL=L<1 Tablette enthält: | |
Wirksubstanz | 150,0 mg |
Milchzucker pulv. | 89,0 mg |
Maisstärke | 40,0 mg |
Kolloide Kieselgelsäure | 10,0 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 10,0 mg |
Magnesiumstearat | 1,0 mg |
300,0 mg |
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte
Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr
rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Ma
schenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe
Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat
gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
AL=L<1 Kapsel enthält: | |
Wirkstoff | 150,0 mg |
Maisstärke getr. | ca. 180,0 mg |
Milchzucker pulv. | ca. 87,0 mg |
Magnesiumstearat | 3,0 mg |
ca. 420,0 mg |
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein
Sieb von 0,75 mm-Maschenw 03773 00070 552 001000280000000200012000285910366200040 0002010042060 00004 03654eite gegeben und in einem geeigneten
Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab
gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
AL=L<1 Zäpfchen enthält: | |
Wirkstoff | 150,0 mg |
Polyäthylenglykol 1500 | 550,0 mg |
Polyäthylenglykol 6000 | 460,0 mg |
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat | 840,0 mg |
2 000,0 mg |
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirk
stoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte
Formen gegossen.
AL=L<100 ml Suspension enthalten: | |
Wirkstoff | 1,00 g |
Carboxymethylcellulose-Na-Salz | 0,10 g |
p-Hydroxybenzoesäuremethylester | 0,05 g |
p-Hydroxybenzoesäurepropylester | 0,01 g |
Rohrzucker | 10,00 g |
Glycerin | 5,00 g |
Sorbitlösung 70%ig | 20,00 g |
Aroma | 0,30 g |
Wasser dest. | ad 100 ml |
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren
p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Gly
cerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird
auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff
zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des
Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension
zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Wirkstoff | 10,0 mg |
AL=L<0,01 N Salzsäure s.q. | |
Aqua bidest | ad 2,0 ml |
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 N HCl
gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und
in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Wirkstoff | 50,0 mg |
AL=L<0,01 N Salzsäure s.q. | |
Aqua bidest | ad 10,0 ml |
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 N HCl
gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und
in 10 ml Ampullen abgefüllt.
AL=L<1 Kapsel enthält: | |
Wirksubstanz | 5,0 mg |
Lactose für Inhalationszwecke | 15,0 mg |
20,0 mg |
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke ge
mischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln
(Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße: 3
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße: 3
AL=L<1 Hub enthält: | |
Wirksubstanz | 2,500 mg |
Benzalkoniumchlorid | 0,001 mg |
AL=L<1 N-Salzsäure q.s. | |
Ethanol/Wasser (50/50) | ad 15,000 mg |
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser
(50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit
1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird fil
triert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kar
tuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g
Füllmasse des Behälters: 4,5 g
Claims (11)
1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
in der
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH- Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[(1,3-Dioxolan-2-yl)-methyl]-methylamino-Gruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Tetrahydrofuran- 3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(1,3-dioxolan-2-yl-me thyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)me thyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(carboxymethyl)-N-(2-hy droxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychina zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin und
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
in der
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH- Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[(1,3-Dioxolan-2-yl)-methyl]-methylamino-Gruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Tetrahydrofuran- 3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(1,3-dioxolan-2-yl-me thyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)me thyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(carboxymethyl)-N-(2-hy droxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychina zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin und
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in
der
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH- Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4 -Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[(1,3-Dioxolan-2-yl)-methyl]-methylamino-Gruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Tetrahydrofuran- 3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(1,3-dioxolan-2-yl-me thyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)me thyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-(N-(carboxymethyl)-N-(2-hy droxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychina zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{(4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-[N-(1,3-dioxolan- 2-ylmethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazo lin,
4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH- Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4 -Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[(1,3-Dioxolan-2-yl)-methyl]-methylamino-Gruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Tetrahydrofuran- 3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(1,3-dioxolan-2-yl-me thyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)me thyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth oxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-(N-(carboxymethyl)-N-(2-hy droxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychina zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{(4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-[N-(1,3-dioxolan- 2-ylmethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazo lin,
4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth oxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in
denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH-Gruppe, wobei
R3 eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran- 4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 oder 2 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH-Gruppe, wobei
R3 eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran- 4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 oder 2 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in
denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetra hydrofuran-2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetra hydrofuran-2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in
denen
Ra eine 1-Phenylethyl- oder eine 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl gruppen substituiert ist, oder
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Ethylgruppe substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, 2-Methoxyethoxy-, Cyclo butyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Tetrahydro furan-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran- 2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yflamino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra eine 1-Phenylethyl- oder eine 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl gruppen substituiert ist, oder
