JP2002539214A - 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、その使用及び調製方法 - Google Patents

二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、その使用及び調製方法

Info

Publication number
JP2002539214A
JP2002539214A JP2000605591A JP2000605591A JP2002539214A JP 2002539214 A JP2002539214 A JP 2002539214A JP 2000605591 A JP2000605591 A JP 2000605591A JP 2000605591 A JP2000605591 A JP 2000605591A JP 2002539214 A JP2002539214 A JP 2002539214A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
amino
alkyl
alkylene
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000605591A
Other languages
English (en)
Inventor
フランク ヒメルスバッハ
エルク ラングコープフ
シュテファン ブレッヒ
ビルジット ユング
トーマス メッツ
フラヴィオ ソルカ
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト filed Critical ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト
Publication of JP2002539214A publication Critical patent/JP2002539214A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

(57)【要約】 本発明は、有効な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼによって仲介されるシグナル変換に対する阻害作用をもつ、一般式(I)(式中、Ra、Rb、X及びYは請求項1で定義した通りである。)の二環式複素環化合物、又はその互変異性体、立体異性体又は塩、特に無機又は有機酸又は無機又は有機塩基との生理的に許容しうる塩、疾患、特に腫瘍疾患、肺や気道の疾患を治療するためのその使用、及び製法に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、有効な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼが仲介するシグナル変
換に対する阻害作用を有する下記一般式
【０００２】
【化８】
【０００３】 を有する二環式複素環化合物、又はその互変異性体、立体異性体又は塩、特に無
機又は有機酸又は無機又は有機塩基との生理的に許容しうる塩、疾患、特に腫瘍
疾患、肺や気道の疾患を治療するためのその使用及び調製に関する。
【０００４】 上記一般式Iにおいては、 Raは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、 Rbはフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、 R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子、 C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル基
、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基、又はC2-5-アルキニル基 アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、 C3-5-アルケニルオキシ基又はC3-5-アルキニルオキシ基（不飽和部分は酸素原子
に結合することができない。）、 C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキル
スルホニル基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルフ
ェニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニ
ル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル基又はメトキシ基、 1〜5個のフッ素原子で置換されているエチル基又はエトキシ基、 シアノ基又はニトロ基又は1又は2個のC1-4-アルキル基で置換されていてもよい
アミノ基（置換基は同じでもことなってもよい。）であり、
【０００５】 R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合した場合には、-CH=CH-CH=CH基、-CH=CH-NH
基又は-CH=N-NH基であり、 R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、 C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、 XとYは共に -N=C(-A-B)-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A-B)=CH-架橋、 -CH=C(-A-B)-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A-B)=N-架橋、 -N=C(-A-B)-N=CH-架橋、又は -CH=N-C(-A-B)=N-架橋であり、ここで、 これらの架橋の左端はピリミジン環の5位に結合し、これらの架橋の右端はピリ
ミジン環の6位に結合し、
【０００６】 Aは-O-C1-8-アルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン基、-O-C1-3-アルキレン-
C3-7-シクロアルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-
O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場
合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）、 -NR4-C1-8-アルキレン基、-NR4-C3-7-シクロアルキレン基、-NR4-C1-3-アルキレ
ン-C3-7-シクロアルキレン基、-NR4-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基
又は-NR4-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞ
れの場合において上記基の-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合し、 R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である。）、 基Bの炭素原子に結合している酸素原子、 -NR4-C4-7シクロアルキレン-NH-SO2-C1-4-アルキレン基又は-NR4-C4-7-シクロア
ルキレン-N(C1-4-アルキル)-SO2-C1-4-アルキレン基（それぞれの場合において
上記-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合し、R4は上で定義した通りである。
）、 -NR4基（基Bの炭素原子に結合し、R4は上で定義した通りである。）、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよいアゼチジニレン基、ピロリジニレン
基、ピペリジニレン基又はヘキサヒドロアゼピニレン基（それぞれの場合におい
て上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）、 アゼチジニレン-C1-3-アルキレン基、ピロリジニレン-C1-3-アルキレン基、ピペ
リジニレン-C1-3-アルキレン基又はヘキサヒドロアゼピニレン-C1-3-アルキレン
基（それぞれの場合において上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結合
している。）、
【０００７】 1,4-ピペラジニレン基又は1,4-ホモピペラジニレン基（これらの基は各々基Bの
炭素原子に結合している。）、 1,4-ピペラジニレン-C1-3-アルキレン基又は1,4-ホモピペラジニレン-C1-3-アル
キレン基（それぞれの場合において上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環
に結合している。）、 -NR4-アゼチジニレン基、-NR4-ピロリジニレン基、-NR4-ピペリジニレン基又は-
NR4-ヘキサヒドロアゼピニレン基（それぞれの場合において上記基の-NR4-部分
は二環式芳香族複素環に結合し、それぞれの場合において上記基の環状窒素原子
は基Bの炭素原子に結合している。）、 -NR4-アゼチジニレン-C1-3-アルキレン基、-NR4-ピロリジニレン-C1-3-アルキレ
ン基、-NR4-ピペリジニレン-C1-3-アルキレン基又は-NR4-ヘキサヒドロアゼピニ
レン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記基の-NR4-部分は二環式
芳香族複素環に結合し、それぞれの場合において上記基の環状窒素原子はアルキ
レン部分に結合している。）、 -NR4-C3-7-シクロアルキレンカルボニル基（-NR4-部分は二環式芳香族複素環に
結合し、カルボニル基は基Bの窒素原子に結合している。）、 -NR4-C3-7-シクロアルキレンカルボニルアミノ基（-NR4-部分は二環式芳香族複
素環に結合し、C1-4-アルキル基で更に置換することができるカルボニルアミノ
部分の窒素原子は基Bの炭素原子に結合している。）、 -NR4-C3-7-シクロアルキレンカルボニルアミノ-C1-3-アルキレン基（-NR4-部分
は二環式芳香族複素環に結合し、カルボニルアミノ部分の窒素原子はC1-4-アル
キル基で更に置換することができる。）、
【０００８】 アゼチジニレンカルボニル基、ピロリジニレンカルボニル基、ピペリジニレンカ
ルボニル基又はヘキサヒドロアゼピニレンカルボニル基（それぞれの場合におい
て上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結合し、それぞれの場合におい
てカルボニル基は基Bの窒素原子に結合している。）、 アゼチジニレンカルボニルアミノ基、ピロリジニレンカルボニルアミノ基、ピペ
リジニレンカルボニルアミノ基又はヘキサヒドロアゼピニレンカルボニルアミノ
基（それぞれの場合において上記環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結合し、
C1-4-アルキル基で更に置換することができるカルボニルアミノ部分の窒素原子
は基Bの炭素原子に結合している。）、 アゼチジニレンカルボニルアミノ-C1-3-アルキレン基、ピロリジニレンカルボニ
ルアミノ-C1-3-アルキレン基、ピペリジニレンカルボニルアミノ-C1-3-アルキレ
ン基又はヘキサヒドロアゼピニレンカルボニルアミノ-C1-3-アルキレン基（それ
ぞれの場合において上記基の環状窒素原子に結合し、カルボニルアミノ部分の窒
素原子はC1-4-アルキル基で更に置換することができる。）であり、
【０００９】 BはR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)
-アルキレン-NR5基（ここで、それぞれの場合において、直鎖でありかつ炭素原
子1〜6個を有するアルキレン部分は1又は2個のC1-2-アルキル基又はR6O-CO基又
はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換することができ、 R5は水素原子、 C1-4-アルキル基（ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、R6O-CO基、 (R7O-PO-OR8 )基、(R7O-PO-R9)基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-アルキル
)アミノ基、又は4〜7員アルキレンイミノ基で置換することができ、それぞれの
場合の6〜7員アルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はイオ
ウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又は-(C1-4-アルキル)イミノ
基で置き換えることができる。）、 C3-7-シクロアルキル基又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基であり、 R6、R7及びR8は同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子、 C1-8-アルキル基（ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキ
ルアミノ基又はジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、又は4〜7員アルキレンイミノ基で
置換することができ、それぞれの場合の6〜7員アルキレンイミノ基において4位
のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミ
ノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置き換えることができる。）、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよいC4-7-シクロアルキル基、 C3-5-アルケニル基又はC3-5-アルキニル基（不飽和部分は酸素原子に結合するこ
とができない）、
【００１０】 C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、アリール基、アリール-C1-4-アルキル
基又はReCO-O-(RcCRd)基 （Rc及びRdは同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子又はC1 -4 -アルキル基であり、 ReはC1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、C1-4-アルコキシ基又はC5-7-シ
クロアルコキシ基である）であり、 R9はC1-4-アルキル基、アリール基又はアリール-C1-4-アルキル基である。）、 4〜7員アルキレンイミノ基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-C
O-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アル
キル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定
義した通りである。）、 ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（4位に基R10で置換され、更に環状炭素原子
にR6O-CO基、(R7O-PO-OR8基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(
R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1- 4 -アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りであり、
【００１１】 R10は水素原子、C1-4-アルキ基、ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル基又はC1-4 -アルキルスルホニル基である。）、 ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（4位にR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O
-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-
アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、 1位に基R10で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロ
アゼピニル基（上記5〜7員環は各々炭素原子にR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O
-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-P
O-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で更に置換され、こ
こで、R6〜R10は上で定義した通りである。）、 1位にR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)
-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（ここで、R6〜R9は上で定
義した通りである。）で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘ
キサヒドロアゼピニル基、
【００１２】 2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換することができる。）、 2-オキソモルホリニル基（4位に水素原子、C1-4-アルキル基、R6O-CO-C1-4-アル
キル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置
換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りであり、上記2-オキソモルホリニル
基はそれぞれの場合において基Aの炭素原子に結合している。）、 C5-7-シクロアルキル基（アミノ、C1-4-アルキルアミノ又はジ-(C1-4-アルキル)
アミノ基とR6O-CO基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、 C5-7-シクロアルキル基（ここで、メチレン基はR6O-CO-C1-4-アルキレンイミノ
基、[ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキレン]イミノ基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキレ
ンイミノ基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキレンイミノ基で置き換えられ、それぞ
れの場合においてシクロアルキル部分の2つの水素原子は直鎖アルキレン架橋で
置き換えられ、2つの水素原子が同じ炭素原子にある場合には、この架橋は炭素
原子2〜6個を有し、2つの水素原子が隣接炭素原子にある場合には、炭素原子1〜
5個を有し、2つの水素原子がある原子で分けられている炭素原子にある場合には
、炭素原子2〜4個を有し、R6〜R9は上で定義した通りである。）であり、
【００１３】 AがBと共に1-アゼチジニル基（ここで、メチレン基の2つの水素原子は直鎖C4-6-
アルキレン架橋で置き換えられ、それぞれの場合においてC4-6-アルキレン架橋
のメチレン基はR6O-CO-C1-4-アルキレンイミノ基、[ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキ
レン]イミノ基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキレンイミノ基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-
アルキレンイミノ基で置き換えられ、R6〜R9は上で定義した通りである。）、 1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基又は1-アザシクロヘプト-1-イル基（メチ
レン基の2つの水素原子は直鎖C3-6-アルキレン架橋で置き換えられ、それぞれの
場合においてC3-6-アルキレン架橋のメチレン基はR6O-CO-C1-4-アルキレンイミ
ノ基、[ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキレン]イミノ基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキ
レンイミノ基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキレンイミノ基で置き換えられ、R6〜R9 は上で定義した通りである。）、 ピロリジノ基、ピペリジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ基（それぞれの場合にお
いてアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-アルキル)アミノ基とR6O-C
O基で置き換えられ、R6は上で定義した通りである。）、
【００１４】 ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（4位に基R10で置換され、更に環状炭素原子
にR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-
(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1 -4 -アルキル基で置換され、ここで、R6〜R10は上で定義した通りである。）、 ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合において4位にR6O-CO-C1-4 -アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基
又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した
通りである。）、又は 2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換することができる）でもあり
、 上記基の定義において述べたアリール部分はフェニル基を意味し、それぞれの場
合においてR11でモノ置換することができ、R12でモノ、ジ又はトリ置換すること
ができ、R11でモノ置換、更にR12でモノ又はジ置換することができ、置換基は同
じでも異なってもよく、
【００１５】 R11はシアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニ
ル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノカルボニ
ル基、C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-ア
ルキルスルホニ基、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフ
ルオロメチルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1- 4 -アルキル)アミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノN-(C1-4-アルキル)-C1-4 -アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-4-ア
ルキル)-C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、C1-4-アルキ
ルアミノスルホニル基又はジ-(C1-4-アルキル)アミノスルホニル基又は5又は7員
アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基であることができ、それぞれ
の場合の上記6又は7員アルキレンイミノ基が酸素原子又はイオウ原子、スルフィ
ニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置き換える
ことができ、
【００１６】 R12はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキ基、トリフ
ルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、 2つのR12基が隣接の炭素原子に結合した場合には、共にC3-5-アルキレン基、メ
チレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基である。 上記一般式Iの好ましい化合物、又はその互変異性体、立体異性体又は塩は、
Ra、 Rb、X及びYは上で定義した通りである。但し、 Aは-NR4-C4-7-シクロアルキレン-NH-SO2-C1-4-アルキレン基又は-NR4-C4-7-シク
ロアルキレン-N(C1-4-アルキル)-SO2-C1-4-アルキレン基（それぞれの場合にお
いて上記基の-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合し、R4は上で定義した通り
である。）でなく、 1又は2個のメチル基で置換されているアゼチニジニレン基、ピロリジニレン基、
ピペリジニレン基又はヘキサヒドロアゼピニレン基（それぞれの場合において上
記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）でない。
【００１７】 一般式Iの特に好ましい化合物、又はその互変異性体、立体異性体又は塩は、Ra が水素原子であり、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、 R1及びR2が同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子、 メチル基、トリフルオロメチル基、エチニル基又はアミノ基、 フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基であり、 R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合した場合には、-CH=CH-NH基又は-CH=N-NH基
であり、 R3が水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、 XとYが共に -N=C(-A-B)-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A-B)=CH-架橋、 -CH=C(-A-B)-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A-B)=N-架橋、 -N=C(-A-B)-N=CH-架橋、又は -CH=N-C(-A-B)=N-架橋であり、ここで、 これらの架橋の左端はピリミジン環の5位に結合し、これらの架橋の右端はピリ
ミジン環の6位に結合し、
【００１８】 Aが-NR4-C1-4-アルキレン基、-NR4-シクロヘキシレン基、-NR4-シクロヘキシレ
ン-NH-SO2-C1-3-アルキレン基、-NR4-C1-3-アルキレンシクロヘキシレン基、-NR4 -シクロヘキシレン-C1-3-アルキレン基又は-NR4-C1-3-アルキレンシクロヘキシ
レン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記-NR4-部分は二環式芳香
族複素環に結合し、R4は水素原子又はメチル基である。）、 -NR4基（基Bの炭素原子に結合し、R4は上で定義した通りである。）、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよいピロリジニレン基又はリジニレン基
（それぞれの場合において上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結合し
ている）、 ピペリジニレン-C1-3-アルキレン基（上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素
環に結合している。）、 1,4-ピペラジニレン基又は1,4-ホモピペラジニレン基（これらの基は各々基Bの
炭素原子に結合している。）、 1,4-ピペラジニレン-C1-2-アルキレン基又は1,4-ホモピペラジニレン-C1-2-アル
キレン基（それぞれの場合において上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環
に結合している。）、 -NR4-ピペリジニレン基（上記基の-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合し、上
記基の環状窒素原子は基Bの炭素原子に結合している。）、 -NR4-ピペリジニレン-C1-2-アルキレン基（上記基の-NR4-部分は二環式芳香族複
素環に結合し、上記基の環状窒素原子はアルキレン部分に結合している）、
【００１９】 -NR4-シクロヘキシレンカルボニル基（-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合し
、カルボニル基は基Bの窒素原子に結合している。）、 -NR4-シクロヘキシレンカルボニルアミノ基（-NR4-部分は二環式芳香族複素環に
結合し、カルボニルアミノ部分の窒素原子は基Bの炭素原子に結合している。）
、 -NR4-シクロアルキレンカルボニルアミノ-C1-2-アルキレン基（-NR4-部分は二環
式芳香族複素環に結合している。）、 ピペリジニレンカルボニル基（上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結
合し、カルボニル基は基Bの窒素原子に結合している。）、 ピペリジニレンカルボニルアミノ基（上記環状窒素原子は二環式芳香族複素環に
結合し、カルボニルアミノ部分の窒素原子は基Bの炭素原子に結合している。）
、 ピペリジニレンカルボニルアミノ-C1-2-アルキレン基（上記基の環状窒素原子は
二環式芳香族複素環に結合している。）であり、 BがR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)
-アルキレン-NR5基（ここで、それぞれの場合において、直鎖でありかつ炭素原
子1〜4個を有するアルキレン部分は1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO又
はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換することができ、 R5は水素原子、又は C1-4-アルキル基（R6O-CO基で置換することができる。）であり、
【００２０】 R6、R7及びR8は同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子、 C1-8-アルキル基、 シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘキ
シルメチル基、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよいフェニル基、5-インダニル基又はフ
ェニル部分に1又は2個のメチル基で置換されていてもよいベンジル基であり、 R9はメチル基又はエチル基である。）、 ピロリジノ基又はピペリジノ基（それぞれの場合にR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-ア
ルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、 ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合に4位に基R10で置換され、
更に環状炭素原子にR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、
R6は上で定義した通りであり、 R10は水素原子、メチル基又はエチル基である。）、 ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合に4位にR6O-CO-C1-4-アル
