KR20090116782A - 바이사이클릭 헤테로사이클, 당해 화합물을 함유하는 약물, 이의 용도 및 이의 제조방법 - Google Patents

바이사이클릭 헤테로사이클, 당해 화합물을 함유하는 약물, 이의 용도 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20090116782A
KR20090116782A KR1020097018469A KR20097018469A KR20090116782A KR 20090116782 A KR20090116782 A KR 20090116782A KR 1020097018469 A KR1020097018469 A KR 1020097018469A KR 20097018469 A KR20097018469 A KR 20097018469A KR 20090116782 A KR20090116782 A KR 20090116782A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
amino
formula
Prior art date
Application number
KR1020097018469A
Other languages
English (en)
Inventor
프랑크 히멜스바흐
비르기트 융
랄프 로츠
마르쿠스 오슈터마이어
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP07101785A external-priority patent/EP1956010A1/de
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20090116782A publication Critical patent/KR20090116782A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 유용한 약리학적 특성, 특히 티로신 키나제에 의해 매개된 신호 전달에 대한 억제 작용을 갖는 화학식 I의 바이사이클릭 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물, 및 이의 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 질환, 특히 종양 및 양성 전립선 비대(BPH), 폐 질환 및 호흡기도 질환의 치료에서의 당해 화합물의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
바이사이클릭 헤테로사이클, 종양 및 양성 전립선 비대, 폐 질환, 호흡기도 질환

Description

바이사이클릭 헤테로사이클, 당해 화합물을 함유하는 약물, 이의 용도 및 이의 제조방법{Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof}
본 발명은 유용한 약리학적 특성, 특히 티로신 키나제에 의해 매개된 신호 전달에 대한 억제 작용을 갖는 화학식 I의 바이사이클릭 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물, 및 이의 염, 특히 무기 또는 유기 산 및 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염, 질병, 특히 종양 질환 및 양성 전립선 비대(BPH), 폐 및 기도 질환의 치료를 위한 이의 용도, 및 이의 제조법에 관한 것이다.
Figure 112009054405719-PCT00001
상기 화학식 I에서,
Ra는 페닐, 1-페닐에틸 또는 인단-4-일 그룹을 나타내고, 여기서 페닐 핵은 각 경우에 그룹 R1 내지 R3에 의해 치환되고,
여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자,
C1-4-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시, C2-3-알케닐 또는 C2-3-알키닐 그룹,
아릴, 아릴옥시, 아릴메틸 또는 아릴메톡시 그룹,
헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴메틸 또는 헤테로아릴메톡시 그룹,
1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시 그룹 또는
시아노, 니트로 또는 아미노 그룹을 나타내고,
R3은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는
메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내고,
Rb는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 호모모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-4-알킬-카보닐)-피페라진-1-일, 4-(C1-4-알킬-설포닐)-피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-(C1-4-알킬-카보닐)-호모피페라진-1-일 또는 4-(C1-4-알킬-설포닐)-호모피페라진-1-일 그룹을 나타내고, 이들은 각 경우에 R4에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
R4는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자,
C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐 그룹,
1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시 그룹,
아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)아미노, C1-4-알킬-카보닐아미노, N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬-카보닐아미노, C1-4-알킬-설포닐아미노 또는 N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬-설포닐아미노 그룹,
아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, 디-(C1-4-알킬)아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬-카보닐아미노-C1-4-알킬, N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬-카보닐아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬-설포닐아미노-C1-4-알킬 또는 N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬-설포닐아미노-C1-4-알킬 그룹,
하이드록시, C1-4-알킬옥시 또는 C1-4-알킬-카보닐옥시 그룹,
하이드록시-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬 또는 C1-4-알킬-카보닐옥시-C1-4-알킬 그룹,
C1-4-알킬-카보닐, 시아노, C1-4-알킬-옥시카보닐, 카복시, 아미노카보닐, C1-4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1-4-알킬)아미노-카보닐, 피롤리딘-1-일-카보닐, 피페리딘-1-일-카보닐, 피페라진-1-일-카보닐, 4-C1-4-알킬-피페라진-1-일-카보닐 또는 모르폴린-4-일-카보닐 그룹,
C1-4-알킬카보닐-C1-4-알킬, 시아노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시카보닐-C1-4-알킬, 아미노카보닐-C1-4-알킬, C1-4-알킬아미노카보닐-C1-4-알킬, 디-(C1-4-알킬)아미노카보 닐-C1-4-알킬, 피롤리딘-1-일-카보닐-C1-4-알킬, 피페리딘-1-일-카보닐-C1-4-알킬, 피페라진-1-일-카보닐-C1-4-알킬, 4-C1-4-알킬-피페라진-1-일-카보닐-C1-4-알킬 또는 모르폴린-4-일-카보닐-C1-4-알킬 그룹,
C1-4-알킬설파닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4-알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4-알킬-아미노설포닐 또는 디-(C1-4-알킬)아미노-설포닐 그룹,
C1-4-알킬설파닐-C1-4-알킬, C1-4-알킬설피닐-C1-4-알킬, C1-4-알킬설포닐-C1-4-알킬, 아미노설포닐-C1-4-알킬, C1-4-알킬-아미노설포닐-C1-4-알킬 또는 디-(C1-4-알킬)아미노-설포닐-C1-4-알킬 그룹을 나타내고,
상기 Rb에서 언급한 헤테로사이클은 옥소 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
Rc는 수소 원자,
불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자,
C1-4-알킬 그룹,
R5 그룹에 의해 치환된 C1-4-알킬 그룹[여기서, R5는 하이드록시, C1-3-알킬옥시, C3-6-사이클로알킬옥시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노, 비스-(2-메톡시에틸)-아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 모르 폴린-4-일, 호모모르폴린-4-일, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2,2,1]헵트-5-일, 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로-[3.2.1]옥트-3-일, 피페라진-1-일, 4-C1-3-알킬-피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 C1-3-알킬-호모피페라진-1-일 그룹 또는
포르밀아미노, C1-4-알킬카보닐아미노, C1-3-알킬옥시-C1-3-알킬-카보닐아미노, C1-4-알킬옥시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-3-알킬아미노카보닐아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노카보닐아미노, 피롤리딘-1-일카보닐아미노, 피페리딘-1-일카보닐아미노, 피페라진-1-일카보닐아미노, 4-C1-3-알킬-피페라진-1-일카보닐아미노, 모르폴린-4-일카보닐아미노 또는 C1-4-알킬설포닐아미노 그룹이다],
하이드록시 그룹,
C1-4-알킬옥시 그룹,
1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메톡시 또는 에틸옥시 그룹,
그룹 R5에 의해 치환된 C2-4-알킬옥시 그룹[여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다],
C3-7-사이클로알킬옥시 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬옥시 그룹,
테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-3-일옥시 또는 테트라하이드로피란-4-일옥시 그룹,
테트라하이드로푸라닐-C1-4-알킬옥시 또는 테트라하이드로피라닐-C1-4-알킬옥시 그룹,
1 위치에서 그룹 R6에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐 그룹에 의해 치환된 C1-4-알콕시 그룹[여기서, R6은 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이다] 또는
4 위치에서 그룹 R6에 의해 치환된 모르폴리닐 그룹에 의해 치환된 C1-4-알콕시 그룹[여기서, R6은 상기 정의한 바와 같다]을 나타내고,
여기서, 상기 그룹 Rc의 정의에서 언급한 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 그룹은 각각 1개 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
상기 그룹의 정의에서 언급한 아릴 그룹은, 각 경우에 R7에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐 그룹을 의미하고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 수소 원자, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노 그룹을 나타내고,
상기한 그룹의 정의에서 언급된 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 그룹을 의미하고, 상기 언급한 헤테로아릴 그룹은 그룹 R7에 의해 일치환 또는 이치환되고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 상기 정의한 바와 같고,
달리 언급하지 않는 한, 상기 언급한 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물은
Ra가 페닐, 1-페닐에틸 또는 인단-4-일 그룹을 나타내고, 여기서, 페닐 핵은 각 경우에 R1 내지 R3에 의해 치환되고,
여기서, R1이 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자,
메틸, 트리플루오로메틸 또는 에티닐 그룹,
페닐옥시 또는 페닐메톡시 그룹[여기서, 상기 언급한 그룹의 페닐 잔기는 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다] 또는
피리딜옥시 또는 피리디닐메톡시 그룹[상기 언급한 그룹의 피리디닐 잔기는 메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 임의로 치환된다]을 나타내고,
R2가 수소, 불소 또는 염소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,
R3이 수소 원자를 나타내고,
Rb가 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 호모모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3-알킬-카보닐)-피페라진-1-일, 4-(C1-3-알킬-설포닐)-피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-(C1-3-알킬-카보닐)-호모피페라진-1-일 또는 4-(C1-3-알킬-설포닐)-호모피페라진-1-일 그룹이고, 이들은 각 경우에 R4에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
R4가 불소 원자,
C1-3-알킬 그룹,
아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노, C1-3-알킬-카보닐아미노, N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-카보닐아미노, C1-3-알킬-설포닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-설포닐아미노 그룹,
아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬-카보닐아미노-C1-3-알킬, N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-카보닐아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬-설포닐아미노-C1-3-알킬 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-설포닐아미노-C1-3-알킬 그룹,
하이드록시, C1-3-알킬옥시 또는 C1-3-알킬-카보닐옥시 그룹,
하이드록시-C1-3-알킬, C1-3-알킬옥시-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-카보닐옥시-C1-3-알킬 그룹,
C1-3-알킬-카보닐, 시아노, C1-4-알킬-옥시카보닐, 카복시, 아미노카보닐, C1-3-알킬-아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)아미노-카보닐 그룹,
C1-3-알킬카보닐-C1-3-알킬, 시아노-C1-3-알킬, C1-4-알킬옥시카보닐-C1-3-알킬-그룹, 아미노카보닐-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노카보닐-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)아미노카보닐-C1-3-알킬 그룹,
C1-4-알킬설파닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4-알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-3-알킬-아미노설포닐 또는 디-(C1-3-알킬)아미노-설포닐 그룹,
C1-4-알킬설파닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬설피닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬설포닐-C1-3-알킬, 아미노설포닐-C1-3-알킬, C1-3-알킬-아미노설포닐-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)아미노-설포닐-C1-3-알킬 그룹을 나타내고,
상기 Rb에서 언급한 헤테로사이클은 옥소 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
Rc는 수소 원자,
하이드록시 그룹,
C1-3-알킬옥시 그룹,
1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메톡시 그룹,
2 위치에서 R5 그룹에 의해 치환된 에틸옥시 그룹[여기서, R5는 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노, 비스-(2-메톡시에틸)-아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 호모모르폴린-4-일, 피페라진-1-일 또는 4-C1-3-알킬-피페라진-1-일 그룹을 나타낸다],
3 위치에서 R5 그룹에 의해 치환된 프로필옥시 그룹[여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다] 또는
4 위치에서 R5 그룹에 의해 치환된 부틸옥시 그룹[여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다]을 나타내고,
달리 언급하지 않는 한, 상기 언급한 알킬 그룹이 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 화합물, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염이다.
상기 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
Ra가 1-페닐에틸, 3-에티닐페닐, 3-브로모-2-플루오로-페닐, 3-브로모-4-플루오로-페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-플루오로-5-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 2,4-디플루오로-3-메틸-페닐, 2,5-디플루오로-3-메틸-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐 또는 인단-4-일 그룹,
3-클로로-4-벤질옥시-페닐, 3-클로로-4-[(3-플루오로-벤질)옥시]-페닐, 4-(피리딘-3-일옥시)-페닐, 4-[(6-메틸-피리딘-3-일)옥시]-페닐, 3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐, 3-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-3-일)옥시]-페닐, 3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐 또는 3-클로로-4-[(6-메틸-피리딘-3-일)옥시]-페닐 그룹을 나타내고,
Rb가 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3-알킬-카보닐)-피페라진-1-일 또는 4-(C1-3-알킬-설포닐)-피페라진-1-일 그룹을 나타내고, 이들은 각 경우에 R4에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
R4가 불소 원자,
C1-3-알킬 그룹,
아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노, C1-3-알킬-카보닐아미노, N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-카보닐아미노, C1-3-알킬-설포닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-설포닐아미노 그룹,
아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬-카보닐아미노-C1-3-알킬, N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-카보닐아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬-설포닐아미노-C1-3-알킬 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-설포닐아미노-C1-3-알 킬 그룹,
하이드록시, C1-3-알킬옥시 또는 C1-3-알킬-카보닐옥시 그룹,
하이드록시-C1-3-알킬, C1-3-알킬옥시-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-카보닐옥시-C1-3-알킬 그룹,
C1-3-알킬-카보닐, 시아노, C1-4-알킬-옥시카보닐, 카복시, 아미노카보닐, C1-3-알킬-아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)아미노-카보닐 그룹,
C1-3-알킬카보닐-C1-3-알킬, 시아노-C1-3-알킬, C1-4-알킬옥시카보닐-C1-3-알킬-그룹, 아미노카보닐-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노카보닐-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)아미노카보닐-C1-3-알킬 그룹,
C1-4-알킬설파닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4-알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-3-알킬-아미노설포닐 또는 디-(C1-3-알킬)아미노-설포닐 그룹,
C1-4-알킬설파닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬설피닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬설포닐-C1-3-알킬, 아미노설포닐-C1-3-알킬, C1-3-알킬-아미노설포닐-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)아미노-설포닐-C1-3-알킬 그룹을 나타내고,
상기 Rb에서 언급한 헤테로사이클은 옥소 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
Rc가 수소 원자,
메톡시 또는 에틸옥시 그룹,
2 위치에서 그룹 R5에 의해 치환된 에틸옥시 그룹[여기서, R5는 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 비스-(2-메톡시에틸)-아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 호모모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-에틸피페라진-1-일 그룹을 나타낸다],
3 위치에서 R5 그룹에 의해 치환된 프로필옥시 그룹[여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다] 또는
4 위치에서 R5 그룹에 의해 치환된 부틸옥시 그룹[여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다]을 나타내고,
달리 언급하지 않는 한, 상기 언급한 알킬 그룹이 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 화합물, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염이다.
