UA124917C2 - 2,6-діамінопіридинові сполуки - Google Patents
2,6-діамінопіридинові сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA124917C2 UA124917C2 UAA202100674A UAA202100674A UA124917C2 UA 124917 C2 UA124917 C2 UA 124917C2 UA A202100674 A UAA202100674 A UA A202100674A UA A202100674 A UAA202100674 A UA A202100674A UA 124917 C2 UA124917 C2 UA 124917C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- formula
- patient
- Prior art date
Links
- VHNQIURBCCNWDN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,6-diamine Chemical class NC1=CC=CC(N)=N1 VHNQIURBCCNWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 128
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 7
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 7
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 7
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WRXXBTBGBXYHSG-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1C#N WRXXBTBGBXYHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;sulfuric acid Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLBWPRNUXWYLRN-UHFFFAOYSA-N 2-methylazetidine Chemical compound CC1CCN1 DLBWPRNUXWYLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDXSHCYPROEOK-UHFFFAOYSA-N 3-phosphanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCP QEDXSHCYPROEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSXOAOHZAIYLCY-UHFFFAOYSA-N D-F6P Natural products OCC(=O)C(O)C(O)C(O)COP(O)(O)=O GSXOAOHZAIYLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 229940119490 Ketohexokinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000150100 Margo Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000612182 Rexea solandri Species 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 108091006172 SLC21 Proteins 0.000 description 1
- 102100032846 Solute carrier organic anion transporter family member 1A2 Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- FKSYYQMXMYAMOE-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CNC1 FKSYYQMXMYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXKHYLLVKZPKE-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(N)N=NC2=C1 JCXKHYLLVKZPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGWGXPAPYGQALX-ARQDHWQXSA-N beta-D-fructofuranose 6-phosphate Chemical compound OC[C@@]1(O)O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O BGWGXPAPYGQALX-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N bicinchoninic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=3C=C(C4=CC=CC=C4N=3)C(=O)O)=CC(C(O)=O)=C21 AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- ZKLLSNQJRLJIGT-UYFOZJQFSA-N keto-D-fructose 1-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)COP(O)(O)=O ZKLLSNQJRLJIGT-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012006 liquid chromatography with tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Цим винаходом надана сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, і запропоноване застосування сполук Формули І для лікування метаболічних станів, таких як цукровий діабет 2 типу, серцева недостатність, діабетична хвороба нирок та неалкогольний стеатогепатит.
Description
або її фармацевтично прийнятна сіль, і запропоноване застосування сполук Формули | для лікування метаболічних станів, таких як цукровий діабет 2 типу, серцева недостатність, діабетична хвороба нирок та неалкогольний стеатогепатит.
Цей винахід стосується нових сполук-інгібіторів кетогексокінази (КНК), фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, і застосування цих сполук для лікування певних метаболічних станів, таких як цукровий діабет 2 типу (Т2ОМ), серцева недостатність, діабетична хвороба нирок та неалкогольний стеатогепатит (МАЗН).
Метаболічний синдром зазвичай визначають як зосередження станів, які пов'язані з харчовими звичками та малорухливим способом життя, і його прояви включають Т20ОМ, неалкогольну жирову хворобу печінки (МАРІО), ожиріння, дисліпідемію, серцеву недостатність та захворювання нирок.
Т20ОМ характеризується відносним інсулінодефіцитом, спричиненим дисфункцією р-клітин підшлункової залози, та інсулінорезистентністю органів-мішеней. На нього припадає понад 90 95 пацієнтів з цукровим діабетом, і він призводить до мікросудинних та макросудинних ускладнень, які спричиняють глибокий психологічний та фізичний дистрес для пацієнтів, одночасно покладаючи величезний тягар на системи охорони здоров'я (Оаміе5, М.9., еї аї.; Іапсеї, 389, 2239-2251, 2017).
Серцева недостатність являє собою синдром, спричинений структурними або функціональними серцевими аномаліями, які призводять до підвищеного внутрішньосерцевого тиску або зменшення серцевого викиду в стані спокою або під час стресу. Серцева недостатність є провідною і зростаючою причиною захворюваності та смертності у всьому світі (Теепіпк, ..В., єї аї.; І апсеї, 390, 1981-1995, 2017).
Діабетична хвороба нирок розвивається майже у половини пацієнтів із Т2ОМ і є основною причиною хронічних захворювань нирок у всьому світі. Зміни метаболізму, пов'язані з діабетом, призводять до гіперфільтрації клубочків, прогресуючої альбумінурії, зниження швидкості клубочкової фільтрації і, врешті-решт, до термінальної стадії захворювання нирок (АЇїїсіс, К.7., еї а!.; Сіїп. У. Ат. ос. Мернпгої!., 12: 2032-2045, 2017).
МАРІО являє собою спектр захворювань печінки, які можуть призвести до прогресуючого
МАБН, фіброзу та, зрештою, до гепатоцелюлярної карциноми та печінкової недостатності.
Підраховано, що протягом наступних 20 років МАРІО стане основною причиною захворюваності та смертності, пов'язаних з печінкою, а також провідним показником для трансплантації печінки (Вепої, І..С., єї а1.; Іпї. У. Мої. Зсі., 17(5), 774, 2016).
Зо КНК, яку також називають фруктокіназою, являє собою фермент, який бере участь у метаболізмі фруктози і обмежує його швидкість. Кетогексокіназа каталізує фосфорилювання фруктози до фруктозо-1-фосфату (Е1Р), спричинюючи супутнє виснаження рівня клітинного
АТФ. На відміну від глюкози, метаболізм фруктози позбавлений інгібування за принципом зворотного зв'язку, і це спричинює накопичення проміжних хімічних сполук, що беруть участь, наприклад, у ліпогенезі, глюконеогенезі та окислювальному фосфорилюванні (Наппои, 5.А., еї а1.; У. Сіїп. Іпмезі., 128(2), 544-555, 2018). Це має негативні метаболічні наслідки, які пов'язують з низкою серйозних метаболічних розладів.
КНК існує у двох альтернативно сплайсованих ізоформах, що складаються з КНК-С та КНК-
А, які відрізняються екзоном 3. КНК-С експресується головним чином у печінці, нирках та кишечнику, тоді як КНК-А є більш розповсюдженою. Миші, дефіцитні за обома ізоформами, повністю захищені від індукованого фруктозою метаболічного синдрому. Однак несприятливі метаболічні ефекти посилюються у мишей, дефіцитних лише за КНК-А (Ізйпітоїо Т, еї аї.; Ргос.
Майї. Асад. сі. ОБА, 109(11), 4320-4325, 2012).
Декілька епідеміологічних та експериментальних досліджень повідомляють, що підвищене споживання фруктози, а точніше, посилений метаболізм фруктози, може відігравати важливу роль у розвитку метаболічного синдрому, зокрема у розвитку Т2ОМ (5Зойіе еї аї.; У). Сііп. Іпмеві., 127(11), 4059-4074, 2017), серцевої недостатності (Мігі5спіпкК, Р., еї аі.; Єшиг. Неап 9., 39, 2497- 2505, 2018), діабетичної хвороби нирок (Сігйо, Р., еї аі.; У. Ат. бос. Мернгої., 20, 545-553, 2009) та МАРГО/МАБН (Моз, М.В., еї аїЇ; Нераїюіоду, 57, 2525-2531, 2013). Очікується, що цілеспрямоване інгібування КНК обмежить метаболізм фруктози та забезпечить ефективні варіанти лікування ряду метаболічних порушень.
В 05 2017/0183328 А1 розкриті заміщені 3-азабіциклої/3.1.О|гексани як інгібітори КНК.
Існує потреба в альтернативних методах лікування метаболічного синдрому та супутніх станів, в тому числі Т2ОМ, серцевої недостатності, діабетичної хвороби нирок та МАН.
Зокрема, існує потреба в сполуках, які мають інгібувальну активність щодо КНК, для надання варіантів лікування цих захворювань. Крім того, існує потреба у потужних інгібіторах КНК, які мають властивості, важливі для терапевтичного застосування на людях, такі як пероральна біодоступність та період напіввиведення, достатні для підтримки щоденного дозування, або обмежений профіль взаємодії лікарських засобів. Відповідно, цим винаходом надана сполука бо Формули І:
дя «ин.
