JP4891095B2 - 免疫抑制化合物および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は35 U.S.C.§119(e)の下に2004年2月24日出願の米国仮特許出願番号60/547,757の優先権の利益を主張する。本優先権出願の開示は、引用により、その全体として、かつ全ての目的に関して、本出願に包含される。
発明の分野
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、特にEDG受容体介在シグナル伝達が関連する疾患の処置または予防に有用な新規クラスの免疫抑制化合物を提供する。
EDG受容体は、密接に関係した脂質活性化G−タンパク質共役受容体のファミリーに属する。EDG−1、EDG−3、EDG−5、EDG−6、およびEDG−8(各々の別名S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、およびS1P5)は、スフィンゴシン−1−ホスフェート(S1P)に特異的な受容体として同定されている。EDG2、EDG4、およびEDG7(各々の別名LPA1、LPA2、およびLPA3)は、リゾホスファチジン酸(LPA)に特異的な受容体である。S1P受容体アイソタイプの中で、EDG−1、EDG−3およびEDG−5は種々の組織で広範に発現され、一方EDG−6の発現は主としてリンパ組織および血小板で確認され、EDG−8は中枢神経系である。EDG受容体は、シグナル伝達を担い、細胞発達、増殖、維持、移動、分化、可塑性およびアポトーシスを含む細胞過程に重要な役割を有すると考えられている。あるEDG受容体は、リンパ球相互作用が介在する疾患、例えば、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症疾患、感染症および癌と関連する。EDG受容体活性の変更は、これらの疾患の病状および/または総合的症状(pathology and/or symptomology)に関与する。従って、それ自体EDG受容体の活性を変える分子は、このような疾患の処置の治療剤として有用である。
本発明は、式I:
nは0、1および2から選択され;mは1、2および3から選択され;
R1はC6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択されここで、R1の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりC6−10アリールC0−4アルキル、C5−6ヘテロアリールC0−4アルキル、C3−8シクロアルキルC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキルまたはC1−10アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく;ここで、R1の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロ−置換−C1−10アルキルおよびハロ−置換−C1−10アルコキシから選択される1個から5個のラジカルで置換されていてよく;そしてR1の任意のアルキルは所望により−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR7−および−O−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ;ここで、R7は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロ−置換−C1−10アルキルおよびハロ−置換−C1−10アルコキシから選択され;
Aは−X1C(O)OR7、−X1OP(O)(OR7)2、−X1P(O)(OR7)2、−X1P(O)OR7、−X1S(O)2OR7、−X1P(O)(R7)OR7および1H−テトラゾール−5−イルから選択され;ここで、X1は結合、C1−3アルキレンおよびC2−3アルケニレンから選択され、ここで、R7は水素およびC1−6アルキルから選択され;
BはCR8R9であり;ここで、R8およびR9は独立して水素、ヒドロキシ、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロ−置換−C1−10アルキルおよびハロ−置換−C1−10アルコキシから選択され;
EはCR8またはNから選択され;ここで、R8は水素、ヒドロキシ、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロ−置換−C1−10アルキルおよびハロ−置換−C1−10アルコキシから選択されるか;またはBはCR9であり、そしてEは炭素であり、そしてBおよびEは二重結合を介して連結しており;
Xは結合または−X1OX2−、−X1NR7X2−、−X1C(O)NR7X2−、−X1NR7C(O)X2−、−X1S(O)X2−、−X1S(O)2X2−、−X1SX2−、C4−6ヘテロアリーレンおよび−X1ON=C(R7)X2−から選択され;ここで、X1およびX2は独立して結合、C1−3アルキレンおよびC2−3アルケニレンから選択され;R7は水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてXの任意のヘテロアリーレンは所望によりハロおよびC1−6アルキルから選択される群のメンバーで置換されていてよく;
YはC6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され、ここで、Yの任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロ−置換C1−10アルキルおよびハロ−置換C1−10アルコキシから選択される1個から3個のラジカルで置換できる。〕
の化合物ならびに、そのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体およびその異性体混合物;およびこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)に関する。
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害の処置および/または予防に有用な化合物を提供する。また提供されるのは、このような疾患または障害の処置法である。
本明細書において、特記しない限り:
