JP2013544811A - 自己免疫疾患および血管疾患の治療用のs1p1アゴニストとしての複素環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中:
WはCH2またはOであり;
Qは
R1は:
(i)C3−6アルキルであるか;
(ii)ハロ、−CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキルおよび/またはC1−2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであるか;
(iii)ハロ、−CN、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキルおよび/またはC1−2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているフェニルであるか;または
(iv)ハロ、−CN、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキルおよび/またはC1−2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているピリジニルであり;
R2はハロ、−CN、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキルおよび/またはC1−2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているC1−6アルキル、C1−3フルオロアルキル、C3−7シクロアルキルまたはフェニルであり;
nは0、1または2であり;
R3は、各々独立して、C1−3アルキル、F、Cl、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキル、−CN、C1−3アルコキシおよび/またはC1−3フルオロアルコキシであり;
R4はHまたは−CH3であり;
Gは:
(i)−NRaRaであるか;
(ii)−NH(CRdRd)1−3C(O)ORa、−NH(CRdRd)1−4OH、−NHReまたは−NReReであるか;
(iii)−NH(CRdRd)1−3CRbRcC(O)ORaであるか、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3−6スピロシクロアルキル環を形成し;
(iv)−NRa[(CRaRa)0−3(C3−6シクロアルキル)]であるか、ここで該C3−6シクロアルキルは−(CRdRd)1−3C(O)ORaおよび/または−(CRdRd)1−4OHより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されており;
(v)少なくとも1つの窒素ヘテロ原子を有する5ないし6員のヘテロサイクリルであるか、ここで該ヘテロサイクリルは−(CRdRd)0−3C(O)ORaおよび/または−(CRdRd)0−4OHから独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されており;あるいは
(vi)−NRaC(O)ORaであり;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキルおよび/またはC1−3ヒドロキシアルキルであり;
Rdは、各々独立して、H、OH、Fおよび/またはCH3であり;および
Reは、各々独立して、−(CRaRa)1−3C(O)ORaである]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。
で示される構造を有する。式(Va)および(Vb):
WはCH2またはOであり;
Qは
R2は−CF3であり;および
Gは:
(i)−NRaRaであるか;
(ii)−NH(CRdRd)1−3C(O)ORa、−NHReまたはNReReであるか;
(iii)−NH(CH2)1−3CRbRcC(O)ORaであり、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3−6スピロシクロアルキル環を形成するか;
(iv)−NRa[(CRaRa)0−2(C4−6シクロアルキル)]であり、ここで該C4−6シクロアルキルは−(CRdRd)1−3C(O)ORaおよび/または−(CRdRd)1−4OHより選択される0ないし2個の置換基で置換されているか;
(v) ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであって、その各々は、−(CRdRd)0−3C(O)ORaおよび/または−(CRdRd)0−4OHより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されているか;あるいは
(vi)−NRaC(O)ORaであり;
各Raは、独立して、Hおよび/またはC1−4アルキルであり;
各Rdは、独立して、H、OH、Fおよび/またはCH3であり;
各Reは、独立して、−(CH2)1−3C(O)ORaである]
で示される化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。
WはCH2またはOであり;
R2はCF3であり;
Gは:
(i)−NRaRaであるか;
(ii)−NH(CRdRd)1−3C(O)ORa、−NHReまたは−NReReであるか;
(iii)−NH(CH2)1−3CRbRcC(O)ORaであり、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3−6スピロシクロアルキル環を形成し;
(iv)−NRa(C4−6シクロアルキル)であり、ここで該C4−6シクロアルキルは−(CH2)1−3C(O)ORaより選択される0ないし1個の置換基で置換されているか;
(v) −(CH2)0−3C(O)ORaより選択される0ないし1個の置換基で置換されるピペリジニルであるか;または
(vi)−NRaC(O)ORaであり;
Raは、各々独立して、Hおよび/またはC1−4アルキルであり;
Rdは、各々独立して、Hおよび/または−CH3であり;および
Reは、各々独立して、−(CH2)1−3C(O)ORaである]
で示される化合物またはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。
(i)−NHRaまたは−N(CH3)2であるか;
(ii)−NH(CH2)1−3C(O)ORa、−NHCH2CH(CH3)C(O)ORa、−NHCH2C(CH3)2C(O)ORa、−NHCH(CH3)(CH2)1−2C(O)ORaまたは−N(CH2CH2CH2C(O)OH)2であるか;
(iii)−NHCH2CRbRcC(O)ORaであり、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3−6スピロシクロアルキル環を形成するか;
(iv)−NH(C4−6シクロアルキル)であり、ここで該C4−6シクロアルキルはC(O)ORaより選択される0または1個の置換基で置換されているか;
(v)CH2C(O)ORaより選択される0ないし1個の置換基で置換されているピペリジニルであるか;または
(vi)−NHC(O)O(C1−4アルキル)であり;および
RaがHまたはC1−4アルキルである]
で示される化合物またはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。
(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)クロマン−4−オール・TFA塩(47);ラセミ−2−(1−((3R*,4S*)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸・TFA塩(48);2−(−1−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸・TFA塩(49);2−(−1−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(50);2−(−1−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸・TFA塩(51);2−(−1−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸・TFA塩(52);3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)プロパン酸・TFA塩(53);3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)プロパン酸・TFA塩(54);(1S,3S)−3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(57);(1R,3S)−3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(58);(1R,3R)−3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(59);(1R,3R)−3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(60);(1S,4S)−4−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(61);(1R,4R)−4−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(62);(1R,3S)−3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(63);(1S,3R)−3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(64);(1R,3R)−3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(65);(1R,3S)−3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(66);2−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)酢酸・TFA塩(67);2−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)酢酸・TFA塩(68);4−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)ブタン酸・TFA塩(69);および4−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)ブタン酸・TFA塩(70)から選択される、化合物等を提供する。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されるであろう。明瞭にするのに、別個の実施態様に関連して前後に記載される本発明の特定の特徴を合わせて一の実施態様を形成してもよいことが分かるであろう。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様に関連して記載される本発明の種々の特徴をそのサブコンビネーションを形成するのに合わせてもよい。ここで同定される実施態様は例示を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