キル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(
R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りで
ある。）、
【００２１】 1位に基R10で置換されているピロリジニル基又はピペリジニル基（それぞれの場
合において炭素原子にR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で更に置換され、こ
こで、R6は上で定義した通りである。）、 1位にR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)
-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（ここで、R6〜R9は上で定
義した通りである。）で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘ
キサヒドロアゼピニル基、 2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換することができる。）、 4位に水素原子、メチル基、エチル基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換されて
いる2-オキソモルホリニル基（R6は上で定義した通りであり、上記2-オキソモル
ホリニル基はそれぞれの場合において基Aの炭素原子に結合している。）、 C5-6-シクロアルキル基（アミノ基、C1-2-アルキルアミノ基又はジ-(C1-2-アル
キル)アミノ基とR6O-CO基で置換され、R6は上で定義した通りである。）であり
、
【００２２】 AとBが共に1-ピロリジニル又は1-ピペリジニル基（ここで、メチレン基の2つの
水素原子は直鎖C4-5-アルキレン架橋で置き換えられ、それぞれの場合においてC4-5 -アルキレン架橋のメチレン基はR6O-CO-C1-4-アルキレンイミノ基で置き換え
られ、ここで、R6は上で定義した通りである。）、 ピロリジノ基又はピペリジノ基（それぞれの場合においてアミノ基、C1-2-アル
キルアミノ基又はジ-(C1-2-アルキル)アミノ基とR6O-CO基で置き換えられ、R6は
上で定義した通りである。）、 ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（4位に基R10で置換され、更に環状炭素原子
にR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6とR10は上で定
義した通りである。）、 ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合において4位置にR6O-CO-C1 -4 -アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル
基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここでR6〜R9は上で定義した
通りである。）、又は 2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換することができる）でもある
化合物、特に
【００２３】 Raが水素原子であり、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、 R1及びR2が同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子、 メチル基、トリフルオロメチル基、エチニル基又はアミノ基であり、 R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合した場合には、-CH=CH-NH基であり、 R3が水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、 XとYが共に -N=C(-A-B)-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A-B)=CH-架橋、 -CH=C(-A-B)-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A-B)=N-架橋、 -N=C(-A-B)-N=CH-架橋、又は -CH=N-C(-A-B)=N-架橋であり、ここで、 これらの架橋の左端はピリミジン環の5位に結合し、これらの架橋の右端はピリ
ミジン環の6位に結合し、 Aが-NR4-C1-4-アルキレン基、-NR4-シクロヘキシレン基、-NR4-シクロヘキシレ
ン-NH-SO2-C1-3-アルキレン基、-NR4-C1-3-メチレンシクロヘキシレン基、-NR4-
シクロヘキシレンメチレン基又は-NR4-C1-3-メチレンシクロヘキシレンメチレン
基（それぞれの場合において上記-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合し、 R4は水素原子又はメチル基である。）、
【００２４】 -NR4基（基Bの炭素原子に結合し、R4は上で定義した通りである。）、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよいピロリジニレン基又はピペリジニレ
ン基（それぞれの場合において上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結
合している。）、 ピペリジニレン-C1-2-アルキレン基（上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素
環に結合している。）、 1,4-ピペラジニレン基（この基は基Bの炭素原子に結合している。）、 1,4-ピペラジニレン-C1-2-アルキレン基（上記基の環状窒素原子は二環式芳香族
複素環に結合している。）、 -NR4-ピペリジニレン基（上記基の-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合し、上
記基の環状窒素原子は基Bの炭素原子に結合している。）、又は -NR4-シクロヘキシレンカルボニルアミノ基（-NR4-部分は二環式芳香族複素環に
結合し、カルボニルアミノ部分の窒素原子は基Bの炭素原子に結合している。）
、 -NR4-シクロヘキシレンカルボニルアミノ-C1-2-アルキレン基（-NR4-部分は二環
式芳香族複素環に結合している。）であり、
【００２５】 BがR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)
-アルキレン-NR5基（ここで、それぞれの場合においてアルキレン部分は直鎖で
ありかつ炭素原子1〜4個を有し、 R5は水素原子、又は C1-2-アルキル基（R6O-CO基で置換することができる。）であり、 R6は水素原子、 C1-8-アルキル基、 シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基又はシクロヘキ
シルメチル基、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよいフェニル基、5-インダニル基又はフ
ェニル部分に1又は2個のメチル基で置換されていてもよいベンジル基であり、 R7、R8及びR9はメチル基又はエチル基である。）、 ピロリジノ基又はピペリジノ基（それぞれの場合にR6O-CO基、R6O-CO-C1-2-アル
キル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、 ピペラジノ基（4位にR6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-3-アルキル基
又は(R7O-PO-R9)-C1-3-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りであ
る。）、 1位にR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)
-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（ここで、R6〜R9は上で定
義した通りである。）で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘ
キサヒドロアゼピニル基、又は 2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換することができる。）であり
、
【００２６】 AとBが共に1-ピロリジニル基又は1-ピペリジニル基（ここで、メチレン基の2つ
の水素原子は直鎖C4-5-アルキレン架橋で置き換えられ、それぞれの場合におい
てC4-5-アルキレン架橋のメチレン基はR6O-CO-C1-4-アルキレンイミノ基で置き
換えられ、R6は上で定義した通りである。）、 ピペリジノ基（アミノ基とR6O-CO基で置き換えられ、R6は上で定義した通りであ
る。）、 ピペラジノ基（4位にR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6上で定義した通り
である。）、又は 2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換することができる）でもある
一般式Iの化合物、又はその互変異性体、立体異性体又は塩である。
【００２７】 上記一般式Iの特に好ましい化合物は、XとYが共に-N=C(-A-B)-N=CH-架橋であ
る化合物、特に Raが水素原子であり、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、 R1及びR2が同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子、 メチル基又はアミノ基であり、 R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合した場合には、-CH=CH-NH基であり、 R3が水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、 XとYが共に-N=C(-A-B)-N=CH-架橋（ここで、この架橋の左端はピリミジン環の5
位に結合し、この架橋の右端はピリミジン環の6位に結合する。）であり、 Aが-NR4-C1-3-アルキレン基、-NR4-シクロヘキシレン基又は-NR4-シクロヘキシ
レン-NH-SO2-エチレン基（それぞれの場合において上記-NR4-部分は二環式芳香
族複素環に結合し、 R4は水素原子又はメチル基である。）、
【００２８】 -NR4基（基Bの炭素原子に結合し、R4は上で定義した通りである。）、 メチル基で置換されていてもよいピロリジニレン基又はピペリジニレン基（それ
ぞれの場合において上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結合している
。）、 ピペリジニレンメチレン基（環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結合している
。）、又は 1,4-ピペラジニレン基（この基は基Bの炭素原子に結合している。）であり、 BがR6O-CO-アルキレン-NR5基（アルキレン部分は直鎖でありかつ炭素原子1〜4個
を有し、 R5は水素原子、又は C1-2-アルキル基（R6O-CO基で置換することができる。）であり、 R6は水素原子、 C1-4-アルキル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、又は5-インダ
ニル基である。）、 ピロリジノ基又はピペリジノ基（それぞれの場合にR6O-CO基、R6O-CO-C1-2-アル
キル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、 ピペラジノ基（4位にR6O-CO-メチル基又は(R7O-PO-OR8)メチル基で置換され、R6 は上で定義した通りであり、 R7及びR8はそれぞれの場合においてメチル基又はエチル基である。）、
【００２９】 1位にR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)
メチル基、(R7O-PO-OR8)エチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基（ここで、R6〜R8は
上で定義した通りであり、 R9はメチル基又はエチル基である。）で置換されているピロリジニル基、又は 2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換することができる。）であり
、 AとBが共にピペリジノ基（アミノ基とR6O-CO基で置き換えられ、R6は上で定義し
た通りである。）、又は ピペラジノ基（4位にR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通
りである。）でもある 化合物、又はその互変異性体、立体異性体又は塩である。
【００３０】 次に、例として一般式Iの特に好ましい化合物、又はその塩を挙げる。 (1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)
メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-{N-[(メトキシカ
ルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-
d]ピリミジン、 (3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-({N-[(メトキシカルボニ
ル)メチル]-N-メチルアミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミ
ジン、 (4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (5) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (6) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、
【００３１】 (7) 4-[(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル
)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (8) 4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル
)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (9) 4-[(インドール-5-イル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-{N,N-ビス[(エト
キシカルボニル)メチル]アミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]
ピリミジン、 (11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-{N,N-ビス[(メト
キシカルボニル)メチル]アミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]
ピリミジン、 (12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-{[(メトキシカル
ボニル)メチル]アミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジ
ン、 (13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[N-(trans-4-{N',N'-ビス[(
メトキシカルボニル)メチル]アミノ}シクロヘキサ-1-イル)-N-メチルアミノ]ピ
リミド[5,4-d]ピリミジン、
【００３２】 (14) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(1-[1,1-ビス(メトキシカルボニル)メチ
ル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (15) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-3-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-[1,1-ビス(メトキシカル
ボニル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (17) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(ジエトキシホスホリル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (18) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(1-{[(エトキシ)(メチル)ホスホリル]
メチル}ピペリジン-4-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[trans-4-(2-オキソモルホ
リン-4-イル)シクロヘキサ-1-イル]アミノ}ピリミド[5,4-d]ピリミジン。 一般式Iの化合物は、例えば、下記の方法によって調製することができる。 a) 下記一般式
【００３３】
【化９】
【００３４】 (式中、Ra及びRbは上で定義した通りであり、 X' とY' は共に -N=CZ1-CH=CH-架橋、 -CH=N-CZ1=CH-架橋、 -CH=CZ1-N=CH-架橋、 -CH=CH-CZ1=N-架橋、 -N=CZ1-N=CH-架橋又は -CH=N-CZ1=N-架橋であり、ここで、 Z1はハロゲン原子又は置換されているスルフィニル基又はスルホニル基のような
交換可能基、例えば、塩素原子又は臭素原子、メチルスルフィニル基、プロピル
スルフィニル基、フェニルスルフィニル基、ベンジルスルフィニル基、メチルス
ルホニル基、プロピルスルホニル基、フェニルスルホニル基又はベンジルスルホ
ニル基である。） を有する化合物を下記一般式 H - A - B (III) (式中、A及びBは上で定義した通りである。) を有する化合物と反応させる。
【００３５】 反応は、溶媒又は溶媒の混合液、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン
、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサン、便利に
は第三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン又は2-ジメチルアミノ
ピリジンの存在下に、N-エチルジイソプロピルアミン(ヒュニッヒ(Huenig)塩基)
の存在下に(これらの有機塩基は同時に溶媒としての働きをすることができる。)
、又は無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液又は水酸化ナ
トリウム溶液の存在下に、便利には-20〜200℃の温度で、好ましくは0〜150℃の
温度で行われてもよい。 b) 基R6 〜R8の少なくとも1つが水素原子である一般式Ｉの化合物を調製するた
めには: 下記一般式
【００３６】
【化１０】
【００３７】 (式中、Ra及びRb上で定義した通りであり、 X"とY"は共に -N=C(-A-B')-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A-B')=CH-架橋、 -CH=C(-A-B')-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A-B')=N-架橋、 -N=C(-A-B')-N=CH-架橋又は -CH=N-C(-A-B')=N架橋であり、ここで、 Aは上で定義した通りであり、 B' は上記Bに示された意味をもつ、但し、B' はR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(
R7O-PO-R9)基を有し、ここで、R9は上で定義した通りであり、R6 〜R8の少なく
とも1つは水素原子ではない。） を有する化合物を加水分解、酸による処理、熱分解又は水素化分解で基R6 〜R8
の少なくとも1つが水素原子である一般式Iの化合物に変換する。
【００３８】 例えば、置換されていない又は置換されているアミド、エステル、チオエステ
ル、トリメチルシリルエステル、オルトエステル、イミノエステル、アミジン又
は無水物のようなカルボキシル基、又はニトリル基の官能誘導体を加水分解でカ
ルボキシル基に変換することができ、 第三級アルコールによるエステル、例えば、tert-ブチルエステルは、酸による
処理又は熱分解でカルボキシル基に変換することができ、 アラルカノールによるエステル、例えば、ベンジルエステルは、水素化分解によ
りカルボキシル基に変換することができる。 加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
又はその混合物のような酸の存在下に又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムのような塩基の存在下に、水、水/メタノール、水/エタノール
、水/イソプロパノール、メタノール、エタノール、水/テトラヒドロフラン又は
水/ジオキサンのような適切な溶媒中、-10〜120℃、例えば、周囲温度と反応混
合液の沸点温度との間の温度で便利に行われる。 上記反応条件下で、N-トリフルオロアセチルイミノ基のような存在するN-アシ
ルアミノ基又はN-アシルイミノ基を対応するアミノ基又はイミノ基に変換するこ
とができる。更に、存在するアルコールのヒドロキシ基は、トリクロロ酢酸又は
トリフルオロ酢酸のような有機酸による処理でトリフルオロアセトキシ基のよう
な対応するアシルオキシ基に変換することができる。
【００３９】 式IVの化合物中のB′がシアノカルボニル基又はアミノカルボニル基を有する
場合には、その基は、同時に溶媒として便利に用いられる硫酸のような酸の存在
下に、亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムで0〜50℃の温度でカルボキシルに
変換することができる。 式IVの化合物中のB′がtert-ブチルオキシカルボニル基である場合には、例え
ば、tert-ブチル基を、任意により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオ
キサン中、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸
、塩酸、リン酸又はポリリン酸で、好ましくは-10〜120℃の温度、例えば、0〜6
0℃の温度で処理することにより、又は任意により不活性溶媒、例えば、塩化メ
チレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はジオキサ
ン中、好ましくは酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸又はポリリ
ン酸の触媒量の存在下に、好ましくは使用溶媒の沸点温度で、例えば、40〜120
℃の温度で熱的に処理することにより切断することができる。上記反応条件下で
、存在するN-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ基又はN-tert-ブチルオキシカ
ルボニルイミノ基を対応するアミノ基又はイミノ基に変換することができる。
【００４０】 式IVの化合物中のB′がベンジルオキシカルボニル基を有する場合には、例え
ば、ベンジル基を、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、エタノール
/水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中水素添加触
媒、例えば、パラジウム/木炭の存在下に、好ましくは0〜50℃の温度、例えば、
周囲温度、1〜5バールの水素圧下で水素化分解的に切断することができる。水素
化分解で、他の基、例えば、ニトロ基をアミノ基に、ベンジルオキシ基をヒドロ
キシ基に、N-ベンジルアミノ基、N-ベンジルイミノ基、N-ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ基又はN-ベンジルオキシカルボニルイミノ基を対応するアミノ基又は
キミノ基に変換することができる。 c) Aが -NR4-C4-7-シクロアルキレン-NH-SO2-CH2CH2基又は-NR4-C4-7-シクロア
ルキレン-N(C1-4-アルキル)-SO2-CH2CH2基であり、BがR6O-CO-C1-6-アルキレン-
NR5基であり、ここで、R4 〜R6は上で定義した通りである一般式Aの化合物を調
製するためには: 下記一般式
【００４１】
【化１１】
【００４２】 (式中、Ra及びRbは上で定義した通りであり、 X"'とY"' は共に -N=C(-A'-H)-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A'-H)=CH-架橋、 -CH=C(-A'-H)-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A'-H)=N-架橋、 -N=C(-A'-H)-N=CH-又は -CH=N-C(-A'-H)=N-架橋であり、ここで、 A'は-NR4-C4-7-シクロアルキレン-NH-SO2-CH=CH2基又は-NR4-C4-7-シクロアルキ
レン-N(C1-4-アルキル)-SO2-CH=CH2基であり、R4は上で定義した通りである。） を有する化合物を下記一般式 R6O-CO-C1-6-アルキレン-HNR5 (VI) (式中、R5及びR6は上で定義した通りである。) を有する化合物と反応させる。
【００４３】 この反応は、好ましくは、N-エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在
下に、メタノール、エタノール又はイソプロパノールのような溶媒中で0〜100℃
の温度、好ましくは反応混合液の沸騰温度で行われる。 d) BがR6O-CO-アルキレン-NR5基（ここで、アルキレン部分は、直鎖でありかつ
炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又は R6O-CO基又はR6O-CO
-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよい。）、 4位にR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換されて
いるピペラジノ基又はホモピペラジノ基、又は 1位にR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換されて
いるピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれ
の場合においてR5及びR6は上で定義した通りである。） である一般式Ｉの化合物を調製するためには: 下記一般式
【００４４】
【化１２】
【００４５】 (式中、Ra及びRbは上で定義した通りであり、 X" "とY""は共に -N=C(-A-B")-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A-B")=CH-架橋、 -CH=C(-A-B")-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A-B")=N-架橋、 -N=C(-A-B")-N=CH-又は -CH=N-C(-A-B")=N-架橋であり、ここで、 Aは上で定義した通りであり、 B"はR5NH基(ここで、R5は上で定義した通りである。)、4位に置換されていない
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基、1位に置換されていないピロリジニル基、
ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基である。） を有する化合物を下記一般式 R6O-CO-アルキレン-Z2 (VIII) (式中、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2 -アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されてい
てもよく、それぞれの場合においてR6は上で定義した通りであり、 Z2はハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基のような交換可能な基、例えば、
塩素原子又は臭素原子、メチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ
基、フェニルスルホニルオキシ基又はベンジルスルホニルオキシ基である。） を有する化合物と反応させる。
【００４６】 この反応は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン。ベン
ゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で、
便利にはトリエチルアミン又はN-エチルジイソプロピルアミン(ヒュニッヒ塩基)
のような第三級有機塩基(これらの有機塩基は同時に溶媒として働くことができ
る。)の存在下に、又は炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液又は水酸化ナト
リウム溶液のような無機塩基の存在下に、便利には-20〜200℃の温度、好ましく
は0〜150℃の温度で行われてもよい。 e) Bが (R7O-PO-OR8)-CH2-NR5基又は(R7O-PO-R9)-CH2-NR5基、 4位に(R7O-PO-OR8)-CH2基又は(R7O-PO-R9)-CH2基で置換されているピペラジノ基
又はホモピペラジノ基、又は 1位にR7O-PO-OR8)-CH2基又は(R7O-PO-R9)-CH2基で置換されているピロリジニル
基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれの場合にR5及びR7 〜R9は上で定義した通りである 一般式Iを有する化合物を調製するためには: 下記一般式
【００４７】
【化１３】
【００４８】 (式中、Ra及びRbは上で定義した通りであり、 X""とY""は共に -N=C(-A-B")-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A-B")=CH-架橋、 -CH=C(-A-B")-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A-B")=N-架橋、 -N=C(-A-B")-N=CH-架橋、又は -CH=N-C(-A-B")=N-架橋であり、ここで、 Aは上で定義した通りであり、 B"はR5NH基(ここで、R5は上で定義した通りである。)、4位に置換されていない
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基、1位に置換されていないピロリジニル基、
ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基である。） を有する化合物をホルムアルデヒド又はその誘導体の1種及び下記一般式 H-(R7O)PO(OR8) (IX)、又は C1-4-アルコキシ-P(R7O)(R9) (X) (式中、R7〜R9は上で定義した通りである。) を有する化合物と反応させる。
【００４９】 この反応は、便利には、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン又はトル
エンのような溶媒又は溶媒の混合液中50〜150℃の温度、好ましくは使用溶媒の
沸騰温度で行われる。 f) BがR6O-CO-CH2CH2-NR5基(ここで、-CH2CH2-部分は1又は2個のC1-2-アルキル
基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換されていてもよい。)、 4位にR6O-CO-CH2CH2基(ここで、-CH2CH2-部分はそれぞれの場合にR6O-CO基又はR6 O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよい。)で置換されているピペラ
ジン基又はホモピペラジノ基、又は 1位にR6O-CO-CH2CH2基(ここで、-CH2CH2-部分がそれぞれの場合にR6O-CO基又はR6 O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよく、R5及びR6 はそれぞれの場