화학식 I의 보다 특히 바람직한 화합물은
Ra가 1-페닐에틸, 3-에티닐페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-플루오로-5-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 2,4-디플루오로-3-메틸-페닐, 2,5-디플루오로-3-메틸-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐 또는 인단-4-일 그룹을 나타내고,
Rb가 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3-알킬-카보닐)-피페라진-1-일 또는 4-(C1-3-알킬-설포닐)-피페라진-1-일 그룹을 나타내고, 이들은 각 경우에 R4에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
R4가 불소 원자,
C1-3-알킬 그룹,
아미노, C1-2-알킬아미노, 디-(C1-2-알킬)아미노, C1-2-알킬-카보닐아미노, N-(C1-2-알킬)-C1-2-알킬-카보닐아미노, C1-2-알킬-설포닐아미노 또는 N-(C1-2-알킬)-C1-2-알킬-설포닐아미노 그룹,
아미노-C1-2-알킬, C1-2-알킬아미노-C1-2-알킬, 디-(C1-2-알킬)아미노-C1-2-알킬, C1-2-알킬-카보닐아미노-C1-2-알킬, N-(C1-2-알킬)-C1-2-알킬-카보닐아미노-C1-2-알킬, C1-2-알킬-설포닐아미노-C1-2-알킬 또는 N-(C1-2-알킬)-C1-2-알킬-설포닐아미노-C1-2-알킬 그룹,
하이드록시, C1-2-알킬옥시 또는 C1-2-알킬-카보닐옥시 그룹,
하이드록시-C1-2-알킬, C1-2-알킬옥시-C2-4-알킬 또는 C1-2-알킬-카보닐옥시-C1-2-알킬 그룹,
C1-2-알킬-카보닐, 시아노, C1-2-알킬-옥시카보닐, 카복시, 아미노카보닐, C1-2-알킬-아미노카보닐 또는 디-(C1-2-알킬)아미노-카보닐 그룹,
C1-2-알킬카보닐-C1-2-알킬, 시아노-C1-2-알킬, C1-2-알킬옥시카보닐-C1-2-알킬 그룹, 아미노카보닐-C1-2-알킬, C1-2-알킬아미노카보닐-C1-2-알킬 또는 디-(C1-2-알킬)아미노카보닐-C1-2-알킬 그룹,
C1-2-알킬설파닐, C1-2-알킬설피닐 또는 C1-2-알킬설포닐 그룹,
C1-2-알킬설파닐-C1-2-알킬, C1-2-알킬설피닐-C1-2-알킬 또는 C1-2-알킬설포닐-C1-2-알킬 그룹을 나타내고,
여기서, 상기 Rb에서 언급한 헤테로사이클은 옥소 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
Rc가 수소 원자,
메톡시, 에틸옥시 또는 2-(메톡시)-에틸옥시 그룹,
2-(모르폴린-4-일)에틸옥시, 3-(모르폴린-4-일)프로필옥시 또는 4-(모르폴린-4-일)부틸옥시 그룹을 나타내는 화합물, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
Ra가 1-페닐에틸, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 5- 클로로-2-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-플루오로-5-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 2,4-디플루오로-3-메틸-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐 또는 인단-4-일 그룹을 나타내고,
Rb가 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 3-옥소-피페라진-1-일 그룹을 나타내고, 이들은 각 경우에 R4에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
R4가 메틸, 하이드록시, 시아노, 아미노카보닐, 메틸아미노-카보닐 또는 디메틸아미노-카보닐 그룹을 나타내고,
Rc가 메톡시 그룹을 나타내는 화합물, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염이다.
상기한 화학식 I의 바이사이클릭 헤테로사이클 및 각 경우에, 바람직한, 특히 바람직한, 보다 특히 바람직한 및 특히 바람직한 것으로 명시한 서브그룹 중에서,
Ra가 3-클로로-2-플루오로-페닐 그룹,
2-플루오로-3-메틸-페닐 그룹,
2-플루오로-5-메틸-페닐 그룹 또는
3-클로로-2-메틸-페닐 그룹을 나타내고
Rb가 3-옥소-피페라진-1-일 그룹 또는
4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일 그룹을 나타내고,
Rc가 메톡시 그룹을 나타내는 화합물이 각 경우에 특별히 강조되며,
여기서, Ra의 경우 특히 3-클로로-2-플루오로-페닐 그룹을, Rb의 경우 3-옥소-피페라진-1-일 또는 4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일 그룹을, Rc의 경우 메톡시 그룹을 특별히 언급할 수 있고,
사이클로헥산 환의 1,4 위치에서의 치환체의 트랜스 배열이 각 경우에 바람직하다.
다음과 같은 화학식 I의 특히 바람직한 화합물을 특별히 언급할 수 있다:
(a) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(모르폴린-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(b) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(모르폴린-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(c) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(R)-시스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(d) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(R)-트랜스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(e) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(S)-시스-4-(3-하이드록시-피 롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(f) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(S)-트랜스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(g) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(h) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(i) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-시스-4-[2-(N,N-디메틸아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(j) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-트랜스-4-[2-(N,N-디메틸아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(k) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-시스-4-[2-(아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(l) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-트랜스-4-[2-(아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(m) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(n) 4-[(2-플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(o) 4-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1- 일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(p) 4-[(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및
(q) 4-[(3-클로로-2-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
및 이들의 염.
화학식 I의 화합물은 예를 들면 다음의 방법으로 제조할 수 있다:
a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨다.
Figure 112009054405719-PCT00002
Figure 112009054405719-PCT00003
상기 화학식 II 및 III에서,
Ra 및 Rc는 상기 정의한 바와 같고,
Rb는 상기 정의한 바와 같고,
Z1는 할로겐 원자(예: 염소 또는 브롬 원자), 설포닐옥시 그룹(예: 메탄설포 닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹) 또는 하이드록시 그룹과 같은 이탈 그룹을 나타낸다.
Z1이 할로겐 원자 또는 설포닐옥시 그룹을 나타내는 화학식 III의 화합물에 있어, 반응은 편리하게는 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 N-메틸피롤리디논과 같은 용매 중에서 바람직하게는 탄산칼륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 수소화나트륨 또는 N-에틸-디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 20℃ 내지 160℃ 범위의 온도, 예를 들면, 80℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서 수행한다.
Z1가 하이드록시 그룹을 나타내는 화학식 III의 화합물에 있어, 반응은 편리하게는 탈수제의 존재하에, 바람직하게는 포스핀 및 아조디카복실산 유도체, 예를 들면, 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 편리하게는 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔 또는 에틸렌글리콜 디에틸에테르와 같은 용매 중에서 -50 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 -20 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킨다.
Figure 112009054405719-PCT00004
Figure 112009054405719-PCT00005
상기 화학식 IV 및 V에서,
Ra 및 Rc는 상기 정의한 바와 같고,
Z2는 할로겐 원자(예: 염소 또는 브롬 원자) 또는 설포닐옥시 그룹(예: 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹)과 같은 이탈 그룹을 나타내고,
Rb는 상기 정의한 바와 같다.
반응은 바람직하게는 탄산칼륨 또는 N-에틸-디이소프로필아민과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 N-메틸피롤리디논과 같은 용매 중에서 0℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행한다.
c) 화학식 VI의 화합물을 환원제의 존재하에 화학식 VII의 화합물과 반응시킨다.
Figure 112009054405719-PCT00006
Figure 112009054405719-PCT00007
상기 화학식 VI 및 VII에서,
Ra 및 Rc는 상기 정의한 바와 같고,
Rb는 상기 정의한 바와 같다.
환원적 아미노화는 예를 들면, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에, 임의로 아세트산의 존재하에 0℃ 내지 80℃의 온도에서 수행한다. 환원적 아미노화는 또한 활성탄상 팔라듐 또는 산화백금과 같은 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 수행할 수도 있다. 다른 가능성은 예를 들면 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 사용하여 물을 개열시키면서 화학식 VI의 케톤 및 화학식 VII의 아민으로부터 엔아민을 형성시킨 다음, 이를 예를 들면, 수소화붕소나트륨 또는 수소/활성탄상 팔라듐을 사용하여 환원시키는 것이다.
d) 화학식 VIII의 화합물을 할로겐화제, 예를 들면, 티오닐 클로라이드, 티오닐브로마이드, 삼염화인, 오염화인 또는 옥시염화인과 같은 산 할라이드와 반응시켜 화학식 IX의 중간체 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 X의 화합물 또는 이의 염과 반응시킨다.
Figure 112009054405719-PCT00008
Figure 112009054405719-PCT00009
Ra-NH2
상기 화학식 VIII, IX 및 X에서,
Rb 및 Rc는 상기 정의한 바와 같고,
Z3은 염소 또는 브롬 원자와 같은 할로겐 원자를 나타내고,
Ra는 상기 정의한 바와 같다.
할로겐화제와의 반응은 임의로 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서, 임의로 N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민 또는 N-에틸-디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 20℃ 내지 160℃, 바람직하게는 40℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행한다. 그러나, 반응은 바람직하게는 반응 혼합물의 비등 온도에서 티오닐 클로라이드 및 촉매량의 디메틸포름아미드를 사용하거나 또는 반응 혼합물의 비등 온도에서 트리에틸아민의 존재하에 아세토니트릴 중의 옥시염화인을 사용하여 수행한다.
화학식 IX의 화합물과 화학식 X의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 편리하게는 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 용 매 중에서, 임의로 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 N-에틸-디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 20℃ 내지 160℃, 바람직하게는 60℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행한다. 그러나, 반응은 바람직하게는 이소프로판올 중에서 반응 혼합물의 비등 온도에서 수행한다.
화학식 I의 화합물을 형성시키기 위한 화학식 VIII의 화합물의 반응은 또한 예를 들면, 아세토니트릴 중에서 트리에틸아민의 존재하에 원-포트(one-pot) 반응으로 수행할 수도 있다.
e) Rc가 상기 언급한 임의로 치환된 알킬옥시 그룹 중 하나를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해:
화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 반응시킨다.
Figure 112009054405719-PCT00010
Figure 112009054405719-PCT00011
상기 화학식 XI 및 XII에서,
Ra 및 Rb는 상기 정의한 바와 같고,
Rc'는 C1-4-알킬 그룹, 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 에틸 그룹, C3-7-사이클로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬 그룹, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일 그룹, 테트라하이드로푸라닐-C1-4-알킬 또는 테트라하이드로피라닐-C1-4-알킬 그룹, R7(여기서, R7은 상기 정의한 바와 같다)에 의해 치환된 C2-4-알킬 그룹, 1 위치에서 그룹 R8에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐 그룹에 의해 치환된 C1-4-알킬 그룹, 또는 4 위치에서 그룹 R8(여기서, R8은 각 경우에 상기 정의한 바와 같다)에 의해 치환된 모르폴리닐 그룹에 의해 치환된 C1-4-알킬 그룹을 나타내고,
Z4는 할로겐 원자, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 또는 하이드록시 그룹과 같은 이탈 그룹을 나타낸다.