a)Wermuth, C.G.ら、The Practice of Medicinal Chemistry、Chapter 31、Academic Press(1996);
b)Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs, Elsevier(1985);
c)Bundgaard, H.、Chapter 5、"Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard−Larsen、P.ら編、Harwood Academic Publishers(1991);および
d)Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism、Wiley−VCH(2003)
に記載されている。
ヒト免疫系は、感染、疾患または死をもたらしうる、微生物、ウイルスおよび寄生虫から人体を防御するのに進化してきた。複雑な調節機構は、免疫系の種々の細胞成分が異物または異種の有機体を標的とする一方で、個体に対して恒久的かつ有意な損傷を惹起しないことを確保する。現時点で、自己免疫病態における起因事象は十分に理解されていないが、免疫系は罹患個体の標的器官に対する炎症反応を対象とする。異なる自己免疫疾患は、典型的には、関節リウマチの場合は関節、橋本甲状腺炎の場合には甲状腺、多発性硬化症の場合には中枢神経系、I型糖尿病の場合には膵臓、および炎症性腸疾患の場合には腸などの、優勢的にまたは最初に影響を受けている標的器官または組織により特徴付けられる。かくして、免疫系または免疫系の特定の型の細胞(B−リンパ球、T−リンパ球、T細胞)に作用する治療剤が二以上の自己免疫疾患において有用性を有しうることが観察された。
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を用いて、有機合成化学の分野にて公知の合成方法に従って、または当業者によって認識されるようにそれに対する変更を加えて合成され得る。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法を包含する。本願明細書にて引用される参考文献はすべて出典明示により本願明細書の一部とする。
略語
AcOH 酢酸
BOC t−ブチル カルバメート
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(トリメチルアミノ)
ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
BOP−Cl 塩化ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
hまたはhr 時間
HCl 塩酸
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HMPA ヘキサメチルリントリアミド
hr 時間
IPA イソプロピルアルコール
i−PrOH イソプロピルアルコール
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
m−CPBA 3−クロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
MPLC 中速液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
NaOH 水酸化ナトリウム
NMR 核磁気共鳴
Pd2(dba)3 トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
rt 室温
SEM トリメチルシリルオキシエトキシメチル
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TEA トリエチルアミン
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMS−Cl クロロトリメチルシラン
本発明は次に実施例にてさらに明らかにされる。実施例は単に例示を目的として示されていることを理解すべきである。上述した記載および実施例から、当業者は本発明の本質的特徴を解明でき、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更および修飾を行い、本発明を種々の使用および条件に適合させることができる。結果として、本発明は本願明細書に記載の説明としての実施例により限定されるものではなく、むしろ添付した特許請求の範囲により限定されるものである。
方法A:カラム:Waters Sunfire C18、3.5μm粒子(3.0x150mm);12分間で10−100%B勾配、次に100%Bで3分間保持。移動相A=CH3CN中0.05%TFA:水(10:90)、移動相B=CH3CN中0.1%TFA:水(90:10);流速=0.5ml/分;uv検出 220nm
方法B:カラム:Xbridge PhenylC18、3.5μm粒子(3.0x150mm);12分間で10−100%B勾配、次に100%Bで3分間保持。移動相A=CH3CN中0.05%TFA:水(10:90)、移動相B=CH3CN中0.1%TFA:水(90:10);流速=0.5ml/分;uv検出 220nm
方法C:254nmでuv検出を行う以外は方法Aと同一
方法D:254nmでuv検出を行う以外は方法Bと同一
方法E:カラム:Mac-mod Halo C18、4.6x50mm、2.7μm粒子;移動相A=5:95のアセトニトリル:水と10mM酢酸アンモニウムとの混合液;移動相B=90:10のアセトニトリル:水と10mM酢酸アンモニウムとの混合液;温度:35℃; 勾配:4分間で0−100%B、次に100%Bで1分間保持;流速=4mL/分;uv検出 220nm
3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−カルボン酸
窒素下、−78℃のフェナントロリン(2.16mg、0.012ミリモル)(指示薬)の(硫酸マグネシウムで予め乾燥させた)エーテル溶液に、n−ブチルリチウムのペンタン中2M溶液を添加した。すぐに橙色になった。トリフルオロメチルアセチレン気体を−78℃の該溶液に通気した。気体を導入た約4分後には、橙色はほとんど消えており、該反応混合物は混濁し始め、淡明橙色が残った。パラホルムアルデヒドを加え、ドライアイス/イソプロパノール浴を5分後に取り外し、0℃の氷浴と取り替えた。攪拌を45分間続けた。氷浴を取り外し、攪拌をさらに1.25時間続けた。該反応フラスコを0℃の氷浴につけ、塩化アンモニウム(20.0mL)の飽和水溶液を加えた。層を分離し、有機層を水(2x)で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。加熱せずに低真空下(約50トール)で濃縮し、暗褐色液体を得、それを真空蒸留(約50トール、約50℃)により精製し、4,4,4−トリフルオロブタ−2−イン−1−オール(7.1g、57.2ミリモル、収率72%)を無色液体として得た。
ジョーンズ試薬の調製
0℃の三酸化クロム(12.4g、0.123モル)の水(88.4mL)中橙色均質溶液に、滴下ロートを通し、攪拌しながら30分間にわたって硫酸(10.8mL)を滴下した。該滴下ロートを水(1mL)ですすぎ、1.23Mのジョーンズ試薬(0.123モルの試薬/100mLの溶媒)を得た。
(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)メタノール(2.1g、8.64ミリモル)、TEMPO(0.094g、0.604ミリモル)およびリン酸ナトリウム緩衝液(0.67M)(32.2mL、21.59ミリモル)のアセトニトリル(30mL)中混合物を35℃に加熱した。NaH2PO4(20mL、0.67M)およびNa2HPO4(20mL、0.67M)の1:1溶液からなるリン酸ナトリウム緩衝剤の新たな溶液(40mL、pH約6.5)を調製して使用した。亜塩素酸ナトリウム(3.91g、34.5ミリモル)の水(4.5mL)中溶液および漂白剤(4.3mL、6重量%)を同時に40分間にわたって添加した。反応をHPLCでモニター観察し、2時間後には、出発物質の約30%が残っていた。6時間後では、10%が残っていた。付加的な漂白剤(100μL)を添加し、該反応混合物を室温で一夜放置した。付加的な漂白剤(100μL)を加えた。得られた混合物を35℃でさらに2時間攪拌させた。HPLCは変換が完了したことを示した。亜硫酸ナトリウム(2.07mL、43.2ミリモル)の水(90mL)中溶液を0℃でゆっくりと添加することで反応をクエンチさせ、褐色反応物の色相の脱色がもたらされた。溶媒を減圧下で除去し、残りの水性残渣を酢酸エチル(3x40mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(8mL)で洗浄し、食塩水(8mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して、3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−カルボン酸(2.2g、8.55ミリモル、収率99%)を淡黄色固体として得た。
Int−1−Dの調製例:3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−カルボン酸エチル
Int−1−Dの別の調製例:エチル4,4,4−トリフルオロブタ−2−エノエートから出発する3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−カルボン酸エチル