合において請求項1〜6に定義した通りである。)で置換されているピロリジニル
基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基である一般式Iの化合物を調
製するためには: 下記一般式
【００５０】
【化１４】
【００５１】 （式中、Ra及びRbは請求項1〜6に定義した通りであり、 X""とY""は共に -N=C(-A-B")-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A-B")=CH-架橋、 -CH=C(-A-B")-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A-B")=N-架橋、 -N=C(-A-B")-N=CH-架橋、又は -CH=N-C(-A-B")=N-架橋であり、ここで、 Aは請求項1〜6に定義した通りであり、 B"は R5NH基(ここで、R5は上で定義した通りである。)、4位に置換されていない
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基、1位に置換されていないピペリジニル基又
はヘキサヒドロアゼピニル基である。） を有する化合物を下記一般式 CH2=CH-CO-OR6 (XI) (式中、ビニル部分は1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1- 2 -アルキル基で置換されてもよく、R6はそれぞれの場合において請求項1〜6に定
義した通りである。) を有するアクリル酸塩と反応させる。
【００５２】 この反応は、好ましくは、メタノール、エタノール又はイソプロパノールのよ
うな溶媒中で50〜100℃の温度、好ましくは反応混合液の沸騰温度で行われる。 更に、Bが1位に(R7O-PO-OR8)-CH2CH2基で置換されているピペリジニル基であ
る一般式Iの化合物は、例えば、1位に置換されていないピペリジニル基を有する
一般式Iの対応する化合物を対応するビニルホスホン酸誘導体と反応させること
により調製することもできる。 本発明によれば、カルボキシ基又はヒドロキシホスホリル基を有する一般式I
の化合物を得る場合には、エステル化によって一般式Iの対応するエステルに変
換することができる、及び/又は Bが置換されていてもよいN-(2-ヒドロキシエチル)グリシン基又はN-(2-ヒドロキ
シエチル)グリシンエステル基である一般式Iの化合物を得る場合には、環化によ
って対応する2-オキソモルホリノ化合物に変換することができる。 続いてのエステル化は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ト
ルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン
又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で又は特に有利には対応するア
ルコール中で、任意により、塩酸のような酸の存在下又は脱水剤の存在下、例え
ば、イソブチルクロロホーメート、チオニルクロリド、トリメチルクロロシラン
、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五塩化リン、
N,N'-ジクロロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジクロロヘキシルカルボジイミド
/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に
及び任意により更に4-ジメチルアミノピリジン、N,N'-カルボニルジイミダゾー
ル又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下に、便利には0〜150℃の温
度、好ましくは0〜80℃の温度で行われてもよい。
【００５３】 続いてのエステル形成は、カルボキシ基又はヒドロキシホスホリル基を有する
化合物を対応するアルキルハロゲン化物と反応させることにより行うことができ
る。 続いての分子内環化は、塩酸又はp-トルエンスルホン酸のような酸の存在下に
アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエン
のような溶媒又は溶媒の混合物中で-10〜120℃の温度で行われてもよい。 上記反応においては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ホスホノ基、O-アルキル
ホスホノ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基のような存在する反応性
基は、反応中慣用の保護基で保護することができ、反応後に切断される。 例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾ
イル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテ
トラヒドロピラニル基であってもよく、 カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert-ブ
チル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、 ホスホノ基の保護基は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はn-ブチル基、
フェニル基又はベンジル基のようなアルキル基であってもよく、 アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基は、ホルミル基、アセチル基
、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル
基、 ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメト
キシベンジル基であってもよく、更に、アミノ基の保護基はフタリル基であって
もよい。
【００５４】 使用した保護基は、続いて、例えば、加水分解で水性溶媒中、例えば、水、イ
ソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中でト
リフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下又は水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウムのような塩基の存在下に又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリ
メチルシランの存在下に、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で切断
されてもよい。 しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニ
ル基は、例えば、水素化分解で、例えば、水素で、パラジウム/木炭のような触
媒の存在下に、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な
溶媒中で、任意により、塩酸のような酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましく
は20〜60℃の温度で、1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧で切断される
。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基は、アニソールの存在下にトリフル
オロ酢酸中で切断されることが好ましい。 tert-ブチル基又はtert-ブチルオキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又は
塩酸のような酸で処理することにより又はヨードトリメチルシランで、任意によ
り塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を
用いて切断されることが好ましい。
【００５５】 トリフルオロアセチル基は、塩酸のような酸で、任意により、酢酸のような溶
媒の存在下に50〜120℃の温度で処理することにより又は水酸化ナトリウム溶液
で、任意によりテトラヒドロフランのような溶媒の存在下に0〜50℃の温度で処
理することにより切断されることが好ましい。 フタリル基は、ヒドラジン又は第一級アミン、例えば、メチルアミン、エチル
アミン又はn-ブチルアミンの存在下にメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、トルエン/水又はジオキサンのような溶媒中で20〜50℃の温度において切断
されることが好ましい。 O,O'-ジアルキルホスホノ基から1つのアルキル基は、ヨウ化ナトリウムで、例
えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で40〜150℃の温度、好ましくは60〜100℃の温度で切断するこ
とができる。 O,O'-ジアルキルホスホノ基から両方のアルキル基は、ヨードトリメチルシラ
ン、ブロモトリメチルシラン又はクロロトリメチルシラン/ヨウ化ナトリウム、
例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルのような溶媒中で0℃
から反応混合液の沸騰温度までの温度、好ましくは20〜60℃の温度で切断するこ
とができる。
【００５６】 更に、得られた一般式Iの化合物は、上記のように、エナンチオマー及び/又は
ジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、シス/トランス混
合物はシス異性体とトランス異性体に分割することができ、少なくとも1つの光
学活性炭素原子を有する化合物はエナンチオマーに分離することができる。 従って、例えば、シス/トランス混合物は、クロマトグラフィーでシス異性体
とトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物として生じる得られた一
般式Iの化合物は、それ自体は既知の方法で(Allinger N. L. & Eliel E. L., 『
Topics in Stereochemistry』, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照され
たい)光学対掌体に分離することができ、少なくとも2つの不斉炭素原子をもつ一
般式Iの化合物は、それ自体は既知の方法を用いた、例えば、クロマトグラフィ
ー及び/又は分別結晶による物理化学的な差に基づいてジアステレオマーに分割
することができ、これらの化合物をラセミ体で得る場合には、続いて上記のよう
にエナンチオマーに分割することができる。
【００５７】 エナンチオマーは、キラル相によるカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶
又は塩又は誘導体、例えば、ラセミ化合物とのエステル又はアミドを形成する光
学活性物質、特に酸やその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このように
して得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、溶解度の差に
基づいて分離することにより分離されることが好ましく、遊離対掌体は純粋なジ
アステレオマー塩又は誘導体から適切薬剤の作用により遊離させることができる
。慣用の光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル
酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸又はキナ酸のD体又はL体である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又
は(-)-メタノールであってもよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+
)又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。 更に、一般式Iの化合物は、その塩に、特に医薬使用のために無機酸又は有機
酸との生理的に許容しうる塩に変換することができる。このために用いることが
できる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハ
ク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸が挙げられる。 更に、このようにして得られた式Iの新規な化合物がカルボキシ基、ヒドロキ
シホスホリル基、スルホ基又は5-テトラゾリル基を有する場合には、所望される
ならば、続いて無機塩基又は有機塩基との塩に、特に医薬使用のために生理的に
許容しうる塩に変換することができる。このための適切な塩基としては、例えば
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エ
タノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミンが挙げられる。
【００５８】 出発物質として用いられる一般式II〜XIの化合物は、一部の例においては文献
から既知であり、文献から既知の方法で入手することもできる(実施例I〜XXを参
照されたい)。 例えば、一般式II、IV、V及びVIIの出発化合物は、既知の方法で得られる対応
する化合物中の交換可能基を順次置き換えることにより、例えば、ハロゲンを対
応するヒドロキシ化合物に導入することにより得られる。 一般式IIIの化合物は、文献から既知の方法によって、例えば、対応するケト
ンの還元的アルキル化、対応するアミンのアルキル化又は対応するアルケニル化
合物にアミンを添加し、任意により引き続き、使用した保護基を切断することに
より得られる。 既に述べたように、本発明の一般式Iの化合物又はその生理的に許容しうる塩
は、有効な薬理学的性質、特に表皮増殖因子受容体(EGF-R)によって仲介される
シグナル変換に対する阻害作用をもち、これは、例えば、リガンド結合、受容体
二量化又はチロシンキナーゼ自体を阻害することにより達成することができる。 新規な化合物の生物学的性質を次のように調べた。
【００５９】 EGF-R仲介シグナル伝達の阻害は、例えば、ヒトEGF-Rを発現する細胞で証明さ
れ得、その生存と増殖は EGF又はTGF-αによる刺激に左右される。ここでは、機
能的ヒトEGF-Rを発現させるために遺伝的に修飾したインターロイキン-3-(IL-3)
に依存するマウス起原の細胞系を用いた。従って、F/L-HERcとして既知のこれら
の細胞の増殖は、マウスIL-3か又はEGFで促進され得る(von Rueden, T.ら, EMBO
J. 7, 2749-2756 (1988), Pierce, J. H.ら, Science 239, 628-631 (1988)を
参照されたい)。 F/L-HERc細胞に用いられる出発物質は、細胞系FDC-P1とした。 その生産は、D
exter, T. M.ら, J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980)に記載されている。しか
しながら、また、他の増殖因子依存細胞も用いることができる(例えば、Pierce,
J. H.ら, Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H.ら, Cell 70, 57-67 (19
92), Alexander, W. S.ら, EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)を参照されたい)。ヒ
トEGF-R cDNA (Ullrich, A.ら, Nature 309, 418-425 (1984)を参照されたい)を
発現させるために、EGF-R cDNAの発現にレトロウイルスベクターLXSN (Miller,
A. D.ら, BioTechniques 7, 980-990 (1989)を参照されたい)を用い、パッケー
ジング細胞として系GP+E86 (Markowitz, D.ら, J. Virol. 62, 1120-1124 (1988
)を参照されたい)を用いた以外はvon Rueden, T.ら, EMBO J. 7, 2749-2756 (19
88)による組換えレトロウイルスを用いた。
【００６０】 試験を次のように行った。 F/L-HERc細胞を10 % ウシ胎児血清(FCS, ベーリンガーマンハイム)、2 mMグル
タミン(バイオホイッタカー)、標準抗体及び20 ng/mlのヒトEGF (プロメガ)で補
足したRPMI/1640培養液(バイオホイッタカー)中37℃、5% CO2で培養した。本発
明の化合物の阻害活性を調べるために、1.5×104細胞/ウェルを上記培養液(200
μl)中96ウェル皿で培養し、3回実験を繰り返した。細胞増殖をEGF (20 ng/ml)
か又はマウスIL-3で促進させた。使用したIL-3は、細胞系X63/0 mIL-3の培養上
清から入手した(Karasuyama, H.ら, Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)を参
照されたい)。本発明の化合物を100% ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、培
養物にいろいろの希釈で添加した。最大DMSO濃度は1% であった。培養物を37℃
で48時間インキュベートした。 本発明の化合物の阻害活性を求めるために、細胞力価96TM AQueous非放射性細
胞増殖分析(プロメガ)を用いて細胞数をO.D.単位で測定した。相対細胞数を対照
(阻害剤を含まないF/LHERc細胞)の％として計算し、細胞の増殖を50% だけ阻害
する活性物質の濃度(IC50)を誘導した。下記の結果を得た。
【００６１】
【００６２】 従って、本発明の一般式Iの化合物は、ヒトEGF受容体の例によって証明される
ように、チロシンキナーゼによるシグナル変換を阻害するので、チロシンキナー
ゼの機能亢進による病理過程の治療に有効である。例えば、良性又は悪性腫瘍、
特に上皮由来や神経上皮由来の腫瘍、転移腫瘍又は血管内皮細胞の異常増殖(ネ
オアンギオゲネシス)がある。 本発明の化合物は、また、チロシンキナーゼによる刺激に起因する粘液の生産
増加又は変化に随伴する気道や肺の疾患の予防と治療、例えば、慢性気管支炎、
慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻
炎又は副鼻腔炎、膵嚢胞性線維症、α1-アンチトリプシン欠乏症、又は咳嗽、肺
気腫、肺線維症又は過活動気道のような気道の炎症疾患に有効である。 本化合物は、また、チロシンキナーゼの破壊活性と関連がある胃腸管や胆管や
胆嚢の疾患、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃腸管の潰瘍に見る
ことができ、分泌物増加と関連がある胃腸管の疾患、例えば、メネトリエー病、
分泌腺腫やタンパク質減少症候群に存在することもできるような疾患の治療に適
し、鼻たけや様々な起原、例えば、大腸の絨毛性ポリープ又は腺腫性ポリープだ
けでなく家族性多発結腸ポリープ症、ガードナー症候群の腸管ポリープ、ポイツ
・イェガー症候群の胃腸管全体のポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ
、深在性嚢胞性大腸炎又は腸管嚢腫様気腫症の治療にも適する。
【００６３】 更に、一般式Iの化合物又はその生理的に許容しうる塩は、腎疾患、特に、嚢
胞腎のような嚢胞の変化の治療、起原が特発性であり、症候群が生じることもあ
る腎嚢胞、例えば、結核性硬化、ヒッペル・リンドウ症候群、腎結核症又は海綿
状腎又はチロシンキナーゼの異常機能による他の疾患、例えば、表皮過剰増殖(
乾癬)、炎症性突起、免疫系疾患、造血細胞の過剰増殖等の治療に用いることが
できる。 生物学的性質によって、本発明の化合物は、それ自体で又は他の薬理学的に活
性な化合物と共に、例えば、腫瘍治療に、単一治療に、又は他の抗腫瘍治療剤と
共に、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド)、有糸分裂阻害剤
(例えば、ビンブラスチン)、核酸と相互作用する化合物(例えば、シス-プラチン
、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモンアンタゴニスト(例えば、
タモキシフェン)、代謝過程の阻害剤(例えば、5-FU等)、サイトカイン(例えば、
インターフェロン)、抗体等と組合わせて用いることができる。呼吸器疾患を治
療するために、これらの化合物は、それ自体で又は他の気道用治療剤、例えば、
分泌物溶解活性、喘息緩解活性及び/又は抗炎症活性を有する物質と共に用いる
ことができる。胃腸管領域の疾患を治療するために、これらの化合物は、それ自
体で又は運動又は分泌又は抗炎症物質に対して効果のある物質と共に投与するこ
とができる。これらの組合わせは、同時に又は連続して投与することができる。
【００６４】 これらの化合物は、それ自体で又は他の活性物質と共に静脈内、皮下、筋肉内
、直腸内、腹腔内又は鼻内経路で、吸入で又は経口で投与することができ、吸入
にはエアゾル製剤が特に適している。 医薬使用のために、本発明の化合物は、一般的には、温血脊椎動物、特にヒト
に0.01-100 mg/kg体重、好ましくは0.1-15 mg/kgの用量で用いられる。投与のた
めには、1種以上の慣用の不活性担体及び/又は希釈剤、例えば、コーンスターチ
、ラクトース、グルコース、ミクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/
グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリ
コール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬脂肪のよう
な脂肪物質又はその適切な混合物と素錠又はコーティング錠剤、カプセル剤、散
剤、懸濁液剤、液剤、噴霧剤又は坐薬のような慣用のガレノス製剤に処方される
。 次の実施例は、本発明を具体的に説明するものであり、制限するものではない
。 出発化合物の調製:
【００６５】実施例I 4-アミノ-1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン二塩酸塩 塩化水素ガスをエノタール中の2.36 gの4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)ア
ミノ]-1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジンの溶液に約10分間通過させる
。この溶液をかなり加熱し、すぐに厚い沈殿を生じる。懸濁液を更に30分間還流
し、その間に沈殿が溶液に戻る。この反応混合液を蒸発濃縮し、トルエンに溶解
し、再び蒸発濃縮する。残留物をアセトンと撹拌し、吸引ろ過し、アセトンとジ
エチルエーテルで洗浄する。ほとんど無色の結晶性生成物をデシケーターで乾燥
する。 収量: 2.15 g of (理論値の100 %)、 融点: 156℃(分解) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 187 [M+H]+
【００６６】 実施例Ｉと同様にして次の化合物を得る。 (1) 4-アミノ-1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペリジン×4.4トリフルオロ
酢酸(塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いて行われる)1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): ＊ = 1.7-2.0 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 3.0-3.
4 (m, 3H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 8.25 (br s, 3H) 計算値: C 29.94 H 3.05 N 4.16 実測値: C 31.09 H 3.65 N 4.14 (2) 4-アミノ-1-[(プロピルオキシカルボニル)メチル]ピペリジン二塩酸塩 融点: 148-154℃ (分解) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (3) 4-アミノ-1-[(イソプロピルオキシカルボニル)メチル]ピペリジン二塩酸塩 融点: 159-168℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (4) 4-アミノ-1-[(シクロヘキシルオキシカルボニル)メチル]ピペリジン×2ト
リフルオロ酢酸(塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いて行われる) 融点: 133-138℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 241 [M+H]+
【００６７】 (5) 4-アミノ-1-[2-(メトキシカルボニル)エチル]ピペリジン二塩酸塩 融点: 213-215℃ (分解) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 187 [M+H]+ (6) 4-アミノ-1-[3-(メトキシカルボニル)プロピル]ピペリジン二塩酸塩 融点: 170-172℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 200 [M]+ (7) trans-4-アミノ-1-{N-[(メトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}シ
クロヘキサン二塩酸塩 Rf値: 0.15 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1
) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (8) trans-4-アミノ-1-{N-[2-(メトキシカルボニル)エチル]-N-メチルアミノ}
シクロヘキサン二塩酸塩 Rf値: 0.16 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1
) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
【００６８】 (9) trans-4-アミノ-1-{N-[3-(メトキシカルボニル)プロピル]-N-メチルアミノ
}シクロヘキサン二塩酸塩 融点: 170-190℃(分解) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 229 [M+H]+ (10) 1-{1-[2-(エトキシカルボニル)エチル]ピペリジン-4-イル}ピペラジン×3
トリフルオロ酢酸 (塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いて行われる) 融点: 183-186℃ (分解) 計算値: C 39.29 H 4.95 N 6.87 実測値: C 39.01 H 4.97 N 7.03 (11) 4-({N-[(メトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}メチル)ピペリジン
×2 トリフルオロ酢酸 (塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いて行われる) (12) 4-{[2-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]メチル}ピペリジン×2 ト
リフルオロ酢酸 (塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いて行われる) Rf値: 0.30 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1)
【００６９】 (13) 4-{[2-(メトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル]メチル}ピペリジン×2 ト
リフルオロ酢酸 (塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いて行われる) Rf値: 0.13 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) (14) 4-({4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル}メチル)ピペリジ
ン×2 トリフルオロ酢酸 (塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いて行われる
) Rf値: 0.18 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) (15) trans-4-アミノ-1-{N-[3-(エトキシカルボニル)メチル]-N-(2-ヒドロキシ
-2-メチルプロパ-1-イル)アミノ}シクロヘキサン×2トリフルオロ酢酸(塩化メチ
レン中のトリフルオロ酢酸を用いて反応が行われる) Rf値: 0.75 (逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢
酸 = 50:50:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 273 [M+H]+
【００７０】実施例II 1-[(エトキシカルボニル)メチル]-4-(2-アミノエチル)ピペリジン二塩酸塩 1.0 gの1-[(エトキシカルボニル)メチル]-4-(シアノメチル)ピペリジン塩酸塩
を15 mlのエタノールと1.0 mlのエタノール塩酸に溶解し、触媒として0.15 gの
パラジウム(10%/活性炭)の存在下に50℃において3 bar(50 psi)の水素圧で計算
値の水素が溶解するまでパー装置で水素添加する。触媒をろ別し、ろ液を蒸発濃
縮する。残留物をアセトンに溶解し、エタノール塩酸を二塩酸塩が沈殿するまで
滴下する。沈殿を吸引ろ過し、アセトンとジエチルエーテルで洗浄し、デシケー
ターで乾燥する。 収量: 760 mg (理論値の66 %)、 Rf値: 0.22 (シリカゲル、トルエン/ジオキサン/メタノール/濃アンモニア水 =
20:50:20:2)
【００７１】実施例III 3-{4-[2-(mエトキシカルボニル)エチル]ピペリジン-1-イル}ピロリジン二塩酸塩 5.3 gの4-[2-(メトキシカルボニル)エチル]ピペリジンと 2.07 gの酢酸ナトリ
ウムを45 mlのメタノール中の4.4 gのN-ベンジル-3-ピロリジノンに添加する。
次に、1.61 gの水素化シアノホウ素ナトリウムを添加し、この反応混合液を周囲
温度で3日間撹拌する。仕上げのために、この反応混合液を蒸発濃縮し、残留物
を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と撹拌する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせ
た抽出液を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発乾固する。粗生成物を塩化メチレン/メタノール (9:1)を用いてシリカゲルカ
ラムによるクロマトグラフィーで精製する。 収量: 5.60 g (理論値の67 %)のN-ベンジル-3-{4-[2-(メトキシカルボニル)エチ
ル]ピペリジン-1-イル}ピロリジン、帯黄色油状物として、Rf値: 0.54 (シリカ
ゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)。 ベンジル保護基を切断するために、得られた5.4 gの生成物を 100 mlのメタノ
ールに溶解し、1N塩酸で酸性にし、パー装置で1.5 gのパラジウム(10 %/活性炭)
の存在下に周囲温度において3 bar(50 psi)の水素圧で水素添加する。 触媒をろ
別し、ろ液を蒸発濃縮し、褐色がかった結晶性生成物をデシケーターで乾燥する
。 収量: 5.10 g (理論値の100 %)、 Rf値: 0.56 (既製の逆相薄層プレートRP-8 (E. Merck)、メタノール/5% 塩化ナ
トリウム水溶液 = 6:4).