이탈 그룹이 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 또는 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹과 같은 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 그룹인 경우, 반응은 바람직하게는 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 N-에틸-디이소프로필아민과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행한다. 이탈 그룹이 하이드록시 그룹인 경우, 반응은 탈수화제, 바람직하게는 포스핀 및 아조디카복실산 유도체, 예를 들면, 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 수행한 다.
f) Rc가 임의로 치환된 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹에 의해 또는 이미노 질소 원자를 통해 결합된 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 상기 언급한 알킬옥시 그룹 중 하나를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 XIII의 화합물을 암모니아, 상응하는 임의로 치환된 알킬아민, 디알킬아민 또는 이미노 화합물 또는 이의 적합한 염 또는 유도체, 예를 들면, 모르폴린과 반응시킨다.
Figure 112009054405719-PCT00012
상기 화학식 XIII에서,
Ra 및 Rb 는 상기 정의한 바와 같고,
Z5는 할로겐 원자(예: 염소 또는 브롬 원자) 또는 설포닐옥시 그룹(예: 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹)과 같은 이탈 그룹을 나타낸다.
g) Rb가 하나 이상의 하이드록시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 XIV의 화합물로부터 보호 그룹을 개열시킨다.
Figure 112009054405719-PCT00013
상기 화학식 XIV에서,
Ra 및 Rc는 상기 정의한 바와 같고,
Rb'는 하이드록시 그룹으로 전환될 수 있는 하나 이상의 그룹, 예를 들면 임의로 치환된 벤질옥시 그룹, 실릴옥시, 아세틸옥시, 벤조일옥시, 메톡시, 에톡시, 3급-부톡시 또는 트리틸옥시 그룹을 함유한다.
보호 그룹은, 예를 들면, 수성 용매 중에서, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 중에서 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 염기의 존재하에 가수분해에 의해 개열시키거나 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에 0 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 비양성자성에 의해 개열시킨다.
벤질 또는 메톡시벤질 그룹은 예를 들면, 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 60℃의 주위 온도에서 1 내지 7 bar, 바람직하게는 3 내지 5 bar의 수소압하에, 임의로 염산과 같은 산을 부가하면서 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산과 같은 적합한 용매 중에서 팔라듐/탄소와 같은 촉매의 존재하에 수소 를 사용하여 가수소분해에 의해 개열시킨다. 그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 중에서 개열시킨다.
3급-부틸 또는 벤질 그룹은 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 산으로 처리하여 개열시키거나, 임의로 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 메탄올 또는 디에틸 에테르와 같은 용매를 사용하면서 요오도트리메틸실란으로 처리하여 개열시킨다.
실릴옥시 그룹, 예를 들면 3급-부틸-디메틸실릴 그룹은 임의로 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매를 사용하면서 예를 들면 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드로 처리하여 개열시킨다.
h) Rb가 -NH- 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 XV의 화합물로부터 보호 그룹을 개열시킨다.
Figure 112009054405719-PCT00014
상기 화학식 XV에서,
Ra 및 Rc는 상기 정의한 바와 같고,
Rb"는 상기 Rb에 대해 정의한 의미를 갖고, 단 Rb"는 보호된 질소 원자를 갖는다.
아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 대한 통상의 보호 그룹에는 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹이 포함되며, 추가로 프탈릴 그룹을 아미노-그룹에 대해 사용할 수 있다.
보호 그룹은, 예를 들면, 수성 용매 중에서, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 중에서 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 염기의 존재하에 가수분해에 의해 개열시키거나, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에 0 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 비양성자성에 의해 개열시킨다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 예를 들면, 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 60℃의 주위 온도에서 1 내지 7 bar, 바람직하게는 3 내지 5 bar의 수소압하에, 임의로 염산과 같은 산을 부가하면서 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산과 같은 적합한 용매 중에서 팔라듐/탄소 같은 촉매의 존재하에 예를 들면 수소를 사용하여 가수소분해에 의해 개열시킨다.
그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 중에서 개열시킨다.
3급-부틸 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하거나 또는 임의로 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 메탄올 또는 디에틸 에테르와 같은 용매를 사용하면서 요오도트리메틸실란으로 처 리하여 개열시킨다.
트리플루오로아세틸 그룹은 바람직하게는 임의로 아세트산과 같은 용매의 존재하에 50 내지 120℃의 온도에서 염산과 같은 산으로 처리하거나 또는 임의로 테트라하이드로푸란과 같은 용매의 존재하에 0 내지 50℃의 온도에서 수산화나트륨 용액으로 처리하여 개열시킨다.
프탈릴 그룹은 바람직하게는 히드라진 또는 1급 아민, 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민, n-부틸아민 또는 에탄올아민의 존재하에 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 20 내지 50℃의 온도에서 개열시킨다.
본 발명에 따라서 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이를 아실화 또는 설포닐화에 의해 화학식 I의 상응하는 아실 또는 설포닐 화합물로 전환시킬 수 있고/있거나, 여기서 사용되는 아실화제는 활성화제, 예를 들면, N,N'-카보닐디이미다졸, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트와의 예를 들면, 카복실산 할라이드, 카복실산 무수물 및 카복실산일 수 있고, 사용되는 설포닐화제는 설포닐할라이드일 수 있다
아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이를 알킬화 또는 환원적 알킬화에 의해 상응하는 화학식 I의 알킬 화합물로 전환시킬 수 있고/있거나,
알콕시카보닐 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이를 에스테르 개열에 의해 카복실산으로 전환시킬 수 있고/있거나,
알콕시카보닐 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이를 아민과의 반응에 의해 카복실산 아미드 유도체로 전환시킬 수 있고/있거나,
카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이를 아민과의 반응에 의해 카복실산 아미드 유도체로 전환시킬 수 있다.
상기한 반응에서, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹과 같은 존재하는 임의의 반응성 그룹은 반응 동안에 통상의 보호 그룹에 의해 보호시킬 수 있고, 이 보호 그룹은 반응 후에 다시 개열된다.
예를 들면, 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 아세틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있다.
아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 대한 보호 그룹은 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있다.
사용되는 임의의 보호 그룹은 임의로, 수성 용매 중에서, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 중에서 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 염기의 존재하에 가수분해에 의해 또는 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에 0 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 비양성자성에 의해 후속적으로 개열시킨다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 예를 들면, 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 60℃의 주위 온도에서 1 내지 7 bar, 바람직 하게는 3 내지 5 bar의 수소압하에, 임의로 염산과 같은 산을 부가하면서 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산과 같은 적합한 용매 중에서 팔라듐/탄소와 같은 촉매의 존재하에 예를 들면 수소를 사용하여 가수소분해에 의해 개열시킨다. 그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 중에서 개열시킨다.
3급-부틸 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하여 개열시키거나, 임의로 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 메탄올 또는 디에틸 에테르와 같은 용매를 사용하면서 요오도트리메틸실란으로 처리하여 개열시킨다.
트리플루오로아세틸 그룹은 바람직하게는, 임의로 아세트산과 같은 용매의 존재하에 50 내지 120℃의 온도에서 염산과 같은 산으로 처리하여 개열시키거나, 임의로 테트라하이드로푸란과 같은 용매의 존재하에 0 내지 50℃의 온도에서 수산화나트륨 용액으로 처리하여 개열시킨다.
다른 적합한 보호 그룹 및 이를 도입하기 위한 가능한 방법은 예를 들면, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-VCH]에 기재되어 있다.
또한, 수득된 화학식 I의 화합물은 상기 언급한 바와 같이 이의 에난티오머/부분입체이성체로 분할될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물은 이의 시스 및 트랜스 이성체로 분할될 수 있고, 하나 이상의 광학 활성 탄소원자를 갖는 화합물은 이의 에난티오머로 분리될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 수득된 시 스/트랜스 혼합물은 크로마토그래피에 의해 이의 시스 및 트랜스 이성체로 분할될 수 있고, 라세미체로서 발생한 수득된 화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법[참조: Allinger N. L. and Eliel E. L. In "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]에 의해 이의 광학 대장체로 분리될 수 있고, 2개 이상의 비대칭 탄소원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 물리-화학적 차이에 기초하여 이의 부분입체이성체로 분할될 수 있고, 이들 화합물이 라세미 형태로 수득되는 경우, 이들 화합물은 상기 언급한 바와 같이 에난티오머로 후속적으로 분할될 수 있다.
에난티오머는, 바람직하게는 키랄상에서의 컬럼 분리 또는 광학 활성 용매로부터의 재결정화에 의해 또는 염 또는 유도체를 형성하는 광학 활성 물질, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드를 라세미 화합물, 특히 산 및 이의 활성화된 유도체 또는 알코올과 반응시키고 이렇게 수득된 염 또는 유도체의 부분입체이성체 혼합물을 예를 들면 용해도의 차이에 기초하여 분리시킴으로써 분리시키며, 유리 대장체는 적합한 제제의 작용에 의해 순수한 부분입체이성체 염 또는 유도체로부터 분리될 수 있다. 통상적으로 사용되는 광학 활성 산은 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또느 퀴닌산의 D-형태 및 L-형태이다. 광학 활성 알코올은 예를 들면 (+) 또는 (-)-멘톨일 수 있고, 아미드 내의 광학 활성 아실 그룹은 예를 들면 (+)- 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.
추가로, 수득된 화학식 I의 화합물은 이의 염으로 전환될 수 있으며, 특히 약제학적 용도를 위해서는 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 산에는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 벤조산, 살리실산, 만델산, 락트산, 말론산, 시트르산, L-말산, L-타르타르산 또는 말레산이 포함된다. 이러한 목적에 적합한 염기에는 예를 들면 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액, 수산화칼슘, 디에탄올아민 또는 N-메틸-D-글루카민이 포함된다.
용어 "C1-4-알킬"(다른 그룹의 성분인 경우를 포함함)은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸이 포함된다. 임의로, 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등을 상기 언급한 그룹에 대해 사용할 수도 있다. 달리 언급하지 않는 한, 정의 프로필 및 부틸은 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
용어 "C2-3-알케닐"(다른 그룹의 성분인 경우를 포함함)은 2 내지 3개의 탄소원자를 갖는 측쇄 및 비측쇄 알케닐 그룹을 의미하고, 단 이들은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 예에는 에테닐 또는 알릴이 포함된다.
용어 "C2-3-알키닐"(다른 그룹의 성분인 경우를 포함함)은 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 그룹을 의미하고, 단 이들은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 예에는 에티닐 또는 프로파길이 포함된다.
용어 "C3-7-사이클로알킬"(다른 그룹의 성분인 경우를 포함함)은 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예에는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 사이클릭 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "아릴" (다른 그룹의 성분인 경우를 포함함)은 6, 10 또는 14개의 탄소원자를 갖는 방향족 환 시스템을 의미한다. 예에는 페닐 또는 나프틸이 포함되고, 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다. 달리 언급하지 않는 한, 방향족 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 II 내지 XV의 화합물은 문헌에 의해 어느 정도로 공지되어 있거나, 임의로 보호 그룹을 추가로 도입시킴으로써 문헌에 공지된 방법으로 수득될 수 있다(실시예 I 내지 XVIII 참조).
출발 물질을 제조하기 위한 표준 방법은 예를 들면, 문헌[참조: "March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-VCH] 또는 문헌[참조: "Science of Synthesis/Houben-Weyl" published by Thieme]에 기재되어 있다.
예를 들면, 화학식 IX의 화합물은 다음과 같이 수득될 수 있다:
Figure 112009054405719-PCT00015
예를 들면 PG가 벤질, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질과 같은 보호 그룹을 나타내는 화학식 XVI의 화합물로부터 출발하여, 반응을 상기한 공정 a)와 유사하게 화학식 III의 화합물로 수행하여 화학식 XVII의 화합물을 수득한다. 화학식 XVI의 화합물은 문헌[참조: WO 2004/108664 또는 WO 2007/003486]에 공지되어 있거나 문헌에 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물을 수득하기 위한 화학식 XVII의 화합물로부터의 보호 그룹의 개열은, PG가 벤질을 나타내는 경우, 예를 들면, 팔라듐/탄소와 같은 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 수행한다(예를 들면, 실시예 IV와 유사하게). 보호 그룹의 개열은, PG가 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질을 나타내는 경우, 산화적으로(예를 들면, 세륨(IV)-질산암모늄 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 사용하여) 또는 산을 사용하여(예를 들면, 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산을 사용하여) 수행할 수도 있다. 화학식 VIII의 화합물을 상기한 공정 d) 에서 기술한 바와 같이 화학식 IX의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응식 1의 화합물에서 Rb, Rc, Z1 및 Z3의 의미는 상기 언급한 바와 같이 정의된다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 유용한 약리학적 특성, 표피 성장 인자 수용체(Epidermal Growth Factor receptor; EGF-R)에 의해 매개된 신호 전달에 대한 억제 효과를 가지며, 이러한 특성은 예를 들면, 리간드 결합의 억제, 수용체 이량체화 또는 티로신 키나제 자체에 의해 달성될 수 있다. 더욱 하류에 위치한 성분으로의 신호 전달을 차단하는 것도 가능하다.