0℃に冷却した2,3−ジブロモ−4,4,4−トリフルオロブタン酸エチル(Int−1−E)のヘキサン(200mL)中溶液に、トリエチルアミン(49.7mL、357ミリモル)を35分間にわたって滴下し、その間に白色沈殿物が形成された。該反応混合液をLCが変換の完了を示すまでさらに2時間攪拌した。固体を濾過し、ヘキサン(3x50mL)ですすぎ、濾液を濃縮し、ショートシリカゲルパッドを通して10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、(Z/E)−エチル2−ブロモ−4,4,4−トリフルオロブタ−2−エノエート(65.5g、265ミリモル、2工程で収率89%)を無色油として得た。別法として、粗生成物は蒸留(85℃/約60mmHg)により精製され得る。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 7.41(q,1H,J=7.28Hz)、4.35(q,2H,J=7.11Hz)、1.38(t,3H,J=7.15Hz); HPLC(XBridge 5μC18 4.6x50mm、4mL/分、溶媒A:10%MeOH/水+0.2%H3PO4、溶媒B:90%MeOH/水+0.2%H3PO4、勾配:4分間で0−100%B):3.09分
(Z/E)−エチル2−ブロモ−4,4,4−トリフルオロブタ−2−エノエート、Int−1−F(39.7g、161ミリモル)およびN−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(30g、193ミリモル)を酢酸エチル(150mL)に溶かした。塩化インジウム(III)(8.89g、40.2ミリモル)を加え、得られた混合物を室温でN2下60分間攪拌した。炭酸水素カリウム(32.2g、321ミリモル)を該反応混合物に加え、それを室温で一夜、14時間攪拌させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を300mLのヘキサンに再懸濁させ、10分間攪拌し、ついで濾過した。濾過ケーキをヘキサン(3x30mL)で洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製して33gの生成物(72%)を明黄色がかった油の、所望の異性体、Int−1−Dと、望ましくない異性体、3−フェニル−5−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−4−カルボン酸エチルとの約30/1の割合の混合物として得た。MS m/e 286.06(M+H+);1H NMR(CDCl3、400MHz)δ 7.56(m,5H)、4.53(q,2H,J=7.3Hz)、1.46(t,3H,J=7.2Hz); HPLC(XBridge 5μ C18 4.6x50mm、4mL/分、溶媒A:10%MeOH/水+0.2%H3PO4、溶媒B:90%MeOH/水+0.2%H3PO4、勾配:4分間にわたって0−100%B):3.57分
3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−カルボン酸エチル、Int−1−D(0.085g、0.298ミリモル)および水酸化リチウム水和物(0.013g、0.298ミリモル)のメタノール(2.0mL)および水(1.0mL)中混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合液を濃縮して乾固させ、3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−カルボン酸リチウム(0.079g、0.299ミリモル、収率100%)を淡黄色固体として得た。該化合物は、HPLC保持時間=1.72分−カラム:CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD 4.6x50mm(4分);溶媒A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFAであり、LC/MS M+1= 258.0であって、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 7.49−7.57(m,3H)および7.58−7.62(m,2H)を有した。
ラセミ(3R*,4S*)−3−アジド−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール
Int−2−A:ラセミ3−ブロモ−4−オキソクロマン−7−カルボニトリル
4−オキソクロマン−7−カルボニトリル(11.0g、63.5ミリモル)をTHF(250mL)に溶かし、−30℃に冷却してLiHMDS(66.7mL、66.7ミリモル)を滴下した。得られた溶液を20分間攪拌した。次に、温度を−78℃に下げ、該溶液を0.5時間攪拌した。もう一つ別のフラスコで、NBS(11.3g、63.5ミリモル)をTHF(250mL)に溶かし、−78℃に冷却した。次に、該アニオン溶液をカニューレを介して−78℃のNBS/THF溶液に移した。得られた溶液を−78℃で40分間攪拌した。NH4Cl飽和水溶液で反応をクエンチさせ、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、1N HCl、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を、120gのISCOカラムで、10%〜20%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、3−ブロモ−4−オキソクロマン−7−カルボニトリル(10.0g、39.7ミリモル、収率62.5%)を淡黄色固体として得た:LCMS=251.9[M+H]+
ラセミ3−アジド−4−オキソクロマン−7−カルボニトリル、Int−2−B(2.30g、10.8ミリモル)を、0℃のTHF(103mL)および水(5.42mL)に溶かした。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.53g、14.1ミリモル)を添加した。反応混合液を0℃で45分間攪拌した。次に、1N HClを添加して反応をクエンチさせた。得られた溶液をEtOAcで抽出し、水および食塩水で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、濃縮してラセミ(3R*,4S*)−3−アジド−4−ヒドロキシクロマン−7−カルボニトリル、Int−2−C(2.21g、10.2ミリモル、収率94.3%):LCMS=217.06 [M+H]+を得た。
ラセミ(3R*,4S*)−3−アジド−4−ヒドロキシクロマン−7−カルボニトリル、Int−2−C(5.08g、23.5ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(3.27g、47.0ミリモル)を2−プロパノール(94.0mL)に混合した。この懸濁液に、炭酸水素ナトリウム(7.90g、94.0ミリモル)を加え、得られた混合物を2時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却した後、EtOAc(250mL)で稀釈し、水および食塩水で洗浄した。合わせた水層を再びEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)および濃縮させ、ラセミ(3R*,4S*,E/Z)−3−アジド−N’,4−ジヒドロキシクロマン−7−カルボキシイミダミド、Int−2−D(5.71g、22.9ミリモル、収率97.5%):LCMS=250.08[M+H]+を得た。
フッ化3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−カルボニル、Int−1−G(273mg、1.05ミリモル)のACN(6.7mL)中溶液に、ラセミ(3R*,4S*,E/Z)−3−アジド−N’,4−ジヒドロキシクロマン−7−カルボキシイミダミド(250mg、1.0ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(210μL、1.2ミリモル)を添加した。得られた溶液を一夜攪拌した。次に、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Combiflash Companion、12gシリカゲル、10%酢酸エチル−ヘキサンで5分間、次に一定の割合で7分間にわたって50%酢酸エチル−ヘキサンにまで上昇させ、ついで50%酢酸エチル−ヘキサンで3分間以上、8−10分で生成物が析出した)に付して精製し、ラセミ(3R*,4S*)−3−アジド−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール(280mg、0.59ミリモル、収率59.3%):LCMS=470.98[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 7.82(1H,dd,J=8.03、1.65Hz)、7.66−7.72(3H,m)、7.52−7.62(4H,m)、4.96−5.02(1H,m)、4.43−4.51(1H,m)、4.32−4.38(1H,m)、4.08−4.17(1H,m)を得た。
ラセミ(1S*,2R*)−2−アジド−6−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オール
Int−3−A:ラセミ6−ブロモ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル
5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル(1.0g、5.8ミリモル)、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(1.04g、5.8ミリモル)および4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(0.111g、0.58ミリモル)を磁器製の乳鉢で粉砕した。得られた粉末をバイアルに入れ、60℃で12分間加熱した。混合物は60℃で混濁した液体となった。室温に冷却した後、該混合物をCH2Cl2(80mL)に溶かした。該溶液を飽和NaHCO3、水、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させてラセミ6−ブロモ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル(1.25g、5.0ミリモル、収率86%)を黄色固体として得た:LCMS=249.98[M+H]+