【００７２】実施例IV 4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピ ペリジン 1.36 mlのブロモ酢酸エチルと2.77 mlのトリエチルアミンを15 mlのアセトニ
トリル中の2.00 gの4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]ピペリジンに周
囲温度で添加する。この反応混合液を65℃で約2時間撹拌し、その間に透明な溶
液になる。溶媒を回転蒸発器を用いて留去し、残留物を氷冷水で撹拌し、少量の
炭酸カリウム溶液でアルカリ性にする。このようにして生じた沈殿を吸引ろ過し
、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を水と塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。残留物をろ別した沈殿と合わ
せ、水洗し、デシケーターで乾燥する。 収量: 2.40 g (理論値の84 %)、 融点: 76-79℃ 質量スペクトル (ESI+): 309 [M+Na]+
【００７３】 実施例IVと同様にして次の化合物を得る。 (1) 4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-1-[(メトキシカルボニル)メチ
ル]ピペリジン 融点: 96-98℃ Rf値: 0.21 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1) (2) 4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-1-[(プロピルオキシカルボニル
)メチル]ピペリジン 融点: 97-99℃ 質量スペクトル (ESI+): 323 [M+Na]+ (3) 4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-1-[(イソプロピルオキシカルボ
ニル)メチル]ピペリジン 融点: 94-96℃ 質量スペクトル (ESI+): 323 [M+Na]+ (4) 4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-1-[(シクロヘキシルオキシカル
ボニル)メチル]ピペリジン 融点: 102-104℃ 質量スペクトル (ESI+): 363 [M+Na]+
【００７４】 (5) 4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-1-[3-(メトキシカルボニル)プ
ロピル]ピペリジン Rf値: 0.75 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): 301 [M+H]+ (6) trans-4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-1-{N-[(メトキシカルボ
ニル)メチル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン Rf値: 0.65 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1
) 質量スペクトル (ESI+): 301 [M+H]+ (7) trans-4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-1-{N-[3-(メトキシカル
ボニル)プロピル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン Rf値: 0.50 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1
) 質量スペクトル (ESI+): 329 [M+H]+ (8) 1-[(エトキシカルボニル)メチル]-4-(シアノメチル)ピペリジン塩酸塩(得ら
れた粗生成物を反応させて塩酸塩を生成させた後) 融点: 131-136℃ Rf値: 0.67 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 95:5:1)
【００７５】実施例V 4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-1-[2-(メトキシカルボニル)エチル] ピペリジン 6.45 gのアクリル酸メチルを、20 mlのメタノール中の5.00 gの4-[(tert-ブチ
ルオキシカルボニル)アミノ]ピペリジンに添加する。この反応混合液を70℃で7.
5時間撹拌する。反応が終わった後、反応混合を蒸発濃縮すると、白色固形物が
残る。 収量: 7.09 g (理論値の99 %)、 融点: 91-93℃ 質量スペクトル (ESI+): 287 [M+H]+ 実施例Vと同様にして次の化合物を得る。 (1) trans-4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-1-{N-[2-(メトキシカル
ボニル)エチル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン Rf値: 0.55 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1
) 質量スペクトル (ESI+): 315 [M+H]+ (2) 1-{1-[2-(エトキシカルボニル)エチル]ピペリジン-4-イル}-4-(tert-ブチル
オキシカルボニル)ピペラジン Rf値: 0.29 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 95:5:1)
【００７６】実施例VI trans-4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-1-(メチルアミノ)シクロヘキ サン 250mlのメタノール中の26.30 gのtrans-4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)ア
ミノ]-1-[N-(トリフルオロメチルカルボニル)-N-メチルアミノ]シクロヘキサン
の懸濁液を、透明な溶液になるまで撹拌しながら数分間加熱する。次に、50 ml
の2N水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら添加する。わずかに濁った溶液が生じ
、これを周囲温度で更に2.5時間撹拌する。この反応混合液を蒸発濃縮し、残留
物を2Nクエン酸に溶解し、塩化メチレン/メタノール (9:1)で抽出する。次に、2
N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン/メタノール (9:1)で再
び抽出する。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。 収量: 16.00 g (理論値の86 %), 融点: 120-122℃ 質量スペクトル (ESI+): 229 [M+H]+
【００７７】実施例VII trans-4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-1-[N-(トリフルオロメチルカ ルボニル)-N-メチルアミノ]シクロヘキサン 周囲温度の4.54 gの水素化ナトリウムを、220mlのジメチルホルムアミド中の2
7.10 gのtrans-4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-1-[(トリフルオロメ
チルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンの懸濁液に撹拌しながらバッチ中で添加
する。わずかに濁った反応溶液を周囲温度で更に20分間撹拌してから、6.47 ml
のヨウ化メチルを氷浴で冷却しながら添加するとすぐ、無色の沈殿が徐々に析出
する。反応混合液を周囲温度で一晩撹拌してから、仕上げのために750 mlの氷冷
水に注ぎ入れ、クエン酸で中和する。生じた沈殿をろ別し、水洗し、デシケータ
ーで乾燥する。 収量: 26.40 g (理論値の93), 融点: 158-166℃ Rf値: 0.75 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 95:5)
【００７８】実施例VIII trans-4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-1-[(トリフルオロメチルカル ボニル)アミノ]シクロヘキサン 10.56 mlのトリフルオロ酢酸メチルを110mlのメタノール中の22.10 gの1-アミ
ノ-4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンに氷浴で冷却しな
がら速やかに滴下する。次に、氷浴を取り除き、反応混合液を周囲温度で更に3.
5時間撹拌する。生じた沈殿をろ別し、50 mlの氷冷メタノールと少量のジエチル
エーテルで洗浄し、デシケーターで乾燥する。 収量: 27.26 g (理論値の85 %)、 融点: 245-246℃(分解) Rf値: 0.4 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 95:5)
【００７９】実施例IX N-(3-アミノプロピル)サルコシンエチルエステル塩酸塩 20 mlのトリフルオロ酢酸を40 mlの塩化メチレン中の6.10 gのN-[3-(tert-ブ
チルオキシカルボニルアミノ)プロピル]サルコシンエチルエーテルの溶液に氷浴
で冷却しながら滴下する。反応混合液を0℃で更に約3時間ガスの発生が止むまで
撹拌する。仕上げのために回転蒸発器を用いて減圧下で溶媒をほとんど留去する
。残留物を塩酸エーテル溶液に溶解し、濃縮して蒸発乾固する。 収量: 4.72 g (理論値の86 %) Rf値: 0.80 (シリカゲル、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1) 質量スペクトル (EI): m/z = 174 [M]+
【００８０】実施例X N-[3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]サルコシンエチルエステ ル 50mlのアセトニトリル中の17.90 gの3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)
プロピルブロミドの溶液をアセトニトリル中の11.55 gのサルコシンエチルエス
テル塩酸塩と28.8 mlのヒュニッヒ塩基の混合液に氷浴で冷却しながら30以内で
滴下する。反応混合液を氷浴中で一晩周囲温度まで戻しておく。次に、回転蒸発
器を用いて溶媒を留去する。残留物をtert-ブチルメチルエステルに溶解し、氷
冷水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。粗生成物
を塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 (100:2:0.1)を用いてシリカゲルカ
ラムでクロマトグラフィー処理する。 収量: 20.62 g (理論値の30 %)、 Rf値: 0.50 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 20:1:0.
1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 275 [M+H]+
【００８１】実施例XI 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{4-[(tert-ブチルオキシカルボニ ル)アミノ]-4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル}ピリミド[5,4-d]ピリミ ジン 1.03 gの4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-4-(メトキシカルボニル)ピ
ペリジンを10 mlのジオキサン中の676 mgの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)
アミノ]-6-メチルスルフィニルピリミド[5,4-d]ピリミジン と0.42 mlのトリエ
チルアミンに添加し、反応混合液を1時間還流する。この反応溶液を蒸発濃縮し
、残留物を塩化メチレンに溶解する。この溶液を希炭酸カリウム溶液と水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。粗生成物を塩化メチレン/メタ
ノール(98:2)を用いてシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。 収量: 750 mg (理論値の71 %)、 融点: 186-189℃ (分解) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 532, 534 [M+H]+
【００８２】 実施例XIと同様にして次の化合物を得る。 (1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(N-{trans-4-[(tert-ブチル
オキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサ-1-イル}-N-メチルアミノ)ピリミド[5,4
-d]ピリミジン 融点: 202.5-204.5℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 502, 504 [M+H]+ (2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[N-(trans-4-メチルアミノシ
クロヘキサ-1-イル)-N-メチルアミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.30 (シリカゲル、トルエン/ジオキサン/メタノール/濃アンモニア水 =
20:50:20:10) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+ (3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペ
リジン-4-イル]アミノ}ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 205℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+ (4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-{[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペ
リジン-3-イル]アミノ}ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 218℃ (分解) 質量スペクトル (EI): m/z = 499, 501 [M]+
【００８３】実施例XII 4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-4-(メトキシカルボニル)ピペリジン 20 ml中の2.44 gの1-ベンジル-4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-4-
(メトキシカルボニル)ピペリジンを触媒として300 mgのパラジウム(10%/活性炭)
の存在下に周囲温度で3 bar(50 psi)の水素圧下に約22時間計算量の水素が溶解
するまで水素添加する。触媒をろ別し、ろ液を蒸発濃縮する。 収量: 1.72 g (理論値の95 %)、 Rf値: 0.15 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1
) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 259 [M+H]+
【００８４】実施例XIII 1-ベンジル-4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-4-(メトキシカルボニル )ピペリジン 3.97 gのジ-tert-ブチルピロカーボネートを80 mlの塩化メチレン中の5.05 g
の4-アミノ-1-ベンジル-4-(メトキシカルボニル)ピペリジンの懸濁液に添加する
。次に、16 mlの2N水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら周囲温度で滴下すると
すぐに沈殿が生じ、これは水相中にある。1時間後に有機相を分離し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。得られた粗生成混合物が出発物質を含むので
、30 mlのテトラヒドロフランに溶解し、1.50 gのジ-tert-ブチルピロカーボネ
ートとスパーテル先端の4-ジメチルアミノピリジンと混合し、3時間還流する。
反応混合液を蒸発濃縮すると、褐色樹脂状物が残り、これを精製せずに反応させ
る。 収量: 2.64 g (理論値の48 %)、 Rf値: 0.65 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1
) 質量スペクトル (EI): m/z = 348 [M]+
【００８５】実施例XIV 1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-({N-[(メトキシカルボニル)メチル]-N-メ チルアミノ}メチル)ピペリジン まず、11.0 gのサルコシンメチルエステル塩酸塩を、10-15% 炭酸カリウム溶
液で処理することにより遊離塩基に変換する。次に、これを2.0 gの(1-tert-ブ
チルオキシカルボニル)-4-[(メチルスルホニルオキシ)メチル]ピペリジンと共に
加圧容器中で2 barの圧力で6時間110℃に加熱する。次に、加圧容器の反応混合
液をメタノールですすぎ、蒸発濃縮する。褐色油状物が残り、これを少量の水と
撹拌する。水相を分離し、有機相を塩化メチレンで希釈し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、回転蒸発器を用いて溶媒のない状態にする。得られた粗生成物を精製せず
に反応させる。 収量: 2.49 gの褐色油状物
【００８６】 実施例XIVと同様にして次の化合物を得る。 (1) 1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-{[2-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1
-イル]メチル}ピペリジン Rf値: 0.86 (シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル/メタノール = 10:10:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 341 [M+H]+ (2) 1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-{[2-(メトキシカルボニル)ピロリジン-1
-イル]メチル}ピペリジン Rf値: 0.74 (シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル/メタノール = 10:10:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 327 [M+H]+ (3) 1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-({4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペ
ラジン-1-イル}メチル)ピペリジン Rf値: 0.69 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 370 [M+H]+
【００８７】実施例XV 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({trans-4-[(2-ヒドロキシエチル )アミノ]-シクロヘキサ-1-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 0.23 mlの2-ブロモエタノールと0.61 mlのジイソプロピルエチルアミンを、8
mlのアセトニトリル中の1.16 gの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-
[(trans-4-アミノシクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジンに周
囲温度で添加する。得られた混合液を還流する。約5時間後、別の0.05 mlの2-ブ
ロモエタノールを添加し、混合液を更に8時間加熱して反応を完結させる。懸濁
液を蒸発乾固し、残留物を氷冷水と混合し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性
にし、吸引ろ過する。湿ったままのフィルター残留物を塩化メチレン/メタノー
ルに溶解する。濁った溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する
。黄色の粗生成物を約30 mlのメタノールと撹拌し、沸騰するまで簡単に加熱し
、少し冷却し、吸引ろ過し、冷メタノールで洗浄する。 収量: 990 mg (理論値の76 %)、 融点: 165-172℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+ 実施例XVと同様にして次の化合物を得る。 (1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-{[(2-ヒドロキシエチル)
アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.50 (シリカゲル、トルエン/ジオキサン/メタノール/濃アンモニア水 =
20:50:20:3) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+
【００８８】実施例XVI 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[N-(trans-4-アミノシクロヘキサ -1-イル)-N-メチルアミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン 3.0 mlのトリフルオロ酢酸を、30 mlの塩化メチレン中の2.10 gの4-[(3-クロ
ロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(N-{trans-4-[(tert-ブチルオキシカルボニ
ル)アミノ]シクロヘキサ-1-イル}-N-メチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン
に滴下する。この反応混合液を周囲温度で1.5時間撹拌し、一晩放置し、翌朝に
蒸発濃縮する。残留物を塩化メチレン/メタノール (5:1)に溶解し、2N水酸化ナ
トリウム溶液と水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。黄色の
粗生成物をジエチルエーテルで摩砕し、吸引ろ過し、減圧下で乾燥する。 収量: 1.60 g (理論値の95 %)、 融点: 203-205℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+ 実施例XVIと同様にして次の化合物を得る。 (1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(ピペリジン-4-イル)アミノ]ピリミド[5
,4-d]ピリミジン 融点: 215℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 400, 402 [M+H]+ (2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(ピペリジン-3-イル)アミノ]ピリミド[5
,4-d]ピリミジン 融点: 178℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 400, 402 [M+H]+
【００８９】実施例XVII 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({trans-4-[(ビニルスルホニル) アミノ]シクロヘキサ-1-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 0.38 mlのジイソプロピルエチルアミンを、25 mlのテトラヒドロフラン中の38
8 mgの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-アミノシクロヘ
キサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジンに添加する。この混合液を、窒
素雰囲気下にアセトンとドライアイスの浴中で-55℃に冷却する。次に、5 mlの
テトラヒドロフラン中の0.13 mlのクロロエタンスルホン酸クロリドの溶液を滴
下し、-55℃で更に1.5時間撹拌する。この反応混合液を10 mlの1N塩酸と10 mlの
塩化ナトリウム飽和溶液の混合液で急冷し、少しの酢酸エチルと混合する。有機
相を8.5 gのエクストレルッツ(Extrelut)(E. メルク、ダルムシュタット)でろ過
し、100 mlの塩化メチレン/メタノール(9:1)で溶離する。ろ液を蒸発濃縮すると
、黄色固形物が残る。 収量: 216 mg (理論値45 %)、 融点: 226-230℃ (分解) 質量スペクトル (EI): m/z = 477, 479 [M]+
【００９０】実施例XVIII (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-メチルスルフィニルピリミド[5,4-d]ピリ
ミジン及び (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-メチルスルホニルピリミド[5,4-d]ピリミ ジン 28.80 gの3-クロロ過安息香酸(含量: 70 %)を、180 mlの塩化メチレン中の 17
.40 gの(R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-メチルチオピリミド[5,4-d]ピリ
ミジンに周囲温度で撹拌しながらバッチ式で添加する。次に、反応混合液を周囲
温度で約1時間撹拌する。生じた白色沈殿をろ別し、ろ液を炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで洗浄し、蒸発濃縮する。橙色油状残留物は、
スルホンとスルホキシドの混合物である(1H-NMRにより約85:15)。 Rf値: 0.47 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル/メタノール = 5:4:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 352 [M+Na]+ (スルホン), 336 [M+Na]+ (スルホ
キシド)
【００９１】実施例XIX (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-メチルチオピリミド[5,4-d]ピリミジン 10.7 mlのジイソプロピルエチルアミンと9.4 mlのD(+)-1-フェニルエチルアミ
ンを、100 mlのジメチルホルムアミド中の13.00 g of 4-クロロ-6-メチルチオピ
リミド[5,4-d]ピリミジンに添加する。この混合液を周囲温度で4時間撹拌する。
仕上げのために、反応混合液を200 mlの水に注入する。水相を塩化メチレンで抽
出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。暗褐色の油
状残留物を酢酸エチルに溶解し、10% クエン酸で抽出する。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発乾固すると、赤褐色の油状物が残る。 収量: 17.40 g (理論値の96 %)、 Rf値: 0.63 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル/メタノール = 5:4:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 298 [M+H]+
【００９２】 最終生成物の調製:実施例1 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[1-(カルボキシメチル)ピペリジ ン-4-イル]アミノ}ピリミド[5,4-d]ピリミジン 2.0 mlの1N水酸化ナトリウム溶液を、5.0 mlのテトラヒドロフラン中の400 mg
の4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メ
チル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジンの懸濁液に添加す
る。生じた透明な溶液を周囲温度で更に3時間撹拌する。次に、反応溶液を1N塩
酸で中和し、生成物が晶出し始めるまで回転蒸発器を用いて蒸発濃縮する。黄色
沈殿をろ別し、水とジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で60℃において乾燥する
。 収量: 365 mg (理論値の96 %)、 融点: 155℃ (分解) 質量スペクトル (EI): m/z = 431, 433 [M]+
【００９３】 実施例1と同様にして次の化合物を得る。 (1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[1-(2-カルボキシエチル)
ピペリジン-4-イル]アミノ}ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 217-225℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 445, 447 [M]+ (2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[1-(3-カルボキシプロピル
)ピペリジン-4-イル]アミノ}ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 145-165℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 459, 461 [M]+ (3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({trans-4-[N-(カルボキシ
メチル)-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミ
ジン 融点: 220-228℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+ (4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({trans-4-[N-(2-カルボキ
シエチル)-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリ
ミジン 融点: 202-205℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+ (5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({trans-4-[N-(3-カルボキ
シプロピル)-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピ
リミジン 融点: 217-221℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+
【００９４】 (6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-(カルボキシメチル)ピペ
ラジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 240℃ (分解) 質量スペクトル (EI): m/z = 417, 419 [M]+ (7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-(2-カルボキシエチル)ピ
ペラジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 111-145℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 431, 433 [M]+ (8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{4-[1-(2-カルボキシエチル
)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 213℃ (分解) 質量スペクトル (EI): m/z = 514, 516 [M]+ (9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[1-(カルボキシメチル)
ピペリジン-4-イル]エチルアミノ}ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 246-249℃ (分解) 質量スペクトル (EI): m/z = 459, 461 [M]+ (10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(4-カルボキシピペリジ
ン-1-イル)エチルアミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 190℃ (分解) 質量スペクトル (EI): m/z = 445, 447 [M]+ (11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-[N-(2-カルボキシエチル
)-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 139-165℃ (分解) 質量スペクトル (EI): m/z = 459, 461 [M]+
【００９５】 (12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{3-[4-(2-カルボキシエチル
)-ピペリジン-1-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.63 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン = 2:1:0
.1) 質量スペクトル (EI): m/z = 499, 501 [M]+ (13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[4-(カルボキシメチル)
ピペラジン-1-イル]エチルアミノ}ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 240-242℃ (分解) 質量スペクトル: (ESI-): m/z = 459, 461 [M-H]- (14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-アミノ-4-カルボキシピ
ペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 277-282℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 417, 419 [M]+ (15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-(N-カルボキシメチル-N-
メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.05 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 444, 446 [M-H]- (16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-{[(2-カルボキシエチル)
アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 209-214℃ 質量スペクトル (ESI-): m/z = 458, 460 [M-H]- (17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-{[(カルボキシメチル)ア
ミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 226-235℃ 質量スペクトル (ESI-): m/z = 444, 446 [M-H]-
【００９６】 (18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({trans-4-[N,N-bis-(カル
ボキシメチル)アミノ]シクロヘキサ-1-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン
融点: 245℃ (分解) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 502, 504 [M-H]- (19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-{[N,N-ビス(2-カルボキ
シエチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 160-169℃ 質量スペクトル (ESI-): m/z = 530, 532 [M-H]- (20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-{[N,N-ビス(2-カルボキ
シエチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.79 (既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフル
オロ酢酸 = 90:10:1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 530, 532 [M-H]- (21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-{[N,N-ビス(カルボキシ
メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.85 (既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフル
オロ酢酸 = 90:10:1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 502, 504 [M-H]- (22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(N-{trans-4-[N',N'-ビス(
カルボキシメチル)アミノ]シクロヘキサ-1-イル}-N-メチルアミノ)ピリミド[5,4
-d]ピリミジン Rf値: 0.33 (既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、メタノール/5% 塩化ナトリウ
ム水溶液 = 8:2) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 516, 518 [M-H]-
【００９７】 (23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(N-{trans-4-[(カルボキシ
メチル)アミノ]シクロヘキサ-1-イル}-N-メチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミ
ジン Rf値: 0.30 (既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、メタノール/5% 塩化ナトリウ
ム水溶液 = 8:2) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 558, 560 [M-H]- (24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-{[(2-カルボキシエチル)
アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 173-179℃ 質量スペクトル (ESI-): m/z = 558, 560 [M-H]- (25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-{[N,N-ビス(カルボキシ
メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.82 (既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフル
オロ酢酸 = 90:10:1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 502, 504 [M-H]- (26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-{[(カルボキシメチル)ア
ミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.82 (既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフル
オロ酢酸 = 90:10:1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 444, 446 [M-H]-
【００９８】 (27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({trans-4-[(カルボキシメ
チル)アミノ]シクロヘキサ-1-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 201-205℃ (分解) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 444, 446 [M-H]- (28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(N-{trans-4-[N'-(カルボキ
シメチル)-N'-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-イル}-N-メチルアミノ)ピリミド[5
,4-d]ピリミジン 融点: 200℃ (分解) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 472, 474 [M-H]- (29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{4-[(2-カルボキシピペリジ
ン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-イル}ピリミド[5,4-d]ピリミジン (塩基として
カリウムtert-ブトキシドを用いて行われる) 融点: 225-237℃ (分解) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 498, 500 [M-H]- (30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{4-メチル-4-[(2-カルボキ
シエチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 157-160℃ 質量スペクトル (ESI-): m/z = 458, 460 [M-H]-
【００９９】 (31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-{[4-(カルボキシメチル)
ピペラジン-1-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.60 (既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフル
オロ酢酸 = 90:10:1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 513, 515 [M-H]- (32) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{4-メチル-4-[(カルボキシ
メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 160℃ (分解) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 444, 446 [M-H]- (33) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{4-[(2-カルボキシピロリジ
ン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-イル}ピリミド[5,4-d]ピリミジン (塩基として
カリウムtert-ブトキシドを用いて行われる) 融点: 140-162℃ (分解) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 484, 486 [M-H]-
【０１００】実施例2 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({1-[(エトキシカルボニル)メチ ル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 778 mgの4-アミノ-1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン二塩酸塩を、1
4 mlのジオキサンと2 mlのエタノール中の676 mgの4-[(3-クロロ-4-フルオロフ
ェニル)アミノ]-6-メチルスルフィニルピリミド[5,4-d]ピリミジンと4-[(3-クロ
ロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-メチルスルホニルピリミド[5,4-d]ピリミジ
ンの混合液に添加する。次に、0.55 mlのトリエチルアミンと829 mの炭酸カリウ
ムを添加し、反応混合液を約７時間還流する。次に、反応混合液を蒸発濃縮し、
残留物を氷冷水で撹拌し、吸引ろ過し、水洗し、乾燥する。褐色を帯びた黄色の
粗生成物を塩化メチレン/エタノール (95:5)を用いてシリカゲルカラムによるク
ロマトグラフィーで精製する。 収量: 526 mg (理論値の57 %)、 融点: 136-38℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 459, 461 [M]+
【０１０１】 実施例2と同様にして次の化合物を得る。 (1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)
メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 162-164℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 445, 447 [M]+ (2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({1-[(プロピルオキシカル
ボニル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 135-137℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 473, 475 [M]+ (3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({1-[(イソプロピルオキシ
カルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 175-177℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 473, 475 [M]+ (4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({1-[(シクロヘキシルオキ
シカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 184-186℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 513, 515 [M]+ (5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({1-[2-(メトキシカルボニ
ル)エチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 136-137℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+ (6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({1-[3-(メトキシカルボニ
ル)プロピル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 135-137℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 473, 475 [M]+
【０１０２】 (7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-{N-[(メトキシカ
ルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-
d]ピリミジン 融点: 131-134℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 473, 475 [M]+ (8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-{N-[2-(メトキシ
カルボニル)エチル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,
4-d]ピリミジン 融点: 126-128℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 487, 489 [M]+ (9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-{N-[3-(メトキシ
カルボニル)プロピル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[
5,4-d]ピリミジン 融点: 99-102℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 502, 504 [M+H]+ (10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-[(エトキシカルボニル)
メチル]ピペラジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 179-182℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 445, 447 [M]+
【０１０３】 (11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-[2-(メトキシカルボニル
)エチル]ピペラジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 140-142℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 445, 447 [M]+ (12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-{1-[2-(エトキシカルボ
ニル)エチル]ピペリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジ
ン Rf値: 0.51 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (EI): m/z = 542, 544 [M]+ (13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-{1-[(エトキシカルボニ
ル)メチル]ピペリジン-4-イル}エチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 128-130℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 487, 489 [M]+ (14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[4-(エトキシカルボニル
)ピペリジン-1-イル]エチルアミノ}ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 137-139℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 473, 475 [M]+ (15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-{N-[2-(メトキシカルボ
ニル)エチル]-N-メチルアミノ}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.15 (シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル/メタノール = 5:5:1) 質量スペクトル (EI): m/z = 473, 475 [M]+
【０１０４】 (16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-{4-[2-(メトキシカルボ
ニル)エチル]ピペリジン-1-イル}ピロリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジ
ン 融点: 166-168℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 513, 515 [M]+ (17) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 144℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 472, 474 [M+H]+ (18) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-{N-[(メトキシカルボニル)メチル]-N
-メチルアミノ}プロピルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.35 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル/メタノール = 5:4:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+ (19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-({N-[(メトキシカルボニ
ル)メチル]-N-メチルアミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミ
ジン Rf値: 0.88 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (EI): m/z = 473, 475 [M]+
【０１０５】 (20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-{[2-(メトキシカルボニ
ル)ピペリジン-1-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.73 (シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル/メタノール = 10:10:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+ (21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-{[2-(メトキシカルボニ
ル)ピロリジン-1-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 151-154℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+ (22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-({4-[(エトキシカルボニ
ル)メチル]ピペラジン-1-イル}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリ
ミジン 融点: 145-149℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 543, 545 [M+H]+ (23) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 129℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 427, 429 [M]+
【０１０６】 (24) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 164℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 407 [M]+ (25) (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]
ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.39 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 95:5) 質量スペクトル (EI): m/z = 421 [M]+ (26) 4-[(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニ
ル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 218℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 476, 478, 480 [M]+ (27) 4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニ
ル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 167℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 564, 566, 568 [M]+ (28) 4-[(インドール-5-イル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 融点: 167℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 432 [M]+
【０１０７】実施例3 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-{4-[(エトキシカルボニル)メ チル]ピペラジン-1-イルチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 2.08 mlのトリエチルアミンと0.61 mlのブロモ酢酸エチルを、50 mlのピリジ
ン中の2.01 gの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(ピペラジン-1
-イル)エチルアミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジンに添加する。この反応混合液を
周囲温度で2時間撹拌する。次に、反応混合液を蒸発濃縮し、水を添加し、混合
液を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発濃縮する。黄色粗生成物を塩化メチレン/エタノール(99:1)を用いて酸化アル
ミニウムカラム(活性III)によるクロマトグラフィーで精製する。 収量: 1.97 g (理論値の81 %)、 融点: 128-129℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 489 [M+H]+
【０１０８】 実施例3と同様にして次の化合物を得る。 (1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-{N-[(エトキシカルボニル
)メチル]-N-メチルアミノ}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.63 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (EI): m/z = 473, 475 [M]+ (2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-({[2-(メトキシカルボニ
ル)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン(3-ブ
ロモプロピオン酸メチルを用いて反応が行われる。) Rf値: 0.57 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (EI): m/z = 473, 475 [M]+ (3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-({[(メトキシカルボニル)
メチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.66 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (EI): m/z = 459, 461 [M]+
【０１０９】 (4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-{N,N-ビス[(エト
キシカルボニル)メチル]アミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]
ピリミジン (補助塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いてアセトニトリ
ル中で反応が行われる) 融点: 155-157℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 559, 561 [M]+ (5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-{N,N-ビス[(メト
キシカルボニル)メチル]アミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]
ピリミジン (補助塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いてアセトニトリ
ル中で反応が行われる) 融点: 181-184℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 532, 534 [M+H]+ (6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-({[(エトキシカルボニル)
メチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (補助塩
基としてジイソプロピルエチルアミンを用いてアセトニトリル中で反応が行われ
る) Rf値: 0.75 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1
) 質量スペクトル (EI): m/z = 473, 475 [M]+
【０１１０】 (7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-({N,N-ビス[(エトキシカ
ルボニル)メチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジ
ン (補助塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いてアセトニトリル中で反
応が行われる) Rf値: 0.65 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 95:5) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 560, 562 [M+H]+ (8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-({N,N-ビス[(メトキシカ
ルボニル)メチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジ
ン (補助塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いてアセトニトリル中で反
応が行われる。) Rf値: 0.81 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 532, 534 [M+H]+ (9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-({N,N-ビス[(メトキシカ
ルボニル)メチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジ
ン (補助塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いてアセトニトリル中で反
応が行われる。) Rf値: 0.83 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 532, 534 [M+H]+
【０１１１】 (10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-{[(メトキシカル
ボニル)メチル]アミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジ
ン (補助塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いてアセトニトリル中で反
応が行われる) 融点: 141-143℃ 質量スペクトル (EI): m/z = 459, 461 [M]+ (11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[N-(trans-4-{[(メトキシカ
ルボニル)メチル]アミノ}シクロヘキサ-1-イル)-N-メチルアミノ]ピリミド[5,4-
d]ピリミジン (補助塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いてアセトニト
リル中で反応が行われる) 融点: 169.5-171.5℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+ (12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[N-(trans-4-{N',N'-ビス[(
メトキシカルボニル)メチル]アミノ}シクロヘキサ-1-イル)-N-メチルアミノ]ピ
リミド[5,4-d]ピリミジン (方法については実施例3(11)を参照されたい) 融点: 162-164℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 546, 548 [M+H]+
【０１１２】 (13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-({[(メトキシカルボニル
)メチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (補助
塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いてアセトニトリル中で反応が行わ
れる) Rf値: 0.76 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+ (14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[N-(trans-4-{N'-[(メトキ
シカルボニル)メチル]-N'-メチルアミノ}シクロヘキサ-1-イル)-N-メチルアミノ
]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (補助塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用
いてアセトニトリル中で反応が行われる。) 融点: 137-139.5℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+ (15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{4-メチル-4-[(メトキシカ
ルボニル)メチル]アミノピペリジン-1-イル}ピリミド[5,4-d]ピリミジン (補助
塩基としてジイソプロピルアミンを用いてアセトニトリル中で反応が行われる)
Rf値: 0.59 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1
) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
【０１１３】 (16) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(1-[1,1-ビス(メトキシカルボニル)メチ
ル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (補助塩基としてジ
イソプロピルエチルアミンの存在下にアセトニトリル中でブロモマロン酸ジメチ
ルを用いて反応が行われる) 融点: 158-160℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+ (17) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-3-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (補助塩基としてジイソプロ
ピルエチルアミンを用いてアセトニトリル中で反応が行われる) 融点: 113℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 472, 474 [M+H]+ (18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-[1,1-ビス(メトキシカル
ボニル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (補助塩
基としてジイソプロピルエチルアミンの存在下にブロモマロン酸ジメチルを用い
て反応が行われる) 融点: 192-193℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 504, 506 [M+H]+
【０１１４】実施例4 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-{4-[(ジエトキシホスホリル) メチル]ピペラジン-1-イル}エチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン 15 mlのジオキサン中の500 mgの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6
-[2-(ピペラジン-1-イル)エチルアミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジンの懸濁液を
、固形物がかなり溶解するまで撹拌しながら95-100℃に加熱する。次に、まず、
100μlの37% ホルムアルデヒド溶液と190μlのジエチルホスファイトを加熱しな
がら添加する。この反応混合液を100℃で約4時間撹拌する。仕上げのために、反
応混合液を蒸発濃縮し、残留物を少量の氷冷水と撹拌し、塩化メチレンで抽出す
る。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。褐色を帯びた黄
色の粗生成物を塩化メチレン/メタノール (98.5:1.5)を用いて酸化アルミニウム
カラム(活性III)によるクロマトグラフィーで精製する。 収量: 250 mg (理論値の36 %)、 Rf値: 0.70 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 9:1:0.0
1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 551, 553 [M-H]-
【０１１５】 実施例4と同様にして次の化合物を得る。 (1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(ジエトキシホスホリル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン Rf値: 0.36 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.5) 質量スペクトル (EI): m/z = 549, 551 [M]+ (2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(1-{[(エトキシ)(メチル)ホスホリル]メ
チル}ピペリジン-4-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (テトラヒドロフ
ラン中のジエトキシメチルホスフィンと反応させる) Rf値: 0.25 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1
) 質量スペクトル (EI): m/z = 519, 521 [M]+
【０１１６】実施例5 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-アミノ-4-(メトキシカルボニ ル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン 10 mlの塩化メチレン中の720 mgの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]
-6-{4-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-4-(メトキシカルボニル)ピペリ
ジン-1-イル}ピリミド[5,4-d]ピリミジンの懸濁液と2 ml トリフルオロ酢酸とを
撹拌しながら混合する。ガスを放出させて生成した溶液を放置してから、蒸発乾
固する。残留物を塩化メチレンに溶解し、希炭酸カリウム溶液と水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残存している黄色の樹脂状物を少量
のメタノールと撹拌する。黄色の沈殿を吸引ろ過し、少量の冷メタノールで洗浄
し、デシケータで乾燥する。 収量: 565 mg (理論値の97 %)、 融点: 182-184℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+
【０１１７】実施例6 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-({N,N-ビス[2-(メトキシカル ボニル)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン 0.73 mlのアクリル酸メチルを25 mlのメタノール中の1.00 gの4-[(3-クロロ-4
-フルオロフェニル)アミノ]-6-(4-アミノメチルピペリジン-1-イル)ピリミド[5,
4-d]ピリミジンに添加する。この反応混合液を4時間還流してから、別の0.35 ml
のアクリル酸メチルを添加する。更に還流下で5時間後、反応がほとんど完結し
、混合液を蒸発濃縮する。橙〜黄色の粗生成物を溶離液として石油エーテル/酢
酸エチル/メタノール (1:1:0.1)を用いてシリカゲルカラムによるクロマトグラ
フィーで精製する。 収量: 1.02 g (理論値の71 %)、 融点: 113-118℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 560, 562 [M+H]+
【０１１８】 実施例6と同様にして次の化合物を得る。 (1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-({N,N-ビス[2-(メトキシ
カルボニル)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド-[5,4-d]ピリミ