基としておよび他の基、例えばハロ−置換−アルキル、アルコキシ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルの構成要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖であり得る。基および他の基の構造要素としての“アルケニル”は、1個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得る。全ての二重結合はcis−またはtrans−立体配置であり得る。好ましいアルケニル基はビニルである。基ならびに他の基および化合物の構成要素としての“アルキニル”は、少なくとも1個のC≡C三重結合を有し、また1個またはそれ以上のC=C二重結合を含んでよく、かつ、可能である限り、直鎖または分枝鎖であり得る。好ましいアルキニル基はプロパルギルである。全てのシクロアルキル基は、単独でまたは他の基の構成要素として3個から8個の炭素原子、好ましくは3個から6個の炭素原子を含む。“アルキレン”および“アルケニレン”は各々“アルキル”および“アルケニル”基由来の2価基である。本明細書において、R1の全てのアルキル基は、所望により−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR3−および−O−(ここで、R3は水素またはC1−6アルキルである)から選択される群のメンバーにより中断されていてよい。これらの基は−CH2−O−CH2−、−CH2−S(O)2−CH2−、−(CH2)2−NR3−CH2−、−CH2−O−(CH2)2−などを含む。
本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害の処置または予防に有用な化合物を提供する。一つの態様において、式Iの化合物について、R1が所望によりC6−10アリールC0−4アルキル、C5−6ヘテロアリールC0−4アルキル、C3−8シクロアルキルC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキルまたはC1−10アルキルで置換されていてよいフェニル、ナフチルおよびチオフェニルから選択され;ここで、R1の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロ−置換−C1−10アルキルおよびハロ−置換−C1−10アルコキシから選択される1個から5個のラジカルで置換されていてよく;そしてR1の任意のアルキルは所望により−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR7−および−O−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ;ここで、R7が水素またはC1−6アルキルである。
から選択される。
から選択される。
EはNおよびCHから選択され;mおよびnは独立して0および1から選択され;vおよびwは独立して0および1から選択され;R10はシクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロ−チオピラン−4−イル、フェニル、フェノキシおよびフェニルスルファニルから選択され;ここで、R10の任意のシクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロ−チオピラン−4−イル、フェニル、フェノキシおよびフェニルスルファニルは所望によりメチルおよびイソプロピルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換でき;R11はメチル、トリフルオロメチルおよびエチルから選択され;そしてR12は水素、エチルおよびメトキシから選択される。〕
の化合物である。
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、実施例56のインビトロおよびインビボ試験で示される通りの、例えばリンパ球再循環調節特性を示し、故に治療に適応される。式Iの化合物は、好ましくは1×10−11から1×10−5Mの範囲、好ましくは50nM未満のEC50を有する。本化合物は、1個またはそれ以上のEDG/S1P受容体、好ましくはEDG−1/S1P−1に選択性を有する。本発明のEDG−1/S1P−1選択的調節剤は、化合物のEDG−1/S1P−1へのおよび他のEDG/S1P受容体(例えば、EDG−3/S1P−3、EDG−5/S1P−2、EDG−6/S1P−4、およびEDG−8/S1P−5)の1個またはそれ以上への結合のアッセイにより同定できる。EDG−1/S1P−1選択的調節剤は、通常、EDG−1/S1P−1受容体に対して1×10−11から1×10−5M、好ましくは50nM未満、より好ましくは5nM未満のEC50を有する。それはまた、EDG−1/S1P−1に対するEC50よりも少なくとも5、10、25、50、100、500、または1000倍高い、他のEDG/S1P受容体の1個またはそれ以上に対するEC50を有する。故に、EDG−1/S1P−1調節性化合物のいくつかは、5nM未満のEDG−1/S1P−1に対するEC50を有し、一方他のEDG/S1P受容体の1個またはそれ以上に対するEC50は、少なくとも100nMまたはそれより高い。EDG/S1P受容体の結合活性をアッセイする以外に、EDG−1/S1P−1選択的薬剤はまたEDG/S1P受容体が介在する細胞過程または活性を修飾する試験薬剤の能力の試験により同定できる。
1.1 処置を必要とする対象における、例えば上記のような、リンパ球が介在する障害または疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法;
i. アロマターゼ阻害剤、
ii. 抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト、
iii. トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤、
iv. 微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤または白金化合物、
v. タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的/減少する化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物、
vi. ブラジキニン1受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、
vii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパランスルホネート分解を予防)、例えばPI−88、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
viii. Ras発癌性アイソフォーム、例えばH−Ras、K−RasまたはN−Rasの阻害剤、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばL−744,832またはDK8G557、
ix. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
x. プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えばPS−341、および/または
xi. mTOR阻害剤。
5. 治療的有効、非毒性量の式Iの化合物および少なくとも第二医薬物質、例えば、上記の通りの、例えば免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性または化学療法的薬剤を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記で定義の方法。