ラセミ6−ブロモ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル(100mg、0.4ミリモル)のDMF(2611μL)および酢酸(65.3μL)中溶液に、アジ化ナトリウム(52.0mg、0.8ミリモル)の水(522μL)中溶液を0℃で滴下した。1時間後、該反応は完了した。該混合物を24gのISCOカラムに直接装填し、ISCO Combiflash Companion(0%酢酸エチル−ヘキサンで3分間、次に一定の割合で7分間にわたって20%酢酸エチル−ヘキサンにまで上昇させ、ついで20%酢酸エチル−ヘキサンで5分間以上、8−10分で生成物が析出した)に付して精製し、ラセミ6−アジド−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル(35mg、0.16ミリモル、41.2%)を白色固体として得た:LCMS=213.22[M+H]+
ラセミ6−アジド−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル(28mg、0.13ミリモル)を0℃のTHF(1253μL)および水(66.0μL)に溶かした。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(6.49mg、0.17ミリモル)を添加した。得られた溶液を0℃で45分間攪拌した。この後、数滴の1N HClで反応をクエンチさせた。該混合物をISCOの13gカラムに直接装填し、ISCO Combiflash Companion(10%酢酸エチル−ヘキサンで3分間、次に一定の割合で7分間にわたって50%酢酸エチル−ヘキサンにまで上昇させ、ついで20%酢酸エチル−ヘキサンで5分間以上、8−10分で生成物が析出した)に付して精製し、ラセミ(5S*,6R*)−6−アジド−5−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル(15.0mg、0.07ミリモル、53.1%)を白色固体として得た。NMRは該生成物が約6:1の2種のジアステレオマーの混合物であることを明らかにした;LCMS=215.22[M+H]+
ラセミ(5S*,6R*)−6−アジド−5−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル(400mg、1.9ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(260mg、3.7ミリモル)を2−プロパノール(7.5mL)中で混合した。この懸濁した溶液に、炭酸水素ナトリウム(627mg、7.5ミリモル)を添加し、該溶液を2時間加熱還流した。ついで、該反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)で稀釈し、水および食塩水で洗浄した。水層を合わせ、EtOAcで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)および濃縮させ、純粋なラセミ(5S*,6R*,E/Z)−6−アジド−N’,5−ジヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシイミダミド(445mg、1.8ミリモル、収率96%)を得た。
Int−3を、Int−2の調製に関する一般的操作に従ってInt−Dより調製した。LCMS=469.39 [M+H]+、1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.94(1H,d、J=8.14Hz)、7.85(1H,s)、7.60−7.70(6H,m)、6.01(1H,d、J=6.16Hz)、4.85(1H,d、J=5.50Hz)、3.86−4.02(1H,m)、2.93−3.05(1H,m)、2.81−2.92(1H,m)、2.05−2.16(1H,m)、1.94−2.04(1H,m)
ラセミ(1S*,2R*)−2−アジド−5−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール
Int−4−A:ラセミ2−ブロモ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボニトリル
Int−4−AをInt−3−Aを調製するのに使用される一般的操作に従って調製した。
LCMS=235.96 [M+H]+
Int−4−CをInt−3−Cを調製するのに使用される一般的操作に従って調製した。LCMS=201.07[M+H]+
Int−4−DはInt−3−Dを調製するのに使用される一般的操作に従って調製された。LCMS=234.09[M+H]+
Int−4はInt−2を調製するのに使用される一般的操作に従って調製された。LCMS=455.11[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 8.16(1H,d,J=7.92Hz)、8.11(1H,s)、7.69(2H,d,J=6.82Hz)、7.52−7.65(4H,m)、5.25(1H,dd,J=8.80、5.28Hz)、4.41−4.57(1H,m)、3.26(2H,t、J=4.07Hz)、2.47(1H,d,J=9.02Hz)
ラセミ(1S*,2R*)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
Int−5−A:ラセミ3−((5S*,6R*)−6−アジド−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
ラセミ2−アジド−6−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オール(130mg、0.28ミリモル)をCH2Cl2(694μL)に溶かした。この溶液に、2,6−ルチジン(129μL、1.1ミリモル)およびtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(133μL、0.55ミリモル)を添加した。該反応液を室温で1時間攪拌した。その後で、該溶液を12gのISCOカラムに装填し、ISCO Combiflash Companion(0%酢酸エチル−ヘキサンで3分間、次に一定の割合で5分間にわたって20%酢酸エチル−ヘキサンにまで上昇させ、ついで20%酢酸エチル−ヘキサンで5分間以上、8−10分で生成物が析出した)に付して精製し、ラセミ3−(6−アジド−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(130mg、0.22ミリモル、80%)を白色固体として得た:LCMS=605.34[M+Na]+
ラセミ3−(6−アジド−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(500mg、0.86ミリモル)をMeOH(2131μL)、酢酸エチル(2131μL)およびCH2Cl2(2131μL)に溶かした。この溶液に、塩化スズ(II)二水和物(1.94mg、8.6ミリモル)を加え、該反応混合物を一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2に再び溶かし、1N NaOHおよび食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮してラセミ(1S*,2R*)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン(46.2mg、0.83ミリモル、96.5%)を淡黄色油として得た:LCMS=557.44[M+H]+
ラセミ(3R*,4S*)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−アミン
Int−6−A:3−(3R*,4S*)−3−アジド−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)クロマン−7−イル)−5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
Int−6−AはInt−5−Aを調製するのに利用された一般的操作に従って調製された。LCMS=585.18[M+H]+
Int−6はInt−Vを調製するのに利用された一般的操作に従って調製された。LCMS=559.19[M+H]+
(3S,4R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−アミン
Int−6−AはInt−6を調製するのに利用された一般的操作に従って調製された。LCMS=559.19[M+H]+
(4R,5S)−4−メチル−3−(3−オキソシクロヘキサンカルボニル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン
ラセミ3−オキソシクロヘキサンカルボン酸(1.0g、7.03ミリモル)をTHF(27.1mL)に溶かした。この溶液に、トリエチルアミン(1.9mL、13.5ミリモル)を、つづいて塩化ピバロイル(0.8mL、6.5ミリモル)を−20℃で添加した。得られた混合物を−20℃で1時間攪拌した。この後で、LiCl(0.252g、5.9ミリモル)および(4R,5S)−4−メチル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン(0.959g、5.4ミリモル)を−20℃の該溶液に添加した。反応混合液を室温に加温して一夜攪拌し、反応物を0.2N HClでクエンチさせた。THFを除去し、得られた混合物を0.2N HClとEtOAcで分配させた。有機層を集め、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。得られた残渣を分取用HPLC(PHENOMENEX(登録商標)Luna 5μ C18 21.2x250mm、方法1での定組成溶出−上記したMeOH/水+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたる51%B、25mL/分、220nm)で精製した:R−3−オキソシクロヘキサンカルボン酸の場合(Aust. J. Chem.、34:2231(1981))と比較することで、第一ピーク(保持時間=15.3分)は(4R,5S)−4−メチル−3−((S)−3−オキソシクロヘキサンカルボニル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン、Int−8A(LCMS=302.0[M+H]+)であり、第二ピーク(保持時間=19.6分)は(4R,5S)−4−メチル−3−((R)−3−オキソシクロヘキサンカルボニル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン、Int−8B(LCMS=324.1[M+Na]+)であった。
ラセミ(3R*,4S*)−3−アミノ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA
ラセミ(3R*,4S*)−3−アジド−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オールであるInt−2(75mg、0.16ミリモル)をMeOH(638μL)およびCH2Cl2(638μL)に溶かした。この溶液に、塩化スズ(II)二水和物(180mg、0.8ミリモル)を添加した。10時間後、該溶液を濾過して濃縮した。次に得られた残渣を分取用HPLC(PHENOMENEX(登録商標)Luna 5μ C18 21.2x100mm、方法1での勾配溶出−上記したMeOH/水+0.1%トリフルオロ酢酸、10分で0%B→100%B、20mL/分、220nm)に付して精製し、ラセミ(3R*,4S*)−3−アミノ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA塩、実施例1(10mg、0.02ミリモル)を得た:LCMS=445.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、CD3OD)δ ppm 7.88(3H,dd,J=8.03、1.65Hz)、7.71−7.75(11H,m)、7.60−7.71(11H,m)、5.12(1H,d,J=4.62Hz)、4.40−4.50(6H,m)、3.86(3H,ddd,J=6.44、4.57、3.30Hz);HPLC ピーク RT=8.6分(分析方法A)
ラセミ(3R*,4R*)−3−アミノ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA
ラセミ(3R*,4S*)−3−アジド−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オールであるInt−2(100mg、0.21ミリモル)、4−ニトロ安息香酸(142mg、0.85ミリモル)およびPPh3(223mg、0.85ミリモル)をTHF(2.1mL)中で混合した。この反応物を0℃に冷却し、DEAD(135μL、0.85ミリモル)を滴下した。該反応物を一夜攪拌した。次に、該反応混合物をMeCNで稀釈し、分取用HPLC(カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna 5μ C18 21.2x100mm、方法1での勾配溶出−上記したMeOH/水+0.1%トリフルオロ酢酸、10分で0%B→100%B、20mL/分、220nm)に付して精製し、ラセミ(3R*,4R*)−3−アジド−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−イル4−ニトロベンゾエート[105mg、1H NMR 400MHz、メタノール−d4、δ ppm 8.37−8.42(1H,m)、8.31−8.36(1H,m)、7.79(1H,d,J=1.54Hz)、7.60−7.76(4H,m)、6.22(1H,d,J=3.96Hz)、4.59(1H,s)、4.38−4.42(1H,m)]を得た。この物質をTHF(2mL)、MeOH(3mL)および水(1mL)に溶かし、1N LiOH(0.19mL)を添加した。2時間後、該溶液を濃縮し、EtOAcを加えた。これを食塩水で洗浄し、有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過して濃縮した。得られた物質をMeOH(1.1mL)およびCH2Cl2(1.1mL)に溶かし、塩化スズ(II)二水和物(240mg、1.06ミリモル)を加えた。10時間後、該反応物を濾過し、分取用HPLC(カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna 5μ C18 21.2x100mm、方法1での勾配溶出−上記したMeOH/水+0.1%トリフルオロ酢酸、10分で0%B→100%B、20mL/分、220nm)に付して精製し、次にピーク生成物(LCMS=445.0[M+H]+)を分取用SFC(カラム:2−エチルプリジン、3x25cm、カラム温度35℃、移動相25%MeOH+0.1%DEA/CO2での定組成溶出、150mL/分、220nm、生成物の保持時間=3.25分)に付して精製し、ラセミ(3R*,4R*)−3−アミノ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA塩、実施例4(10mg)を得た:LCMS=445.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ ppm 7.78−7.82(2H,m)、7.71−7.75(4H,m)、7.60−7.68(13H,m)、4.52(2H,d,J=5.72Hz)、4.38(3H,dd,J=11.11、2.97Hz)、4.11(2H,dd,J=11.00、6.38Hz)、3.19(2H,td);HPLC ピーク RT=8.33分(分析方法A)
ラセミ3−((3R*,4R*)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)プロパン酸・TFA塩
ラセミ(3R*,4R*)−3−アミノ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA塩(16mg、0.036ミリモル)を2−プロパノール(0.72ml)に溶かした。この溶液にTEA(25μl、0.18ミリモル)およびtert−ブチルアクリレート(21μl、0.14ミリモル)を加えた。該溶液を80℃で3日間攪拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をCH2Cl2(1mL)に溶かした。この溶液にTFA(0.5mL)を加えた。2時間後、該溶液をMeCNと混合し、分取用HPLC(カラム:PHENOMENEX(登録商標)LunaC18、5μm粒子(30x100mm;ガードカラム:なし;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間で15%−100%B;流速:30mL/分、uv検出 254nm)に付して精製し、ラセミ3−((3R*,4R*)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)プロパン酸・TFA塩(5mg)を得た:LCMS[M+H]+=517.0;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ ppm 7.92(1H,dd,J=8.03、1.65Hz)、7.79(1H,d,J=1.54Hz)、7.72(3H,dd,J=7.26、5.72Hz)、7.60−7.68(3H,m)、4.94(1H,d,J=4.18Hz)、4.58(2H,d,J=3.30Hz)、3.73(1H,d,J=4.18Hz)、3.55(2H,d,J=3.96Hz)、2.81(2H,t);HPLC ピーク RT=8.44分(分析方法A)
ラセミ(3R*,4S*)−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルカルバメート
ラセミ(3R*,4S*)−3−アミノ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール(1.8g、4.1ミリモル)をTHF(13.5mL)および水(6.8mL)に溶かした。この溶液に、TEA(0.69mL、4.9ミリモル)およびBoc2O(1.03mL、4.5ミリモル)を添加した。反応混合液を2時間攪拌した。EtOAcを加え、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、それを乾燥(MgSO4)させ、濾過して濃縮してラセミ(3R*,4S*)−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルカルバメート(2.2g)を得、それをその個々のエナンチオマーにキラル分取用SFC(Lux−Cellulose−2、カラム温度35℃、移動相20%EtOH+0.1%TEA/CO2で定組成溶出、150mL/分、250nm、第一ピーク生成物の保持時間=8.15分および第二ピークの生成物の保持時間=9.93分)により分離し、個々のエナンチオマーを得た:tert−ブチル(3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルカルバメート、実施例6(729mg)が最初に8.15分;[α]=−47.3゜(c.=1.29、MeOH)、LCMS=545.2[M+H]+で溶出し;tert−ブチル(3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルカルバメート、実施例7(966mg)が二番目に9.93分;[α]=56.7゜(c.=2.61、MeOH)、LCMS=545.1[M+H]+で溶出した。
(3S,4R)−3−アミノ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA塩
tert−ブチル(3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルカルバメート 実施例6(400mg、0.735ミリモル)をDCM中30%TFA溶液(2939μl)に溶かした。2時間後、該反応混合物を濃縮して(3S,4R)−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルカルバメート・TFA塩(定量)を得た:LCMS=445.0[M+H]+;1H NMRおよびHPLCは実施例1にあるのと同じであった。
(3R,4S)−3−アミノ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA塩
tert−ブチル(3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルカルバメート(500mg)をDCM中0%TFA溶液(3673μl)に加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、(3R,4S)−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルカルバメート・TFA塩(定量)を得た:LCMS=445.0[M+H]+;1H NMRおよびHPLCは実施例1にあるのと同じであった。
ラセミ(3R*,4S*)−3−(イソプロピルアミノ)−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール
ラセミ(3R*,4S*)−3−アミノ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA塩(33mg、0.07ミリモル)をCHCl3(1mL)に溶かし、Et3N(0.04mL、0.3mL)、アセトン(0.02mL、0.3ミリモル)およびNaBH(OAc)3(31.5mg、0.15ミリモル)を添加した。2時間後、該溶液を濾過して濃縮した。得られた残渣を次に分取用HPLC:Waters XBridge C18、19x250mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19x10mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間で50−100%B、次に100%Bで5分間保持;流速=20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心分離蒸発で乾燥させ、ラセミ(3R*,4S*)−3−(イソプロピルアミノ)−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール(15.2mg)を得た:LCMS=487.0[M+H]+;1H NMR(400MHz,1:1 CDCl3:CD3OD)δppm;1H NMR(400MHz、MeOD)δppm 7.26−7.84(8H,m)、4.69(1H,d,J=3.74Hz)、4.07−4.21(2H,m)、3.15(1H,dd,J=8.25、4.29Hz)、3.00−3.11(1H,m)、1.02−1.17(6H,m);HPLC ピーク RT=8.4分(分析方法A)
ラセミ(3R*,4S*)−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)クロマン−4−オール・TFA塩
3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)プロパン酸・TFA塩
(3R,4S)−3−アミノ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール 実施例9(80mg、0.18ミリモル)を2−プロパノール(1.8ml)に溶かした。この溶液に、TEA(125μl、0.9ミリモル)およびtert−ブチルアクリレート(105μl、0.72ミリモル)を添加した。該溶液を80℃で3日間攪拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を再びCH2Cl2(1mL)に溶かした。この溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。2時間後、該溶液をMeCNと混合し、分取用HPLC(カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna C18、5μm粒子(30x100mm;ガードカラム:なし;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間で15%−100%B;流速:30mL/分、uv検出 254nm)に付して精製し、3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)プロパン酸・TFA塩 実施例53(18mg)を得た:LCMS[M+H]+=517.0;1H NMR(400MHz、CH3OD)δppm 7.90(1H,dd,J=8.03、1.65Hz)、7.60−7.76(7H,m)、5.21(1H,d,J=4.40Hz)、4.46−4.57(2H,m)、3.91(1H,ddd,J=7.81、4.07、3.96Hz)、3.50−3.65(2H,m)、2.89(2H,t、J=6.82Hz);HPLC ピーク RT=8.7分(分析方法A)
(1S,3S)−3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩
(3R,4S)−3−アミノ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA塩 実施例(209mg、0.47ミリモル)をCHCl3(4.7mL)に溶かした。この溶液に、TEA(0.25mL、1.9ミリモル)およびInt−8A(12.22μL、0.068ミリモル)を、つづけてNaBH(OAc)3(399mg、1.9ミリモル)を添加した。得られた溶液を一夜攪拌し、キラル分取用SFC(カラム:AS−H、30x250mm、移動相20%MeOH+0.1%DEA/CO2での定組成溶出、85mL/分、250nm)に付し、第一ピーク(保持時間=9.1分)として(4R,5S)−3−((1S,3R)−3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)−4−メチル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン(35mg、LCMS=730.2[M+H]+)および第二ピーク(保持時間=11.2分)として(4R,5S)−3−((1S,3S)−3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)−4−メチル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン(35mg、LCMS=730.2[M+H]+)を得た。(4R,5S)−3−((1S,3S)−3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)−4−メチル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン(100mg、0.14ミリモル)をTHF(1.9mL)に溶かした。この溶液に、H2O2(56.0μl、0.55ミリモル)および0.5M LiOH(548μl、0.274ミリモル)を0℃で添加した。得られた溶液を0℃で1時間攪拌した。次に、Na2SO3飽和溶液を添加することで反応をクエンチさせた。該反応混合液を室温で一夜攪拌させた。次に、1N HClおよびNaHCO3飽和溶液を加え、pH=9に調整した。得られた溶液を室温で1.5時間攪拌し、次にEtOAcで2回抽出した。有機層を濃縮し、分取用HPLC(カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna C18、5μm粒子、30x100mm;ガードカラム:なし;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分で15%−100%B;流速:30mL/分、uv検出 254nm)に付して(1S,3S)−3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩 実施例57(3.5mg)を得た:LCMS=571.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 7.88(1H,dd,J=7.92、1.32Hz)、7.60−7.76(7H,m)、5.12(1H,d,J=3.08Hz)、4.42−4.55(2H,m)、4.01−4.10(1H,m)、3.79(1H,d,J=6.82Hz)、3.04(1H,brs)、2.60(1H,d,J=11.22Hz)、2.15−2.33(2H,m)、1.87(1H,brs)、1.46−1.79(4H,m);HPLC ピーク RT=7.63分(分析方法A)
2−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)酢酸・TFA塩
(3S,4R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−アミン(50mg、0.09ミリモル)をアセトニトリル(716μl)に溶かした。この溶液に、K2CO3(12.4mg、0.09ミリモル)およびtert−ブチル2−ブロモアセテート(15.9μl、0.11ミリモル)を添加した。得られた溶液を室温で一夜攪拌した。これをDMFで稀釈し、濾過して固形物質を取りだし、分取用HPLC(PHENOMENEX(登録商標)Luna 5μ C18 21x250mm、方法1での勾配溶出−上記したMeOH/水+0.1%トリフルオロ酢酸、10分で0%B→100%B、20mL/分、220nm)に付して精製し、tert−ブチル 2−((3S,4R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)アセテート(LCMS[M+H]+=673.3)を得、それをCH2Cl2(4mL)およびTFA(1.5mL)に溶かした。この溶液を2時間攪拌し、その後で濃縮した。得られた残渣を4N HCl/ジオキサン(1.0mL)および6N HCl水溶液(0.5mL)に溶かし、一夜攪拌した。次に、該反応物を50℃で4時間攪拌した。冷却後、該溶液をMeCNと混合し、分取用HPLC(カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna C18、5μm粒子(30x100mm;ガードカラム:なし;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分で15%−100%B;流速:30mL/分、uv検出 254nm)に付して精製し、2−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)酢酸・TFA塩 実施例67(44.5mg)を得た:LCMS[M+H]+=503.0;1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 7.89(1H,dd,J=8.03、1.65Hz)、7.60−7.76(8H,m)、5.17(1H,d,J=4.18Hz)、4.44−4.58(2H,m)、4.06(2H,d,J=2.64Hz)、3.90−3.97(1H,m);HPLC ピーク RT=7.5分(分析方法A)
S1P1結合アッセイ
膜をヒトS1P1を発現するCHO細胞より調製した。細胞を、20mM HEPES、pH7.5、50mM NaCl、2mM EDTAおよびプロテアーゼ・インヒビター・カクテル(Roche)を含有する緩衝液中で解離させ、ポリトロンホモジナイザーを用いて氷上で破壊した。ホモジネートを20000rpm(48000G)で遠心分離に付し、上澄みを捨てた。膜ペレットを、50mM HEPES、pH7.5、100mM NaCl、1mM MgCl2、2mM EDTAを含有する緩衝液中に再び懸濁させ、蛋白濃度を測定した後に−80℃でアリコートにて貯蔵した。