М що не мі кед А
Ба УА Ме Х
Ге» . Сов і Жккх -4 п
Формула де п становить 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Формула І охоплює всі окремі енантіомери та їх діастереомери, а також суміші енантіомерів та рацематів.
В конкретному варіанті здійснення цього винаходу сполука за цим винаходом - це сполука формули: с сну
М зх і
Ме сим
Ба с «дих ще
ПД СОН шо або її фармацевтично прийнятна сіль.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу п становить 1. В цьому варіанті здійснення цього винаходу сполука за цим винаходом - це сполука формули: с о-снУ ї й :
А
Ме зим а
Каб" до де х зм чи сь або її фармацевтично прийнятна сіль. В варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, сполука за цим винаходом - це сполука формули: є й НУ й М ий ул3
Й
М їУ -к Й М хо хх А КОХ сени; ща ШИ
Хе со аН або її фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу п становить 2. В цьому варіанті здійснення цього винаходу сполука за цим винаходом - це сполука формули:
Км-сн,
В ще сен м в і ІН БІВ х пр ди рр, СОН
БУЄ М рн
І або її фармацевтично прийнятна сіль. В варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, сполука за цим винаходом - це сполука формули:
СУ 73 щ
Ме. сік
Кл со
Бас КК ще ЧИ у. й
Де
Хек, або її фармацевтично прийнятна сіль. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, сполука за цим винаходом - це сполука формули:
М
Мою т "М й я Сов
М ему дона, Мак
БМ хе пе М; « чу або її фармацевтично прийнятна сіль. В цьому варіанті здійснення сполука за цим винаходом - це 2-(38)-1-(5-ціано-6-(25)-2-метилазетидин-1-іл|-4-(трифторметил)-2- піридил|піролідин-3-іл|оцтова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.
В одному з варіантів здійснення цим винаходом також наданий спосіб лікування Т2ОМ у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі. В варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згаданий спосіб включає введення 2-(З3НА)-1-(5-ціано-6-(25)-2- метилазетидин-1-іл|-4-"-'трифторметил)-2-піридил|піролідин-3-іл|Оцтової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному з варіантів здійснення цим винаходом також наданий спосіб лікування серцевої недостатності у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згаданий спосіб включає введення 2-
З3А)-1-(5-ціано-6-(25)-2-метилазетидин-1-іл|-4-(трифторметил)-2-піридилі|піролідин-З3-іл|оцтової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному з варіантів здійснення цим винаходом також наданий спосіб лікування діабетичної хвороби нирок у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає введення пацієнту
Зо ефективної кількості сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згаданий спосіб включає введення 2-
З3А)-1-(5-ціано-6-(25)-2-метилазетидин-1-іл|-4-(трифторметил)-2-піридилі|піролідин-З3-іл|оцтової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному з варіантів здійснення цим винаходом також наданий спосіб лікування МАН у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згаданий спосіб включає введення 2-(З3В)-1-(5-ціано-6-К25)-2- метилазетидин-1-іл|-4-"-'трифторметил)-2-піридил|піролідин-3-іл|Оцтової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному з варіантів здійснення цим винаходом також наданий спосіб лікування хронічної хвороби нирок у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згаданий спосіб включає введення 2-
КЗ3А)-1-(5-ціано-6-(25)-2-метилазетидин-1-іл|-4-(трифторметил)-2-шридилі|піролідин-3-іл|оцтової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному з варіантів здійснення цим винаходом крім того наданий спосіб лікування захворювання, вибраного із групи, до складу якої входить метаболічний синдром, МАРІО, ожиріння, діабетичні ускладнення, наприклад, діабетична ретинопатія, серцево-судинні захворювання, ішемічна хвороби серця та дисліпідемія, у пацієнта, що потребує такого лікування, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки Формули І! або її фармацевтично прийнятної солі. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згаданий спосіб включає введення 2-((3В)-1-(5-ціано-6-(25)-2-метилазетидин-1-іл|-4- (трифторметил)-2-піридилі|піролідин-3-іл|оцтової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.
Крім того, в одному з варіантів здійснення цим винаходом запропонована сполука Формули або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії. В конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонована сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні Т2ОМ. В конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонована сполука Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні серцевої недостатності. В конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонована сполука Формули І! або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні діабетичної хвороби нирок. В конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонована сполука Формули І! або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні МАН. В конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонована сполука
Формули І! або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні хронічного захворювання нирок. В одному з варіантів здійснення цим винаходом надана сполука Формули або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні метаболічного синдрому,
МАРІО, ожиріння, діабетичних ускладнень, наприклад, діабетичної ретинопатії, серцево- судинних захворювань, ішемічної хвороби серця або дисліпідемії. У варіанті здійснення цього
Зо винаходу, якому віддають перевагу, сполукою Формули | в наведених вище варіантах терапевтичного застосування Є 2-(38)-1-(5-ціано-6-(25)-2-метилазетидин-1-іл|-4- (трифторметил)-2-піридилі|піролідин-3-іл|оцтова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.
Крім того, в одному з варіантів здійснення цим винаходом запропоноване застосування сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування Т20ОМ. В одному з варіантів здійснення цим винаходом запропоноване застосування сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування серцевої недостатності. В одному з варіантів здійснення цим винаходом запропоноване застосування сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування діабетичної хвороби нирок. В одному з варіантів здійснення цим винаходом запропоноване застосування сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування МАЗН. В одному з варіантів здійснення цим винаходом запропоноване застосування сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування хронічного захворювання нирок. В одному з варіантів здійснення цим винаходом запропоноване застосування сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування метаболічного синдрому, МАРІО, ожиріння, діабетичних ускладнень, наприклад, діабетичної ретинопатії, серцево-судинних захворювань, ішемічної хвороби серця або дисліпідемії. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, сполукою Формули і! є 2-(3В8)-1-(5-ціано-6-(25)-2-метилазетидин-1-іл|-4-"'трифторметил)-2- піридил|піролідин-3-іл|оцтова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.
В одному з варіантів здійснення цим винаходом крім того надана фармацевтична композиція, що містить сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами. В одному з варіантів здійснення цим винаходом крім того запропонований спосіб одержання фармацевтичної композиції, який включає змішування сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами.
У значенні, вживаному в цьому описі, терміни "лікування" або "лікувати" охоплюють стримування, уповільнення, зупинення або звертання прогресування або тяжкості існуючого 60 симптому або розладу.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "пацієнт" означає ссавця. Переважно цим пацієнтом є людина.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "ефективна кількість" означає кількість або дозу сполуки Формули !| або її фармацевтично прийнятної солі, яка при введенні пацієнту одноразової або багаторазової дози забезпечує бажаний результат у пацієнта під час діагностування або лікування.
Ефективна кількість може бути визначена фахівцем в цій галузі із застосуванням відомих методик і спостереженням результатів, одержаних за аналогічних обставин. При визначенні ефективної кількості для пацієнта беруть до уваги ряд факторів, в тому числі, але без обмеження ними: вид пацієнта; його розмір, вік ії загальний стан здоров'я; конкретне виявлене захворювання або розлад; ступінь ураження або тяжкість захворювання чи розладу; реакція окремого пацієнта; конкретна призначена сполука; спосіб застосування; характеристики біодоступності призначеного препарату; вибрану схему приймання лікарського засобу; використання супутнього лікарського засобу; та інші відповідні обставини. Сполуки за цим винаходом ефективні при дозуванні на добу, яке знаходиться в діапазоні приблизно від 0,1 мг/кг до приблизно 15 мг/кг маси тіла.
Сполуки за цим винаходом приготовляють у вигляді фармацевтичних композицій, які вводять будь-яким шляхом, який робить цю сполуку біодоступною. Переважно такі композиції призначені для перорального введення. Такі фармацевтичні композиції та способи їх одержання добре відомі в цій галузі (дивись, наприклад, Кетіпдіоп, 9У.Р., "Кетіпдіоп: Те
Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу", І.М. АПеп, Едіюг, 2279 Едйіоп, Рпаптасеціїсаї! Ргезв, 2012).
Згадані сполуки Формули | та їх фармацевтично прийнятні солі є особливо корисними в способах лікування за цим винаходом, причому певним конфігураціям віддається перевага.
Наведений далі перелік сполук за цим винаходом описує такі конфігурації. Слід розуміти, що ці переваги застосовні до сполук за цим винаходом, а також до способів лікування, терапевтичних застосувань та фармацевтичних композицій.