本発明はまた本発明の免疫調節性化合物の製造法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、それらの反応への望ましくない関与を避けるために、保護する必要性があるかもしれない。慣用の保護基を、標準的慣例に従い使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、遊離塩基形の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基の反応により製造できる。あるいは、塩形の本発明の化合物を、出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
(a)式2の化合物とt−ブチルアクリレート、アシロニトリル/NaN3またはブロモアセトニトリル/NaN3のいずれかを反応させ;そして
(b)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し;
(c)所望により塩形の本発明の化合物を塩ではない形に変換し;
(d)所望により非酸化形の本発明の化合物を薬学的に許容されるN−オキシドに変換し;
(e)所望によりN−オキシド形の本発明の化合物を非酸化形に変換し;
(f)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し;
(g)所望により誘導体ではない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し;そして
(h)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体ではない形に変換する。
下記実施例は代表的化合物の製造の詳細を記載し、本発明を限定ではなく説明するために提供する。
3−{4−[4−(4−シクロヘキシル−3−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸
3−{4−[6−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸
3−{4−[6−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸
3−{4−[4−(4−ピペリジン−1−イル−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸
3−(4−{4−[3−メチル−4−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−プロピオン酸
3−{4−[4−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸
3−{4−[4−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−エチル−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸
3−{4−[4−(2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸
式Iの化合物は生物学的活性を示す
A. インビトロ:ヒトEDG/S1P受容体を発現するCHO細胞から調製した膜に対するGTP[γ− 35 S]結合を測定するためのシンチレーション近接アッセイ(SPA)
EDG−1(S1P1)GTP[γ−35S]結合アッセイ:膜タンパク質懸濁液をヒトEDG−1 N−末端c−myc標識を安定に発現するCHO細胞クローンから調製する。10mMから0.01nMの範囲の試験化合物溶液をDMSO/50mM HCl中に調製し、次いでアッセイ緩衝液(20mM HEPES、pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、0.1%無脂肪BSA)で希釈する。10mM GDP含有アッセイ緩衝液を小麦胚芽アグルチニン被覆SPA−ビーズ(1mg/ウェル)と混合し、その後ヒトEDG−1膜タンパク質懸濁液(10μg/ウェル)および試験化合物を添加する。ビーズ/膜/化合物アッセイ構成要素を、次いで10−15分、シェーカーで室温で混合する。GTP[γ−35S](200pM)およびビーズ/膜/化合物アッセイ混合物を96ウェルOptiplateTM(最終容量225μl/ウェル)の個々のウェルに添加し、密封し、室温で110から120分、一定に振盪しながらインキュベートする。遠心分離(2000rpm、10分)後、発光をTopCountTM装置で測定する。
本発明の化合物を、FLIPRカルシウム流動アッセイで、EDG−1、EDG−3、EDG−5、およびEDG−6に対するアゴニスト活性を試験する。簡単に言うと、EDG受容体を発現するCHO細胞を、5%FBSを含むF−12K培地(ATCC)に、500ug/mlのG418と共に維持する。アッセイ前に、細胞を384黒色透明底プレートに、1%FBS含有F−12K中10,000細胞/ウェル/25μlの密度で播種する。二日目に、細胞を洗浄緩衝液で3回(各25μl)洗浄する。約25μlの色素を各ウェルに添加し、1時間、37℃および5%CO2でインキュベートする。次いで、細胞を4回洗浄緩衝液(各25μl)で洗浄する。カルシウム流動を、25μlのSEQ2871溶液を、各ウェルの細胞に添加後にアッセイする。同じアッセイを、異なるEDG受容体の各々を発現する細胞で行う。FLIPRカルシウム流動アッセイにおけるタイトレーションを3分間隔で記録し、EDG−1活性化に対する最大ピーク高応答のパーセントとして示す。
循環リンパ球の測定:化合物をDMSOに溶解し、4%DMSO(v/v、最終濃度)の最終濃度を得るために希釈し、次いで、さらに一定量のTween80 25%/H2O、v/vで希釈する。Tween80 25%/H2O(200μl)、4%DMSO、およびFTY720(10μg)を各々ネガティブコントロールおよびポジティブコントロールとして包含させる。マウス(C57bl/6雄、6−10週齢)に250−300μLの化合物溶液を、軽いイソフラン麻酔下に経口胃管栄養法により投与する。
0.5mlの0.8%w/v寒天(ヘパリン含有、20U/ml)中に(i)スフィンゴシン−1−ホスフェート(5μM/チャンバー)または(ii)ヒトVEGF(1μg/チャンバー)を含む多孔性チャンバーをマウスの横腹に皮下的にインプラントする。S1PまたはVEGFは、チャンバー周辺の血管新生した組織の増殖を誘発する。この応答は用量依存的であり、組織の重量および血液含量の測定により定量できる。マウスを1日1回、式Iの化合物で、経口的または静脈内的に処置し、チャンバーのインプラント4−6時間前から開始して、4日間続ける。動物を、最後の投与24時間後に血管新生した組織の測定のために殺す。チャンバー周辺の血管新生した組織の重量および血液含量を決定する。式Iの化合物で処置した動物は、媒体単独で処置した動物と比較して、血管新生した組織の重量および/または血液含量の減少を示す。式Iの化合物は、約0.3から約3mg/kgの用量で投与したとき、抗血管形成性である。