化合物を384FALCON(登録商標)のv底プレートに(3倍稀釈で0.5μl/ウェルで)充填した。S1P1/CHO細胞またはEDG3−Gal5−blaHEK293T細胞より調製した膜を該化合物プレートにMULTIDROP(登録商標)を用いて加えた(40μl/ウェル、最終蛋白3μg/ウェル)。[35S]GTP(1250Ci/ミリモル、Perkin Elmer)をアッセイ緩衝液:20mM HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、150mM NaCl、1mM EGTA、1mM DTT、10μM GDP、0.1%脂肪酸不含BSA、および10μg/mlサポニン中で0.4nMに稀釈した。40μlの[35S]GTP溶液を該化合物プレートに0.2nMの最終濃度で加えた。反応を室温で45分間維持した。インキュベーションの終わりに、該化合物プレートにあるすべての混合物をGPCRロボットシステムを通して384ウェルのFBフィルタープレートに移した。該フィルタープレートは修飾多様性エンブラプレート洗浄機を用いて水で4回洗浄された。Packard TOPCOUNT(登録商標)で計数するのに、30μlのMicroScint20シンチレーション流体を各ウェルに加えた。EC50は、試験した個々の化合物について得られるYmax(最大応答)の50%に対応するアゴニスト濃度として規定される。
ルイス系ラットに試験物質(ベヒクル中溶液または懸濁液として)またはベヒクル単独(ポリエチレングリコール300、「PEG300」)を経口投与した。後眼窩出血により4時間で採血した。血中リンパ球の数をADVIA(登録商標)120Hematology Analyzer(Siemens Healthcare Diagnostics)で測定した。その結果を、ベヒクル処理群と比較し、4時間後に測定した循環リンパ球の割合における減少として決定した。該結果は、各処理群にあるすべての動物(n=3〜4)の平均結果を表す。
Claims (9)
- 式(I):
[式中:
WはCH2またはOであり;
Qは
であり;
R1は:
(i)C3−6アルキルであるか;
(ii)ハロ、−CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキルおよび/またはC1−2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであるか;
(iii)ハロ、−CN、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキルおよび/またはC1−2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているフェニルであるか;または
(iv)ハロ、−CN、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキルおよび/またはC1−2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているピリジニルであり;
R2はハロ、−CN、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキルおよび/またはC1−2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているC1−6アルキル、C1−3フルオロアルキル、C3−7シクロアルキルまたはフェニルであり;
nは0、1または2であり;
R3は、各々独立して、C1−3アルキル、F、Cl、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキル、−CN、C1−3アルコキシおよび/またはC1−3フルオロアルコキシであり;
R4はHまたは−CH3であり;
Gは:
(i)−NRaRaであるか;
(ii)−NH(CRdRd)1−3C(O)ORa、−NH(CRdRd)1−4OH、−NHReまたはNReReであるか;
(iii)−NH(CRdRd)1−3CRbRcC(O)ORaであるか、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3−6スピロシクロアルキル環を形成し;
(iv)−NRa[(CRaRa)0−3(C3−6シクロアルキル)]であるか、ここで該C3−6シクロアルキルは−(CRdRd)1−3C(O)ORaおよび/または−(CRdRd)1−4OHより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されており;
(v)少なくとも1つの窒素ヘテロ原子を有する5ないし6員のヘテロサイクリルであるか、ここで該ヘテロサイクリルは−(CRdRd)0−3C(O)ORaおよび/または−(CRdRd)0−4OHから独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されており;あるいは
(vi)−NRaC(O)ORaであり;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキルおよび/またはC1−3ヒドロキシアルキルであり;
Rdは、各々独立して、H、−OH、Fおよび/または−CH3であり;および
Reは、各々独立して、−(CRaRa)1−3C(O)ORaである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(III):
[式中:
R2は−CF3であり;および
Gは:
(i)−NRaRaであるか;
(ii)−NH(CRdRd)1−3C(O)ORa、−NHReまたは−NReReであるか;
(iii)−NH(CH2)1−3CRbRcC(O)ORaであり、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3−6スピロシクロアルキル環を形成するか;
(iv)−NRa[(CRaRa)0−2(C4−6シクロアルキル)]であり、ここで該C4−6シクロアルキルは−(CRdRd)1−3C(O)ORaおよび/または−(CRdRd)1−4OHより選択される0ないし2個の置換基で置換されているか;
(v)−(CRdRd)0−3C(O)ORaおよび/または−(CRdRd)0−4OHより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されているピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであるか;あるいは
(vi)−NRaC(O)ORaであり;
各Raは、独立して、Hおよび/またはC1−4アルキルであり;および
各Reは、独立して、−(CH2)1−3C(O)ORaである]
で示される請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(IIIa):
[式中:
Gは:
(i)−NRaRaであるか;
(ii)−NH(CRdRd)1−3C(O)ORa、−NHReまたは−NReReであるか;
(iii)−NH(CH2)1−3CRbRcC(O)ORaであり、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3−6スピロシクロアルキル環を形成し;
(iv)−NRa(C4−6シクロアルキル)であり、ここで該C4−6シクロアルキルは−(CH2)1−3C(O)ORaより選択される0ないし1個の置換基で置換されているか;
(v) −(CH2)0−3C(O)ORaより選択される0ないし1個の置換基で置換されているピペリジニルであるか;または
(vi)−NRaC(O)ORaであり;
Rdは、各々独立して、Hおよび/または−CH3である]
で示される請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(Vd):
[式中:Gは
(i)−NHRaまたは−N(CH3)2であるか;
(ii)−NH(CH2)1−3C(O)ORa、−NHCH2CH(CH3)C(O)ORa、−NHCH2C(CH3)2C(O)ORa、−NHCH(CH3)(CH2)1−2C(O)ORaまたは−N(CH2CH2CH2C(O)OH)2であるか;
(iii)−NHCH2CRbRcC(O)ORaであり、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3−6スピロシクロアルキル環を形成するか;
(iv)−NH(C4−6シクロアルキル)であり、ここで該C4−6シクロアルキルはC(O)ORaより選択される0または1個の置換基で置換されているか;
(v)−CH2C(O)ORaより選択される0ないし1個の置換基で置換されているピペリジニルであるか;または
(vi)−NHC(O)O(C1−4アルキル)である]
で示される請求項3記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - ラセミ(3R*,4S*)−3−アミノ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA(1);ラセミ−2−アミノ−5−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール・TFA塩(2);ラセミ−2−アミノ−6−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オール・TFA塩(3);ラセミ(3R*,4R*)−3−アミノ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA(4);ラセミ3−((3R*,4R*)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)プロパン酸・TFA塩(5);ラセミ(3R*,4S*)−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルカルバメート(6および7);(3S,4R)−3−アミノ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA塩(8);(3R,4S)−3−アミノ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA塩(9);ラセミ(3R*,4S*)−3−(イソプロピルアミノ)−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール(10);ラセミシス−3−(シクロヘキシルアミノ)−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA塩(11);ラセミ3−((3R*,4S*)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)ブタン酸・TFA塩(12);ラセミ−エチル3−((3R*,4S*)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート・TFA塩(13);ラセミ−エチル4−((3R*,4S*)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート・TFA塩(14);ラセミ−3−((3R*,4S*)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(15);ラセミ−4−((3R*,4S*)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(16);ラセミ−(3R*,4S*)−3−(ジメチルアミノ)−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール(17);ラセミ−(3R*,4S*)−3−(シクロブチルアミノ)−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA塩(18);ラセミ−(3R*,4S*)−3−(シクロペンチルアミノ)−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−4−オール・TFA塩(19);ラセミ−エチル 