신규한 화합물의 생물학적 특성은 다음과 같이 조사되었다:
EGF-R 매개된 신호 전달의 억제는 예를 들면, 사람 EGF-R을 발현하고 생존 및 증식이 EGF 또는 TGF-알파에 의한 자극에 의존하는 세포를 이용하여 입증할 수 있다. 쥐 조혈 세포주를 기능적 사람 EGF-R을 발현하도록 유전적으로 변형시킨다. 따라서, 당해 세포주의 증식은 EGF에 의해 자극될 수 있다.
시험은 다음과 같이 수행한다:
세포를 RPMI/1640 배지에서 배양한다. 증식을 20ng/ml의 사람 EGF(Promega)로 자극한다. 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성을 조사하기 위해, 당해 화합물을 100% 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 다양한 희석액 중의 배양물에 부가하고, 이때 최대 DMSO 농도는 1%이다. 배양물을 37℃에서 48시간 동안 항온처리한다.
본 발명에 따른 화합물의 억제 활성을 측정하기 위해, 상대적 세포 수를 Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega)를 사용하여 O.D. 단위로 측정한다. 상대적 세포 수를 대조군의 백분율로서 계산하고, 이로부터, 세포의 증식을 50%까지 억제하는 활성 물질의 농도(IC50)를 도출한다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만의 IC50 값을 나타낸다.
예를 들면, 다음 결과가 수득된다:
화합물(실시예 번호) EGFR-의존적 증식의 억제 IC50 [nM]
1 (트랜스 화합물) 1
1(1) (트랜스 화합물) 1
1(3) (트랜스 화합물) 1
1(5) (트랜스 화합물) 1
(36) 1
(44) 1
따라서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 사람 EGF 수용체의 예에 의해 입증된 바와 같이 티로신 키나제에 의한 신호 전달을 억제하며, 따라서 티로신 키나제의 기능항진에 의해 야기된 병태생리학적 과정을 치료하는데 유용하다. 이는, 예를 들면, 양성 또는 악성 종양, 특히 표피 및 신경표피 기원의 종양, 전이 및 혈관 내피 세포의 이상 증식(신생혈관형성)이다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 티로신 키나제의 자극에 의해 야기된 점액의 증가되거나 변경된 생성을 수반하는 기도 및 폐 질환, 예를 들면, 기도의 염증성 질환, 예를 들면, 만성 기관지염, 만성 폐색성 기관지염(COPD), 천식, 기관지확장증, 알레르기성 또는 비-알레르기성 비염 또는 부비동염, 낭성 섬유증, α1-항트립신 결핍증, 또는 기침, 폐기종, 폐 섬유증 및 과반응성 기도를 예방 및 치료하는 데 유용하다.
당해 화합물은, 예를 들면, 담낭염, 크론 병(Crohn's disease), 궤양성 결장염 및 위장관의 궤양 또는 폴립(polyp)과 같은 만성 염증성 변화에서 발견될 수 있거나, 메네트리에 병(Menetrier's disease), 분비성 선종 및 단백질 손실 증후군과 같은 증가된 분비와 관련된 위장관 질환에서 발생할 수 있는, 티로신 키나제의 붕괴된 활성과 관련되는 위장관, 담관 및 담낭의 염증성 질환의 치료에도 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은, 예를 들면, 표피 과증식(건선), 양성 전립선 비대(BPH), 염증 과정, 면역계 질환, 조혈 세포 과증식, 비강 폴립의 치료 등과 같은, 티로신 키나제의 기능 이상에 의해 유발된 기타 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
이의 생물학적 특성으로 인해서, 본 발명에 따르는 화합물은 그 자체로 또는 기타 약리학적 활성 화합물과 병용하여, 예를 들면, 종양 요법, 단일요법에서 또는 기타 항종양 치료제와 병용하여, 예를 들면, 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 에토포시드), 유사분열 억제제(예를 들면, 빈블라스틴), 핵산과 상호작용하는 화합물(예를 들면, 시스-플라틴, 사이클로포스파미드, 아드리아마이신), 호르몬 길항제(예를 들면, 타목시펜), 대사 과정 억제제(예를 들면, 5-FU 등), 사이토킨(예를 들면, 인터페론), 항체 등과 병용하여 사용될 수 있다. 기도 질환을 치료하기 위해, 이러한 화합물은 그 자체로 또는 점액용해(예를 들면, 암브록솔, N-아세틸시스테인), 기관지확장(예를 들면, 티오트로퓸 또는 이프라트로퓸 또는 페노테롤, 살메테롤, 살부타몰) 및/또는 소염 활성(예를 들면, 테오필린 또는 글루코코르티코이 드)을 갖는 물질과 같은 기타 기도용 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 위장관 영역에서의 질환을 치료하기 위해, 이러한 화합물은 그 자체로 또는 운동성 또는 분비에 대한 효과를 갖는 물질과 병용 투여될 수도 있다. 이러한 병용물은 동시에 투여되거나 순차적으로 투여될 수 있다.
당해 화합물은 정맥내, 피하, 근육내, 복막내 또는 비내 경로에 의해, 흡입, 경피 또는 경구에 의해 그 자체로 또는 기타 활성 물질과 병용하여 투여될 수 있으며, 에어로졸 제형은 특히 흡입에 적합하다.
약제학적 용도에 있어서, 본 발명에 따르는 화합물은 일반적으로 0.01 내지 100mg/체중kg, 바람직하게는 0.1 내지 15mg/체중kg의 용량으로 온혈 척추동물, 특히 사람에게 사용된다. 투여에 있어서, 당해 화합물은 통상의 생약 제제, 예를 들면, 나정, 제피정, 캡슐제, 산제, 현탁제, 용액제, 시럽제 또는 좌제를 제조하기 위해 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토오스, 글루코오스, 미정질 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로오스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 이의 적합한 혼합물과 제형화된다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
출발 물질의 제조:
실시예 I
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00016
25ml 4M 황산을 110ml의 테트라하이드로푸란 중의 9.0g 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-일-옥시)-7-메톡시-퀴나졸린에 부가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 4M 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고 증발시키고 디에틸 에테르와 함께 교반한다. 고체를 흡인 여과하고 건조시킨다.
수율: 7.4g (이론치의 90%)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
다음 화합물을 실시예 I과 유사하게 수득한다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00017
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
(2) 3-벤질-3,4-디하이드로-4-옥소-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00018
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 379 [M+H]+
실시예 II
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-일-옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00019
50℃에서 12.5g 탄산칼륨 및 16g 8-메탄설포닐옥시-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸[참조: Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(12), 2243-7]을 125ml 디메틸포름아미드 중의 18.1g 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린[참조: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(18), 4908-4912]에 부가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한다. 추가의 4.7g 탄산칼륨 및 4.0g의 8-메탄설포닐옥시-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸을 부가 하고, 혼합물을 80℃에서 다시 7시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물과 에틸 아세테이트로 희석시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고 건조시킨다.
수율: 12.2g (이론치의 47%)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
다음을 실시예 II과 유사하게 수득한다:
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-일-옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00020
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
실시예 III
4-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00021
6ml 옥시염화인을 120ml 아세토니트릴 중의 12.1g 3,4-디하이드로-4-옥소-6- (1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-일-옥시)-7-메톡시-퀴나졸린에 적가하고, 혼합물을 40℃의 내부 온도로 가열한다. 이어서, 9.3ml 트리에틸아민을 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 밤새 정치시킨 후, 내부 생성물(4-클로로-6-(1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-일-옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 실시예 IX 참조)의 용액 절반을 5ml의 아세토니트릴 중의 2.7ml의 2-플루오로-5-메틸아닐린과 합한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 40℃로 가열한 다음, 냉각시키고 증발시킨다. 잔사를 물과 혼합하고 교반한다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고 1M 수산화나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에 분배한다. 유기 상을 분리시키고 건조시키고 증발시키고 디이소프로필에테르와 함께 교반한다. 고체를 흡인 여과하고 건조시킨다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
다음 화합물을 실시예 III과 유사하게 수득한다:
(1) 4-[(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00022
2,4-디플루오로-3-메틸-아닐린[참조: EP 28698]의 합성의 경우, 케탈을 완전히 개열하기 위해 조 생성물을 또한 수성 염산과 함께 교반한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 414 [M+H]+
(2) 4-[(2-플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00023
케탈을 완전히 개열하기 위해 조 생성물을 또한 수성 염산과 함께 교반한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
(3) 4-[(3-클로로-2-메틸-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00024
케탈을 완전히 개열하기 위해 조 생성물을 또한 수성 염산과 함께 교반한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 412, 414 [M+H]+
(4) 4-[(5-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00025
케탈을 완전히 개열하기 위해 조 생성물을 또한 수성 염산과 함께 교반한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
(5) 4-[(4-플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00026
케탈을 완전히 개열하기 위해 조 생성물을 또한 수성 염산과 함께 교반한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
(6) 4-[(3-플루오로-5-메틸-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00027
케탈을 완전히 개열하기 위해 조 생성물을 또한 수성 염산과 함께 교반한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
(7) (R)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00028
케탈을 완전히 개열하기 위해 조 생성물을 또한 수성 염산과 함께 교반한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 392 [M+H]+
(8) 4-[(4-인다닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00029
케탈을 완전히 개열하기 위해 조 생성물을 또한 수성 염산과 함께 교반한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 404 [M+H]+
(9) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00030
케탈을 완전히 개열하기 위해 조 생성물을 또한 수성 염산과 함께 교반한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
실시예 IV
3,4-디하이드로-4-옥소-6-(1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-일-옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00031
150ml 빙초산 중의 16.0g 3-벤질-3,4-디하이드로-4-옥소-6-(1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-일-옥시)-7-메톡시-퀴나졸린을 60℃에서 50psi의 수소압에서 1.6g 활성탄상 팔라듐(10% Pd)의 존재하에 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고 여액을 증발시키고 톨루엔과 합하고 다시 증발시킨다. 잔사를 물과 혼합하고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 약간 알칼리성으로 만든다. 침전물을 흡인 여과하고 건조시킨다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
다음 화합물을 실시예 IV과 유사하게 수득할 수 있다:
(1) 3,4-디하이드로-4-옥소-6-[시스/트랜스-4-(모르폴린-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00032
주위 온도에서 수행한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 360 [M+H]+
(2) 3,4-디하이드로-4-옥소-6-[트랜스-4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00033
실시예 V
3-벤질-3,4-디하이드로-4-옥소-6-(1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-일-옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00034
50℃에서 16.0g 탄산칼륨과 20.0g의 8-메탄설포닐옥시-(1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸을 150ml N,N-디메틸포름아미드 중의 20.0g 3-벤질-3,4-디하이드로-4-옥소-6-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린에 부가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응을 완결하기 위해, 탄산칼륨 및 8-메탄설포닐옥시-(1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸을 각각 3회 이상 부가하고, 각 경우에 혼합물을 80℃에서 수 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 총 500ml의 물과 천천히 합한다. 침전물을 흡인 여과하고 물로 세척하고 건조시킨다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 423 [M+H]+
실시예 VI
Figure 112009054405719-PCT00035
3-벤질-3,4-디하이드로-4-옥소-6-아세틸옥시-7-메톡시-퀴나졸린
169g 3,4-디하이드로-4-옥소-6-아세틸옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 118.8ml 벤질 브로마이드 및 138.2g 탄산칼륨을 1600ml 아세톤 중에서 8시간 동안 35 내지 40℃로 가열한다. 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반한 다음, 2000ml의 물과 합한다. 현탁액을 0℃으로 냉각시키고, 침전물을 흡인 여과하고, 400ml의 물 및 400ml 3급-부틸메틸에테르로 세척하고 50℃에서 건조시킨다. 고체를 4000ml 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 여과하고 증발시킨다. 잔사를 3급-부틸메틸에테르에 현탁시키고 흡인 여과하고 50℃에서 건조시킨다. 수율: 203g (이론치의 86%)
Rf 값: 0.80 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 325 [M+H]+
실시예 VII
Figure 112009054405719-PCT00036
3-벤질-3,4-디하이드로-4-옥소-6-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린
방법 A:
168.5g 6-하이드록시-7-메톡시-벤조[d][1.3]옥사진-4-온을 1200ml의 톨루엔에 용해시키고 74.7ml 벤질아민을 부가한다. 혼합물을 15시간 동안 환류시킨 다음, 주위 온도로 냉각시킨다. 침전물을 여과하고 3급-부틸메틸에테르로 세척한다.