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Ethylgruppe substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, 2-Methoxyethoxy-, Cyclo butyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Tetrahydro furan-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran- 2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yflamino}-7-cyclopropylmethoxy chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1:
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(1,3-dioxolan- 2-yl)methyl]-N-methyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-methoxy ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo pentyloxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(te trahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy- chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(6-ethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-china zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin und
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(1,3-dioxolan- 2-yl)methyl]-N-methyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-methoxy ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo pentyloxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(te trahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy- chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(6-ethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-china zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin und
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min
destens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder or
ganischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgli
ches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder
mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An
sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur
Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung
und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, zur
Behandlung von Polypen, von Erkrankungen des Magen-Darm-Trak
tes, der Gallengänge und -blase sowie der Niere und der Haut
geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An
spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege
eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in
einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit
tel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1-CO-CH=CH-(CH2)n-Rb, (III)
in der
Rb und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder - b) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbin
dung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rc und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - Rb, (V)
in der
Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist, umgesetzt wird oder - c) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbin
dung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rc und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
Rb' eine durch Cyclisierung in eine gegebenenfalls substituier te 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe überführbare gegebenenfalls substituierte N-(Carboxymethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-amino- oder N-(C1-4-Alkyloxycarbonylmethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-aminogruppe bedeutet, cyclisiert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung übergeführt wird, die eine gegebenen falls substituierte N-(Carboxymethyl)-N-(2-hydroxyethyl)- aminogruppe enthält, und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
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CA002417050A CA2417050C (en) | 2000-08-26 | 2001-08-18 | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
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Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003094921A3 (de) * | 2002-05-11 | 2004-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von hemmern der egfr-vermittelten signaltransduktion zur behandlung von gutartiger prostatahyperplasie (bph)/prostatahypertrophie |
WO2004074263A1 (de) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
USRE43431E1 (en) | 2000-12-20 | 2012-05-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US8877764B2 (en) | 2006-09-18 | 2014-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating cancer harboring EGFR mutations |
US9089571B2 (en) | 2005-11-11 | 2015-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
US9545381B2 (en) | 2009-07-06 | 2017-01-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ516633A (en) | 1999-06-21 | 2004-09-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof |
TW200813014A (en) | 2002-03-28 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
DK1667992T3 (da) | 2003-09-19 | 2007-04-30 | Astrazeneca Ab | Quinazolinderivater |
JP4934432B2 (ja) | 2004-02-19 | 2012-05-16 | レクサン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナゾリン誘導体およびキナゾリン誘導体の治療への使用 |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
KR20070107151A (ko) | 2005-02-26 | 2007-11-06 | 아스트라제네카 아베 | 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
WO2007055513A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Quinazoline derivatives as a signal transduction inhibitor and method for the preparation thereof |
KR100832594B1 (ko) * | 2005-11-08 | 2008-05-27 | 한미약품 주식회사 | 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
KR20090116782A (ko) | 2007-02-06 | 2009-11-11 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 바이사이클릭 헤테로사이클, 당해 화합물을 함유하는 약물, 이의 용도 및 이의 제조방법 |
CA2711582A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof |
US8088782B2 (en) | 2008-05-13 | 2012-01-03 | Astrazeneca Ab | Crystalline 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7 methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline difumarate form A |
CA2733153C (en) | 2008-08-08 | 2016-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
CN102264745B (zh) | 2008-11-10 | 2015-07-22 | 财团法人卫生研究院 | 作为酪胺酸激酶抑制剂的稠合双环及多环嘧啶化合物 |
PH12012500097A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Shanghai Inst Organic Chem | Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof |
CN102382106A (zh) * | 2010-08-30 | 2012-03-21 | 黄振华 | 苯胺取代的喹唑啉衍生物 |
WO2013135176A1 (zh) * | 2012-03-16 | 2013-09-19 | 苏州迈泰生物技术有限公司 | 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 |
CN108148071B (zh) * | 2016-11-25 | 2019-10-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉衍生物的盐及其用途 |
CN115894455B (zh) * | 2021-09-30 | 2024-04-19 | 北京赛特明强医药科技有限公司 | 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用 |
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TW436485B (en) * | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
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DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19928281A1 (de) * | 1999-06-21 | 2000-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
NZ516633A (en) * | 1999-06-21 | 2004-09-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof |
DE10017539A1 (de) * | 2000-04-08 | 2001-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbingungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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USRE43431E1 (en) | 2000-12-20 | 2012-05-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US8586608B2 (en) | 2000-12-20 | 2013-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
WO2003094921A3 (de) * | 2002-05-11 | 2004-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von hemmern der egfr-vermittelten signaltransduktion zur behandlung von gutartiger prostatahyperplasie (bph)/prostatahypertrophie |
US8431585B2 (en) | 2002-05-11 | 2013-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy |
WO2004074263A1 (de) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
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