ジン Rf値: 0.90 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 560, 562 [M+H]+ (2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-({[2-(メトキシカルボニ
ル)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (1.5
当量のアクリル酸メチルだけを用いる) Rf値: 0.60 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+
【０１１９】 (3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{4-メチル-4-[2-(メトキシカ
ルボニル)エチル]アミノピペリジン-1-イル}ピリミド[5,4-d]ピリミジン (1.4当
量のアクリル酸メチルだけを用いる) 融点: 134-135℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+ (4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[1,2-ビス(メトキシカルボニル)エチ
ル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (ジオキサン中のマ
レイン酸ジメチルを用いて反応が行われる) 融点: 193℃ 質量スペクトル (ESI-): m/z = 542, 544 [M-H]- (5) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(1-{1-[(エトキシカルボニル)メチル]-2
-(エトキシカルボニル)エチル}ピペリジン-4-イル)アミノ]ピリミド-[5,4-d]ピ
リミジン (ジオキサン中のグルタコン酸ジエチルを用いて反応が行われる) 融点: 132℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 586, 588 [M+H]+
【０１２０】実施例7 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[trans-4-(2-オキソモルホリン- 4-イル)シクロヘキサ-1-イル]アミノ}ピリミド[5,4-d]ピリミジン 0.61 mlのジイソプロピルエチルアミンと0.39 mlのブロモ酢酸エチルを、5 ml
のジメチルホルムアミド中の970 mgの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ
]-6-({trans-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]シクロヘキサ-1-イル}アミノ)ピ
リミド[5,4-d]ピリミジンに周囲温度で添加する。懸濁液を透明な溶液が生じる
まで水浴中で50℃に簡単に加熱する。次に、反応混合液を周囲温度で更に3時間
撹拌する。仕上げのために、混合液を氷冷水と合わせる。相を分離し、水相を酢
酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。粗生成物を溶離液として 塩化メチ
レン/メタノール (98.5:1.5〜97:3)を用いてシリカゲルカラムによるクロマトグ
ラフィーで精製する。 収量: 466 mg (理論値の44 %)、 融点: 213-223℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 472, 474 [M+H]+
【０１２１】 実施例7と同様にして次の化合物を得る。 (1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{4-[(2-オキソモルホリン-4-
イル)メチル]ピペリジン-1-イル}ピリミド[5,4-d]ピリミジン (溶媒としてアセ
トニトリル中で反応が行われ、主として非環化生成物が生じ、これを環化してト
ルエン中で少量のp-トルエンスルホン酸と加熱することによりラクトンを形成す
る。) 融点: 202-204℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 472, 474 [M+H]+
【０１２２】実施例8 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-{[(2-{N-[(メトキシカ ルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}エチル)スルホニル]アミノ}シクロヘキサ-1- イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン 0.21 mlのジイソプロピルエチルアミンと176 mgのサルコシンメチルエステル
塩酸塩を、10 mlのメタノール中の195 mgの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)
アミノ]-6-({trans-4-[(ビニルスルホニル)アミノ]シクロヘキサ-1-イル}アミノ
)ピリミド[5,4-d]ピリミジンに周囲温度で添加する。反応混合液を約25時間還流
する。反応が終了した後、混合液を蒸発濃縮する。生成物は部分的に遊離酸の形
であることが明らかであるので、残留物をメタノールに再び溶解し、アセトン/
ドライアイス浴中で窒素雰囲気下に冷却し、0.2 mlの塩化チオニルと合わせる。
周囲温度に加熱した後、溶媒を減圧下で留去し、残留物を塩化メチレン/メタノ
ールに溶解し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
濃縮する。褐色を帯びた粗生成物を塩化メチレン/メタノール (98:2)を用いてシ
リカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。 収量: 51 mg (理論値の22 %)、 融点: 171-174℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 581, 583 [M+H]+
【０１２３】 実施例8と同様にして次の化合物を得る。 (1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[trans-4-({[2-(2-オキソモ
ルホリン-4-イル)-エチル]スルホニル}アミノ)シクロヘキサ-1-イル]アミノ}ピ
リミド[5,4-d]ピリミジン (エタノール中のエチル(2-ヒドロキシエチルアミノ)
アセテート塩酸塩と実施例8に記載された再エステル化を続けずに反応させるこ
とによる) Rf値: 0.39 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 95:5) 質量スペクトル (EI): m/z = 578, 580 [M]+
【０１２４】 前の実施例と文献から既知の他の方法と同様にして次の化合物を得ることがで
きる。 (1) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (2) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (3) 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (4) 4-[(3-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル
)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (5) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (6) 4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニ
ル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (7) 4-[(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニ
ル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン
【０１２５】 (8) 4-[(インドール-5-イル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (9) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(N-{1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}-N-メチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (10) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)エチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (11) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)エチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)
エチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (13) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)エチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (14) 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)エチル]ピ
ペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (15) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({1-[1,2-ビス(メトキシカルボニル)-エ
チル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン
【０１２６】 (16) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[(1-{1-[(メトキシカルボニル)メチル]-
2-(メトキシカルボニル)エチル}ピペリジン-4-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピ
リミジン (17) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[(1-{1-[(エトキシカルボニル)メチル]-
2-(エトキシカルボニル)エチル}ピペリジン-4-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピ
リミジン (18) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({1-[1,2-ビス(エトキシカルボニル)エ
チル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (19) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(ジエトキシホルホリル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (20) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(ジメトキシホスホリル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (21) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[(1-{[(メトキシ)(メチル)ホスホリル]
メチル}ピペリジン-4-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (22) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[(1-{[(エトキシ)(メチル)ホスホリル]
メチル}ピペリジン-4-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン
【０１２７】 (23) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(ヘキシルオキシカルボニル)メチ
ル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (24) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(2-{N-[(メトキシカルボニル)メチル]-N
-メチルアミノ}エチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (25) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(3-{N-[(メトキシカルボニル)メチル]-N
-メチルアミノ}プロピルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (26) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(4-{N-[(メトキシカルボニル)メチル]-N
-メチルアミノ}ブチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (27) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(3-{N,N-ビス[(メトキシカルボニル)メ
チル]アミノ}プロピルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (28) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-3-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (29) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-3-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (30) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-3-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン
【０１２８】 (31) 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペリジン-3-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (32) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]アゼ
パン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (33) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]アゼ
パン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (34) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]アゼ
パン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (35) 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ア
ゼパン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (36) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N
-メチルアミノ}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (37) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(4-{N-[(メトキシカルボニル)メチル]-N
-メチルアミノ}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (38) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(4-[(メトキシカルボニル)メチル]アミ
ノピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン
【０１２９】 (39) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(4-{N,N-ビス[(メトキシカルボニル)メ
チル]アミノ}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (40) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(4-{N-[(ジメトキシホスホリル)メチル]
-N-メチルアミノ}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (41) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[4-(N-{[(エトキシ)(メチル)ホスホリル
]メチル}-N-メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (42) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[4-({N-[(メトキシカルボニル)メチル]-
N-メチルアミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (43) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[4-({N-[(メトキシカルボニル)メチル]-
N-メチルアミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (44) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-[4-({N-[(メトキシカルボニル)メチル]-
N-メチルアミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (45) 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[4-({N-[(メトキシカルボニル)メチル
]-N-メチルアミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (46) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[4-({N-[(エトキシカルボニル)メチル]-
N-メチルアミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン
【０１３０】 (47) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[4-({[(エトキシカルボニル)メチル]ア
ミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (48) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[4-({N,N-ビス[(エトキシカルボニル)メ
チル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (49) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[4-({N-[(ジメトキシホスホリル)メチル
]-N-メチルアミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (50) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[4-({N-[(ジエトキシホスホリル)メチル
]-N-メチルアミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (51) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[4-(N-{[(エトキシ)(メチル)ホスホリル
]メチル}-N-メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジ
ン (52) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(2-{1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}エチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (53) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-{1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}エチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン
【０１３１】 (54) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-(2-{1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}エチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (55) 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(2-{1-[(メトキシカルボニル)メチル]
ピペリジン-4-イル}エチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (56) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(2-{4-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペラジン-1-イル}エチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (57) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-{4-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペラジン-1-イル}エチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (58) 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(2-{4-[(メトキシカルボニル)メチル]
ピペラジン-1-イル}エチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (59) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-(2-{4-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペラジン-1-イル}エチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (60) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(2-{4-[(ジメトキシホスホリル)メチル]
ピペラジン-1-イル}エチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (61) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(2-{1-[(ジメトキシホスホリル)メチル]
ピペリジン-4-イル}エチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン
【０１３２】 (62) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[2-(4-{[(エトキシ)(メチル)ホスホリル
]メチル}ピペラジン-1-イル)エチルアミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (63) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[2-(1-{[(エトキシ)(メチル)ホスホリル
]メチル}ピペリジン-4-イル)エチルアミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (64) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(3-{1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}プロピルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (65) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(3-{4-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペラジン-1-イル}プロピルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (66) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-{4-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペラジン-1-イル}プロピルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (67) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-(3-{4-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペラジン-1-イル}プロピルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (68) 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(3-{4-[(メトキシカルボニル)メチル]
ピペラジン-1-イル}プロピルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (69) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(3-{4-[(メトキシカルボニ
ル)メチル]ピペラジン-1-イル}プロピルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン
【０１３３】 (70) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}メチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (71) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}メチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (72) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-({1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}メチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (73) 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-({1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}メチルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (74) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-{[4-({N-[(エトキシカルボニル)メチル]
-N-メチルアミノ}メチル)シクロヘキサ-1-イル]メチルアミノ}ピリミド[5,4-d]
ピリミジン (75) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-
N-メチルアミノ}シクロヘキサ-1-イル)メチルアミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジ
ン (76) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[(4-{[(エトキシカルボニル)メチル]ア
ミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン
【０１３４】 (77) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{[(エトキシカルボニル
)メチル]アミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (78) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-[(4-{[(エトキシカルボニル)メチル]ア
ミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (79) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-{[(エトキシカルボニル)メチル]ア
ミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (80) 4-[3-(エチニルフェニル)アミノ]-6-[(4-{[(エトキシカルボニル)メチル]
アミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (81) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-{[4-({N-[(エトキシカルボニル)メチル]
-N-メチルアミノ}メチル)シクロヘキサ-1-イル]アミノ}ピリミド[5,4-d]ピリミ
ジン (82) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({4-[(3-{N-[(エトキシカルボニル)メチ
ル]-N-メチルアミノ}プロピル)アミノカルボニル]シクロヘキサ-1-イル}アミノ)
ピリミド[5,4-d]ピリミジン (83) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-{[4-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]
ピペリジン-4-イル}アミノカルボニル)シクロヘキサ-1-イル]アミノ}ピリミド[5
,4-d]ピリミジン
【０１３５】 (84) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-{[4-({4-[(メトキシカルボニル)メチル]
ピペラジン-1-イル}カルボニル)シクロヘキサ-1-イル]アミノ}ピリミド[5,4-d]
ピリミジン (85) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[4-(2-{N-[(エトキシカルボニル)メチル
]-N-メチルアミノ}エチル)ピペラジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (86) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(4-{1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (87) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-{7-[(メトキシカルボニル)メチル]-2,7-
ジアザスピロ[4.4]ノン-2-イル}ピリミド[5,4-d]ピリミジン (88) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[(1-{1-[(メトキシカルボニル)メチル]
ピペリジン-4-イル}ピペリジン-4-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (89) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン (90) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン (91) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン
【０１３６】 (92) 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}アミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン (93) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)
メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン (94) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (95) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (96) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (97) 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}アミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (98) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-7-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン (99) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-7-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン
【０１３７】 (100) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-7-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン (101) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-[4-アミノ-4-(メトキシカルボニル)ピ
ペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (102) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[4-アミノ-4-(メトキシカルボニル)ピ
ペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (103) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-[4-アミノ-4-(メトキシカルボニル)ピ
ペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (104) 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[4-アミノ-4-(メトキシカルボニル)
ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (105) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-アミノ-4-(メトキシカ
ルボニル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミジン (106) 4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピ
ペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン (107) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-オキソモルホリン-4-イル)シク
ロヘキサ-1-イル]アミノ}ピリミド[5,4-d]ピリミジン (108) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-{4-[(2-オキソモルホリン-4-イル)メチ
ル]ピペリジン-1-イル}ピリミド[5,4-d]ピリミジン (109) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-{[2-(2-オキソモルホリン-4-イル)エチ
ル]アミノ}ピリミド[5,4-d]ピリミジン
【０１３８】実施例9 75 mgの活性物質を含有するコーティング錠剤 1つの核錠は下記の成分を含有する: 活性物質 75.0 mg リン酸カルシウム 93.0 mg コーンスターチ 35.5 mg ポリビニルピロリドン 10.0 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg 230.0 mg 調製: 活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウム
と混合する。直径 13 mmのブランクを打錠機でつくり、適切な機械を用いてメッ
シュサイズが1.5 mmのスクリーンで摩擦し、残りのステアリン酸マグネシウムと
混合する。この顆粒を打錠機で圧縮して所望の形の錠剤にする。 核の重量: 230 mg ダイ: 9 mm、凸状 このように製造した核錠を実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから
なるフィルムでコーティングする。仕上げのフィルムコーティング錠剤をミツロ
ウで磨く。 コーティング錠剤の重量: 245 mg.
【０１３９】実施例10 100 mgの活性物質を含有する錠剤 組成: 1つの錠剤は下記の成分を含有する: 活性物質 100.0 mg ラクトース 80.0 mg コーンスターチ 34.0 mg ポリビニルピロリドン 4.0 mg ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg 220.0 mg調製方法: 活性物質、ラクトース及びスターチを共に混合し、ポリビニルピロリドン水溶
液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩い分け(メッシュサイズ2.0 mm)、ラック
型乾燥機で50℃において乾燥した後、再び篩い分け(メッシュサイズ1.5 mm)、滑
沢剤を添加する。仕上げ混合物を圧縮して錠剤にする。 錠剤の重量: 220 mg 直径: 10 mm、二平面で、両面が面であり、片面に刻み目がある。
【０１４０】実施例11 150 mgの活性物質を含有する錠剤 組成: 1つの錠剤は下記の成分を含有する: 活性物質 50.0 mg ラクトース末 89.0 mg コーンスターチ 40.0 mg コロイド状シリカ 10.0 mg ポリビニルピロリドン 10.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg 300.0 mg調製: タクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20% ポリビニル
ピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズが1.5 mmのスクリーンに篩過する。
45℃で乾燥した顆粒を同じスクリーンに篩過し、指定量のステアリン酸マグネシ
ウムと混合する。混合液から錠剤を押圧する。 錠剤の重量: 300 mg ダイ: 10 mm、平坦
【０１４１】実施例12 150 mgの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤 1つのカプセルは下記の成分を含有する: 活性物質 50.0 mg コーンスターチ (乾燥) 約80.0 mg ラクトース(粉末) 約87.0 mg ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg 約420.0 mg調製: 活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズが0.75 mmのスクリーンに篩過し
、適切な装置を用いて均質に混合する。仕上げ混合物をサイズ1硬ゼラチンカプ
セルに充填する。 カプセル充填: 約320 mg カプセルシェル: サイズ1硬ゼラチンカプセル
【０１４２】実施例13 150 mgの活性物質を含有する坐薬 1つの坐薬は下記の成分を含有する: 活性物質 150.0 mg ポリエチレングリコール 1500 550.0 mg ポリエチレングリコール 6000 460.0 mg ポリエチレンソルビタンモノステアレート 840.0 mg 2,000.0 mg調製: 坐薬塊を溶融した後、活性物質を均質に配分し、溶融物を冷却した型に注ぎ入
れる。
【０１４３】実施例14 50 mgの活性物質を含有する懸濁液剤 100 mlの懸濁液は下記の成分を含有する: 活性物質 1.00 g カルボキシメチルセルロース-Na塩 0.10 g p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05 g p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01 g グルコース 10.00 g グリセロール 5.00 g 70% ソルビトール溶液 20.00 g 香味剤 0.30 g 蒸留水 全量100 ml調製: 蒸留水を70℃に加熱する。p-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香
酸プロピルをグリセロールとカルボキシメチルセルロースナトリウム塩と共に撹
拌しつつ溶解する。その溶液を周囲温度まで冷却し、活性物質を添加し、撹拌し
つつ均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香味剤を添加し溶解した後、
懸濁液を撹拌しつつ真空にし排気する。 5 mlの懸濁液は50 mgの活性物質を含有する。
【０１４４】実施例15 10 mgの活性物質を含有するアンプル剤 組成: 活性物質 10.0 mg 0.01 N塩酸 適量 再蒸留水 全量2.0 ml調製: 活性物質を0.01 N HClの必要量に溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ
過し、2 mlのアンプルに移す。
【０１４５】実施例16 50 mgの活性物質を含有するアンプル 組成: 活性物質 50.0 mg 0.01 N塩酸 適量 再蒸留水 全量 10.0 ml調製: 活性物質を0.01 N HClの必要量に溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ
過し、10 mlのアンプルに移す。
【０１４６】実施例17 5 mgの活性物質を含有する粉末吸入用カプセル剤 1つのカプセルは下記の成分を含有する: 活性物質 5.0 mg 吸入用ラクトース 15.0 mg 20.0 mg調製: 活性物質を吸入用ラクトースと混合する。混合物をカプセル製造機でカプセル
に充填する。混合物をカプセル製造機でカプセルに充填する(空のカプセルの重
量約50 mg)。 カプセルの重量: 70.0 mg カプセルのサイズ = 3
【０１４７】実施例18 2.5 mgの活性物質を含有する小型噴霧器の吸入用溶液 1噴霧は下記の成分を含有する: 活性物質 2.500 mg 塩化ベンザルコニウム 0.001 mg 1N塩酸 適量 エタノール/水 (50/50) 全量 15.000 mg調製: 活性物質及び塩化ベンザルコニウムをエタノール/水 (50/50)に溶解する。溶
液のpＨを1N塩酸で調整する。得られた溶液をろ過し、小型噴霧器に用いられる
適切な容器に移す(カートリッジ)。 容器の内容量: 4.5 g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/16 1/16 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 11/08 11/08 13/12 13/12 17/06 17/06 35/00 35/00 35/04 35/04 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 487/04 １４８ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４８ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブレッヒ シュテファン ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルタ ウセン ミューレルヴェーク ９ (72)発明者 ユング ビルジット ドイツ連邦共和国 デー55270 シュヴァ ーベンハイム ミュールシュトラーセ 23 (72)発明者 メッツ トーマス オーストリア アー1030 ヴィエナ トラ ウンガッセ ６−５ (72)発明者 ソルカ フラヴィオ オーストリア アー1230 ヴィエナ フィ ンビンゲルガッセ １−９ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB08 CC08 EE04 FF01 GG04 HH01 4C065 AA04 AA05 BB11 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ06 JJ08 JJ09 KK01 LL06 PP13 PP15 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 CB10 MA01 NA14 ZA34 ZA51 ZA59 ZA61 ZA66 ZA68 ZA75 ZA81 ZB07 ZB11 ZB21 ZB26

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式を有する二環式複素環化合物、又はその互変異性
    体、立体異性体又は塩。 【化１】 式中、Raは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、 Rbはフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
    環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、 R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
    素原子又はヨウ素原子、 C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル基
    、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基、又はC2-5-アルキニル基、 アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、 C3-5-アルケニルオキシ基又はC3-5-アルキニルオキシ基（不飽和部分は酸素原子
    に結合することができない。）、 C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキル
    スルホニル基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルフ
    ェニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニ
    ル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル基又はメトキシ基、 1〜5個のフッ素原子で置換されているエチル基又はエトキシ基、 シアノ基又はニトロ基又は1又は2個のC1-4-アルキル基で置換されていてもよい
    アミノ基（置換基は同じでもことなってもよい。）であり、 R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合した場合には、-CH=CH-CH=CH基、-CH=CH-NH
    基又は-CH=N-NH基であり、 R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、 C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、 XとYは共に -N=C(-A-B)-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A-B)=CH-架橋、 -CH=C(-A-B)-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A-B)=N-架橋、 -N=C(-A-B)-N=CH-架橋、又は -CH=N-C(-A-B)=N-架橋であり、ここで、 これらの架橋の左端はピリミジン環の5位に結合し、これらの架橋の右端はピリ
    ミジン環の6位に結合し、 Aは-O-C1-8-アルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン基、-O-C1-3-アルキレン-
    C3-7-シクロアルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-
    O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場
    合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）、 -NR4-C1-8-アルキレン基、-NR4-C3-7-シクロアルキレン基、-NR4-C1-3-アルキレ
    ン-C3-7-シクロアルキレン基、-NR4-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基
    又は-NR4-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞ
    れの場合において上記基の-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合し、 R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である。）、 基Bの炭素原子に結合している酸素原子、 -NR4-C4-7シクロアルキレン-NH-SO2-C1-4-アルキレン基又は-NR4-C4-7-シクロア
    ルキレン-N(C1-4-アルキル)-SO2-C1-4-アルキレン基（それぞれの場合において
    上記-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合し、R4は上で定義した通りである。
    ）、 -NR4基（基Bの炭素原子に結合し、R4は上で定義した通りである。）、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよいアゼチジニレン基、ピロリジニレン
    基、ピペリジニレン基又はヘキサヒドロアゼピニレン基（それぞれの場合におい
    て上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）、 アゼチジニレン-C1-3-アルキレン基、ピロリジニレン-C1-3-アルキレン基、ピペ
    リジニレン-C1-3-アルキレン基又はヘキサヒドロアゼピニレン-C1-3-アルキレン
    基（それぞれの場合において上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結合
    している。）、 1,4-ピペラジニレン基又は1,4-ホモピペラジニレン基（これらの基は各々基Bの
    炭素原子に結合している。）、 1,4-ピペラジニレン-C1-3-アルキレン基又は1,4-ホモピペラジニレン-C1-3-アル
    キレン基（それぞれの場合において上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環
    に結合している。）、 -NR4-アゼチジニレン基、-NR4-ピロリジニレン基、-NR4-ピペリジニレン基又は-
    NR4-ヘキサヒドロアゼピニレン基（それぞれの場合において上記基の-NR4-部分
    は二環式芳香族複素環に結合し、それぞれの場合において上記基の環状窒素原子
    は基Bの炭素原子に結合している。）、 -NR4-アゼチジニレン-C1-3-アルキレン基、-NR4-ピロリジニレン-C1-3-アルキレ
    ン基、-NR4-ピペリジニレン-C1-3-アルキレン基又は-NR4-ヘキサヒドロアゼピニ
    レン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記基の-NR4-部分は二環式
    芳香族複素環に結合し、それぞれの場合において上記基の環状窒素原子はアルキ
    レン部分に結合している）、 -NR4-C3-7-シクロアルキレンカルボニル基（-NR4-部分は二環式芳香族複素環に
    結合し、カルボニル基は基Bの窒素原子に結合している。）、 -NR4-C3-7-シクロアルキレンカルボニルアミノ基（-NR4-部分は二環式芳香族複
    素環に結合し、C1-4-アルキル基で更に置換することができるカルボニルアミノ
    部分の窒素原子は基Bの炭素原子に結合している。）、 -NR4-C3-7-シクロアルキレンカルボニルアミノ-C1-3-アルキレン基（-NR4-部分
    は二環式芳香族複素環に結合し、カルボニルアミノ部分の窒素原子はC1-4-アル
    キル基で更に置換することができる。）、 アゼチジニレンカルボニル基、ピロリジニレンカルボニル基、ピペリジニレンカ
    ルボニル基又はヘキサヒドロアゼピニレンカルボニル基（それぞれの場合におい
    て上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結合し、それぞれの場合におい
    てカルボニル基は基Bの窒素原子に結合している。）、 アゼチジニレンカルボニルアミノ基、ピロリジニレンカルボニルアミノ基、ピペ
    リジニレンカルボニルアミノ基又はヘキサヒドロアゼピニレンカルボニルアミノ
    基（それぞれの場合において上記環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結合し、
    C1-4-アルキル基で更に置換することができるカルボニルアミノ部分の窒素原子
    は基Bの炭素原子に結合している。）、 アゼチジニレンカルボニルアミノ-C1-3-アルキレン基、ピロリジニレンカルボニ
    ルアミノ-C1-3-アルキレン基、ピペリジニレンカルボニルアミノ-C1-3-アルキレ
    ン基又はヘキサヒドロアゼピニレンカルボニルアミノ-C1-3-アルキレン基（それ
    ぞれの場合において上記基の環状窒素原子に結合し、カルボニルアミノ部分の窒
    素原子はC1-4-アルキル基で更に置換することができる。）であり、 BはR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)
    -アルキレン-NR5基（ここで、それぞれの場合において、直鎖でありかつ炭素原
    子1〜6個を有するアルキレン部分は1又は2個のC1-2-アルキル基又はR6O-CO基又
    はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換することができ、 R5は水素原子、 C1-4-アルキル基（ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、R6O-CO基、 (R7O-PO-OR8 )基、(R7O-PO-R9)基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-アルキル
    )アミノ基、又は4〜7員アルキレンイミノ基で置換することができ、それぞれの
    場合の6〜7員アルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はイオ
    ウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又は-(C1-4-アルキル)イミノ
    基で置き換えることができる。）、 C3-7-シクロアルキル基又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基であり、 R6、R7及びR8は同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子、 C1-8-アルキル基（ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキ
    ルアミノ基又はジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、又は4〜7員アルキレンイミノ基で
    置換することができ、それぞれの場合の6〜7員アルキレンイミノ基において4位
    のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミ
    ノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置き換えることができる。）、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよいC4-7-シクロアルキル基、 C3-5-アルケニル基又はC3-5-アルキニル基（不飽和部分は酸素原子に結合するこ
    とができない）、 C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、アリール基、アリール-C1-4-アルキル
    基又はReCO-O-(RcCRd)基 （Rc及びRdは同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子又はC1 -4 -アルキル基であり、 ReはC1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、C1-4-アルコキシ基又はC5-7-シ
    クロアルコキシ基である。）であり、 R9はC1-4-アルキル基、アリール基又はアリール-C1-4-アルキル基である。）、 4〜7員アルキレンイミノ基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-C
    O-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アル
    キル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定
    義した通りである。）、 ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（4位に基R10で置換され、更に環状炭素原子
    にR6O-CO基、(R7O-PO-OR8基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(
    R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1- 4 -アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りであり、 R10は水素原子、C1-4-アルキ基、ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル基又はC1-4 -アルキルスルホニル基である。） ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（4位にR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O
    -CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-
    アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、 1位に基R10で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロ
    アゼピニル基（上記5〜7員環は各々炭素原子にR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O
    -PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-P
    O-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で更に置換され、こ
    こで、R6〜R10は上で定義した通りである。）、 1位にR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)
    -C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（ここで、R6〜R9は上で定
    義した通りである。）で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘ
    キサヒドロアゼピニル基、 2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換することができる。）、 2-オキソモルホリニル基（4位に水素原子、C1-4-アルキル基、R6O-CO-C1-4-アル
    キル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置
    換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りであり、上記2-オキソモルホリニル
    基はそれぞれの場合において基Aの炭素原子に結合している。）、 C5-7-シクロアルキル基（アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-アル
    キル)アミノ基とR6O-CO基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、 C5-7-シクロアルキル基（ここで、メチレン基はR6O-CO-C1-4-アルキレンイミノ
    基、[ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキレン]イミノ基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキレ
    ンイミノ基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキレンイミノ基で置き換えられ、それぞ
    れの場合においてシクロアルキル部分の2つの水素原子は直鎖アルキレン架橋で
    置き換えられ、2つの水素原子が同じ炭素原子にある場合には、この架橋は炭素
    原子2〜6個を有し、2つの水素原子が隣接炭素原子にある場合には、炭素原子1〜
    5個を有し、2つの水素原子がある原子で分けられている炭素原子にある場合には
    、炭素原子2〜4個を有し、R6〜R9は上で定義した通りである。）であり、 AがBと共に1-アゼチジニル基（ここで、メチレン基の2つの水素原子は直鎖C4-6-
    アルキレン架橋で置き換えられ、それぞれの場合においてC4-6-アルキレン架橋
    のメチレン基はR6O-CO-C1-4-アルキレンイミノ基、[ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキ
    レン]イミノ基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキレンイミノ基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-
    アルキレンイミノ基で置き換えられ、R6〜R9は上で定義した通りである。）、 1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基又は1-アザシクロヘプタ-1-イル基（メチ
    レン基の2つの水素原子は直鎖C3-6-アルキレン架橋で置き換えられ、それぞれの
    場合においてC3-6-アルキレン架橋のメチレン基はR6O-CO-C1-4-アルキレンイミ
    ノ基、[ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキレン]イミノ基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキ
    レンイミノ基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキレンイミノ基で置き換えられ、R6〜R9 は上で定義した通りである。）、 ピロリジノ基、ピペリジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ基（それぞれの場合にお
    いてアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-アルキル)アミノ基とR6O-C
    O基で置き換えられ、R6は上で定義した通りである。）、 ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（4位に基R10で置換され、更に環状炭素原子
    にR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-
    (R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1 -4 -アルキル基で置換され、ここで、R6〜R10は上で定義した通りである。）、 ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合において4位にR6O-CO-C1-4 -アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基
    又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した
    通りである。）、又は 2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換することができる）でもあり
    、 上記基の定義において述べたアリール部分はフェニル基を意味し、それぞれの場
    合においてR11でモノ置換することができ、R12でモノ、ジ又はトリ置換すること
    ができ、R11でモノ置換、更にR12でモノ又はジ置換することができ、置換基は同
    じでも異なってもよく、 R11はシアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニ
    ル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノカルボニ
    ル基、C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-ア
    ルキルスルホニ基、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフ
    ルオロメチルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1- 4 -アルキル)アミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノN-(C1-4-アルキル)-C1-4 -アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-4-ア
    ルキル)-C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、C1-4-アルキ
    ルアミノスルホニル基又はジ-(C1-4-アルキル)アミノスルホニル基又は5又は7員
    アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基であることができ、それぞれ
    の場合の上記6又は7員アルキレンイミノ基が酸素原子又はイオウ原子、スルフィ
    ニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置き換える
    ことができ、 R12はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキ基、トリフ
    ルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、 2つのR12基が隣接の炭素原子に結合した場合には、共にC3-5-アルキレン基、メ
    チレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基である。]
  2. 【請求項２】 Raが水素原子であり、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
    環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、 R1及びR2が同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
    素原子又はヨウ素原子、 メチル基、トリフルオロメチル基、エチニル基又はアミノ基、 フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基又はベンジルオキシ基であり、 R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合した場合には、-CH=CH-NH基又は-CH=N-NH基
    であり、 R3が水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、 XとYが共に -N=C(-A-B)-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A-B)=CH-架橋、 -CH=C(-A-B)-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A-B)=N-架橋、 -N=C(-A-B)-N=CH-架橋、又は -CH=N-C(-A-B)=N-架橋であり、ここで、 これらの架橋の左端はピリミジン環の5位に結合し、これらの架橋の右端はピリ
    ミジン環の6位に結合し、 Aが-NR4-C1-4-アルキレン基、-NR4-シクロヘキシレン基、-NR4-シクロヘキシレ
    ン-NH-SO2-C1-3-アルキレン基、-NR4-C1-3-アルキレンシクロヘキシレン基、-NR4 -シクロヘキシレン-C1-3-アルキレン基又は-NR4-C1-3-アルキレンシクロヘキシ
    レン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記-NR4-部分は二環式芳香
    族複素環に結合し、R4は水素原子又はメチル基である。）、 -NR4基（基Bの炭素原子に結合し、R4は上で定義した通りである。）、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよいピロリジニレン基又はリジニレン基
    （それぞれの場合において上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結合し
    ている）、 ピペリジニレン-C1-3-アルキレン基（上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素
    環に結合している。）、 1,4-ピペラジニレン基又は1,4-ホモピペラジニレン基（これらの基は各々基Bの
    炭素原子に結合している。）、 1,4-ピペラジニレン-C1-2-アルキレン基又は1,4-ホモピペラジニレン-C1-2-アル
    キレン基（それぞれの場合において上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環
    に結合している。）、 -NR4-ピペリジニレン基（上記基の-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合し、上
    記基の環状窒素原子は基Bの炭素原子に結合している。）、 -NR4-ピペリジニレン-C1-2-アルキレン基（上記基の-NR4-部分は二環式芳香族複
    素環に結合し、上記基の環状窒素原子はアルキレン部分に結合している）、 -NR4-シクロヘキシレンカルボニル基（-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合し
    、カルボニル基は基Bの窒素原子に結合している。）、 -NR4-シクロヘキシレンカルボニルアミノ基（-NR4-部分は二環式芳香族複素環に
    結合し、カルボニルアミノ部分の窒素原子は基Bの炭素原子に結合している。）
    、 -NR4-シクロアルキレンカルボニルアミノ-C1-2-アルキレン基（-NR4-部分は二環
    式芳香族複素環に結合している。）、 ピペリジニレンカルボニル基（上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結
    合し、カルボニル基は基Bの窒素原子に結合している。）、 ピペリジニレンカルボニルアミノ基（上記環状窒素原子は二環式芳香族複素環に
    結合し、カルボニルアミノ部分の窒素原子は基Bの炭素原子に結合している。）
    、 ピペリジニレンカルボニルアミノ-C1-2-アルキレン基（上記基の環状窒素原子は
    二環式芳香族複素環に結合している。）であり、 BがR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)
    -アルキレン-NR5基（ここで、それぞれの場合において、直鎖でありかつ炭素原
    子1〜4個を有するアルキレン部分は1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO又
    はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換することができ、 R5は水素原子、又は C1-4-アルキル基（R6O-CO基で置換することができる。）であり、 R6、R7及びR8は同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子、 C1-8-アルキル基、 シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘキ
    シルメチル基、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよいフェニル基、5-インダニル基又はフ
    ェニル部分に1又は2個のメチル基で置換されていてもよいベンジル基であり、 R9はメチル基又はエチル基である。）、 ピロリジノ基又はピペリジノ基（それぞれの場合にR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アル
    キル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、 ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合に4位に基R10で置換され、
    更に環状炭素原子にR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、
    R6は上で定義した通りであり、 R10は水素原子、メチル基又はエチル基である。）、 ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合に4位にR6O-CO-C1-4-アル
    キル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(
    R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りで
    ある。）、 1位に基R10で置換されているピロリジニル基又はピペリジニル基（それぞれの場
    合において炭素原子にR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で更に置換され、こ
    こで、R6は上で定義した通りである。）、 1位にR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)