Сполуки за цим винаходом охоплюють:
Кая І «ин,
МО етчю за ох щ-
Ї мА т ше Н 3 їв
Зо Формула Іа ку -оН,
М
МС шу. в ШУ кас яд Вт й пак он ря
Формула Ір та їх фармацевтично прийнятні солі.
Далі, сполуки за цим винаходом охоплюють: «5. ена
М че Ко М і вк з зам щі у МОН
Формула Па р ; кону і
Ме зах В ї- ще Ж сф ен а а кам чих СС»
Формула Ір та їх фармацевтично прийнятні солі.
Крім того сполуки за цим винаходом охоплюють:
М ме вуст вих, дон
Ко; І. рани
Формула Ша"
М
Мо ук М кає Ес не Сон
Ще ша
Я
Формула Ша"
М
Н и ме ія о ян ще» Я Кк сь -х й ван
ЯН,
М
Формула Шр' у - сн.
М шах ву шк
Зв
Формула ШБ" та їх фармацевтично прийнятні солі.
Незважаючи на те, що цей винахід охоплює всі окремі енантіомери та діастеромери, а також їх суміші, в тому числі рацемати, сполукам Формули Іа, Формули Па та Формули Ша" та їх фармацевтично прийнятним солям віддають особливу перевагу.
Окремі енантіомери можуть бути відокремлені фахівцем у будь-якій придатній точці синтезу сполук за цим винаходом такими методами, як методи селективної кристалізації, хіральної хроматографії (дивись, наприклад, 9. Часдиев, єї аї!., "Епапіотег5, Насетаїев, апа Незоішіопв",
Уопп УМіеу апа Зоп5, Іпс., 1981, та ЕХ. ЕїїеІЇ апа 5.Н. УМіеп, "Зіегеоспетівігу ої Огадапіс
Сотроипав", ММ Іеу-Іпіег5сіепсе, 1994), або надкритичної флюїдної хроматографії (5ЕС) (дивись,
наприклад, Т. А. Вегдег; "Зирегсійіса! Ріцій Спготагодгарну Ріїтег", Адієпі Тесппоіодієв, ушу
Фармацевтично прийнятна сіль згаданих сполук за цим винаходом може бути одержана, наприклад, в результаті реакції відповідної нейтральної форми сполуки за цим винаходом та відповідної фармацевтично прийнятної кислоти або основи у прийнятному розчиннику за стандартних умов, добре відомих в цій галузі (дивись, наприклад, Вабвііп, К.У., еї а; Ого.
Ргосев5. ВНев. Юеу., 4, 427-435, 2000 та Вегде, 5.М., еї а).; У. Рнапт. Зеї, 66, 1-19, 1977).
Сполуки за цим винаходом або їх солі можуть бути одержані різноманітними способами, відомими фахівцю у цій галузі, деякі з яких ілюструються наведеними нижче схемами, препаративними методиками та прикладами. Продукти кожного етапу наведених нижче схем можуть бути виділені традиційними методами, добре відомими у цій галузі, у тому числі екстрагуванням, випарюванням, осадженням, хроматографуванням, фільтруванням, розтиранням в порошок та кристалізацією. На схемах, наведених нижче, всі замісники, якщо не вказано інше, відповідають попередньо наведеному визначенню. Реагенти та вихідні матеріали є легко доступними для фахівця в цій галузі. Наведені нижче схеми, препаративні методики та приклади наведені для додаткової ілюстрації цього винаходу без обмеження обсягу винаходу.
Крім того, фахівець в цій галузі розуміє, що сполуки Формули | можуть бути одержані з використанням вихідного матеріалу або проміжної хімічної речовини з відповідною бажаною стереохімічною конфігурацією, яку може одержати фахівець в цій галузі.
Деякі скорочення визначені так: "АВТ" означає 1-амінобензотриазол; "АСМ" означає ацетонітрил; "ВБА" означає бичачий сироватковий альбумін; "САЗ й" означає реєстраційний номер С АБ; "ОСМ" означає метиленхлорид або дихлорметан; "ОІРЕА" означає діізопропілетиламін; "ОМЕМ" означає модифіковане за способом Дульбекко середовище Ігла; "МБО" означає диметилсульфоксид; "ЕЇ/5О0" означає випарювальний нефелометричний детектор; "ЕбБ/М5" означає мас-спектрометрію з електро-розпилюванням; "Е(Ас" означає етилацетат; "ЕН" означає етанол або етиловий спирт; "ЕВ5" означає ембріональну бичачу сироватку; "г" означає годину або години; "НРІС" означає високоефективну рідинну хроматографію; "Ме" означає метил; "МеонН" означає метанол; "МТВЕ" означає метил-трет- бутиловий ефір; "хв" означає хвилину або хвилини; "пт/7" означає відношення маси до заряду;
Зо "РВ5" означає забуферений фосфатом фізіологічний розчин; "РИ" означає феніл; "КВЕ" означає круглодонну колбу; "КТ" означає кімнатну температуру; "ЗСХ" означає селективний катіонний обмін; "ВЕС" означає надкритичну флюїдну хроматографію; "ТНЕ" означає тетрагідрофуран. ема її НК
З о» к Нм Бк і Мен ра сн вот ит сл БЕ ня Н 7 І Ки зх ССС,
Я 2 З К хе | з К
Гавн 2 МК. Ечац З ж і хоєтеєєттюоесетнюткнннн фр че пкктерекчяякнннт анна» бо 1-Х ОО
Ка ит З ке сх яви
ГУ оббБснь Щі Па осо
ТВ їх їв ке 5 їз
Схема 1 описує загальний спосіб одержання сполук Формули І. На етапі 1 З-ціано-2,6- дихлор-4-(трифторметил)піридин (1) та циклічний амін (2) реагують у присутності основи, такої як Мансоз або ПІРЕА, в ЕЮН або Меон, для одержання амінопіридину (3). Альтернативно реакційним розчинником для цього етапу може бути ОСМ. На етапі 2 сполука З реагує з 2- метилазетидином (4) при підвищеній температурі та у присутності основи, такої як МанСоОз або
РІРЕА, в ЕН або Меон, для одержання діамінопіридину (5). Альтернативно реакційним розчинником для цієї стадії може бути ТНЕ. На етапі З складний ефір гідролізують із застосуванням основи, такої як МасоН або ГІОН, в МеонН або ТНЕ при підвищеній температурі, і одержують сполуку Формули іа. Альтернативно цей етап може бути здійснений із застосуванням тих самих реагентів у мікрохвильовому реакторі.
Препаративні методики та Приклади
Наведені далі Препаративні методики та Приклади додатково ілюструють цей винахід і характеризують типовий синтез сполуки за цим винаходом. Реагенти та вихідні матеріали є легко доступними або можуть бути легко синтезовані фахівцем у цій галузі. Слід розуміти, що згадані Препаративні методики та Приклади наведені як ілюстрація, а не як обмеження, і що різні модифікації можуть бути здійснені фахівцем у цій галузі.
ЇС-ЕБ/М5 виконують на системі рідинної хроматографії АСІПЕМТе НРІ100. Мас- спектрометричні вимірювання з електророзпилюванням (здійснювані в позитивному та/або негативному режимі) виконують на квадрупольному мас-спектрометрі з мас-селективним детектором, підключеним до системи НРІС, яка може мати або не мати випарювального нефелометричного детектора (ЕЇ 50). Умови І С-М5 (низький рН): колонка: РНЕМОМЕМЕХ?У
СЕМІМІЄ МХ С18 2,0х50 мм 3,0 мкм, 1104А; градієнт: 5-95 95 В протягом 1,5 хв, потім 95 95 В протягом 0,5 хв; температура колонки: 502410 "С; швидкість потоку: 1,2 мл/хв; об'єм ін'єкції: 1 мкл; Розчинник А: деїонізована вода з 0,1 95 НСООН; Розчинник В: АСМ з 0,1 96 мурашиної кислоти; довжина хвилі 200-400 нм і 212-216 нм. Якщо система НРІ С оснащена системою
ЕІ 50, то параметри є такими: температура випарника 45 "С, температуру небулайзера 40 "С та витрата газу 1,6 5І М (л/хв при 0 "С, 101,3 кПа). Альтернативні умови ЇС-М5 (високий рН): колонка: Уаїег5 хВгідде? С18 2,1х50 мм, 3,5 мкм; градієнт: 5-95 95 В протягом 1,5 хв, потім 95 95
В протягом 0,50 хв; температура колонки: 5024-10 "С; швидкість потоку: 1,2 мл/хв; об'єм ін'єкції: 1 мкл; Розчинник А: 10 мМ МНАНСсСО», рН 9; Розчинник В: АСМ; довжина хвилі: 200-400 нм і 212- 216 нм; за наявності ЕІ 50: температура випарника 45 "С, температура небулайзера 40 С і витрата газу 1,60 5І М (л/хв при 0 "С, 101,3 кПа).