元々乳房癌腫から単離したマウス乳癌細胞系、例えばJygMC(A)を使用する。細胞数を、工程前に新鮮培地に播種するために5×105に調節する。細胞を、FCSなしの2.5mMのチミジン含有新鮮培地で12時間インキュベートし、次いでPBSで2回洗浄し、次いで10%FCS添加新鮮培地を添加し、さらに12時間インキュベートする。その後細胞をFCSなしの2.5mMのチミジン含有新鮮培地で12時間インキュベートする。細胞をブロックから遊離させるために、細胞をPBSで2回洗浄し、10%FCS添加新鮮培地に再播種する。同期化後、細胞を様々な濃度の式Iの化合物ありまたはなしで、3時間、6時間、9時間、12時間、18時間または24時間インキュベートする。細胞を0.2%EDTAで処置後に採取し、氷冷70%エタノール溶液で固定し、250μg/mlのRNaseA(タイプ1−A:Sigma Chem. Co.)で37℃で30分加水分解し、10mg/mlのヨウ化プロピジウムで20分染色する。このインキュベーション時間後、細胞数を、Coulterカウンターでの細胞計数およびSRB比色アッセイの両方により決定する。これらの条件下、式Iの化合物は腫瘍細胞の増殖を10−12から10−6Mの濃度で阻害する。
Claims (9)
- 式I:
nは0、1および2から選択され;mは1、2および3から選択され;
R1はフェニル、ナフチルおよび2個のNヘテロ原子と1個のOヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;ここで、R1の当該フェニル、ナフチルおよび5員ヘテロアリールはC6−10アリールC0−4アルキル、C3−8シクロアルキルC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキルまたはC1−6アルキルから選択される基で置換されており;ここで、R1およびその置換基としての当該フェニル、ナフチル、5員ヘテロアリール、C6−10アリールC0−4アルキル、C3−8シクロアルキルC0−4アルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキル基は所望によりC1−3アルキルおよびハロ−置換−C1アルキルから選択される1個から5個の基でさらに置換でき;そしてR1およびその置換基中の任意のアルキルは所望により−S−および−O−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ;
R2、R3、R4およびR5はそれぞれ水素であり;
Aは−X1C(O)OR7、−X1OP(O)(OR7)2、−X1P(O)(OR7)2、−X1S(O)2OR7および−X1−1H−テトラゾール−5−イルから選択され;ここで、X1はC1−2アルキレンであり、そしてR7は水素であり;
BはCR8R9であり;ここで、R8は水素およびヒドロキシから選択され、そしてR9は水素であり;
EはCR8またはNから選択され;ここで、R8は水素およびヒドロキシから選択されるか;またはBはCR9であり、そしてEは炭素であり、かつBおよびEは二重結合を介して連結しており;
Xは結合または−X’1OX2−、−X’1SX2−および1個または2個のNヘテロ原子と1個のOヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;ここで、X’1およびX2は独立して結合またはC1アルキレンであり;そしてXの5員ヘテロアリールは所望によりハロおよびC1−6アルキルから選択される群のメンバーで置換されていてよく;
Yはフェニレンまたはナフチレンであるか、N、SおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する6〜10員ヘテロアリーレンであり、ここで、Yの当該フェニレン、ナフチレンおよび6〜10員ヘテロアリーレンは所望によりC1−3アルキルおよびC1−3アルコキシから選択される1個から3個の基で置換できる。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。 - Aが−X1C(O)OR7および−X1−1H−テトラゾール−5−イルから選択され;ここで、X1がC1−2アルキレンであり、そしてR7が水素である、請求項1記載の化合物。
- R1が:
から選択される、
請求項1記載の化合物。 - 3−{4−[6−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[6−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[6−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[2−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−ヒドロキシ−4−[2−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[2−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−(3−{4−[3−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル]−フェニル}−ピロリジン−1−イル)−プロピオン酸;
3−(3−{3−[5−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル]−フェニル}−ピロリジン−1−イル)−プロピオン酸;
3−(3−{3−[5−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル]−フェニル}−ピロリジン−1−イル)−プロピオン酸;
3−(3−{4−[3−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル]−フェニル}−ピロリジン−1−イル)−プロピオン酸;
3−(4−{4−[5−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−プロピオン酸;
3−(3−{4−[5−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル]−フェニル}−ピロリジン−1−イル)−プロピオン酸;
3−(3−{4−[5−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル]−フェニル}−ピロリジン−1−イル)−プロピオン酸;
3−(4−{4−[5−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−プロピオン酸;
3−(3−{4−[5−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル]−フェニル}−アゼチジン−1−イル)−プロピオン酸;
3−(3−{4−[5−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル]−フェニル}−アゼチジン−1−イル)−プロピオン酸;
3−(4−{4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−プロピオン酸;