수율 124g (이론치의 72%)
방법 B:
200g 3-벤질-3,4-디하이드로-4-옥소-6-아세틸옥시-7-메톡시-퀴나졸린을 200ml의 물 및 1000ml의 에탄올에 현탁시킨다. 300ml 10N 수산화나트륨 용액을 주위 온도에서 부가하고, 혼합물을 1시간 동안 30℃로 가열한다. 172ml 아세트산 및 2000ml의 물을 부가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인 여과하고 물 및 아세톤으로 세척하고 60℃에서 건조시킨다.
수율: 172.2g (이론치의 98%)
Rf 값: 0.25 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 19:1)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 283 [M+H]+
실시예 VIII
Figure 112009054405719-PCT00037
6-하이드록시-7-메톡시-벤조[d][1,3]옥사진-4-온
1g 2-아미노-5-하이드록시-4-메톡시-벤조산(메틸 2-니트로-4,5-디메톡시-벤조에이트를 수산화칼륨 용액과 반응시켜 2-니트로-5-하이드록시-4-메톡시-벤조산의 칼륨 염을 수득하고 후속적으로 활성탄상 팔라듐의 존재하에 촉매적 수소화에 의해 제조함) 및 20ml 트리에틸 오르토포르메이트를 2.5시간 동안 100℃로 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 침전물을 흡인 여과하고 디에틸 에테르로 세척한다.
수율: 0.97g (이론치의 93%)
Rf 값: 0.86 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/아세트산 = 90:10:1)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 194 [M+H]+
실시예 IX
4-클로로-6-(1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-일-옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00038
6ml 옥시염화인을 120ml 아세토니트릴 중의 12.1g 3,4-디하이드로-4-옥소-6- (1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-일-옥시)-7-메톡시-퀴나졸린에 적가하고, 혼합물을 40℃의 내부 온도로 가열한다. 이어서, 9.3ml 트리에틸아민을 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 밤새 정치시킨다. 생성물의 용액을 임의의 정제 없이 추가로 반응시킨다(실시예 III 참조).
다음 화합물을 실시예 IV과 유사하게 수득할 수 있다.
(1) 4-클로로-6-[시스/트랜스-4-(모르폴린-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00039
(2) 4-클로로-6-[트랜스-4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00040
실시예 X
(시스)-1-메탄설포닐옥시-4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥산
Figure 112009054405719-PCT00041
0.24ml 메탄설폰산 클로라이드를 0℃에서 10ml 디클로로메탄 중의 500mg (시스)-1-하이드록시-4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥산 및 0.52ml N,N-이소프로필-에틸아민에 적가하고 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 291 [M+H]+
실시예 XI
(시스)-1-하이드록시-4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥산
Figure 112009054405719-PCT00042
17ml의 1M L-셀크트리드 용액(테트라하이드로푸란 중)을 -78℃에서 100ml(무수) 테트라하이드로푸란 중의 3.3g 4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥산-1-온에 적가한다. 5.5시간 후에, 20ml의 메탄올을 부가하고 용액을 증발시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 시스- 및 트랜스-화합물의 혼합물을 분취용 HPLC로 분리시킨다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 213 [M+H]+
실시예 XII
4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥산-1-온
Figure 112009054405719-PCT00043
2ml 디클로로메탄 중의 0.55ml 디메틸설폭사이드를 -60℃에서 2분 이내에 10ml 디클로로메탄 중의 0.46ml 옥살릴 클로라이드에 적가한다. 5분 후, 8ml 디클로로메탄 중의 1.0g (트랜스)-1-하이드록시-4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥산을 5분 이내에 부가한다. 20분 후, 3.3ml 트리에틸아민을 부가하고, 혼합물을 주위 온도에서 70분 동안 교반한다. 15ml의 물을 부가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사는 생성물을 함유한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 211 [M+H]+
실시예 XIII
4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥산-1-온
Figure 112009054405719-PCT00044
2.3g 8-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸을 주위온도에서 48시간 동안, 50℃에서 7시간 동안 및 70℃에서 2시간 동안, 20ml의 4M HCl 중에서 교반한다. 혼합물을 4M 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고 40ml 디클로로메탄으로 5회 추출한다. 유기 상을 증발시키고 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 211 [M+H]+
실시예 XIV
(트랜스)-1-하이드록시-4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥산
Figure 112009054405719-PCT00045
10.0g (트랜스)-1-하이드록시-4-{[N-(2,2-디메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-카보닐메틸아미노}-사이클로헥산을 50℃에서 24시간 동안 60ml의 물, 140ml의 메탄올 및 10.5g 메탄설폰산의 용액 중에서 3.25g 탄소상 백금(5% Pt)을 이용하여 수소화 시킨다. 용액을 50% 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시킨다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 213 [M+H]+
다음을 실시예 XIV와 유사하게 수득할 수 있다:
(시스)-1-하이드록시-4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥산
Figure 112009054405719-PCT00046
실시예 XV
(트랜스)-1-하이드록시-4-{[N-(2,2-디메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-카보닐메틸아미노}-사이클로헥산
Figure 112009054405719-PCT00047
80ml 아세토니트릴 중의 15.0g 2-클로로-N-(2,2-디메톡시-에틸)-N-메틸-아세트아미드를 85℃로 가온시킨 220ml 아세토니트릴 중의 10.6g (트랜스)-4-아미노사이클로헥산올, 16.25g 탄산나트륨 및 0.64g 요오드화칼륨의 현탁액에 1시간 내에 적가한다. 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하고 주위 온도에서 16.5시간 동안 교반한다. 이를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제한 다음, 메틸-3급-부틸에테르 및 사이클로헥산으로부터 재결정화시킨다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 275 [M+H]+
다음을 실시예 XV와 유사하게 수득할 수 있다:
(시스)-1-하이드록시-4-{[N-(2,2-디메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-카보닐메틸아미노}-사이클로헥산
Figure 112009054405719-PCT00048
실시예 XVI
8-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸
Figure 112009054405719-PCT00049
26.18g 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 5℃에서 10.0g 4-메틸-3-옥소-피페라진, 13.51g 1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-온, 5.65ml 아세트산 및 200ml 디클로로메탄의 용액에 부가한다. 23시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 100ml 디클로로메탄 및 100ml 4N 수산화나트륨 용액을 부가한다. 상을 분리시키고, 유기 상을 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 255 [M+H]+
실시예 XVII
3-벤질-3,4-디하이드로-4-옥소-6-[트랜스-4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00050
3ml N-메틸-2-피롤리디논 중의 650mg (시스)-1-메탄설포닐옥시-4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥산을 2시간에 걸쳐서 120℃에서 632mg 3-벤질-3,4-디하이드로-4-옥소-6-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린 및 4ml N-메틸-2-피롤리디논 중의 1.09g 탄산세슘에 적가한다. 생성물을 분취용 HPLC에 의해 분리시킨다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 477 [M+H]+
실시예 XVIII
3-벤질-3,4-디하이드로-4-옥소-6-[시스/트랜스-4-(4-모르폴린-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00051
3-벤질-3,4-디하이드로-4-옥소-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린과 모르폴린을 실시예 1과 유사하게 반응시켜 제조함.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
최종 화합물의 제조:
실시예 1
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(모르폴린-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(모르폴린-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00052
175㎕ 모르폴린, 600mg 나트륨-트리아세톡시보로하이드라이드 및 115㎕ 빙초산을 25ml 1,2-디클로로에탄 중의 800mg의 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린에 부가하고, 혼합물을 주위 온도에서 아르곤 대기하에 18시간 동안 교반한다. 나트륨-트리아세톡시보로하이드라이드를 조금 더 부가하고, 추가로 3시간 동안 계속해서 교반한다. 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨 용액과 합하고 가볍게 교반한 다음, 디클로로메탄으로 수회 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시킨다. 실리카 겔 컬럼을 통해서 디클로로메탄/메탄올(99:1 내지 80:20)로 정제하여 2개의 표제 화합물을 혼합물로서 수득한다. 시스/트랜스 혼합물을 분취용 HPLC(xBridgeTM C18 제조원: Messrs. Waters; 아세토니트릴, 물, 수성 암모니아)에 의해 분리시킨다. 이성체를 1H-NMR 분광분석법으로 판단한다.
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(모르폴린-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린:
수율: 250mg (이론치의 25%)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(모르폴린-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린:
수율: 320mg (이론치의 33%)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
다음 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득한다:
(1) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(R)-시스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(R)-트랜스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]- 7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00053
반응은 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다.
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(R)-시스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(R)-트랜스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
(2) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(S)-시스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(S)-트랜스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00054
반응은 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다.
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(S)-시스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(S)-트랜스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
(3) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00055
반응은 1,2-디클로로에탄 중에서 수행한다.
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(4) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-시스-4-[2-(N,N-디메틸아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-트랜스-4-[2-(N,N-디메틸아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00056
반응은 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다.
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-시스-4-[2-(N,N-디메틸아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-트랜스-4-[2-(N,N-디메틸아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+
(5) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-시스-4-[2-(아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-트랜스-4-[2-(아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00057
반응은 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다.
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-시스-4-[2-(아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-트랜스-4-[2-(아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
(6) 4-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00058
반응은 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다.
4-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
(7) 4-[(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00059
반응은 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다.
4-[(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 498 [M+H]+
4-[(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 498 [M+H]+
(8) 4-[(2-플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(2-플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00060
반응은 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다.
4-[(2-플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(2-플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
(9) 4-[(3-클로로-2-메틸-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-2-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00061
반응은 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다.
4-[(3-클로로-2-메틸-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
4-[(3-클로로-2-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(10) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00062
반응은 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다.
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(11) 4-[(5-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(5-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00063
반응은 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다.
4-[(5-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
4-[(5-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(12) 4-[(4-플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(4-플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00064
반응은 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다.
4-[(4-플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(4-플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
(13) 4-[(3-플루오로-5-메틸-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-플루오로-5-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00065
반응은 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다.
4-[(3-플루오로-5-메틸-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사 이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(3-플루오로-5-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
(14) (R)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및 (R)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00066
반응은 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다.
(R)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 476 [M+H]+
(R)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 476 [M+H]+
실시예 2
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Figure 112009054405719-PCT00067
4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린을 125℃에서 탄산칼륨의 존재하에 N-메틸-2-피롤리디논 중의 (시스)-1-메탄설포닐옥시-4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥산과 반응시켜 제조함.
다음 화합물은 상기한 실시예 및 문헌에 공지된 기타 방법과 유사하게 제조할 수도 있다.
Figure 112009054405719-PCT00068
Figure 112009054405719-PCT00069
Figure 112009054405719-PCT00070
Figure 112009054405719-PCT00071
Figure 112009054405719-PCT00072
Figure 112009054405719-PCT00073
Figure 112009054405719-PCT00074
Figure 112009054405719-PCT00075
Figure 112009054405719-PCT00076
Figure 112009054405719-PCT00077
Figure 112009054405719-PCT00078
Figure 112009054405719-PCT00079
Figure 112009054405719-PCT00080
Figure 112009054405719-PCT00081
Figure 112009054405719-PCT00082
Figure 112009054405719-PCT00083
Figure 112009054405719-PCT00084
Figure 112009054405719-PCT00085
Figure 112009054405719-PCT00086
Figure 112009054405719-PCT00087
실시예 2
활성 물질 75mg을 함유하는 제피정
1개 정제 코어는 다음을 함유한다:
활성 물질 75.0mg
인산칼슘 93.0mg
옥수수 전분 35.5mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 15.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
230.0mg
제조:
활성 물질을 인산칼슘, 옥수수 전분, 폴리비닐-피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 특정된 양의 마그네슘 스테아레이트의 절반과 혼합한다. 타정기 내부에 직경이 13mm인 블랭크를 생성시키고 이어서 이를 적합한 기계를 사용하여 메쉬 크기가 1.5mm인 스크린을 통해서 문지르고, 마그네슘 스테아레이트의 나머지와 혼합한다. 당해 과립을 타정기 내에서 압착시켜 목적하는 크기의 정제를 형성시킨다.
코어의 중량: 230mg
다이: 9mm, 볼록면
이렇게 생성된 정제 코어를 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 필수적으로 이루어진 필름으로 피복한다. 완성된 필름-피복된 정제를 밀납으로 연마한다.
제피정의 중량: 245mg.
실시예 3
활성 물질 100mg을 함유하는 정제
조성:
정제 1개는 다음을 함유한다:
활성 물질 100.0mg
락토오스 80.0mg
옥수수 전분 34.0mg
폴리비닐피롤리돈 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 2.0mg
220.0mg
제조방법:
활성 물질, 락토오스 및 전분을 함께 혼합하고 폴리비닐피롤리돈의 수용액으로 균일하게 습윤화시킨다. 습윤한 조성물을 체질하고(2.0mm 메쉬 크기) 50℃에서 선반형 건조기에서 건조시킨 후, 이를 다시 체질하고(1.5mm 메쉬 크기) 윤활제를 부가한다. 완성된 혼합물을 압착시켜 정제를 형성시킨다.