3−((3R*,4S*)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)−2−メチルプロパノエート・TFA塩(20);ラセミ−3−((3R*,4S*)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロペンタンカルボン酸・TFA塩(21);ラセミ−3−((3R*,4S*)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸・TFA塩(22);ラセミ−3−((3R*,4S*)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸・TFA塩(23);(1S,3R)−3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロブタンカルボン酸・TFA塩(24);(1R,3S)−3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロブタンカルボン酸・TFA塩(25);3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)ブタン酸・TFA塩(26);3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)ブタン酸・TFA塩(27);3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)ブタン酸・TFA塩(28);3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)ブタン酸・TFA塩(29);1−(((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボン酸・TFA塩(30);1−(((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボン酸・TFA塩(31);(1S,3S)−3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロブタンカルボン酸・TFA塩(32);(1S,3s)−3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロブタンカルボン酸・TFA塩(33);3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸・TFA塩(34);3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸・TFA塩(35);1−(((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)メチル)シクロペンタンカルボン酸・TFA塩(36);1−(((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(37);1−(((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)メチル)シクロペンタンカルボン酸・TFA塩(38);1−(((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(39);1−(((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)メチル)シクロブタンカルボン酸・TFA塩(40);1−(((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)メチル)シクロブタンカルボン酸・TFA塩(41);4,4′−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イラザンジイル)ジブタン酸・TFA塩(42);4−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)ペンタン酸・TFA塩(43);4−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)ペンタン酸・TFA塩(44);3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)−2−メ
チルプロパン酸・TFA塩(45);3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸・TFA塩(46);ラセミ(3R*,4S*)−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)クロマン−4−オール・TFA塩(47);ラセミ−2−(1−((3R*,4S*)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸・TFA塩(48);2−(1−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸・TFA塩(49);2−(1−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(50);2−(1−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸・TFA塩(51);2−(1−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸・TFA塩(52);3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)プロパン酸・TFA塩(53);3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)プロパン酸・TFA塩(54);ラセミ−3−(1−ヒドロキシ−5−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)プロパン酸・TFA塩(55);ラセミ−3−(1−ヒドロキシ−6−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)プロパン酸・TFA塩(56);(1S,3S)−3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(57);(1R,3S)−3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(58);(1R,3R)−3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(59);(1R,3R)−3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(60);(1S,4S)−4−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(61);(1R,4R)−4−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(62);(1R,3S)−3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(63);(1S,3R)−3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(64);(1R,3R)−3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(65);(1R,3S)−3−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・TFA塩(66);2−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)酢酸・TFA塩(67);2−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)酢酸・TFA塩(68);4−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)ブタン酸・TFA塩(69);4−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−7−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)クロマン−3−イルアミノ)ブタン酸・TFA塩(70);ラセミ−2−(1−ヒドロキシ−6−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)酢酸・TFA塩(71);およびラセミ−4−(1−ヒドロキシ−6−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)ブタン酸・TFA塩(72)から選択される、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 自己免疫疾患または慢性炎症疾患の治療用医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
- 自己免疫疾患または慢性炎症疾患の治療での療法にて用いるための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
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