Препаративна методика 1
Сіль (25)-1-бензгідрил-2-метил-азетидин( (КЕ, 45)-7,7-диметил-2-оксо-норборнан-1- ілметансульфонової кислоти
Коо) а ж
СТО Наооу яеВоН
В Н
Складають 2000 мл 3-горлу круглодонну колбу з краплинною лійкою, вхідним патрубком для азоту та адаптером для термометра. Посудину продувають азотом, і вміщують (ЗК)-бутан-1,3- дюл (25 г, 277,4 ммоль), ОІРЕА (127 мл, 731 ммоль) і АСМ (556 мл). Охолоджують до температури -30 "С. Краплями протягом З год. трифторметансульфоновий ангідрид (101 мл, 601 ммоль) додають так, щоб внутрішня температура підтримувалась між -35 "С і -30 "С. Після завершення додавання вміст перемішують протягом 10 хв при температурі від -35 "С до -30 "С.
Краплями протягом 5 хв трифторметансульфоновий ангідрид (1,9 мл, 11 ммоль) додають так, щоб внутрішня температура підтримувалась між -35 "С і -30 "С. Після завершення додавання вміст перемішують протягом 10 хв при температурі від -35 "С до -30 "С. Краплями додають
ПІРЕА (127 мл, 731 ммоль) протягом 15 хв так, щоб внутрішня температура підтримувалась між -3576 і -30 "С. Після завершення додавання вміст перемішують протягом 10 хв при температурі від -35 "С до -30 "С. В окремій колбі в атмосфері азоту розчиняють амінодифенілметан (48,0 мл, 270 ммоль) в АСМ (49 мл, 935 ммоль), і отриманий розчин переносять у краплинну лійку. Розчин аміну краплями протягом 40 хв додають до холодного трифлату так, щоб внутрішня температура підтримувалась від -20"С до -35"С. Після завершення додавання вміст перемішують протягом 30 хв при температурі від -35 "С до -30 "С. Реакційну суміші переносять на водяну баню, і повільно нагрівають протягом 30 хв. Баню видаляють, і реакційній суміші дозволяють нагрітися до кімнатної температури протягом 30 хв. Посудину переносять в колбонагрівач, і реакційну суміш нагрівають до температури 45 "С протягом 30 хв, після чого охолоджують до кімнатної температури. Одержану суміш виливають у 1200 мл води, та екстрагують толуолом (400 млх3). Екстракти об'єднують, промивають водою, насиченим водним розчином МасСі, сушать над безводним Маг»5О4, фільтрують, і концентрують на роторному випарнику. Матеріал сушать під вакуумом протягом ночі. Залишок розчиняють у
ОСМ (400 мл). На лійці з пористим фільтром приготовляють шар діоксиду кремнію, і врівноважують сумішшю гептан/ЕАс (1:1). Розчин продукту наносять на шар діоксиду кремнію, і промивають 1600 мл суміші гептан/г(ОАс (1:1). Фільтрат концентрують до одержання масла червоного кольору. Це масло розчиняють в Меон (250 мл), і колбу ставлять на водяну баню (10 "С). Порціями додають І((-)-камфорсульфонову кислоту (61,6 г, 265 ммоль), підтримуючи внутрішню температуру нижче 20 "С. Одержану суміш перемішують протягом 15 хв, після чого концентрують на роторному випарнику до одержання піни коричневого кольору. Згадану піну сушать за допомогою вакуумного насосу протягом 2 год. Піну розчиняють в 130 мл ОСМ. До колби приєднують краплинну лійку. За допомогою лійки до перемішуваного розчину повільно додають 1100 мл ЕЮАс. Одержану суміш переносять у 4000 мл хімічну склянку, і перемішують на відкритому повітрі протягом ночі. Хімічну склянку протягом 10 хв охолоджують на льодяній бані. Осад збирають на лійці з пористим фільтром шляхом вакуумної фільтрації, промиваючи мінімальною кількістю крижаного ЕТОАс. Тверду речовину сушать на фритті протягом 2 год.
Одержану тверду речовину білого кольору розчиняють в мінімальній кількості ОСМ, переносять у 2000 мл хімічну склянку, після чого повільно розбавляють ЕІОАс, поки прозорий розчин не почне мутніти. Суспензію перемішують протягом 4 год. на відкритому повітрі. Тверді речовини збирають шляхом вакуумної фільтрації із застосуванням лійки з пористим фільтром, і сушать на фритті протягом ночі з одержанням вказаної в заголовку сполуки (111,8 г, 238,06 ммоль, вихід 86 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, 46-0М50): 10,54-10,47 (т, 1Н), 7,61 (а, ю-7,3 Гу, 5Н), 7,47-7,37 (т, 7Н), 5,85 (а, 9-10,3 Гц, 1Н), 4,68-4,61 (т, 1Н), 3,91-3,83 (т, 2Н), 3,37 (5, 8Н), 2,99 (й, 9-14,6 Гц, 1Н), 2,77-2,68 (т, 1Н), 2,51-2,44 (т, 4Н), 2,30-2,16 (т, 2Н), 1,91-1,81 (т, 2Н), 1,42-1,28 (т, ЗН), 1,08 (5, ЗН), 1,01 (а, 9-6,6 Гу, ЗН), 0,77 (5, 4Н); 598 9о ее
ІНРІ С: СпПігаІсеІ 0) (10 смх4,6 мм, 5 мкм), 5 мл/хв, 40 "С ізократичний 1095 ЕН (0,295
ІРІМН2гУСО»).
Препаративна методика 2
Сіль (ІК, 45)-7,7-диметил-2-оксо-норборнан-1-іліметансульфонат (25)-2-метилазетидин-1- ію
Сн. шк На -ВО
М СВ з рн
М
Коо)
У 2250 мл посудину Парра вміщують 2095 (мас.) РЯА(ОН)» на вуглеці (6,62 г). Колбу продувають азотом, і додають 250 мл Меон. До одержаної суспензії повільно додають сіль (25)-1-бензгідрил-2-метил-азетидину та ІК, 45)-7,7-диметил-2-оксо-норборнан-1- іліметансульфонової кислоти (111 г, 236 ммоль), розчинену у 250 мл МеонНн. Посудину герметизують. Продувають азотом, потім воднем, і підвищують тиск до 60 фунт/дюйм-? (0,4137 мПа). Реакційну посудину енергійно струшують у шейкері Парра протягом 15 год. при кімнатній температурі. Посудину продувають азотом, після чого реакційну суміш фільтрують через шар целіту, промиваючи МеоН. Фільтрат концентрують, і одержують тверду речовину білого кольору, яку сушать під вакуумом. Тверду речовину суспендують в 780 мл суміші МТІВЕ/ ЕЮАсС (11), ії суміш нагрівають до температури 65 "С протягом 20 год., потім охолоджують до кімнатної температури, і перемішують протягом ночі. Тверді речовини відфільтровують. Ці тверді речовини суспендують у 380 мл МТВЕ, та перемішують при кімнатній температурі протягом 24 год. Тверду речовину білого кольору відфільтровують, і одержують вказану в заголовку сполуку (41,5 г, 136,78 ммоль, вихід 58 95). "Н ЯМР (400 МГц, 46-0М50): 8,68-8,55 (т, 1Н), 4,51-4,42 (т, 1Н), 3,91-3,75 (т, 1Н), 3,36 (5, ЗН), 2,91 (а, 9-14,6 Гц, 1Н), 2,69-2,61 (т, 1Н), 2,52-2,А6 (т, 2Н), 2,28-2,22 (т, 1Н), 2,17-2,10 (т, 1Н), 1,96 (ї, 9У-4,5 Гц, 1Н), 1,89-1,79 (т, 1Н), 1,43 (а, 9-6,7 Гц, 2Н), 1,36-1,26 (т, 1Н), 1,05 (5, 2Н), 0,75 (в, 2Н).
Препаративна методика З
Метил-2-((ЗК)-1-|Іб-хлор-5-ціано-4--трифторметил)-2-піридил|піролідин-3-іл|Іацетат а
Ме ей "М мк Км ССоСН» ва 7 ее й
І я.
У круглодонну колбу вміщують 3-ціано-2,б-дихлор-4-«'трифторметил)піридин (123 ммоль, 29,6 г) та ЕЮН (230 мл). Суміш охолоджують до температури 0 "С. Додають спочатку МанСОз (368 ммоль, 31 г), потім розчин гідрохлориду метил-(В)-піролідин-3-ацетату (23 г, 123 ммоль) у
ЕН (230 мл). Суміші дозволяють нагріватися до кімнатної температури протягом ночі.
Реакційну суміш випарюють насухо на роторному випарнику. Додають воду (200 мл), і екстрагують МТВЕ (2х200 мл). Екстракти об'єднують, і випарюють насухо. Очищають шляхом хроматографування на силікагелі, із застосуванням суміші гексан/мтВЕ (градієнт від 20 95 до 70 96), і одержують вказану в заголовку сполуку (34,7 г, 99,89 ммоль, 81 90 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЕБ/М5 (п/727): 348,0, 350,0 МАНІ".
Препаративна методика 4
Метил-2-(3А)-1-(5-ціано-6-(25)-2-метилазетидин-1-іл|-4--трифторметил)-2- піридил|піролідин-3-іл|Іацетат с7»сн, енщя і у й КМ бос ве,
У круглодонну колбу вміщують метил-2-((ЗА)-1-(б-хлор-5-ціано-4-(трифторметил)-2- піридил|піролідин-3-ілІацетат (25,5 г, 73,3 ммоль), сіль (1, 45)-7,7-диметил-2-оксо-норборнан- 1-ілІметансульфонат (25)-2-метилазетидин-1-ію (88,0 ммоль, 26,7 г), МеОнН (255 мл) і МансСоОз (220 ммоль, 18,5 г). Суміш перемішують при температурі 65 "С протягом 16 год. Додають сіль
ІВ, 45)-7,7-диметил-2-оксо-норборнан-1-іл|Іметансульфонат (25)-2-метилазетидин-1-ію (22,0 ммоль, 6,68 г) та Мансоз (147 ммоль, 12,3 г), і продовжують перемішування протягом 32 год.
Розчинник видаляють на роторному випарнику. До залишку додають воду (300 мл), і екстрагують МТВЕ (2х200 мл). Екстракти об'єднують, і сушать над безводним М4дбоз, фільтрують через силікагель, концентрують насухо, і одержують вказану в заголовку сполуку (28,0 г, 73,2 ммоль, вихід 99 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЕБ/М5 (ітп/2): 383,2
ІМНІ.
Препаративна методика 5
Зо Метил-2-(1-Іб-хлор-5-ціано-4--трифторметил)-2-піридил|азетидин-3-іл|Іацетат с оД що зу м і М кн КО СН
До розчину 3-ціано-2,6-дихлор-4--трифторметил)піридину (500 мг, 2,03 ммоль) в ЕН (15 мл) додають МаНсСОз (0,549 г, 6,51 ммоль) і сіль метил-2-(азетидин-З-іллацетату та трифторуксусної кислоти (0,494 г, 2,03 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляють насиченим водним розчином Масі (30 мл).
Екстрагують ЕІЮАс (20 млх3). Екстракти об'єднують, і промивають насиченим водним розчином
Масі (30 мл), сушать над безводним Маг5О54, фільтрують, і концентрують. Залишок очищають хроматографуванням на колонках, заповнених силікагелем, елююючи Е(Ас в петролейному ефірі (градієнт 0 90-30 90), і одержують вказану в заголовку сполуку (470 мг, 1,41 ммоль, вихід 66 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЕБ/М5 (ітп/2)-333,9 |МАНІ".
Препаративна методика 6
Метил-2-(11-(5-ціано-6-(25)-2-метилазетидин- 1-іл|-4-(трифторметил)-2-піридил|азетидин-З-іл ацетат й
М о сушб В
До розчину метил-2-(1-(б-хлор-5-ціано-4--трифторметил)-2-піридил|азетидин-3-іл|Іацетату (200 мг, 0,569 ммоль) в ЕН (6 мл) додають Мансо»з (0,173 г, 2,05 ммоль) і сіль (ІК, 45)-7,7- диметил-2-оксо-норборнан-1-іл|Іметансульфонат(25)-2-метилазетидин-і-ію (0,194 г, 0,626 ммоль). Суміш нагрівають до температури 80 "С протягом 16 год. Розбавляють водою (50 мл), і екстрагують ЕІАс (40 млх3). Екстракти об'єднують, промивають насиченим водним розчином
Масі (50 мл), сушать над безводним Маг5О54, фільтрують, і концентрують. Залишок очищають хроматографуванням на колонках, заповнених силікагелем (0 95-10 96, ЕЮАс у петролейному ефірі), і одержують вказану в заголовку сполуку (176 мг, 0,46 ммоль, вихід 77 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЕБ/М5 (тп/2): 383,1 (МАНІ.
Приклад 1 2-(38)-1-(5-ціано-6-(25)-2-метилазетидин-1-іл|-4-(трифторметил)-2-піридил|піролідин-3- іл|оцтова кислота як « ие Сн,
М
У с шк -
М Ше а М іш ч й Ще Є. их, он
Бас дя я у ей
У круглодонну колбу вміщують метил-2-(З3А)-1-(5-ціано-6-(25)-2-метилазетидин-1-іл|-4- (трифторметил)-2-піридил|піролідин-З3-іл|ацетат (26,5 г, 69,3 ммоль), МеОнН (265 мл) і 2М водний розчин Маон (416 ммоль, 208 мл). Суміш перемішують при температурі 60 "С протягом З год.
Охолоджують до кімнатної температури, і видаляють МеонН на роторному випарнику. Водну фазу підкислюють до рН 3-4 із застосуванням концентрованого водного розчину НОСІ.
Екстрагують ЕТОАс (400 мл). Органічний шар промивають водою (200 мл), сушать над безводним Мо9505, фільтрують, концентрують насухо, і одержують вказану в заголовку сполуки (22,5 г, 61,11 ммоль, вихід 88 95) у вигляді піни білого кольору. ЕБ/М5 (іп/2): 369,2 МАНІ".
Приклад 2
Зо 2-11-(5-ціано-6-(25-2-метилазетидин- 1-іл|-4-(трифторметил)-2-піридил|азетидин-3-іл| оцтова кислота м
МА з" і й (а Б
ЕС УТ я М ек м ще Ге
До суміші метил-2-(1-(5-ціано-6-(25)-2-метилазетидин-1-іл|-4-(трифторметил)-2- піридилІіазетидин-3-іл|Іацетату (176 мг, 0,478 ммоль) у ТНЕ (5,00 мл) та води (1,00 мл) додають
ПОН (0,04 г, 0,955 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год.
Розбавляють ЕТОАс (4 мл), і водний шар екстрагують ЕАс (2 млх3). Органічні екстракти об'єднують, і промивають насиченим водним розчином Масі (3 млх2), сушать над безводним
Ма?5О», фільтрують, концентрують, і одержують вказану в заголовку сполуку (128 мг, 0,36 ммоль, вихід 78 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЕБ/М5 (Іп/27) 354,9 МАНІ.
Дослідження
Дослідження ферментативної активності КНК для людської ізоформи КНК-С та людської ізоформи КНК-А
Властива ефективність сполук може бути визначена із застосуванням ферментативного аналізу, який визначає продукування ЕТР (фруктозо-1-фосфат). Сполуки готують у ОМ5О, і випробовують за 10-точковою кривою концентрації для одержання З-кратних послідовних розведень сполук у 96-лунковому планшеті в діапазоні від 20 мкМ до 1,02 нМ. Фермент готують в аналітичному буфері (50 мМ 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-етансульфонової кислоти (НЕРЕЗ5), 10 мМ хлориду калію, 100 мМ хлориду магнію, 2 мМ трис(2-карбоксіетилуфосфіну (ТСЕР), 0,01 95 н-октилглюкозиду)|, та інкубують зі сполуками при кімнатній температурі протягом 15 хв.
Реакцію здійснюють в 100 мкл об'ємах, які містять субстратні концентрації фруктози (250 мкМ для дослідження КНК-С та 1,25 мМ для дослідження КНК-А) та АТФ (150 мкМ для обох ізоформ); які додатково інкубують при кімнатній температурі протягом 20 хв. Потім реакцію зупиняють додаванням стоп-буфера, який складається з 0,2 95 мурашиної кислоти та 1 мкг/мл внутрішнього стандарту, "ЗСв-фруктозо-б6-фосфату (3С6-ЕбР). Планшети зберігають при температурі -20 "С до проведення дослідження на системі Каріагіге/м5.
Дослідження на системі Каріагіге/мМ5 для кількісного визначення Е1Р.
Автоматизована система екстракції Адіепі 300 Каріагіге (Адієпі, Запіа Сіага, штат
Каліфорнія) з трьома чотирикомпонентними насосами НРІС поєднана з потрійним квадрупольним мас-спектрометром Адіїепі 6495 (Адіепі Тесппоіодіе5, Запіа Сіага, штат
Каліфорнія), спорядженим електророзпилювальним джерелом іонів (ЕБ5І). Мас-спектрометрична система КарійРіге споряджена багаторазовим твердофазним екстракційним картриджем
Каріагіге С18 (тип С) (5РЕ) (59205А).
Розчинник А, який застосовують для завантаження та промивання зразків, є 6 мМ розчином октиламіну (Асго5 Огдапіс5 129495000), доведений до рН 5,0 із застосуванням оцтової кислоти.
Розчинник В, який застосовують для елюювання зразків, являє собою 20 95 суміш води з АСМ, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти. Зразки послідовно аналізують шляхом аспірації 10 мкл на
Зо збірний контур під вакуумом безпосередньо з багатолункових планшетів. 10 мкл зразка завантажують у картридж С18, і промивають з використанням розчинника А зі швидкістю потоку 1,25 мл/хв протягом 5000 мс. Потім залишкові досліджувані речовини елююють до мас- спектрометра із застосуванням розчинника В зі швидкістю потоку 1,25 мл/хв протягом 5000 мс.
Систему повторно врівноважують із застосуванням розчинника А зі швидкістю потоку 1,25 мл/хв протягом 2000 мс.
Потрійний квадрупольний мас-спектрометр оснащений джерелом Еб5Іі, і досліджувані речовини контролюють із застосуванням моніторингу вибраних реакційних сумішей (ЗЕМ) у негативному режимі (М-НІ. ЕТР. контролюється при іп/7 259,02/96,9, а "зСб-фруктозо-6-фосфат контролюється при Ііт/72 264,99/97. Значення коефіцієнта площі для ЕТР розраховуються із застосуванням "ЗСве-фруктозо-6-фосфату як внутрішнього стандарту.
Сполуки Прикладу 1 і Прикладу 2 були випробувані по суті так, як описано вище.
Таблиця 1 нииюн"нЕІИНИНИНННШНнНши нин: шишишш
Ці результати демонструють, що сполуки Прикладу 1 і Прикладу 2 пригнічують ферментативну активність як КНК-С, так і КНК-А.
Дослідження клітинної активності КНК
Активність може бути визначена із застосуванням клітинного дослідження щодо інгібування перетворення фруктози на Е1Р клітинною КНК. Клітини НерОб2 висівають на 96-лункові планшети для культивування клітин у середовищах для росту |модифіковане за способом
Дульбекко середовище Ігла (ОМЕМ) з високим вмістом глюкози, 10 95 інактивованої нагріванням ембріональної бичачої сироватки (НІ ЕВ5), їх пеніцилін/стрептоміцині, і витримують для прикріплення протягом ночі в інкубаторі при температурі 37 "С. Середовища для вирощування промивають, і замінюють на аналітичні середовища, які складаються з відновленого сироваткового середовища бірсо ОрімМЕМ 1, 0,1 95 казеїну, 8,33 мМ ЮО-фруктози-!ЗСвє та сполуки у концентраціях, що варіюються від 100 мкМ до 0,0051 мкМ (10-точкова крива концентрацій).
Планшети інкубують при температурі 37 "С протягом З год., після чого аналітичні середовища з клітинних лунок відсмоктують. Далі до клітин додають стоп-розчин, який складається з 80 95 метанолу, 2 мМ ацетату амонію та 50 нг/мл фруктозо-6-фосфату- ЗСв. Планшети зберігають при температурі -20 "С до проведення дослідження КаріагРіге М5 (описано вище).
Сполуки Прикладу 1 і Прикладу 2 були випробувані по суті так, як описано вище:
Таблиця 2
Ці результати демонструють, що сполуки Прикладу 1 і Прикладу 2 інгібують метаболізм фруктози до Е1Р.
Метод рідинної хроматографії з тандемною мас-спектрометрією (1 С-М5/М5) для фармакокінетичних досліджень.
Зразки екстрагують із застосуванням осадження білка додаванням 180 мкл суміші
МеонН:АСМ (1:11, у об'ємному відношенні), що містить внутрішній стандарт і 25 мкл плазми (зразки плазми гризунів) або 50 мкл плазми (зразки плазми не гризунів). Потім зразки розбавляють сумішшю МеоОонН:вода (1:1, у об'ємному відношенні) для одержання концентрації в межах діапазону стандартної кривої. Розведені зразки досліджують І С-М5/М5 із застосуванням потрійного квадрупольного мас-спектрометра Зсіех АРІ 4000 (Арріїейа Віозухтет5/МО5; Еовіег
Су, штат Каліфорнія), який був споряджений системою обміну даними ТигроІопеЗргау, і який працював в режимі позитивних іонів, досліджувані речовини відокремлюють хроматографічним шляхом із застосуванням колонки Тпегпто Веїавзії С18, 5 мкм, 20х2,1 мм дамеїїп (зразки плазми гризунів) або колонки Адмапіаде ЕСНІЄГОМ С18, 4 мкм, 20 ммх2,1 мм (зразки плазми не гризунів). Умови рідинного хроматографування - вода/1 М розчин бікарбонату амонію, (2000:10, у об'ємному відношенні) (Рухома фаза А) та Меонл! М розчин бікарбонату амонію, (2000:10, у об'ємному відношенні) (Рухома фаза В).
Фармакокінетика у мишей
Фармакокінетичні властивості іп мімо та участь транспортера ОАТРІ А/18 у розподілі сполуки Прикладу 1 демонструють за допомогою мишей лінії ЕМВ дикого типу та "нокаутованих" мишей ОАТРІА/1В (Тасопіс, Мо за каталогом 10707) (натщесерце; п-4/генотип). Сполуку
Прикладу 1 вводять внутрішньовенним шляхом одноразовою дозою у носії (ІМ; 1 мг/кг; об'єм 1 мл/кг). Кров відбирають у кожної тварини через 0 год., 0,08 год., 0,25 год., 0,5 год., 1 год., 2 год., 4 год., 8 год., 12 год. та 24 години після дозування. Печінку, селезінку та підшлункову залозу забирають, зважують та перфузують через 24 год. після дозування. Концентрації сполуки
Прикладу 1 в плазмі та тканинах визначають методом І С-М5/М5 так, як описано вище.
Сполука Прикладу 1 у мишей лінії ЕМВ має період напіввиведення 5,43 год., середній кліренс 6,91 мл/год./кг, об'єм розподілу 2,74 л/кг, із середнім коефіцієнтом розподілу сполуки, не зв'язаної у печінці (Кри) 67,5. Сполука Прикладу 1 у "нокаутованих мишей ОАТРІА/ЛВ має період напіввиведення 9,36 години, середній кліренс 1,34 мл/год./кг, об'єм розподілу 0,986 л/кг, із середнім коефіцієнтом розподілу сполуки, не зв'язаної у печінці (Кри) 24,2. Ці дані показують, що ОАТР бере участь у печінковому поглинанні сполуки Прикладу 1 у миші, і що участь цього транспортера впливає на кліренс.
Фармакокінетика у собак
Фармакокінетичні властивості іп мімо сполуки Прикладу 1 демонструють за допомогою собак породи коротконогий гончак (нагодовані, п-3-4)о. Сполуку Прикладу 1 вводять пероральним шляхом (РО; З мг/кг; об'єм 2 мл/кг) або внутрішньовенним шляхом (ІМ; 1 мг/кг; об'єм 1 мл/кг) одноразовою дозою у носії. Кров відбирають у кожної тварини через 0,03 год. (лише ІМ група), 0,08 год. (ІМ), 0,25 год., 0,5 год., 1 год., 2 год., 4 год., 8 год., 12 год., 24 год., 32 год. (ІМ), 48 год. (ІМ) та 72 год. (ІМ) після дозування. Концентрації сполуки Прикладу 1 в плазмі визначають методом І С-М5/М5 так, як описано вище.
У разі перорального введення, середній період напіввиведення сполуки Прикладу 1 становить 6,9 год., а біодоступність становить 93 95. У разі внутрішньовенного введення, середній період напіввиведення сполуки Прикладу 1 становить 7,4 год., а середній кліренс становить 2,52 мл/год./кг при низькому обсязі розподілу (1,33 л/кг). Ці дані показують, що сполука Прикладу 1 у собак має низький загальний кліренс, низький об'єм розподілу та високу пероральну біодоступність.
Характеристику основних шляхів елімінації іп мімо демонструють за допомогою канюльованих жовчних проток (ВОС) собак породи коротконогий гончак (нагодовані; п-3).
Сполуку Прикладу 1 вводять внутрішньовенним шляхом (ІМ; 1 мг/кг; об'єм 1 мл/кг) одноразовою дозою у носії. Кров відбирають у кожної тварини через 0 год., 0,033 год., 0,083 год., 0,25 год., 0,5 год., 1 год., 2 год., 4 год., 8 год., 12 год., 24 год., 32 год., 48 год. та 72 год. після дозування. Жовч відбирають у кожної тварини через 1 год., 2 год., З год., 4 год., 5 год., 6 год., 12 год., 18 год., 24 год., 32 год., 48 год. та 72 год. після дозування. Сечу відбирають через 12 год., 24 год., 48 год. та 72 год., а фекалії - через 24 год., 48 год. та 72 год. після дозування. Концентрації сполуки
Прикладу 1 у плазмі, жовчі, сечі та фекаліях визначають методом І С-М5/М5 так, як описано вище.
Середній період напіввиведення сполуки Прикладу 1 у становить 2,9 год., а середній кліренс - 4,69 мл/год./кг при низькому об'ємі розподілу (0,546 л/кг). Рівні сполуки Прикладу 1 у сечі є незначними, і «10 95 введеної внутрішньовенної дози виділяється з жовчю. Ці дані показують, що сполука Прикладу 1 має низьку ниркову та жовчну елімінацію. Загалом період напіввиведення у собак з канюльованими жовчними протоками, 2,9 години, є коротшим, аніж період напіввиведення, визначений у інтактних собак, 7,4 години, що свідчить про ентерогепатичну рециркуляцію.
Фармакокінетика у макак-крабоїдів
Фармакокінетичні властивості іп мімо сполуки Прикладу 1 демонструють за допомогою макак-крабоїдів. Сполуки вводять пероральним шляхом одноразовою дозою у носії (РО; 10 мг/кг; об'єм 5 мл/кг). Кров відбирають у кожної тварини через 0 год., 0,25 год., 0,5 год., 1 год., 2 год., 4 год., 8 год., 12 год., 24 год., 32 год., 48 год. та 72 год. після дозування. Концентрації сполуки Прикладу 1 в плазмі визначають методом І С-М5/М5 так, як описано вище.
Сполука Прикладу 1 має період напіввиведення 15,3 години Ці дані показують пероральну біодоступність та повільну елімінацію сполуки Прикладу 1 у макак.
Властивий кліренс з гепатоцитів людини (АВТ)
Цей метод призначений для виявлення метаболічного кліренсу іп міто шляхом вичерпання субстрату в гепатоцитах. Інкубація у присутності та відсутності АВТ, пан-інгібітора ферментів
СУРАБО, використовується для оцінки внеску СУР-опосередкованого метаболізму.
Зо Кріоконсервовані гепатоцити людини розморожують при температурі 37 "С, центрифугують, і відновлюють у середовищах для підтримки гепатоцитів до щільності 1х105 життєздатних клітин/мл. В кожну лунку попередньо нагрітого 9б6-лункового планшета додають 196 мкл суспензії гепатоцитів. Клітини попередньо інкубують з АВТ і без нього так, як наведено нижче.
Для попередньої інкубації з АВТ додають 2 мкл 100 мм розчину АВТ (2 мкл середовища без
АВТ додають до контрольних зразків), і планшет інкубують при температурі 37 "С протягом 30 хв при постійному струшуванні (600 об/хв). Далі додають 2 мкл 30 мкМ концентрованого розчину досліджуваного виробу і через 0 хв, 15 хв, 30 хв, 60 хв, 120 хв та 240 хв відбирають 20 мкл аліквоти і гасять їх шляхом перенесення в АСМ, який містить внутрішній стандарт. Після центрифугування при 4000 об/хв протягом 30 хв концентрації супернатанту визначають із застосуванням І С-М5/М5. Кліренс розраховується з нахилу кривої кількості сполуки, вираженої у відсотках, що залишається з перебігом часу.
Кліренс сполуки Прикладу 1 з гепатоцитів людини інгібується АВТ приблизно на 12 95, що свідчить про обмежену участь ферментів СУР у гепатоцитарному кліренсі сполуки Прикладу 1.
Інгібування ОАТРІ1В1 та ОАТР1ІВЗ
ОАТРІВІ, ОАТРІВЗ та контрольні векторні (МС) клітини вирощують у 5595 СО» при температурі 37 "С у зволоженій атмосфері в ЮОМЕМ з додаванням 1095 ЕВ5, 50мкг/мл гентаміцину та 5 мкг/мл бластицидину. Клітини висівають у 24-лункові планшети ВіоСоаї Роїу-О-
Гузіпе. Клітини обробляють 5 мМ розчином бутирату натрію в доповненому ОМЕМ за 24 год. до експерименту. Клітинні культури перед експериментами двічі промивають попередньо підігрітим
РВ5. Після промивання клітини всіх типів інкубують протягом 30 хв при температурі 37 "С в 200 мкл буфера, в буфері плюс різні концентрації досліджуваного виробу або з відповідним позитивним контрольним інгібітором. На основі попередніх даних, досліджуються концентрації від 0,025 мкМ до 12,5 мкМ для ОАТРІ1В1, та від 0,20 мкМ до 100 мкМ для ОАТРІВЗ (номінальні). На початку попередньої інкубації 50 мкл буфера видаляють для визначення концентрацій досліджуваного виробу в лунці із застосуванням І С-М5/М5. Після періоду попередньої інкубації буфер видаляють. Експерименти розпочинають додаванням 200 мкл субстратного розчину (400 нМ розувастатину загалом, включаючи 1,4 нМ розувастатину, міченого тритієм). Інкубації проводять з інгібітором та без нього.
Позитивним контрольним інгібітором, що використовується для кожної лінії клітин, є 50 мкм бо рифаміцину ЗМ. Експерименти проводять протягом 1 хв при температурі 37 "С, після чого реакцію зупиняють, і клітини промивають додаванням 1000 мкл крижаного РВ5 на лунку. Потім кожну лунку відсмоктують, і двічі додатково промивають крижаним РВ5. Клітини в кожній лунці лізують у 400 мкл 1 95 ТІйоп Х 100 у РВ5 (за об'ємом). З кожної лунки планшетів відбирають зразки для підрахунку радіоактивності, а концентрацію білка в кожній лунці визначають методом із застосуванням біцинхонінової кислоти. Значення ІС5о визначаються шляхом підгонки даних із застосуванням СгарпРай Ргіб5т. Номінальні концентрації перетворюють на концентрації, визначені перед підгонкою.
Сполука Прикладу 1 інгібувала ОАТРІВІ з більшою активністю, аніж ОАТРІВЗ, зі значеннями ІСзхо 0,12 мкМ та 5,5 мкМ, відповідно.
Claims (17)
1. Сполука формули І су-сн, М во голим й ; Формула де п становить 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що п становить 1, або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що ця сполука являє собою: сс, Кк вк Сон або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що п становить 2, або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що ця сполука являє собою: суесв М чу Сон вас 17 й або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що ця сполука являє собою: сс, М ! сон вес 7 : Зо або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Спосіб лікування цукрового діабету 2 типу у пацієнта, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі.
8. Спосіб лікування серцевої недостатності у пацієнта, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі.
9. Спосіб лікування діабетичної хвороби нирок у пацієнта, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі.
10. Спосіб лікування неалкогольного стеатогепатиту у пацієнта, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі.
11. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в терапії.
12. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в лікуванні цукрового діабету 2 типу.
13. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в лікуванні серцевої недостатності.
14. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в лікуванні діабетичної хвороби нирок.
15. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в лікуванні неалкогольного стеатогепатиту.
16. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-6 з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами.
17. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-6 з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами. Зо
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862726520P | 2018-09-04 | 2018-09-04 | |
| PCT/US2019/048788 WO2020051058A1 (en) | 2018-09-04 | 2019-08-29 | 2,6-diamino pyridine compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124917C2 true UA124917C2 (uk) | 2021-12-08 |
Family
ID=67982138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202100674A UA124917C2 (uk) | 2018-09-04 | 2019-08-29 | 2,6-діамінопіридинові сполуки |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10781212B2 (uk) |
| EP (1) | EP3846809B1 (uk) |
| JP (1) | JP6813720B1 (uk) |
| KR (1) | KR102365535B1 (uk) |
| CN (1) | CN112601525B (uk) |
| AR (1) | AR117640A1 (uk) |
| AU (1) | AU2019334877B2 (uk) |
| BR (1) | BR112021001881A2 (uk) |
| CA (1) | CA3111725C (uk) |
| CL (1) | CL2021000528A1 (uk) |
| CO (1) | CO2021002768A2 (uk) |
| CR (1) | CR20210085A (uk) |
| DO (1) | DOP2021000027A (uk) |
| EA (1) | EA202190302A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP21015267A (uk) |
| ES (1) | ES2971802T3 (uk) |
| IL (1) | IL280598B2 (uk) |
| JO (1) | JOP20210039A1 (uk) |
| MA (1) | MA53547A (uk) |
| MX (1) | MX2021002472A (uk) |
| PE (1) | PE20211595A1 (uk) |
| PH (1) | PH12021550449A1 (uk) |
| SG (1) | SG11202101687TA (uk) |
| TW (1) | TWI714231B (uk) |
| UA (1) | UA124917C2 (uk) |
| WO (1) | WO2020051058A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202100700B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI750685B (zh) * | 2019-06-17 | 2021-12-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 二取代吡唑化合物 |
| CN114846009B (zh) * | 2019-12-24 | 2023-12-12 | 杭州中美华东制药有限公司 | 具有khk抑制作用的化合物 |
| CN111423420A (zh) * | 2020-04-30 | 2020-07-17 | 广州博济医药生物技术股份有限公司 | 作为己酮糖激酶抑制剂的并环化合物 |
| CN117120429A (zh) | 2021-03-29 | 2023-11-24 | 吉利德科学公司 | Khk抑制剂 |
| WO2023151473A1 (zh) * | 2022-02-09 | 2023-08-17 | 上海研健新药研发有限公司 | 一种khk抑制剂，其制备方法和应用 |
| WO2024121183A1 (en) * | 2022-12-08 | 2024-06-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New cyanopyridine khk inhibitor compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008036579A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Eli Lilly And Company | Thiazole pyrazolopyrimidines as crf1 receptor antagonists |
| AR099937A1 (es) * | 2014-04-04 | 2016-08-31 | Sanofi Sa | Compuestos de isoindolinona como moduladores de gpr119 para el tratamiento de diabetes, obesidad, dislipidemia y trastornos relacionados |
| UA122126C2 (uk) * | 2014-05-15 | 2020-09-25 | Еррей Біофарма Інк. | 1-((3s,4r)-4-(3-фторфеніл)-1-(2-метоксіетил)піролідин-3-іл)-3-(4-метил-3-(2-метилпіримідин-5-іл)-1-феніл-1h-піразол-5-іл)сечовина як інгібітор trka-кінази |
| SG11201804363UA (en) * | 2015-12-29 | 2018-07-30 | Pfizer | Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors |
-
2019
- 2019-08-23 TW TW108130153A patent/TWI714231B/zh active
- 2019-08-27 AR ARP190102434A patent/AR117640A1/es unknown
- 2019-08-29 PE PE2021000355A patent/PE20211595A1/es unknown
- 2019-08-29 ES ES19769621T patent/ES2971802T3/es active Active
- 2019-08-29 CR CR20210085A patent/CR20210085A/es unknown
- 2019-08-29 US US16/555,075 patent/US10781212B2/en active Active
- 2019-08-29 KR KR1020217006473A patent/KR102365535B1/ko active IP Right Grant
- 2019-08-29 MX MX2021002472A patent/MX2021002472A/es unknown
- 2019-08-29 SG SG11202101687TA patent/SG11202101687TA/en unknown
- 2019-08-29 IL IL280598A patent/IL280598B2/en unknown
- 2019-08-29 CA CA3111725A patent/CA3111725C/en active Active
- 2019-08-29 CN CN201980057907.2A patent/CN112601525B/zh active Active
- 2019-08-29 JO JOP/2021/0039A patent/JOP20210039A1/ar unknown
- 2019-08-29 WO PCT/US2019/048788 patent/WO2020051058A1/en unknown
- 2019-08-29 BR BR112021001881-6A patent/BR112021001881A2/pt unknown
- 2019-08-29 AU AU2019334877A patent/AU2019334877B2/en active Active
- 2019-08-29 MA MA053547A patent/MA53547A/fr unknown
- 2019-08-29 JP JP2020537626A patent/JP6813720B1/ja active Active
- 2019-08-29 UA UAA202100674A patent/UA124917C2/uk unknown
- 2019-08-29 EA EA202190302A patent/EA202190302A1/ru unknown
- 2019-08-29 EP EP19769621.4A patent/EP3846809B1/en active Active
-
2021
- 2021-02-01 ZA ZA2021/00700A patent/ZA202100700B/en unknown
- 2021-02-16 DO DO2021000027A patent/DOP2021000027A/es unknown
- 2021-03-01 CO CONC2021/0002768A patent/CO2021002768A2/es unknown
- 2021-03-02 PH PH12021550449A patent/PH12021550449A1/en unknown
- 2021-03-03 EC ECSENADI202115267A patent/ECSP21015267A/es unknown
- 2021-03-03 CL CL2021000528A patent/CL2021000528A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA124917C2 (uk) | 2,6-діамінопіридинові сполуки | |
| CA3037986C (en) | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator | |
| EA026300B1 (ru) | Активаторы ampk и их применение в терапевтических целях | |
| WO2018154088A1 (en) | 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1h-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors | |
| UA128374C2 (uk) | Гетероароматичні сполуки як інгібітори ваніну | |
| US20140005247A1 (en) | Chromene derivatives | |
| SK18893A3 (en) | Imidazolyl substituted amides of phenylacetic acid | |
| WO2016206576A1 (zh) | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| EP3524240A1 (en) | Urea derivative | |
| KR20180053345A (ko) | 결정질 형태 | |
| KR102663976B1 (ko) | 티에노피리돈 유도체의 1수화물 칼륨염 및 이의 제조 방법 | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| NO322109B1 (no) | Vitronektinreseporantagonister | |
| SK14992000A3 (sk) | Spôsob inhibície mrpi | |
| JP3045355B2 (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
| EA040490B1 (ru) | Соединения 2,6-диаминопиридина | |
| KR102591329B1 (ko) | 셀레탈리십의 결정형 | |
| EP3468969B1 (en) | Novel dizocilpine derivatives as peripheral nmda receptor antagonists | |
| AU7395098A (en) | 5-((Heteroaryl)Alkyl)-3-Oxo-Pyrido(1,2-a) Benzimidazole-4- carboxamide derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| JP2022029880A (ja) | ３－［８－［６－（１，２，４－トリアゾル－１－イル）ピリジン－３－イル］オキシオクチル］オキセタン－３－カルボン酸の結晶形及びその製造方法 | |
| TW202411221A (zh) | 一種三嗪二酮類衍生物的晶型及製備方法 | |
| EP3741755A1 (en) | Crystal and salt forms of tricyclic compound and preparation method thereof | |
| KR20070005345A (ko) | ２,５-디히드로-４-알킬-２,５-디옥소퓨란 유도체 및이것의 용도 | |
| JP5476650B2 (ja) | 新規ｄｉｆ−１誘導体 |