정제의 중량: 220mg
직경: 10mm, 양면, 양쪽에 개열면을 갖고 한쪽에 V자형 홈을 가짐.
실시예 4
활성 물질 150mg을 함유하는 정제
조성:
정제 1개는 다음을 함유한다:
활성 물질 50.0mg
분말화된 락토오스 89.0mg
옥수수 전분 40.0mg
콜로이드성 실리카 10.0mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
300.0mg
제조:
락토오스, 옥수수 전분 및 실리카와 혼합된 활성 물질을 20% 수성 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤화시키고, 메쉬 크기가 1.5mm인 스크린에 통과시킨다. 45℃에서 건조시킨 과립을 동일한 스크린에 다시 통과시키고 특정된 양의 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 정제를 혼합물로부터 가압한다.
정제의 중량: 300mg
다이: 10mm, 평평함
실시예 5
활성 물질 150mg을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐
캡슐 1개는 다음을 함유한다:
활성 물질 50.0mg
옥수수 전분 (건조됨) 약 80.0mg
락토오스(분말화됨) 약 87.0mg
마그네슘 스테아레이트 3.0mg
약 420.0mg
제조:
활성 물질을 부형제와 혼합하고 메쉬 크기가 0.75mm인 스크린에 통과시키고 적합한 장치를 사용하여 균일하게 혼합한다. 완성된 혼합물을 크기 1 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.
캡슐 충전량: 약 320mg
캡슐 쉘: 크기 1 경질 젤라틴 캡슐.
실시예 6
활성 물질 150mg을 함유하는 좌제
좌제 1개는 다음을 함유한다:
활성 물질 150.0mg
폴리에틸렌글리콜 1500 550.0mg
폴리에틸렌글리콜 6000 460.0mg
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0mg
2,000.0mg
제조:
좌제 덩어리를 용융시킨 후, 활성 물질을 그 안에 균일하게 분포시키고, 용융물을 냉각된 금형에 붓는다.
실시예 7
활성 물질 50mg을 함유하는 현탁제
100ml의 현탁제는 다음을 함유한다:
활성 물질 1.00g
카복시메틸셀룰로오스-Na-염 0.10g
메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.05g
프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.01g
글루코스 10.00g
글리세롤 5.00g
70% 소르비톨 용액 20.00g
풍미제 0.30g
정제수 부가하여 100ml이되는 양
제조:
정제수를 70℃로 가열한다. 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 글리세롤 및 카복시메틸셀룰로오스의 나트륨 염과 함께 교반하면서 상기 정제수에 용해시킨다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 활성 물질을 부가하고 교반하면서 상기 용액에 균일하게 분산시킨다. 당, 소르비톨 용액 및 풍미제를 부가하고 용해시킨 후, 현탁액을 교반하면서 배출시켜 공기를 제거한다.
현탁액 5ml은 활성 물질 50mg을 함유한다.
실시예 8
10mg 활성 물질을 함유하는 앰풀
조성:
활성 물질 10.0mg
0.01N 염산 적량
이중 정제수 부가하여 2.0ml이 되는 양
제조:
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고, 통상의 염으로 등장성으로 만들고 멸균 여과시키고 2ml 앰풀로 옮긴다.
실시예 9
활성 물질 50mg을 함유하는 앰풀
조성:
활성 물질 50.0mg
0.01N 염산 적량
이중 정제수 부가하여 10.0ml이 되는 양
제조:
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고, 통상의 염으로 등장성으로 만들고 멸균 여과시키고 10ml 앰풀로 옮긴다.
실시예 10
활성 물질 5mg을 함유하는 분말 흡입용 캡슐
캡슐 1개는 다음을 함유한다:
활성 물질 5.0mg
흡입용 락토오스 15.0mg
20.0mg
제조:
활성 물질을 흡입용 락토오스와 혼합한다. 혼합물을 캡슐 제조기(빈 캡슐의 중량 약 50mg)에서 캡슐 내에 충전시킨다.
캡슐의 중량: 70.0mg
캡슐의 크기 = 3
실시예 11
2.5mg 활성 물질을 함유하는 수동식 분무기용 흡입 용액
스프레이 1개는 다음을 함유한다:
활성 물질 2.500mg
벤잘코늄 클로라이드 0.001mg
1N 염산 적량
에탄올/물(50/50) 부가하여 15.000mg이 되는 양
제조:
활성 물질 및 벤잘코늄 클로라이드를 에탄올/물(50/50)에 용해시킨다. 용액의 pH를 1N 염산으로 조정한다. 수득된 용액을 여과하고 수동식 분무기에서 사용하기에 적합한 용기(카트리지)로 옮긴다.
용기의 함량: 4.5g

Claims (11)

  1. 화학식 I의 바이사이클릭 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112009054405719-PCT00088
    상기 화학식 I에서,
    Ra는 페닐, 1-페닐에틸 또는 인단-4-일 그룹을 나타내고, 여기서 페닐 핵은 각 경우에 그룹 R1 내지 R3에 의해 치환되고,
    여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자,
    C1-4-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시, C2-3-알케닐 또는 C2-3-알키닐 그룹,
    아릴, 아릴옥시, 아릴메틸 또는 아릴메톡시 그룹,
    헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴메틸 또는 헤테로아릴메톡시 그룹,
    1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시 그룹 또는
    시아노, 니트로 또는 아미노 그룹을 나타내고,
    R3은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는
    메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내고,
    Rb는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 호모모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-4-알킬-카보닐)-피페라진-1-일, 4-(C1-4-알킬-설포닐)-피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-(C1-4-알킬-카보닐)-호모피페라진-1-일 또는 4-(C1-4-알킬-설포닐)-호모피페라진-1-일 그룹을 나타내고, 이들은 각 경우에 R4에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
    R4는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자,
    C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐 그룹,
    1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시 그룹,
    아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)아미노, C1-4-알킬-카보닐아미노, N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬-카보닐아미노, C1-4-알킬-설포닐아미노 또는 N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬-설포닐아미노 그룹,
    아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, 디-(C1-4-알킬)아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬-카보닐아미노-C1-4-알킬, N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬-카보닐아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬-설포닐아미노-C1-4-알킬 또는 N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬-설포닐아미노-C1-4-알킬 그룹,
    하이드록시, C1-4-알킬옥시 또는 C1-4-알킬-카보닐옥시 그룹,
    하이드록시-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬 또는 C1-4-알킬-카보닐옥시-C1-4-알킬 그룹,
    C1-4-알킬-카보닐, 시아노, C1-4-알킬-옥시카보닐, 카복시, 아미노카보닐, C1-4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1-4-알킬)아미노-카보닐, 피롤리딘-1-일-카보닐, 피페리딘-1-일-카보닐, 피페라진-1-일-카보닐, 4-C1-4-알킬-피페라진-1-일-카보닐 또는 모르폴린-4-일-카보닐 그룹,
    C1-4-알킬카보닐-C1-4-알킬, 시아노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시카보닐-C1-4-알킬, 아미노카보닐-C1-4-알킬, C1-4-알킬아미노카보닐-C1-4-알킬, 디-(C1-4-알킬)아미노카보닐-C1-4-알킬, 피롤리딘-1-일-카보닐-C1-4-알킬, 피페리딘-1-일-카보닐-C1-4-알킬, 피페라진-1-일-카보닐-C1-4-알킬, 4-C1-4-알킬-피페라진-1-일-카보닐-C1-4-알킬 또는 모르폴린-4-일-카보닐-C1-4-알킬 그룹,
    C1-4-알킬설파닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4-알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4-알킬-아미노설포닐 또는 디-(C1-4-알킬)아미노-설포닐 그룹,
    C1-4-알킬설파닐-C1-4-알킬, C1-4-알킬설피닐-C1-4-알킬, C1-4-알킬설포닐-C1-4-알킬, 아미노설포닐-C1-4-알킬, C1-4-알킬-아미노설포닐-C1-4-알킬 또는 디-(C1-4-알킬)아미노-설포닐-C1-4-알킬 그룹을 나타내고,
    상기 Rb에서 언급한 헤테로사이클은 옥소 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
    Rc는 수소 원자,
    불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자,
    C1-4-알킬 그룹,
    R5 그룹에 의해 치환된 C1-4-알킬 그룹[여기서, R5는 하이드록시, C1-3-알킬옥시, C3-6-사이클로알킬옥시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노, 비스-(2-메톡시에틸)-아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 호모모르폴린-4-일, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2,2,1]헵트-5-일, 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로-[3.2.1]옥트-3-일, 피페라진-1-일, 4-C1-3-알킬-피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 C1-3-알킬-호모피페라진-1-일 그룹 또는
    포르밀아미노, C1-4-알킬카보닐아미노, C1-3-알킬옥시-C1-3-알킬-카보닐아미노, C1-4-알킬옥시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-3-알킬아미노카보닐아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노카보닐아미노, 피롤리딘-1-일카보닐아미노, 피페리딘-1-일카보닐아미노, 피페라진-1-일카보닐아미노, 4-C1-3-알킬-피페라진-1-일카보닐아미노, 모르폴린-4-일카보닐아미노 또는 C1-4-알킬설포닐아미노 그룹이다],
    하이드록시 그룹,
    C1-4-알킬옥시 그룹,
    1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메톡시 또는 에틸옥시 그룹,
    그룹 R5에 의해 치환된 C2-4-알킬옥시 그룹[여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다],
    C3-7-사이클로알킬옥시 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬옥시 그룹,
    테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-3-일옥시 또는 테트라하이드로피란-4-일옥시 그룹,
    테트라하이드로푸라닐-C1-4-알킬옥시 또는 테트라하이드로피라닐-C1-4-알킬옥시 그룹,
    1 위치에서 그룹 R6에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐 그룹에 의해 치환된 C1-4-알콕시 그룹[여기서, R6은 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이다] 또는
    4 위치에서 그룹 R6에 의해 치환된 모르폴리닐 그룹에 의해 치환된 C1-4-알콕시 그룹[여기서, R6은 상기 정의한 바와 같다]을 나타내고,
    여기서, 상기 그룹 Rc의 정의에서 언급한 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 그룹은 각각 1개 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    상기 그룹의 정의에서 언급한 아릴 그룹은, 각 경우에 R7에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐 그룹을 의미하고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 수소 원자, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노 그룹을 나타내고,
    상기한 그룹의 정의에서 언급된 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 그룹을 의미하고, 상기 언급한 헤테로아릴 그룹은 그룹 R7에 의해 일치환 또는 이치환되고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 상기 정의한 바와 같고,
    달리 언급하지 않는 한, 상기 언급한 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있 다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ra가 페닐, 1-페닐에틸 또는 인단-4-일 그룹을 나타내고, 여기서, 페닐 핵은 각 경우에 R1 내지 R3에 의해 치환되고,
    여기서, R1이 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자,
    메틸, 트리플루오로메틸 또는 에티닐 그룹,
    페닐옥시 또는 페닐메톡시 그룹[여기서, 상기 언급한 그룹의 페닐 잔기는 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다] 또는
    피리딜옥시 또는 피리디닐메톡시 그룹[상기 언급한 그룹의 피리디닐 잔기는 메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 임의로 치환된다]을 나타내고,
    R2가 수소, 불소 또는 염소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,
    R3이 수소 원자를 나타내고,
    Rb가 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 호모모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3-알킬-카보닐)-피페라진-1-일, 4-(C1-3-알킬-설포닐)-피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-(C1-3-알킬-카보닐)-호모피페라진-1-일 또는 4-(C1-3-알킬-설포닐)-호모피페라진-1-일 그룹을 나타 내고, 이들은 각 경우에 R4에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
    R4는 불소 원자,
    C1-3-알킬 그룹,
    아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노, C1-3-알킬-카보닐아미노, N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-카보닐아미노, C1-3-알킬-설포닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-설포닐아미노 그룹,
    아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬-카보닐아미노-C1-3-알킬, N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-카보닐아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬-설포닐아미노-C1-3-알킬 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-설포닐아미노-C1-3-알킬 그룹,
    하이드록시, C1-3-알킬옥시 또는 C1-3-알킬-카보닐옥시 그룹,
    하이드록시-C1-3-알킬, C1-3-알킬옥시-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-카보닐옥시-C1-3-알킬 그룹,
    C1-3-알킬-카보닐, 시아노, C1-4-알킬-옥시카보닐, 카복시, 아미노카보닐, C1-3-알킬-아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)아미노-카보닐-그룹,
    C1-3-알킬카보닐-C1-3-알킬, 시아노-C1-3-알킬, C1-4-알킬옥시카보닐-C1-3-알킬-그룹, 아미노카보닐-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노카보닐-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)아미노카보닐-C1-3-알킬 그룹,
    C1-4-알킬설파닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4-알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-3-알킬-아미노설포닐 또는 디-(C1-3-알킬)아미노-설포닐 그룹,
    C1-4-알킬설파닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬설피닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬설포닐-C1-3-알킬, 아미노설포닐-C1-3-알킬, C1-3-알킬-아미노설포닐-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)아미노-설포닐-C1-3-알킬 그룹을 나타내고,
    상기 Rb에서 언급한 헤테로사이클은 옥소 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
    Rc는 수소 원자,
    하이드록시 그룹,
    C1-3-알킬옥시 그룹,
    1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메톡시 그룹,
    2 위치에서 R5 그룹에 의해 치환된 에틸옥시 그룹[여기서, R5는 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노, 비스-(2-메톡시에 틸)-아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 호모모르폴린-4-일, 피페라진-1-일 또는 4-C1-3-알킬-피페라진-1-일 그룹을 나타낸다],