    -C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（ここで、R6〜R9は上で定
    義した通りである。）で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘ
    キサヒドロアゼピニル基、 2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換することができる。）、 4位に水素原子、メチル基、エチル基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換されて
    いる2-オキソモルホリニル基（R6は上で定義した通りであり、上記2-オキソモル
    ホリニル基はそれぞれの場合において基Aの炭素原子に結合している。）、 C5-6-シクロアルキル基（アミノ基、C1-2-アルキルアミノ基又はジ-(C1-2-アル
    キル)アミノ基とR6O-CO基で置換され、R6は上で定義した通りである。）であり
    、 AとBが共に1-ピロリジニル又は1-ピペリジニル基（ここで、メチレン基の2つの
    水素原子は直鎖C4-5-アルキレン架橋で置き換えられ、それぞれの場合においてC4-5 -アルキレン架橋のメチレン基はR6O-CO-C1-4-アルキレンイミノ基で置き換え
    られ、ここで、R6は上で定義した通りである。）、 ピロリジノ基又はピペリジノ基（それぞれの場合においてアミノ基、C1-2-アル
    キルアミノ基又はジ-(C1-2-アルキル)アミノ基とR6O-CO基で置き換えられ、R6は
    上で定義した通りである。）、 ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（4位に基R10で置換され、更に環状炭素原子
    にR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6とR10は上で定
    義した通りである。）、 ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合において4位置にR6O-CO-C1 -4 -アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル
    基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここでR6〜R9は上で定義した
    通りである。）、又は 2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換することができる）でもある
    請求項1記載の一般式Iの二環式複素環化合物、又はその互変異性体、立体異性体
    又は塩。
  3. 【請求項３】 Raが水素原子であり、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
    環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、 R1及びR2が同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
    素原子又はヨウ素原子、 メチル基、トリフルオロメチル基、エチニル基又はアミノ基であり、 R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合した場合には、-CH=CH-NH基であり、 R3が水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、 XとYが共に -N=C(-A-B)-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A-B)=CH-架橋、 -CH=C(-A-B)-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A-B)=N-架橋、 -N=C(-A-B)-N=CH-架橋、又は -CH=N-C(-A-B)=N-架橋であり、ここで、 これらの架橋の左端はピリミジン環の5位に結合し、これらの架橋の右端はピリ
    ミジン環の6位に結合し、 Aが-NR4-C1-4-アルキレン基、-NR4-シクロヘキシレン基、-NR4-シクロヘキシレ
    ン-NH-SO2-C1-3-アルキレン基、-NR4-C1-3-メチレンシクロヘキシレン基、-NR4-
    シクロヘキシレンメチレン基又は-NR4-C1-3-メチレンシクロヘキシレンメチレン
    基（それぞれの場合において上記-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合し、 R4は水素原子又はメチル基である。）、 -NR4基（基Bの炭素原子に結合し、R4は上で定義した通りである。）、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよいピロリジニレン基又はピペリジニレ
    ン基（それぞれの場合において上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結
    合している。）、 ピペリジニレン-C1-2-アルキレン基（上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素
    環に結合している。）、 1,4-ピペラジニレン基（この基は基Bの炭素原子に結合している。）、 1,4-ピペラジニレン-C1-2-アルキレン基（上記基の環状窒素原子は二環式芳香族
    複素環に結合している。）、 -NR4-ピペリジニレン基（上記基の-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合し、上
    記基の環状窒素原子は基Bの炭素原子に結合している。）、 -NR4-シクロヘキシレンカルボニルアミノ基（-NR4-部分は二環式芳香族複素環に
    結合し、カルボニルアミノ部分の窒素原子は基Bの炭素原子に結合している。）
    、 -NR4-シクロヘキシレンカルボニルアミノ-C1-2-アルキレン基（-NR4-部分は二環
    式芳香族複素環に結合している。）であり、 BがR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)
    -アルキレン-NR5基（ここで、それぞれの場合においてアルキレン部分は直鎖で
    ありかつ炭素原子1〜4個を有し、 R5は水素原子、又は C1-2-アルキル基（R6O-CO基で置換することができる。）であり、 R6は水素原子、 C1-8-アルキル基、 シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基又はシクロヘキ
    シルメチル基、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよいフェニル基、5-インダニル基又はフ
    ェニル部分に1又は2個のメチル基で置換されていてもよいベンジル基であり、 R7、R8及びR9はメチル基又はエチル基である。）、 ピロリジノ基又はピペリジノ基（それぞれの場合にR6O-CO基、R6O-CO-C1-2-アル
    キル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、 ピペラジノ基（4位にR6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-3-アルキル基
    又は(R7O-PO-R9)-C1-3-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りであ
    る。）、 1位にR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)
    -C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基（ここで、R6〜R9は上で定
    義した通りである。）で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘ
    キサヒドロアゼピニル基、 2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換することができる。）であり
    、 AとBが共に1-ピロリジニル基又は1-ピペリジニル基（ここで、メチレン基の2つ
    の水素原子は直鎖C4-5-アルキレン架橋で置き換えられ、それぞれの場合におい
    てC4-5-アルキレン架橋のメチレン基はR6O-CO-C1-4-アルキレンイミノ基で置き
    換えられ、R6は上で定義した通りである。）、 ピペリジノ基（アミノ基とR6O-CO基で置き換えられ、R6は上で定義した通りであ
    る。）、 ピペラジノ基（4位にR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6上で定義した通り
    である。）、又は 2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換することができる）でもある
    請求項1記載の一般式Iの二環式複素環化合物、又はその互変異性体、立体異性体
    又は塩。
  4. 【請求項４】 XとYが共に-N=C(-A-B)-N=CH-架橋を示すことを特徴とする、
    請求項1〜3のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物、又はその互変異性体、立体
    異性体又は塩。
  5. 【請求項５】 Raが水素原子であり、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
    環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、 R1及びR2が同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
    素原子又はヨウ素原子、 メチル基又はアミノ基であり、 R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合した場合には、-CH=CH-NH基であり、 R3が水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、 XとYが共に-N=C(-A-B)-N=CH-架橋（ここで、この架橋の左端はピリミジン環の5
    位に結合し、この架橋の右端はピリミジン環の6位に結合する。）であり、 Aが-NR4-C1-3-アルキレン基、-NR4-シクロヘキシレン基又は-NR4-シクロヘキシ
    レン-NH-SO2-エチレン基（それぞれの場合において上記-NR4-部分は二環式芳香
    族複素環に結合し、 R4は水素原子又はメチル基である。）、 -NR4基（基Bの炭素原子に結合し、R4は上で定義した通りである。）、 メチル基で置換されていてもよいピロリジニレン基又はピペリジニレン基（それ
    ぞれの場合において上記基の環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結合している
    。）、 ピペリジニレンメチレン基（環状窒素原子は二環式芳香族複素環に結合している
    。）、又は 1,4-ピペラジニレン基（この基は基Bの炭素原子に結合している。）であり、 BがR6O-CO-アルキレン-NR5基（アルキレン部分は直鎖でありかつ炭素原子1〜4個
    を有し、 R5は水素原子、又は C1-2-アルキル基（R6O-CO基で置換することができる。）であり、 R6は水素原子、 C1-4-アルキル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、又は5-インダ
    ニル基である。）、 ピロリジノ基又はピペリジノ基（それぞれの場合にR6O-CO基、R6O-CO-C1-2-アル
    キル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、 ピペラジノ基（4位にR6O-CO-メチル基又は(R7O-PO-OR8)メチル基で置換され、R6 は上で定義した通りであり、 R7及びR8はそれぞれの場合においてメチル基又はエチル基である。）、 1位にR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)
    メチル基、(R7O-PO-OR8)エチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基（ここで、R6〜R8は
    上で定義した通りであり、 R9はメチル基又はエチル基である。）で置換されているピロリジニル基、又は 2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換することができる。）であり
    、 AとBが共にピペリジノ基（アミノ基とR6O-CO基で置き換えられ、R6は上で定義し
    た通りである。）、又は ピペラジノ基（4位にR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通
    りである。）でもある 請求項1記載の一般式Iの二環式複素環化合物、又はその互変異性体、立体異性体
    又は塩。
  6. 【請求項６】 請求項1記載の一般式Iの下記の化合物、又はその塩。 (1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)
    メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-{N-[(メトキシカ
    ルボニル)メチル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-
    d]ピリミジン、 (3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[4-({N-[(メトキシカルボニ
    ル)メチル]-N-メチルアミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリミド[5,4-d]ピリミ
    ジン、 (4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
    リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (5) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
    リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (6) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
    リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (7) 4-[(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル
    )メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (8) 4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル
    )メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (9) 4-[(インドール-5-イル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
    リジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-{N,N-ビス[(エト
    キシカルボニル)メチル]アミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]
    ピリミジン、 (11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-{N,N-ビス[(メト
    キシカルボニル)メチル]アミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]
    ピリミジン、 (12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(trans-4-{[(メトキシカル
    ボニル)メチル]アミノ}シクロヘキサ-1-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジ
    ン、 (13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[N-(trans-4-{N',N'-ビス[(
    メトキシカルボニル)メチル]アミノ}シクロヘキサ-1-イル)-N-メチルアミノ]ピ
    リミド[5,4-d]ピリミジン、 (14) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(1-[1,1-ビス(メトキシカルボニル)メチ
    ル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (15) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペ
    リジン-3-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-[1,1-ビス(メトキシカル
    ボニル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (17) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(ジエトキシホスホリル)メチル]ピ
    ペリジン-4-イル}アミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (18) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(1-{[(エトキシ)(メチル)ホスホリル]
    メチル}ピペリジン-4-イル)アミノ]ピリミド[5,4-d]ピリミジン、 (19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[trans-4-(2-オキソモルホ
    リン-4-イル)シクロヘキサ-1-イル]アミノ}ピリミド[5,4-d]ピリミジン。
  7. 【請求項７】 無機又は有機酸又は無機又は有機塩基との請求項1〜6のいず
    れか1項に記載の化合物の生理的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又は請求項7記載の
    生理的に許容しうる塩を、任意により1種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と共
    に含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】 良性腫瘍又は悪性腫瘍の治療、気道や肺の疾患の予防又は治
    療、ポリープ、胃腸管疾患、胆管や胆嚢の疾患又は腎疾患の治療、又は皮膚の疾
    患の治療に適切である医薬組成物を調製するための請求項1〜7のいずれか1項に
    記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 請求項8記載の医薬組成物の調製方法であって、請求項1〜
    7のいずれか1項に記載の化合物を1種以上の不活性担体及び/又は希釈剤に非化学
    的方法によって混合することを特徴とする、前記方法。
  11. 【請求項１１】 請求項1〜7記載の一般式Ｉの化合物の調製方法であって、 a) 下記一般式 【化２】 (式中、Ra及びRbは請求項1〜6に定義した通りであり、 X' とY' は共に -N=CZ1-CH=CH-架橋、 -CH=N-CZ1=CH-架橋、 -CH=CZ1-N=CH-架橋、 -CH=CH-CZ1=N-架橋、 -N=CZ1-N=CH-架橋又は -CH=N-CZ1=N-架橋であり、ここで、 Z1は交換可能基である。） を有する化合物を下記一般式 H - A - B (III) (式中、A及びBは請求項1〜6に定義した通りである。) を有する化合物と反応させ、 b) 基R6 〜R8の少なくとも1つが水素原子である一般式Ｉの化合物を調製するた
    めには: 下記一般式 【化３】 (式中、Ra及びRbは請求項1〜6に定義した通りであり、 X"とY"は共に -N=C(-A-B')-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A-B')=CH-架橋、 -CH=C(-A-B')-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A-B')=N-架橋、 -N=C(-A-B')-N=CH-架橋又は -CH=N-C(-A-B')=N架橋であり、ここで、 Aは請求項1〜6に定義した通りであり、 B' は請求項1〜6にBとして示された意味をもつ。但し、B' はR6O-CO基、(R7O-PO
    -OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を有し、ここで、R9は請求項1〜6に定義した通りであ
    り、R6 〜R8の少なくとも1つは水素原子ではない。） を有する化合物を加水分解、酸による処理、熱分解又は水素化分解で基R6 〜R8
    の少なくとも1つが水素原子である一般式Iの化合物に変換し、 c) Aが -NR4-C4-7-シクロアルキレン-NH-SO2-CH2CH2基又は-NR4-C4-7-シクロア
    ルキレン-N(C1-4-アルキル)-SO2-CH2CH2基であり、BがR6O-CO-C1-6-アルキレン-
    NR5基であり、ここで、R4 〜R6は請求項1〜6に定義した通りである一般式Aの化
    合物を調製するためには: 下記一般式 【化４】 (式中、Ra及びRbは請求項1〜6に定義した通りであり、 X"'とY"' は共に -N=C(-A'-H)-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A'-H)=CH-架橋、 -CH=C(-A'-H)-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A'-H)=N-架橋、 -N=C(-A'-H)-N=CH-又は -CH=N-C(-A'-H)=N-架橋であり、ここで、 A'は-NR4-C4-7-シクロアルキレン-NH-SO2-CH=CH2基又は-NR4-C4-7-シクロアルキ
    レン-N(C1-4-アルキル)-SO2-CH=CH2基であり、R4は請求項1〜6に定義した通りで
    ある。） を有する化合物を下記一般式 R6O-CO-C1-6-アルキレン-HNR5 (VI) (式中、R5及びR6は請求項1〜6に定義した通りである。) を有する化合物と反応させ、 d) BがR6O-CO-アルキレン-NR5基（ここで、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有
    するアルキレン部分は1又は2個のC1-2-アルキル基、又は R6O-CO基又はR6O-CO-C1-2 -アルキル基で更に置換されていてもよい。）、 4位にR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換されて
    いるピペラジノ基又はホモピペラジノ基、又は 1位に R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され
    ているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞ
    れの場合においてR5及びR6は請求項1〜6に定義した通りである。） である一般式Ｉの化合物を調製するためには: 下記一般式 【化５】 (式中、Ra及びRbは請求項1〜6に定義した通りであり、 X" "とY""は共に -N=C(-A-B")-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A-B")=CH-架橋、 -CH=C(-A-B")-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A-B")=N-架橋、 -N=C(-A-B")-N=CH-又は -CH=N-C(-A-B")=N-架橋であり、ここで、 Aは請求項1〜6に定義された通りであり、 B"はR5NH基(ここで、R5は請求項1〜6に定義した通りである。)、4位に置換され
    ていないピペラジノ基又はホモピペラジノ基、1位に置換されていないピロリジ
    ニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基である。） を有する化合物を下記一般式 R6O-CO-アルキレン-Z2 (VIII) (式中、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有するアルキレン部分は1又は2個のC1- 2 -アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていて
    もよく、それぞれの場合においてR6は請求項1〜6に定義した通りであり、 Z2は交換可能な基である。） を有する化合物と反応させ、 e) Bが (R7O-PO-OR8)-CH2-NR5基又は(R7O-PO-R9)-CH2-NR5基、 4位に(R7O-PO-OR8)-CH2基又は(R7O-PO-R9)-CH2基で置換されているピペラジノ基
    又はホモピペラジノ基、又は 1位にR7O-PO-OR8)-CH2基又は(R7O-PO-R9)-CH2基で置換されているピロリジニル
    基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれの場合にR5及びR7 〜R9は請求項1〜6に定義した通りである一般式Iを有する化合物を調製するため
    には: 下記一般式 【化６】 (式中、 Ra及びRbは請求項1〜6に定義した通りであり、 X""とY""は共に -N=C(-A-B")-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A-B")=CH-架橋、 -CH=C(-A-B")-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A-B")=N-架橋、 -N=C(-A-B")-N=CH-架橋、又は -CH=N-C(-A-B")=N-架橋であり、ここで、 Aは請求項1〜6に定義した通りであり、 B"はR5NH基(ここで、R5は請求項1〜6に定義した通りである。)、4位に置換され
    ていないピペラジノ基又はホモピペラジノ基、1位に置換されていないピロリジ
    ニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基である。） を有する化合物をホルムアルデヒド又はその誘導体の1種及び下記一般式 H-(R7O)PO(OR8) (IX)、又は C1-4-アルコキシ-P(R7O)(R9) (X) (式中、R7〜R9は請求項1〜6に定義した通りである。) を有する化合物と反応させ、 f) BがR6O-CO-CH2CH2-NR5基(ここで、-CH2CH2-部分は1又は2個のC1-2-アルキル
    基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換されていてもよい。)、 4位にR6O-CO-CH2CH2基(ここで、-CH2CH2-部分はそれぞれの場合にR6O-CO基又はR6 O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよい。)で置換されているピペラ
    ジン基又はホモピペラジノ基、又は 1位にR6O-CO-CH2CH2基(ここで、-CH2CH2-部分がそれぞれの場合にR6O-CO基又はR6 O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよく、R5及びR6 はそれぞれの場
    合において請求項1〜6に定義した通りである。)で置換されているピロリジニル
    基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基である一般式Iの化合物を調
    製するためには: 下記一般式 【化７】 （式中、Ra及びRbは請求項1〜6に定義した通りであり、 X""とY""は共に -N=C(-A-B")-CH=CH-架橋、 -CH=N-C(-A-B")=CH-架橋、 -CH=C(-A-B")-N=CH-架橋、 -CH=CH-C(-A-B")=N-架橋、 -N=C(-A-B")-N=CH-架橋、又は -CH=N-C(-A-B")=N-架橋であり、ここで、 Aは請求項1〜6に定義した通りであり、 B"は R5NH基(ここで、R5は請求項1〜6に定義した通りである。)、4位に置換され
    ていないピペラジノ基又はホモピペラジノ基、1位に置換されていないピペリジ
    ニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基である。） を有する化合物を下記一般式 CH2=CH-CO-OR6 (XI) (式中、ビニル部分は1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1- 2 -アルキル基で置換されてもよく、R6はそれぞれの場合において請求項1〜6に定
    義した通りである。) を有するアクリル酸塩と反応させ、 g) Bが1位に(R7O-PO-OR8)-CH2CH2基で置換されているピペリジニル基である一般
    式Iの化合物を調製するためには: 1位に置換されていないピペリジニル基を有する一般式Iの対応する化合物を対応
    するビニルホスホン酸誘導体と反応させ、 続いて、所望される場合には、このようにして得られたカルボキシ基又はヒドロ
    キシホスホリル基を有する一般式Iの化合物をエステル化で一般式Iの対応するエ
    ステルに変換する、及び/又は このようにして得られたBが置換されていてもよいN-(2-ヒドロキシエチル)グリ
    シン基又はN-(2-ヒドロキシエチル)グリシンエステル基である一般式Iの化合物
    を環化で対応する2-オキソモルホリノ化合物に変換する、及び/又は 必要な場合には、上記反応で用いた保護基を再び切断する、及び/又は 所望される場合には、このようにして得られた一般式Iの化合物をその立体異性
    体に分割する、及び/又は このようにして得られた一般式Iの化合物をその塩に、特に、医薬使用のために
    、その生理的に許容しうる塩に変換する ことを特徴とする、前記方法。
JP2000605591A 1999-03-15 2000-03-14 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、その使用及び調製方法 Pending JP2002539214A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19911510.9 1999-03-15
DE19911510A DE19911510A1 (de) 1999-03-15 1999-03-15 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2000/002229 WO2000055162A2 (en) 1999-03-15 2000-03-14 Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002539214A true JP2002539214A (ja) 2002-11-19

Family

ID=7901044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000605591A Pending JP2002539214A (ja) 1999-03-15 2000-03-14 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、その使用及び調製方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20020082420A1 (ja)
EP (1) EP1163242A2 (ja)
JP (1) JP2002539214A (ja)
AR (1) AR022940A1 (ja)
AU (1) AU4105200A (ja)
CA (1) CA2361770A1 (ja)
CO (1) CO5150217A1 (ja)
DE (1) DE19911510A1 (ja)
UY (1) UY26067A1 (ja)
WO (1) WO2000055162A2 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007517827A (ja) * 2004-01-17 2007-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器疾患の治療のための置換ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンの使用
JP2007523910A (ja) * 2004-02-24 2007-08-23 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
JP2012502010A (ja) * 2008-09-08 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 細胞増殖阻害剤としてのピリド［５，４−ｄ］ピリミジン

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003202263A1 (en) 2002-01-10 2003-07-30 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
US6943172B2 (en) 2002-01-23 2005-09-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
CA2473510A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
NZ604035A (en) 2010-06-04 2015-02-27 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19608653A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007517827A (ja) * 2004-01-17 2007-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器疾患の治療のための置換ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンの使用
JP2007523910A (ja) * 2004-02-24 2007-08-23 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
JP4891095B2 (ja) * 2004-02-24 2012-03-07 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
JP2012502010A (ja) * 2008-09-08 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 細胞増殖阻害剤としてのピリド［５，４−ｄ］ピリミジン

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000055162A3 (en) 2000-12-28
CA2361770A1 (en) 2000-09-21
WO2000055162A2 (en) 2000-09-21
US20020082420A1 (en) 2002-06-27
DE19911510A1 (de) 2000-09-21
UY26067A1 (es) 2000-10-31
AR022940A1 (es) 2002-09-04
AU4105200A (en) 2000-10-04
EP1163242A2 (en) 2001-12-19
CO5150217A1 (es) 2002-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3754617B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
JP3751201B2 (ja) チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有する４−アミノ−キナゾリン誘導体及びキノリン誘導体
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
JP3686610B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、使用及び調製方法
JP4939716B2 (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
JP2000506151A (ja) ピリミド［５，４―ｄ］ピリミジン、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
EA009300B1 (ru) 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
US20060063752A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
JP2002539214A (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、その使用及び調製方法
JP2004507533A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びその生成方法
MXPA01008324A (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them
MXPA01007770A (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
PL212659B1 (pl) Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki i ich zastosowanie