KR20200128386A - 트리사이클릭 화합물의 결정형 및 염 형태, 및 이의 제조방법 - Google Patents
트리사이클릭 화합물의 결정형 및 염 형태, 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
트리사이클릭 화합물의 결정형 및 이의 제조방법이 제공된다. 또한, 스핑고신-1-포스페이트 서브타입 1(sphingosine-1-phosphate subtype 1, S1P1) 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 상기 결정형의 적용이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 다음 출원을 우선권으로 주장한다:
2018년 1월 18일에 출원된 중국 출원 제201810049853.2호.
기술분야
트리사이클릭 화합물의 결정형 및 이의 제조방법, 및 S1P1 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 상기 결정형의 용도가 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트(sphingosine 1-phosphate, S1P)는 세포 증식, 생존, 림프구 수송, 세포 골격(cytoskeletal) 구성 및 형태 형성(morphogenesis)을 포함한 광범위한 생리학적 활성이 있는 다용도 지질 매개체이다. 스핑고신은 세라마이드(ceramide)의 효소에 의해 촉매되고 세라마이드에서 방출된다. 스핑고신 키나제의 촉매 작용으로, 스핑고신은 인산화되어 스핑고신 1-포스페이트(S1P)를 생성하고 스핑고신 1-포스페이트 수용체(sphingosine 1-phosphate receptor, S1PR)와 상호작용하여 생리학적 활성을 생성한다.
내피세포 분화 유전자 1(endothelial cell differentiation gene 1, EDG1)로도 알려진 스핑고신 1-포스페이트 수용체 1(S1PR1)은 G 단백질 결합된 수용체이며, 내피세포 분화 유전자(EDG) 수용체 패밀리에 속하고 S1PR1 유전자에 의해 암호화된 단백질이다. 스핑고신 1-포스페이트 수용체(S1PR)는 5가지 서브타입(S1PR 1-5)을 포함하며, 이 중 스핑고신 1-포스페이트 수용체 1(S1PR1)은 내피세포 막에 풍부하게 분포되어 있다. 다른 G 단백질 결합된 수용체와 마찬가지로, S1PR1은 세포 외부로부터 이의 리간드를 검출하고 세포 내 신호 전달 경로를 활성화하여 세포 반응을 제공한다.
스핑고신 1-포스페이트(S1P)는 인체에서 매우 중요한 역할을 하며 주로 혈관계와 면역계를 조절한다. 소분자 S1P1 작용제 및 억제제는 스핑고신 1-포스페이트(S1P)의 수용체로의 결합 메커니즘을 모방하며 신호 전달 시스템에서 중요한 생리학적 역할을 하는 것으로 입증되었다. 스핑고신 1-포스페이트 수용체 1(S1PR1)의 작용(agonism)은 림프구 수송을 방해할 것이고, 이는 림프절과 다른 2차 림프계 기관에서 림프구를 분리하여 신속하고 가역적인 림프구감소증(lymphopenia)을 유발한다. 임상 연구로 림프구 분리가 염증 또는 자가면역 질환 반응을 감소시키고 면역 조절에 필수적이라는 것이 밝혀졌다.
현재, 스핑고신 1-포스페이트 수용체 1(S1PR1) 작용제의 공개된 생체 내 약력학 연구는 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용된다. 새로운 스핑고신 1-포스페이트 수용체 1(S1PR1) 작용제의 발견 및 적용은 유망하다. 오자니모드(ozanimod)는 다음 구조를 갖는 S1PR1 작용제이다.
한 측면에서, 화합물 1의 결정형 A(Crystal Form A)가 제공되며, 상기 결정형 A는 하기 2θ 각도에서 특징적인 회절 피크(characteristic diffraction peak)를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다: 6.66±0.2°, 13.30±0.2°, 15.57±0.2°:
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정형 A는 하기 2θ 각도에서 특징적인 회절 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다: 6.66±0.2°, 13.30±0.2°, 14.46±0.2°, 15.57±0.2°, 19.99±0.2°, 21.83±0.2°, 24.41±0.2°, 25.26±0.2°.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정형 A는 하기 2θ 각도에서 특징적인 회절 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다: 6.66±0.2°, 12.21±0.2°, 13.30±0.2°, 14.46±0.2°, 15.57±0.2°, 16.77±0.2°, 19.99±0.2°, 21.83±0.2°, 24.41±0.2°, 25.26±0.2°, 27.20±0.2°.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정형 A는 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정형 A는 199.27℃±2℃에서 흡열 피크의 개시점을 갖는 시차 주사 열량측정 곡선(differential scanning calorimetry curve)을 갖는다.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정형 A는 도 2에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정형 A는 열중량 분석 곡선을 가지며, 여기서 251.39℃ 이전에 유의한 중량 손실이 발생하지 않고, 251.39℃ 이후에 분해가 발생한다.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정형 A는 도 3에 나타낸 바와 같은 TGA 패턴을 갖는다.