    3 위치에서 R5 그룹에 의해 치환된 프로필옥시 그룹[여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다] 또는
    4 위치에서 R5 그룹에 의해 치환된 부틸옥시 그룹[여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다]을 나타내고,
    달리 언급하지 않는 한, 상기 언급한 알킬 그룹이 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 화학식 I의 바이사이클릭 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Ra가 1-페닐에틸, 3-에티닐페닐, 3-브로모-2-플루오로-페닐, 3-브로모-4-플루오로-페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-플루오로-5-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 2,4-디플루오로-3-메틸-페닐, 2,5-디플루오로-3-메틸-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐 또는 인단-4-일 그룹,
    3-클로로-4-벤질옥시-페닐, 3-클로로-4-[(3-플루오로-벤질)옥시]-페닐, 4-(피리딘-3-일옥시)-페닐, 4-[(6-메틸-피리딘-3-일)옥시]-페닐, 3-메틸-4-(피리딘- 3-일옥시)-페닐, 3-메틸-4-[(6-메틸-피리딘-3-일)옥시]-페닐, 3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐 또는 3-클로로-4-[(6-메틸-피리딘-3-일)옥시]-페닐 그룹을 나타내고,
    Rb가 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3-알킬-카보닐)-피페라진-1-일 또는 4-(C1-3-알킬-설포닐)-피페라진-1-일 그룹을 나타내고, 이들은 각 경우에 R4에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
    R4는 불소 원자,
    C1-3-알킬 그룹,
    아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노, C1-3-알킬-카보닐아미노, N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-카보닐아미노, C1-3-알킬-설포닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-설포닐아미노 그룹,
    아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬-카보닐아미노-C1-3-알킬, N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-카보닐아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬-설포닐아미노-C1-3-알킬 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-설포닐아미노-C1-3-알킬 그룹,
    하이드록시, C1-3-알킬옥시 또는 C1-3-알킬-카보닐옥시 그룹,
    하이드록시-C1-3-알킬, C1-3-알킬옥시-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-카보닐옥시-C1-3-알킬 그룹,
    C1-3-알킬-카보닐, 시아노, C1-4-알킬-옥시카보닐, 카복시, 아미노카보닐, C1-3-알킬-아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)아미노-카보닐 그룹,
    C1-3-알킬카보닐-C1-3-알킬, 시아노-C1-3-알킬, C1-4-알킬옥시카보닐-C1-3-알킬-그룹, 아미노카보닐-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노카보닐-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)아미노카보닐-C1-3-알킬 그룹,
    C1-4-알킬설파닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4-알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-3-알킬-아미노설포닐 또는 디-(C1-3-알킬)아미노-설포닐 그룹,
    C1-4-알킬설파닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬설피닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬설포닐-C1-3-알킬, 아미노설포닐-C1-3-알킬, C1-3-알킬-아미노설포닐-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)아미노-설포닐-C1-3-알킬 그룹을 나타내고,
    상기 Rb에서 언급한 헤테로사이클은 옥소 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
    Rc가 수소 원자,
    메톡시 또는 에틸옥시 그룹,
    2 위치에서 그룹 R5에 의해 치환된 에틸옥시 그룹[여기서, R5는 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 비스-(2-메톡시에틸)-아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 호모모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-에틸피페라진-1-일 그룹을 나타낸다],
    3 위치에서 R5 그룹에 의해 치환된 프로필옥시 그룹[여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다] 또는
    4 위치에서 R5 그룹에 의해 치환된 부틸옥시 그룹[여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다]을 나타내고,
    달리 언급하지 않는 한, 상기 언급한 알킬 그룹이 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 화학식 I의 바이사이클릭 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Ra가 1-페닐에틸, 3-에티닐페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-플루오로-5-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 2,4-디플루오로-3-메틸-페닐, 2,5-디플루오로-3-메틸-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐 또는 인단-4-일 그룹을 나타내고,
    Rb가 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3-알킬-카보닐)-피페라진-1-일 또는 4-(C1-3-알킬-설포닐)-피페라진-1-일 그룹을 나타내고, 이들은 각 경우에 R4에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
    R4가 불소 원자,
    C1-3-알킬 그룹,
    아미노, C1-2-알킬아미노, 디-(C1-2-알킬)아미노, C1-2-알킬-카보닐아미노, N-(C1-2-알킬)-C1-2-알킬-카보닐아미노, C1-2-알킬-설포닐아미노 또는 N-(C1-2-알킬)-C1-2-알킬-설포닐아미노 그룹,
    아미노-C1-2-알킬, C1-2-알킬아미노-C1-2-알킬, 디-(C1-2-알킬)아미노-C1-2-알킬, C1-2-알킬-카보닐아미노-C1-2-알킬, N-(C1-2-알킬)-C1-2-알킬-카보닐아미노-C1-2-알킬, C1-2-알킬-설포닐아미노-C1-2-알킬 또는 N-(C1-2-알킬)-C1-2-알킬-설포닐아미노-C1-2-알킬 그룹,
    하이드록시, C1-2-알킬옥시 또는 C1-2-알킬-카보닐옥시 그룹,
    하이드록시-C1-2-알킬, C1-2-알킬옥시-C2-4-알킬 또는 C1-2-알킬-카보닐옥시-C1-2-알킬 그룹,
    C1-2-알킬-카보닐, 시아노, C1-2-알킬-옥시카보닐, 카복시, 아미노카보닐, C1-2-알킬-아미노카보닐 또는 디-(C1-2-알킬)아미노-카보닐 그룹,
    C1-2-알킬카보닐-C1-2-알킬, 시아노-C1-2-알킬, C1-2-알킬옥시카보닐-C1-2-알킬 그룹, 아미노카보닐-C1-2-알킬, C1-2-알킬아미노카보닐-C1-2-알킬 또는 디-(C1-2-알킬)아미노카보닐-C1-2-알킬 그룹,
    C1-2-알킬설파닐, C1-2-알킬설피닐 또는 C1-2-알킬설포닐 그룹,
    C1-2-알킬설파닐-C1-2-알킬, C1-2-알킬설피닐-C1-2-알킬 또는 C1-2-알킬설포닐-C1-2-알킬 그룹을 나타내고,
    여기서, 상기 Rb에서 언급한 헤테로사이클은 옥소 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
    Rc가 수소 원자,
    메톡시, 에틸옥시 또는 2-(메톡시)-에틸옥시 그룹,
    2-(모르폴린-4-일)에틸옥시, 3-(모르폴린-4-일)프로필옥시 또는 4-(모르폴린-4-일)부틸옥시 그룹을 나타내는 화학식 I의 바이사이클릭 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Ra가 1-페닐에틸, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-플루오로-5-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 2,4-디플루오로-3-메틸-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐 또는 인단-4-일 그룹을 나타내고,
    Rb가 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 3-옥소-피페라진-1-일 그룹을 나타내고, 이들은 각 경우에 R4에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
    R4가 메틸, 하이드록시, 시아노, 아미노카보닐, 메틸아미노-카보닐 또는 디메틸아미노-카보닐 그룹을 나타내고,
    Rc가 메톡시 그룹을 나타내는 화학식 I의 바이사이클릭 헤테로사이클, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    (a) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(모르폴린-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (b) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(모르폴린-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (c) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(R)-시스-4-(3-하이드록시-피 롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (d) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(R)-트랜스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (e) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(S)-시스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (f) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[(S)-트랜스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (g) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (h) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (i) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-시스-4-[2-(N,N-디메틸아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (j) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-트랜스-4-[2-(N,N-디메틸아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (k) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-시스-4-[2-(아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (l) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-{(S)-트랜스-4-[2-(아미노카보닐)-피롤리딘-1-일]-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (m) 4-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(4-메틸-3-옥소-피 페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (n) 4-[(2-플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (o) 4-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (p) 4-[(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 및
    (q) 4-[(3-클로로-2-메틸-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(3-옥소-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-퀴나졸린인 화학식 I의 화합물 및 이들의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  9. 양성 또는 악성 종양의 치료, 기도 및 폐 질환의 예방 및 치료 및 위장관, 담관 및 담낭 질환의 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  10. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 비-화학적 방법에 의해 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제 내로 혼입시킴을 특징으로 하는, 제8항에 따른 약제학적 조성물의 제조방법.
  11. a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
    b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키거나,
    c) 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나,
    d) 화학식 VIII의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 IX의 중간체 화합물을 형성하고, 이어서 이를 화학식 X의 화합물과 반응시키거나,
    e) Rc가 상기 언급한 임의로 치환된 알킬옥시 그룹 중 하나를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 반응시키거나,
    f) Rc가 임의로 치환된 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹에 의해 또는 이미노 질소 원자를 통해 결합된 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 상기 언급한 알킬옥시 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 XIII의 화합물을 암모니아, 상응하는 임의로 치환된 알킬아민, 디알킬아민 또는 이미노 화합물 또는 이의 적합한 염 또는 유도체와 반응시키거나,
    g) Rb가 하나 이상의 하이드록시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 제조 하기 위해, 화학식 XIV의 화합물로부터 보호 그룹을 개열시키거나,
    h) Rb가 -NH- 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 XV의 화합물로부터 보호 그룹을 개열시키고,
    경우에 따라, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹을 함유하는 수득된 화학식 I의 화합물을 아실화 또는 설포닐화에 의해 화학식 I의 상응하는 아실 또는 설포닐 화합물로 전환시키고/시키거나,
    아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹을 함유하는 수득된 화학식 I의 화합물을 알킬화 또는 환원적 알킬화에 의해 상응하는 화학식 I의 알킬 화합물로 전환시키고/시키거나,
    알콕시카보닐 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 에스테르 개열에 의해 카복실산으로 전환시키고/시키거나,
    알콕시카보닐 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 아민과의 반응에 의해 카복실산 아미드 유도체로 전환시키고/시키거나,
    카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 아민과의 반응에 의해 카복실산 아미드 유도체로 전환시키고/시키거나,
    필요에 따라, 상기한 반응에서 사용된 임의의 보호 그룹을 다시 개열시키고/시키거나,
    경우에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 입체이성체로 분할시키고/시키거나,
    수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해서 이 의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    Figure 112009054405719-PCT00089
    화학식 III
    Figure 112009054405719-PCT00090
    화학식 IV
    Figure 112009054405719-PCT00091
    화학식 V
    Figure 112009054405719-PCT00092
    화학식 VI
    Figure 112009054405719-PCT00093
    화학식 VII
    Figure 112009054405719-PCT00094
    화학식 VIII
    Figure 112009054405719-PCT00095
    화학식 IX
    Figure 112009054405719-PCT00096
    화학식 X
    Ra-NH2
    화학식 XI
    Figure 112009054405719-PCT00097
    화학식 XII
    Figure 112009054405719-PCT00098
    화학식 XIII
    Figure 112009054405719-PCT00099
    화학식 XIV
    Figure 112009054405719-PCT00100
    화학식 XV
    Figure 112009054405719-PCT00101
    상기 화학식들에서,
    Ra, Rb, Rc 및 Rc'는 상기 정의한 바와 같고,
    Z1, Z2, Z4 및 Z5는 이탈 그룹을 나타내고,
    Z3은 할로겐 원자를 나타내고,
    Rb'는 하이드록시 그룹으로 전환될 수 있는 하나 이상의 그룹을 함유하고,
    Rb"는 Rb에 대해 정의한 의미를 갖고, 단 Rb"는 보호된 질소 원자를 함유한다.