3−{4−[6−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸;および
3−{4−[4−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニルメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸
から選択される、請求項1記載の化合物。 - 式Ia:
EはNおよびCHから選択され;
mおよびnは独立して0および1から選択され;
vは0、1、2または3であり、wは1、2または3であるか、またはvは1、2または3であり、そしてwは0、1、2または3であり;
R10はシクロヘキシル、イソブチル、ピペリジニル、テトラヒドロ−チオピラン−4−イル、フェニル、フェノキシおよびフェニルスルファニルから選択され;ここで、R10の任意のシクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロ−チオピラン−4−イル、フェニル、フェノキシおよびフェニルスルファニルは所望によりメチルおよびイソプロピルから独立して選択される1個から3個の基で置換でき;
R11はメチル、トリフルオロメチルおよびエチルから選択され;そして
R12は水素、エチルおよびメトキシから選択される。〕
である、請求項1記載の化合物。 - 3−{4−[4−(4−シクロヘキシル−3−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(4−ピペリジン−1−イル−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−(4−{4−[3−メチル−4−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−プロピオン酸;
3−{4−[4−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−エチル−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(3'−メチル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{3−[4−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピロリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(4−シクロヘキシル−3−エチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{3−[4−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−フェニル]−ピロリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−(4−{4−[4−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−プロピオン酸;
3−{3−[4−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アゼチジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{3−[4−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−フェニル]−アゼチジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[2−エチル−4−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{3−[4−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピロリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2−エチル−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(4'−メチル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(4−フェノキシ−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−2−メトキシ−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{3−[4−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメトキシ)−フェニル]−ピロリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{3−[4−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメトキシ)−フェニル]−アゼチジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(4−イソブチル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(4−フェニルスルファニル−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン;
1−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−4−[4−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン;
3−{4−[4−(2,4'−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(2,4'−ジメチル−ビフェニル−4−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(2−エチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−(2−エチル−3'−メチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(2−{4−[4−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−エチル)−ホスホン酸;
2−{4−[4−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−エタンスルホン酸;および
リン酸モノ−(2−{4−[4−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−エチル)エステル
から選択される、請求項7記載の化合物。 - 治療的有効量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
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