다른 측면에서, 화합물 1을 아세토니트릴, 알코올 용매, 케톤 용매, 에스테르 용매, 에테르 용매, 알코올 용매와 물의 혼합 용매, 아세토니트릴과 물의 혼합 용매, 케톤 용매와 물의 혼합 용매, 또는 에테르 용매와 물의 혼합 용매에 첨가하는 단계; 및 재결정화 또는 슬러리화(slurrying)하여 결정형 A를 수득하는 단계를 포함하는, 결정형 A의 제조방법이 제공된다.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 상기 알코올 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된다.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 상기 케톤 용매는 아세톤 및 부타논으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 상기 에테르 용매는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된다.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 상기 에스테르 용매는 에틸 아세테이트로 이루어진 군에서 선택된다.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 알코올 용매와 물의 상기 혼합 용매는 에탄올과 물의 혼합 용매, 메탄올과 물의 혼합 용매, 또는 이소프로판올과 물의 혼합 용매이다.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 케톤 용매와 물의 상기 혼합 용매는 아세톤과 물의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된다.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 알코올 용매와 물의 상기 혼합 용매에서, 알코올 용매 대 물의 부피비는 1:0.2-1.5로 이루어진 군에서 선택된다.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 케톤 용매와 물의 상기 혼합 용매에서, 케톤 용매 대 물의 부피비는 1:0.3-0.8로 이루어진 군에서 선택된다.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, 아세토니트릴과 물의 상기 혼합 용매에서, 아세토니트릴 대 물의 부피비는 1:0.5-1.5로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 측면에서, S1P1 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 1의 결정형 A의 용도가 제공된다.
본 개시 내용에 따른 일부 실시양태에서, S1P1 수용체와 관련된 상기 질환은 염증성 장 질환이다.
화합물 1의 결정형 A는 양호한 안정성, 낮은 흡습성 및 유망한 약물가능성(druggability)을 갖는다. 본원에 제공된 결정형 A는 양호한 안정성을 가지며 의약으로 제제화하기 쉽다. 화합물 1은 S1P1 관련 경로에 유의한 억제 효과를 갖는다. 급성 감염성 장 질환의 TNBS 유도된 SD 래트 모델에서, 화합물 1의 결정형 A가 궤양성 대장염에 유의한 억제 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물 1은 오자니모드와 비교하여 래트 약동학의 하나 이상의 지표를 상당히 개선시킬 수 있다.
일반적 정의
달리 언급되지 않는 한, 다음 용어 및 문구는 다음 정의를 갖는다. 특정 용어 또는 문구는 특정 정의가 없는 부정확하거나 불명확한 것으로 간주하여서는 안 되며 정상적인 의미에 따라 이해하여야 한다. 본원에 사용된 상표명은 해당 물품 또는 활성 성분을 지칭한다.
본원의 중간체 화합물은 아래에 열거된 특정 실시양태, 다른 화학 합성 공정과의 조합에 의한 실시양태, 및 통상의 기술자에게 널리 공지된 동등한 대안을 포함하여 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 합성 공정에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 실시양태는 아래 실시예를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
특정 실시양태의 화학 반응은 적합한 용매 중에서 수행되며, 상기 용매는 본 개시 내용의 화학적 변경 및 필요한 시약과 물질에 적합해야 한다. 본 개시 내용의 화합물을 수득하기 위해, 통상의 기술자는 이용 가능한 실시양태에 기초하여 합성 단계 또는 반응식을 변형시키거나 선택할 수 있다.
본 개시 내용은 상세한 방식으로 설명될 것이며, 실시예는 이에 한정되는 것으로 간주되어서는 안된다.
본원에 사용된 용매는 시판되며 추가 정제 없이 사용될 수 있다.
다음 약어가 사용된다: DMF: 디메틸포름아미드; MsOH: 메탄설폰산; EtOH: 에탄올; NaOH: 수산화나트륨; M: mol/L.
화합물은 수동으로 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명된다. 공급자에 의한 카탈로그의 화합물 이름이 사용된다.
X-선 분말 회절계(X-ray powder diffractometer, XRPD)
시험 방법: XRPD 검출에는 약 10-20㎎의 샘플이 사용된다.
자세한 XRPD 매개변수는 다음과 같다:
광 튜브(light tube): Cu, kα, (λ = 1.54056Å).
광 튜브 전압: 40kV, 광 튜브 전류: 40mA
발산 슬릿(divergence slit): 0.60㎜
검출기 슬릿: 10.50㎜
산란 방지 슬릿: 7.10㎜
스캔 범위: 4-40도
스텝 크기(step size): 0.02도
시간/스텝: 0.12초
샘플 스테이지 회전 속도: 15rpm
시차 주사 열량계(Differential Scanning Calorimeter, DSC)
시험 방법: 샘플(약 1㎎)을 10℃/분의 가열 속도로 50mL/분의 N2 하에서 시험용 DSC 알루미늄 포트에 넣고, 상기 샘플을 실온에서 300℃로 가열한다.
열 중량 분석기(Thermal Gravimetric Analyzer, TGA)
시험 방법: 샘플(2-5㎎)을 10℃/분의 가열 속도로 25mL/분의 N2 하에서 시험용 TGA 백금 포트에 넣고, 상기 샘플을 실온에서 20% 중량 손실로 가열한다.
도 1은 화합물 1의 결정형 A의 Cu-Kα 조사(radiation)에 의한 XRPD 패턴을 보여준다.
도 2는 화합물 1의 결정형 A의 DSC 패턴을 보여준다.
도 3은 화합물 1의 결정형 A의 TGA 패턴을 보여준다.
도 2는 화합물 1의 결정형 A의 DSC 패턴을 보여준다.
도 3은 화합물 1의 결정형 A의 TGA 패턴을 보여준다.
하기 실시예는 본 개시 내용의 더욱 나은 이해를 목적으로 추가 예시를 위해 제공된다. 특정 실시양태는 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1: 화합물 1의 제조
단계 1
화합물 1-1(20.0g, 94.8mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(200mL)에 용해시키고, 여기에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1M 테트라하이드로푸란 용액, 113mL)를 적가하였다. 이 반응을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 에틸 브로모아세테이트(17.4g, 104mmol)를 첨가하고 이 반응 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 물(200mL)을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 식염수(300mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 단리하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10:1 석유 에테르/에틸 아세테이트, Rf=0.7)로 정제하여 화합물 1-2(황색을 띤 오일로서 15.0g)를 수득하였다. 수율: 53%.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33-3.10 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI 계산치: [M + H]+ 297 및 299, 실측치: 297 및 299.
단계 2
화합물 1-2(25.0g, 84.1mmol)를 무수 에탄올(300mL)에 용해시키고, 여기에 25℃에서 암모늄 아세테이트(64.9g, 841mmol)를 첨가하였다. 이 반응을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(15.9g, 252mmol)를 첨가하고 이 반응 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 물(300mL)을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트(400mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 식염수(300mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 단리하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10:1 에틸 아세테이트/메탄올, Rf=0.4)로 정제하여 화합물 1-3(황색을 띤 오일로서 10.0g)을 수득하였다. 수율: 47%. MS-ESI 계산치: [M + H]+ 252 및 254, 실측치: 252 및 254.
단계 3
화합물 1-3(10.0g, 39.7mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(80mL)에 용해시키고, 여기에 수소화나트륨(2.38g, 59.5mmol, 60% 순도)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 이 반응을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 화합물 1-4(9.49g, 39.7mmol)를 첨가하고 이 반응 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 물(200mL)을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 식염수(300mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 단리하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트, Rf=0.5)로 정제하여 화합물 1-5(무색 오일로서 5.00g)를 수득하였다. 수율: 31%.
1H NMR: (400 MHz, d 4 -MeOH)δ7.46-7.42 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70-3.67 (m, 3H), 3.24-3.23 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.34-2.33 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H). MS-ESI 계산치: [M + H]+ 410 및 412, 실측치: 410 및 412.
단계 4
화합물 1-5(5.00g, 12.2mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(8mL)에 용해시켰다. 이 반응 용액에 시안화아연(2.86g, 24.4mmol) 및 테트라트리페닐포스핀 팔라듐(1.41g, 1.22mmol)을 첨가하고, 이를 질소 보호 분위기하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(30mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 식염수(40mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 단리하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트, Rf=0.4)로 정제하여 화합물 1-6(무색 오일로서 3.10g)을 수득하였다. 수율: 71%.
1H NMR: (400 MHz, d 4 -MeOH)δ7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 3H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.01-2.81 (m, 3H), 2.45-2.41 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). MS-ESI 계산치: [M + H]+ 357, 실측치: 357.
단계 5
화합물 1-6(3.00g, 8.41mmol)을 무수 에탄올(8mL)에 용해시켰다. 이 반응 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.75g, 25.2mmol) 및 트리에틸아민(3.40g, 33.6mmol)을 첨가하였다. 이 반응 용액을 질소 보호 분위기하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 식염수(40mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 단리하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0:1 석유 에테르/에틸 아세테이트, Rf=0.4)로 정제하여 화합물 1-7(백색 고체로서 3.00g)을 수득하였다. 수율: 92%.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 3H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). MS-ESI 계산치: [M + H]+ 390, 실측치: 390.
단계 6
화합물 1-8(695㎎, 3.39mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시켰다. 이 반응 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸(763㎎, 5.65mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.08g, 5.65mmol)를 첨가하였다. 이 반응 용액을 질소 보호 분위기하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 화합물 1-7(1.10g, 2.82mmol)을 첨가하고, 이를 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 80℃로 가열하고, 이어서 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(30mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 식염수(25mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 단리하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-9를 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, d 4 -MeOH)δ8.46-8.42 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 5.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 4H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI 계산치: [M + H]+ 445, 실측치: 445.
단계 7
화합물 1-9 (200㎎, 0.450mmol)를 단리 및 정제하기 위해 키랄 액체 크로마토그래피하여 화합물 1-10 및 화합물 1을 수득하였다.
SFC 분리 방법:
크로마토그래픽 칼럼: AD 250mm×30mm, 10μm;
이동상: A: 이산화탄소; B: 45%-45% 에탄올(0.1% 수성 암모니아 함유);
유량: 80mL/분;
칼럼 온도: 40℃.
고성능 키랄 액체 칼럼에서 화합물 1-10의 체류 시간은 5.276분이다.
1H NMR: (400 MHz, d 4 -MeOH)δ8.42-8.40 (m, 2H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 5.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 4H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI 계산치: [M + H]+ 445, 실측치: 445.
고성능 키랄 액체 칼럼에서 화합물 1의 체류 시간은 6.427분이다.
1H NMR: (400 MHz, d 4 -MeOH)δ8.45-8.42 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 5.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 4H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI 계산치: [M + H]+ 445, 실측치: 445.
실시예 2: 화합물 1의 결정형 A의 제조
에탄올(2L)에 화합물 1(80g)을 첨가하고, 이를 80℃로 가열하고 96시간 동안 교반하였다. 이 시스템을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고 진공하에 건조시켜 화합물 1의 결정형 A를 수득하였다.
약 50㎎의 화합물 1을 샘플 병에 넣고, 여기에 다음 표에서의 용매 또는 혼합 용매를 첨가하였다. 상기 병을 40℃에서 2일 연속 진탕한 다음 원심분리하였다. 위에서 수득한 잔사 고형물을 수집하고 40℃에서 밤새 진공하에 건조시켜 화합물 1의 결정형 A를 수득하였다.
약 30㎎의 화합물 1을 샘플 병에 넣고, 여기에 4mL의 테트라하이드로푸란을 첨가하고 5분 동안 초음파로 가용화시켰다. 상기 샘플을 자기 교반기에서 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상청액을 병에 수집하고 병 개구부를 알루미늄 호일로 덮고 몇 개의 작은 구멍을 뚫었다. 상기 병을 흄후드(fume hood)에 두어 상기 샘플이 (어둠 속에서) 자발적으로 증발되도록 하였다. 생성된 잔사 고형물을 진공하에 실온에서 밤새 건조시킨 다음, 30℃ 진공 건조 오븐에 4시간 동안 두어 화합물 1의 결정형 A를 수득하였다.
약 30㎎의 화합물 1을 샘플 병에 넣고, 여기에 4mL의 아세톤을 첨가하고, 30분 동안 초음파로 가용화시켰다. 상기 샘플을 자기 교반기에서 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 2mL의 아세톤을 첨가하였다. 교반을 계속하였다. 30분 후에 상기 샘플이 뜨거울 때 이를 여과하였다. 여액을 유리병에 수집하고 병 개구부를 알루미늄 호일로 덮고 몇 개의 작은 구멍을 뚫었다. 상기 병을 흄후드에 두어 샘플이 (어둠 속에서) 자발적으로 증발되도록 하였다. 생성된 잔사 고형물을 진공하에 실온에서 밤새 건조시킨 다음, 30℃ 진공 건조 오븐에 4시간 동안 두어 화합물 1의 결정형 A를 수득하였다.
약 30㎎의 화합물 1을 취하고, 여기에 2mL의 테트라하이드로푸란을 첨가하고 30분 동안 초음파로 가용화시켰다. 상기 샘플을 자기 교반기에서 1시간 동안 50℃에서 어둠 속에서 교반하였다. 1시간 후, 1mL의 테트라하이드로푸란을 첨가하였다. 교반을 계속하였다. 30분 후에 상기 샘플 액체가 뜨거울 때 이를 여과하였다. 여액을 유리병에 넣고 이 샘플 액체를 냉장고에 넣고 -5℃에서 냉각시켰다. 3일 후 백색 고체가 침전되었다. 이 샘플을 원심 분리하고, 상청액을 버렸다. 고형물을 30℃ 진공 건조 오븐에 밤새 두어 화합물 1의 결정형 A를 수득하였다.
실험예 1: 결정형 A 고형물의 안정성 시험
40℃/75% 습도 (개방)의 조건하에서, 가속 시험을 위해 온도 및 습도가 일정한 개방 용기에 결정형 A를 넣었다. 시험을 위해 첫 번째 달, 두 번째 달, 세 번째 달에 샘플을 채취하고, 시험 결과를 0일의 초기 결과와 비교하였다. 시험 결과는 아래 표 2에 나타내었다:
결론: 화합물 1의 결정형 A의 총 불순물량은 증가하지 않았으며, 이는 양호한 물리적 안정성을 나타낸다.
실험예 2: S1P1 수용체 작용 활성 시험
Ⅰ. 세포 처리
1. PathHunter 세포주를 표준 절차에 따라 해동하였다.
2. 상기 세포를 20μl 384-웰 마이크로플레이트에 접종하고 37℃에서 적절한 시간 배양하였다.
Ⅱ. 작용제
1. 작용제 분석을 위해, 상기 세포를 시험 샘플과 함께 배양하여 반응을 유도하였다.
2. 저장 용액을 완충액으로 5회 희석하였다.
3. 5μl의 5배 희석액을 상기 세포에 첨가하고, 이를 37℃에서 90-180분 동안 1%의 비히클 농도로 배양하였다.
Ⅲ. 신호 검출
1. 50% 부피비의 12.5μl 또는 15μl의 PathHunter 검출 시약을 한 부분 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 배양하여 검출 신호를 생성하였다.
2. PerkinElmer Envision™ 기기를 사용하여 화학발광 신호 검출을 위해 마이크로플레이트를 판독하였다.
Ⅳ. 데이터 분석
1. CBIS 데이터 분석 키트를 사용하여 화합물의 활성을 분석하였다.
2. 계산 공식:
% 활성 = 100% × (시험 샘플의 평균 RLU-비히클의 평균 RLU)/(최대 제어 리간드의 평균 RLU-비히클의 평균 RLU)
결과를 표 3에 나타냈다.
결론: 화합물 1은 유의하고 예상치 못한 수용체 작용 활성이 있다.
실험예 3: 화합물의 약동학적 평가
본 실시예는 SD 래트에서 화합물의 약동학을 시험하기 위해 제공된다.
재료: 스프라그 돌리 래트(수컷, 200-300g, 7-9주, Shanghai SLAC)
절차: 정맥 주사 및 경구 투여 후 화합물의 설치류 약동학적 특성을 표준 프로토콜에 따라 시험하였다. 상기 시험에서, 후보 화합물을 맑은 용액으로 제제화하고, 래트에 단일 정맥 주사 및 경구 투여하였다. 정맥 내 및 경구 비히클은 특정 비율의 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린 수용액 또는 일반 생리식염수였다. 24시간 이내에 전혈 샘플을 수집하고, 3000g에서 15분 동안 원심분리하고, 상청액을 분리하여 혈장 샘플을 수득하였다. 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴 용액 4 부피를 첨가하여 단백질을 침전시키고 원심분리 후 상청액을 수집하고 동일한 부피의 물을 첨가하였다. 추가 원심분리 후, 상청액을 주사에 사용하였다. 혈액 약물 농도의 정량 분석은 LC-MS/MS 분석 방법으로 수행하였고, 약동학 적 파라미터, 예컨대 Cmax, Tmax, 클리어런스(clearance), 반감기, 약물 농도-시간 곡선 하의 면적, 생체이용률 등을 계산하였다.
결과를 표 4에 나타냈다.
결론: 화합물 1은 오자니모드와 비교하여 래트 약동학의 지표를 하나 이상 유의하게 향상시킬 수 있다.
실험예 4: 래트의 혈액 림프구에 대한 단일 경구 투여의 효과
정상 SPF 등급 수컷 SD 래트를 단일 경구 위관 영양으로 투여하였다. 실험은 비히클 대조군, 기준 화합물 오자니모드 그룹, 화합물 1-0.3㎎/kg 용량 그룹, 화합물 1-1.0㎎/kg 용량 그룹, 화합물 1-3㎎/kg 용량 그룹의 5개의 그룹을 함유하였다. 투여 전 0.5시간 및 투여 후 4, 8, 24시간에 혈액을 수집하고, 10% K2-EDTA로 항응고시켰다. 항응고된 혈액 샘플을 4℃ 환경에 놓고, 식염수로 1:4로 희석하고 혈액 분석기로 신속하게 시험하여 혈액 1리터당 림프구 수 및 총 백혈구에서의 림프구 백분율을 계산하였다. 그래프패드 프리즘(Graphpad prism) 6.0 소프트웨어를 사용하여 평균±표준 오차를 계산하고, 이원분산분석(two-way ANOVA) 시험을 사용하여 차이의 유의성을 검사하였다. p <0.05일 때, 두 그룹간에 유의한 차이가 있었다.
단일 경구 투여 후, 1.0㎎/kg의 오자니모드, 및 0.3, 1.0 및 3.0㎎/kg의 화합물 1에서의 혈액 림프구 수는 8시간에서 최대 감소율에 도달하였으며, 이는 각각 84.39%, 66.87%, 83.09% 및 85.92%였다. 화합물 1은 3가지 농도 모두에서 혈액 림프구 수를 유의하게 감소시켰다. 비히클 대조군과 비교하여, 저용량 그룹의 경우 P<0.001이고, 화합물 1 배지 및 고용량 그룹의 경우 P<0.0001였다. 1.0㎎/kg의 오자니모드 및 0.3, 1.0 및 3.0㎎/kg의 화합물 1은 24시간에서 혈액 림프구 감소율이 각각 47.26%, -44.98%, 0.22% 및 55.15%였다. 화합물 1은 용량-효과 의존성 경향이 있으며(고용량 그룹과 저용량 그룹의 비교에서 p<0.05), 오자니모드 그룹과 유의하게 상이하였다(저용량 그룹과 오자니모드 그룹의 비교에서 p<0.0001; 및 중간 용량 그룹과 오자니모드 그룹의 비교에서 P<0.05).
화합물 1과 관련하여, 0.3㎎/kg, 1㎎/kg 및 3㎎/kg의 용량에서, 림프구 백분율은 투여 후 4 및 8시간에 현저히 감소하였고, 8시간에 최저에 도달하였다. 투여 후 24시간에, 각 그룹에서 림프구 백분율은 투여 전 수준으로 돌아왔다. 1㎎/kg의 오자니모드 그룹과 비교하여, 투여 후 각 시점에서 래트의 혈액 림프구 백분율에서 화합물 1에 대한 유의한 차이는 없었다.
결론: 위의 결과들은 정상 래트에서 화합물 1의 단일 경구 투여가 말초 혈액 내 림프구 수와 백혈구 내 림프구의 백분율을 용량-효과 관계로 크게 줄일 수 있음을 시사한다. 0.3㎎/kg의 낮은 용량에서 혈액 림프구 수를 줄이는 유의한 효과가 있었다. 림프구 수는 24시간에 오자니모드의 것보다 빠르게 회복되었다(동일한 용량과 비교하여 p<0.05). 같은 용량(1.0㎎/kg)에서 래트의 혈액 림프구 백분율은 오자니모드의 백분율과 비슷했다.
실험예 5: 암컷 SD 래트에서 TNBS 유도된 급성 감염성 장 질환(infectious bowel disease, IBD) 모델에 대한 약력학적 시험
암컷 SD 래트를 7개의 그룹, 즉 모델 그룹, 프레드니솔론-10㎎/kg 그룹, 오자니모드-0.3㎎/kg 그룹, 오자니모드-1.0㎎/kg 그룹, 화합물 1-0.1㎎/kg 그룹, 화합물 1-0.3㎎/kg 그룹, 화합물 1-0.6㎎/kg 그룹으로 나누었다. 모든 동물을 펜토바르비탈 나트륨으로 깊이 마취시키고, 모델링을 위해 TNBS-50% 알코올 용액을 항문으로부터 장내로 삽입하였다. 동물의 항문을 압박하고, 동물을 5분 동안 거꾸로 놓았다. 누출이 없는 것을 확인한 후 동물을 케이지에 다시 넣었다.
시험 화합물을 모델링 후 1시간에, 하루에 한 번 7일 동안 경구 투여하였다. 모델 그룹은 동일한 부피의 약물 비히클을 제공받았다. 시험 화합물을 투여하기 전에 동물의 체중을 매일 측정하고 매일 분변 특성을 모니터링하고 임상 관찰 점수를 주었다. 마지막 투여 다음날 모든 동물을 안락사시켰다. 결장을 수집하고(항문에서 결절 부분까지), 결장의 길이와 무게를 측정하고, 병변 크기의 총 해부학 점수를 취했다. 결장 병변의 총 해부학적 영상을 기록하고, 조직을 10% 중성 포르말린 용액에 고정시키고 병리조직학적 분석을 수행하였다. 화합물 1-0.6㎎/kg 용량 그룹은 결장 손상 부위에 유의한 치료 효과를 나타냈다. 측정된 데이터는 3.42㎠였으며, 이는 모델 그룹(5.68㎠)과 비교하여 현저하게 감소한 것이었고 치료 효과에 있어서 프레드니솔론-10㎎/kg 그룹 및 오자니모드-1.0㎎/kg보다 우수하였다.
조직학적 시험 결과는 화합물 1-0.6㎎/kg 그룹에서 장 점막염(mucositis) 세포의 침윤 정도가 감소하였고, 궤양 점수, 염증 점수 및 총 손상 점수는 각각 2.00, 3.29 및 5.29였으며, 이는 모델 그룹(3.29, 4.43 및 7.71)과 비교하여 현저히 감소된 것으로 프레드니솔론-10㎎/kg 그룹의 치료 효과에 필적하고, 오자니모드-1.0㎎/kg 그룹의 치료 효과보다 우수한 것임을 나타냈다. 실험 종료시 해부에 따르면, 화합물 1-0.6㎎/kg 처리 그룹에서 결장 궤양 및 부종의 증상이 모두 모델 그룹에 비해 감소했다. 프레드니솔론-10㎎/kg 그룹의 결장 궤양은 감소하지 않았으며 부종 면적은 감소하는 경향을 보였다. 모델 그룹과 비교할 때 모든 그룹에서 결장 중량 및 중량 대 길이 비의 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
결론: 본 연구에서, 0.6㎎/kg 용량의 화합물 1은 치료 효과에 대한 TNBS 유도된 급성 대장염 모델 래트에서 궤양 및 염증 상태를 유의하게 감소시킬 수 있으며, 이는 프레드니솔론-10㎎/kg의 치료 효과에 필적하고, 오자니모드-1.0㎎/kg의 치료 효과보다 우수하였다.
Claims (20)
- 화합물 1의 결정형 A(Crystal Form A)로서,
결정형 A는 하기 2θ 각도에서 특징적인 회절 피크(characteristic diffraction peak)를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 1의 결정형 A: 6.66±0.2°, 13.30±0.2°, 15.57±0.2°:
.
- 제1항에 있어서,
결정형 A는 하기 2θ 각도에서 특징적인 회절 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는. 화합물 1의 결정형 A: 6.66±0.2°, 13.30±0.2°, 14.46±0.2°, 15.57±0.2°, 19.99±0.2°, 21.83±0.2°, 24.41±0.2°, 25.26±0.2°. - 제2항에 있어서,
결정형 A는 하기 2θ 각도에서 특징적인 회절 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는. 화합물 1의 결정형 A: 6.66±0.2°, 12.21±0.2°, 13.30±0.2°, 14.46±0.2°, 15.57±0.2°, 16.77±0.2°, 19.99±0.2°, 21.83±0.2°, 24.41±0.2°, 25.26±0.2°, 27.20±0.2°. - 제3항에 있어서,
결정형 A는 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 1의 결정형 A. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
결정형 A는 199.27℃±2℃에서 흡열 피크의 개시점을 갖는 시차 주사 열량측정 곡선(differential scanning calorimetry curve)을 갖는, 화합물 1의 결정형 A. - 제5항에 있어서,
결정형 A는 도 2에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 갖는, 화합물 1의 결정형 A. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
결정형 A는 열중량 분석 곡선(thermogravimetric analysis curve)을 가지며, 여기서 251.39℃ 이전에 유의한 중량 손실이 발생하지 않고, 251.39℃ 이후에 분해가 발생하는, 화합물 1의 결정형 A. - 제7항에 있어서,
결정형 A는 도 3에 나타낸 바와 같은 TGA 패턴을 갖는, 화합물 1의 결정형 A. - 화합물 1을 아세토니트릴, 알코올 용매, 케톤 용매, 에스테르 용매, 에테르 용매, 알코올 용매와 물의 혼합 용매, 아세토니트릴과 물의 혼합 용매, 케톤 용매와 물의 혼합 용매, 또는 에테르 용매와 물의 혼합 용매에 첨가하는 단계; 및
재결정화 또는 슬러리화(slurrying)하여 결정형 A를 수득하는 단계를 포함하는, 결정형 A의 제조방법. - 제9항에 있어서,
알코올 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는, 결정형 A의 제조방법. - 제9항에 있어서,
케톤 용매는 아세톤 및 부타논으로 이루어진 군에서 선택되는, 결정형 A의 제조방법. - 제9항에 있어서,
에테르 용매는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르로 이루어진 군에서 선택되는, 결정형 A의 제조방법. - 제9항에 있어서,
에스테르 용매는 에틸 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는, 결정형 A의 제조방법. - 제9항에 있어서,
알코올 용매와 물의 혼합 용매는 에탄올과 물의 혼합 용매, 메탄올과 물의 혼합 용매, 또는 이소프로판올과 물의 혼합 용매인, 결정형 A의 제조방법. - 제9항에 있어서,
케톤 용매와 물의 혼합 용매는 아세톤과 물의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택되는, 결정형 A의 제조방법. - 제14항에 있어서,
알코올 용매와 물의 혼합 용매에서, 알코올 용매 대 물의 부피비는 1:0.2-1.5로 이루어진 군에서 선택되는, 결정형 A의 제조방법. - 제15항에 있어서,
케톤 용매와 물의 혼합 용매에서, 케톤 용매 대 물의 부피비는 1:0.3-0.8로 이루어진 군에서 선택되는, 결정형 A의 제조방법. - 제9항에 있어서,
아세토니트릴과 물의 혼합 용매에서, 아세토니트릴 대 물의 부피비는 1:0.5-1.5로 이루어진 군에서 선택되는, 결정형 A의 제조방법. - S1P1 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1의 결정형 A의 용도.
- 제19항에 있어서,
S1P1 수용체와 관련된 질환이 염증성 장 질환인 용도.
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