KR1020097018469A 2007-02-06 2008-01-30 바이사이클릭 헤테로사이클, 당해 화합물을 함유하는 약물, 이의 용도 및 이의 제조방법 KR20090116782A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07101785.9 2007-02-06
EP07101785A EP1956010A1 (de) 2007-02-06 2007-02-06 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP07118700.9 2007-10-17
EP07118700 2007-10-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090116782A true KR20090116782A (ko) 2009-11-11

Family

ID=39247377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097018469A KR20090116782A (ko) 2007-02-06 2008-01-30 바이사이클릭 헤테로사이클, 당해 화합물을 함유하는 약물, 이의 용도 및 이의 제조방법

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7998949B2 (ko)
EP (1) EP2118075A1 (ko)
JP (1) JP5377332B2 (ko)
KR (1) KR20090116782A (ko)
AR (1) AR065195A1 (ko)
AU (1) AU2008212999A1 (ko)
BR (1) BRPI0807234A2 (ko)
CA (1) CA2677336A1 (ko)
CL (1) CL2008000356A1 (ko)
CO (1) CO6210816A2 (ko)
EA (1) EA200901041A1 (ko)
EC (1) ECSP099562A (ko)
IL (1) IL199923A0 (ko)
MA (1) MA31171B1 (ko)
MX (1) MX2009007610A (ko)
TN (1) TN2009000332A1 (ko)
TW (1) TW200846330A (ko)
WO (1) WO2008095847A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
NZ586582A (en) * 2008-02-07 2012-07-27 Boehringer Ingelheim Int Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
JP5539351B2 (ja) * 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
JP5611207B2 (ja) * 2008-08-08 2014-10-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式複素環の立体選択的調製方法
WO2010026029A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of quinazoline derivatives for the treatment of viral diseases
EP2289881A1 (de) 2009-08-06 2011-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur stereoselektiven Synthese bicyclischer Heterocyclen
CA2786245A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors
KR20140096571A (ko) * 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법

Family Cites Families (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985749A (en) * 1975-12-22 1976-10-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of 4-aminoquinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
GB2160201B (en) 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
US4845629A (en) * 1985-07-18 1989-07-04 General De Investigacion Y Desarrollo S.A. Airport surveillance systems
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5252586A (en) * 1990-09-28 1993-10-12 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Ether derivatives of alkyl piperidines and pyrrolidines as antipsychotic agents
DE4105503A1 (de) 1991-02-19 1992-08-20 Jenapharm Gmbh Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkoemmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte fuer dieses verfahren
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
EP0584222B1 (en) 1991-05-10 1997-10-08 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
IL109776A (en) 1993-05-26 1998-03-10 Syntex Inc 1- (5-alo-4-aminophil) (C6-2) alkane-1-one, history of preparation and pharmaceuticals containing it
US5395846A (en) 1993-06-25 1995-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (ko) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5642285A (en) * 1995-01-31 1997-06-24 Trimble Navigation Limited Outdoor movie camera GPS-position and time code data-logging for special effects production
CA2216796C (en) 1995-03-30 2003-09-02 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
AU5343096A (en) 1995-04-27 1996-11-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AU709191B2 (en) 1995-09-11 1999-08-26 Osteoarthritis Sciences, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors for treating osteoarthritis
EP0862435A4 (en) 1995-11-22 1999-02-03 Merck & Co Inc INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
AU1721697A (en) * 1996-01-31 1997-08-22 Gist-Brocades B.V. Use of compositions comprising stabilized biologically effective compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
ES2194181T3 (es) 1996-02-13 2003-11-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de vegf.
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
CA2249446C (en) 1996-04-12 2008-06-17 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5938706A (en) * 1996-07-08 1999-08-17 Feldman; Yasha I. Multi element security system
WO1998002434A1 (en) 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US6004967A (en) * 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) * 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
DE69738935D1 (de) 1996-11-05 2008-10-02 Childrens Medical Center Zusammensetzungen enthaltend Thalidomide und Dexamethason für die Behandlung von Krebs
CO4940469A1 (es) 1997-03-05 2000-07-24 Sugen Inc Composicion oral de estabilidad mejorada que comprende un derivado de indolinona y una mezcla de gliceridos o esteres de polietilenglicol
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
WO1998050038A1 (en) 1997-05-06 1998-11-12 American Cyanamid Company Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
JP2000513380A (ja) 1997-06-30 2000-10-10 グラクソ、グループ、リミテッド 化合物
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6294532B1 (en) 1997-08-22 2001-09-25 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
WO1999024037A1 (en) 1997-11-06 1999-05-20 American Cyanamid Company Use of quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for treating colonic polyps
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
JP2002516823A (ja) 1998-05-28 2002-06-11 パーカー ヒューズ インスティテュート 脳腫瘍の治療のためのキナゾリン
JP2004504259A (ja) 1998-06-30 2004-02-12 パーカー　ヒューズ　インスティテュート Ｊａｋ−３インヒビターを用いたｃ−ｊｕｎ発現の阻害方法
EP1100788B1 (en) 1998-07-30 2005-11-09 Wyeth Substituted quinazoline derivatives
US6384223B1 (en) * 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
WO2000009481A1 (fr) 1998-08-11 2000-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes d'amide cyclique, procedes de production correspondants, intermediaires correspondants et herbicides
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
RS50273B (sr) * 1998-08-18 2009-07-15 The Regents Of The Univeristy Of California, Antagonisti receptora epidermalnog faktora rasta za lečenje hipersekrecije mukusa u plućima
US6846799B1 (en) * 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
WO2000010981A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
DK2253620T3 (da) 1998-09-29 2014-03-31 Wyeth Holdings Llc Substituerede 3-cyanoquinoliner som protein-tyrosinkinase-inhibitorer
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
JP2002526538A (ja) 1998-10-01 2002-08-20 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
TW575567B (en) 1998-10-23 2004-02-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitor
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
CN1167422C (zh) 1999-02-10 2004-09-22 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物
BR0008524A (pt) * 1999-02-27 2001-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicìclicos, composiçõesfarmacêuticas que contêm esses compostos, seuuso e processos para a sua prerapação
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911510A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1162974A1 (en) 1999-03-19 2001-12-19 Parker Hughes Institute Quinazoline formulations and therapeutic use thereof
US6258820B1 (en) 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
WO2000068203A1 (fr) 1999-05-07 2000-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes cycliques et leurs utilisations
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6126917A (en) * 1999-06-01 2000-10-03 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography
PT1731511E (pt) * 1999-06-21 2015-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação
BR0012157A (pt) 1999-07-07 2002-04-02 Astrazeneca Uk Ltd Derivado de quinazolina, derivado de pirimidina, processo para a preparação de um derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, método para a prevenção ou tratamento de doenças ou condições médicas pela célula t um em animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
EA006876B1 (ru) 1999-08-12 2006-04-28 Уайт Холдингз Корпорейшн Композиция, содержащая нестероидное противовоспалительное средство (nsaid) и ингибитор киназы egfr, для лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке и рака ободочной и прямой кишки
JP4870304B2 (ja) 1999-09-21 2012-02-08 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体およびそれらの医薬品としての使用
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2384282A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU1071301A (en) 1999-11-01 2001-05-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds
KR100881105B1 (ko) 1999-11-05 2009-02-02 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
CA2392554A1 (en) 1999-11-30 2001-06-28 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
AU2001235804A1 (en) 2000-03-06 2001-09-17 Astrazeneca Ab Therapy
US20060063752A1 (en) * 2000-03-14 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
GB0008368D0 (en) 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
DE60121931T2 (de) 2000-04-07 2007-03-01 Astrazeneca Ab Chinazolinverbindungen
US6627634B2 (en) * 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
JP4939716B2 (ja) 2000-04-08 2012-05-30 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
KR20020097484A (ko) 2000-05-19 2002-12-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 β-씨크리타아제 억제제
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
EA005525B1 (ru) 2000-06-22 2005-04-28 Пфайзер Продактс Инк. Замещенные бициклические производные для лечения аномального роста клеток
PL202812B1 (pl) 2000-08-21 2009-07-31 Astrazeneca Ab Pochodna chinazoliny, jej kompozycja famaceutyczna oraz jej zastosowanie
US6740651B2 (en) * 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) * 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042061A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6656946B2 (en) * 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6617329B2 (en) * 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040053928A1 (en) 2000-09-21 2004-03-18 Davies David Thomas Quinoline derivatives as antibacterials
US6849625B2 (en) 2000-10-13 2005-02-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
AU2002213393B2 (en) 2000-10-20 2007-02-15 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds as serine protease inhibitors
JP2004512335A (ja) 2000-10-25 2004-04-22 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
DE60130017T2 (de) 2000-11-22 2008-05-15 Novartis Ag Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2002062767A1 (fr) 2001-02-07 2002-08-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de quinazoline
NZ516873A (en) 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
WO2002066445A1 (fr) 2001-02-21 2002-08-29 Mitsubishi Pharma Corporation Derives de la quinazoline
NZ527365A (en) 2001-02-23 2005-08-26 Merck & Co Inc N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
US6562319B2 (en) 2001-03-12 2003-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy
UY27224A1 (es) 2001-03-23 2002-10-31 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
JP4615755B2 (ja) * 2001-04-04 2011-01-19 セイコーインスツル株式会社 半導体装置の製造方法
WO2002092577A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002092579A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinazoline derivatives
WO2002092578A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AR033765A1 (es) 2001-05-22 2004-01-07 Syngenta Participations Ag Procedimiento para la preparacion de derivados 3-alquil-3h-isobenzofuran-1-ona 7-sustituidos.
US20040176361A1 (en) * 2001-05-23 2004-09-09 Masakazu Fujio Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
DE60231230D1 (de) 2001-11-03 2009-04-02 Astrazeneca Ab Quinazolin derivate als antitumor-mittel
GB0128108D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0128109D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
CN1602195A (zh) 2001-12-12 2005-03-30 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的喹唑啉衍生物
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BR0308902A (pt) 2002-03-30 2005-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma 4-(n-fenilamino)-quinazolinas/quinolinas como inibidoras da tirosina cinase
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) * 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
CA2514479A1 (en) 2003-01-23 2004-08-05 T.K. Signal Ltd. Irreversible inhibitors of egf receptor tyrosine kinases and uses thereof
GB0309009D0 (en) 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20050059661A1 (en) * 2003-07-28 2005-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes
UY28441A1 (es) 2003-07-29 2005-02-28 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
GB0317665D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0321648D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06002963A (es) 2003-09-16 2006-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
ES2281007T3 (es) 2003-09-19 2007-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
EP1667992B1 (en) 2003-09-19 2007-01-24 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
BRPI0414735A (pt) 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10350717A1 (de) 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
CA2581150A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Osi Pharmaceuticals, Inc. (spirocyclylamido) aminothiophene compounds as c-kit proto- oncogene inhibitors
WO2007068552A1 (de) * 2005-12-12 2007-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung

Also Published As

Publication number Publication date
EA200901041A1 (ru) 2010-02-26
IL199923A0 (en) 2010-04-15
CA2677336A1 (en) 2008-08-14
ECSP099562A (es) 2009-09-29
BRPI0807234A2 (pt) 2014-06-03
JP2010518045A (ja) 2010-05-27
AR065195A1 (es) 2009-05-20
MA31171B1 (fr) 2010-02-01
TW200846330A (en) 2008-12-01
MX2009007610A (es) 2009-07-24
TN2009000332A1 (fr) 2010-12-31
WO2008095847A1 (de) 2008-08-14
US20100022505A1 (en) 2010-01-28
EP2118075A1 (de) 2009-11-18
CL2008000356A1 (es) 2009-03-27
CO6210816A2 (es) 2010-10-20
JP5377332B2 (ja) 2013-12-25
AU2008212999A1 (en) 2008-08-14
US7998949B2 (en) 2011-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101064530B1 (ko) 티로신 키나아제 억제제로서의 4-(ｎ-페닐아미노)-퀴나졸린/퀴놀린, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20090116782A (ko) 바이사이클릭 헤테로사이클, 당해 화합물을 함유하는 약물, 이의 용도 및 이의 제조방법
US20040048880A1 (en) Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
JP2002539199A (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
CZ288489B6 (en) Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised
BG66139B1 (bg) Хиназолинови производни, съдържащи ги лекарствени средства, тяхното използване и метод за получаването им
JP4468305B2 (ja) 二環式複素環、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの製造方法
JP4527406B2 (ja) 二環式ヘテロ環化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法
JP2004507533A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びその生成方法
EP1641767A2 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP2009506990A (ja) 二環式複素環、これら化合物を含む医薬、それらの使用及びそれらの製造方法
JP2002539214A (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、その使用及び調製方法
EP2298305A1 (de) 4-(N-phenylamino)-chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
JP2004507537A (ja) キナゾリン化合物、この化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその調製方法
JP2007507445A (ja) キノリン及びキナゾリン誘導体、これを含む薬物、その使用及びその調製方法
JP2007507445A6 (ja) キノリン及びキナゾリン誘導体、これを含む薬物、その使用及びその調製方法
CN101646658A (zh) 双环杂环化合物、含有这些化合物的药物组合物、其用途及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid