UA128374C2 - Гетероароматичні сполуки як інгібітори ваніну - Google Patents

Гетероароматичні сполуки як інгібітори ваніну Download PDF

Info

Publication number
UA128374C2
UA128374C2 UAA202103638A UAA202103638A UA128374C2 UA 128374 C2 UA128374 C2 UA 128374C2 UA A202103638 A UAA202103638 A UA A202103638A UA A202103638 A UAA202103638 A UA A202103638A UA 128374 C2 UA128374 C2 UA 128374C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
alkyl
pharmaceutically acceptable
methyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
UAA202103638A
Other languages
English (en)
Inventor
Мартін Томас Флек
Мартин Томас Флек
Седріккс Годбу
Седриккс Годбу
Ханнес Фіпко Кольман
Ханнес Фипко КОЛЬМАН
Original Assignee
Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх, Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Publication of UA128374C2 publication Critical patent/UA128374C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід належить до сполук формули I, які є придатними для лікування захворювань, пов'язаних з ваніном, а також фармацевтичні препарати, що містять вказані сполуки, і способи їх застосування. (I)

Description

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
1. ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід відноситься до нових сполук, які інгібують ванін, до фармацевтичних композицій, які їх містять, і до їх застосування в якості лікарських засобів. 2. ВІДОМОСТІ ІЗ РІВНЯ ТЕХНІКИ
Ідгоформи 1 і 2 таких ферментів як ванін являють собою однодоменні позаклітинні пантетеїнази, які каталізують розщеплення пантетину і пантетеїну на пантотенову кислоту і цистамін і цистеамін, відповідно (Мапіп, Іттиподепеїйсз5, (травень - червень 2001 р.) т. 53, Мо 4, стор. 296-306). Утворення цистеаміну було пов'язане з підвищеним окислювальним стресом в тканинах в результаті знижених рівнів глутатіону, стану, характерного для багатьох патологічних станів, включаючи ЗЗ3К (запальне захворювання кишківника) (Хамієг!, Маїиге. січня 2011 р.; 474 (7351):307-17), злоякісне новоутворення (505а, Адеїпуд гезеагсіп гемівемув, (січень 2013 р.) т. 12, Мо 1, стор. 376-90) та діабет (ІГіріпеКі, Уогта! ої аіабеїе5з апа їв сотріїсайоп5, (липень-серпень 2001 р.) т. 15, Мо 4, стор. 203-10). 15 Підвищена активність ваніну-ї в епітелії кишківника сприяє пошкодженню і запаленню тканин за рахунок зниження стійкості до окислювального стресу на мишиних моделях (Мадиеї,
Віоспет 5ос Тгап5., серпень 2014 р.; 42(4):1094-100); (Ветиуег, МоїІесшаг апа сеїІшаг Біоіоду, (серпень 2004 р) т. 24, Мо 16, стор. 7214-24); (Веітиуег, Пе дУоитаї ої ехрегітепіа! теаїсіпе, (25грудня 2006 р.) т. 203, Мо 13, стор. 2817-27); (Роцуєї, ІпПаттаїйогу Бомеї! аізеазев, (січень 2010 р.) т. 16, Мо 1, стор. 96-104). Гомозиготні миші, нокаутовані (КО) по МММ1, не мають помітних рівнів цистеаміну в крові і тканинах та демонструють опосередковану глутатіоном резистентність тканини до окислювального стресу (Вегпиуег, Те Чоигпа! ої ехрептепіаї! теадісіпе, (25 грудня 2006 р.) т. 203, Мо 13, стор. 2817-27). Крім того, ці миші захищені від пошкодження кишківника в моделях коліту, викликаного ТМВ5, ЮО5З5 і Зспівіозота (Веїтиуег, Те
Уоитаї! ої ехрегпітепіа! теаїйісіпе, (25 грудня 2006 р.) т. 203, Мо 13, стор. 2817-27; Роцшуєї,
ІпПатітайогу роумеї! адізеазев, (січень 2010 р.) т. 16, Мо 1, стор. 96-104; Майіп, Те дЧошттаї ої сіїпіса! іплезіїдайноп, (лютий 2004 р.) т. 113, Мо 4, стор. 591-7). У таких гризунів відсутній ванін-2, їх єдиним джерелом цистеаміну є ванін-ї, тому захисний фенотип миші, КО по МММ'!, пов'язаний з нестачею цистеаміну.
У людей, спостерігалась підвищуюча регуляція ваніну-і в кишковому епітелії в біопсіях тканин від пацієнтів, що страждають виразковим колітом і хворобою Крона, а функціональний поліморфізм в регуляторній області гена МММ1, який призводив до підвищеної експресії МММ1, був пов'язаний з підвищеною схильністю до ЗЗК (Р-0,0003 гетерозиготний порівняно з диким типом) (СепзоїІеп, ІпПатітацогу Боугеї аізеазев, (жовтень 2013 р.) т. 19, Мо 11, стор. 2315-25).
Крім того, активність підвищуючої регуляції ваніну-ї у шкірі і крові була пов'язана з розвитком і важкістю фіброзу у пацієнтів із системним склерозом (Каміап, дошигпаї ої іттипоЇоду (Ванітоге, Ма.: 1950), (20161015) т. 197, Мо 8, стор. 3326-3335), а підвищені рівні ваніну-1 спостерігались при хронічній ювенільній ідіопатичній тромбоцитопенії (7папо, Віосад, (28 квітня 2011 р) т. 117, Мо 17, стор. 4569-79), псоріазі та атопічному дерматиті (дапзеп, Те дошгтпаї ої іплмезіїдайме дептайоІоду, (вересень 2009 р.) т. 129, Мо 9, стор. 2167-74).
Підвищена експресія ваніну-1 та його активність також спостерігаються, та слугують в якості біологічних маркерів вперше виявленого діабету, пов'язаного з раком підшлункової залози (Капо, Сапсег І ейегз (Нью-Йорк, МУ, Сполучені Штати Америки) (2016), 373(2), 241-250), і також корелюють з несприятливим прогнозом і відповіддю на лікування при колоректальному раку (Спаі, Атегісап |ошигпаї ої ігапзіайопаї гезеагсі, (2016) т. 8, Мо 10, стор. 4455-4463).
МО 2018011681 і МО 2016193844 розкривають інгібітори ваніну для лікування ряду захворювань, наприклад, хвороби Крона і виразкового коліту.
Задача, яку вирішує цей винахід, полягає у забезпеченні нових сполук, які діють в якості інгібіторів таких ферментів як ванін, переважно в якості інгібіторів ферменту ванін-1.
Неочікувано було виявлено, що сполуки відповідно до даного винаходу мають сильну дію інгібіторів ваніну-1, переважно проявляючи інгібування МІММ-1, зі значенням ІКзо ІНМІ «100, більш переважно ІКво (НМІ « 10, особливо переважно ІКво (НМІ « 1.
Лікарські засоби з тривалим часом утримування в організмі є переважними, оскільки вони залишаються ефективними протягом більш тривалого періоду часу і, з цієї причини, можуть застосовуватись в більш низьких дозах. Неочікувано, сполуки відповідно до даного винаходу демонструють підходящий середній час утримування в організмі (МКТ).
Більше того, сполуки відповідно до цього винаходу демонструють додаткові властивості, які підходять для їх фармакокінетичного і фармакологічного профілю, наприклад, хороша розчинність і хороша метаболічна стабільність. Додатковими перевагами сполук відповідно до 60 даного винаходу є хороша хімічна стабільність і хороша всмоктуваність.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Неочікувано було виявлено, що вказана вище задача вирішується за допомогою сполук формули І відповідно до даного винаходу.
Даний винахід, таким чином, відноситься до сполуки формули І о в й ху М в2 | ; в й
Кк М М
Н в якій п означає 1 або 2;
А", В2 і З незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Сі-4-алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою гідрокси, СНз-О-, СНз-502-, феніл-СНе-, необов'язково заміщеного за допомогою 1-3 атомів галогену, і 5-6--ленного гетероарил-С:-2-алкілу-; або
Вг ї ЕЗ разом утворюють 3-6-членний карбоцикл або 4-6-членний гетероцикліл, що містить один гетероатом, вибраний із групи, що складається із Мі 0; або
А", 82 ї ЕЗ разом можуть утворювати або біциклічний 5-8-ч-ленний карбоцикл або біциклічний 6-8--ленний гетероцикліл, що містить один гетероатом, вибраний із групи, що складається із
Міо; при цьому у визначенні ЕК", В? і КЗ згаданий алкіл, циклоалкіл, гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщені за допомогою 1-3 атомів галогену;
А" означає КЕН Я2М-; 5-6-членний гетероарил, МС-, 5-6-членний гетероцикліл; або ВЕ" означає групу формули 72 або 75 о 5 р
Ух Шк х
КА чу ла ра де
Х означає СНе, - МАХ або 0; при цьому ЕХ означає Н або С.-з-алкіл;
Вла її ВлЬ незалежно один від одного необов'язково заміщені метилом;
А вибирають із групи, що складається із Сі-4-алкіл-СО-, необов'язково заміщеного за допомогою 1-3 атомів фтору, Сз.--циклоалкілу або Сі-г-алкокси, Сз5--циклоалкіл-СО-, заміщеного за допомогою КИ ії К12, 4-6Є-членний гетероцикліл-СО-, заміщеного за допомогою В-13 і В-14, 4-6-ч-ленний гетероцикліл-СН2г-СО-, 5-6-ч-ленний гетероарил-СО-, необов'язково заміщеного за
З5 допомогою 1 атому галогену, Нзб-О- або 1-2 метильних груп, феніл-СО-, заміщеного за допомогою К-15 і 1.6, (Су з-алкіл)(С:-з-алкіл)М-СО- і 5-6-ч-ленного гетероарилу; де
ВМ, дел2 незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СН»з, Е, СЕзі -СМ;
ВА, для незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СН»з, Е, СЕзі -СМ;
В, д' 16 незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СН», Е, СЕз і -СМ;
Ви вибирають із групи, що складається із Н, Сі-4-алкілу, Сз.--циклоалкілу, Сз.4-циклоалкіл-Сч- г2-алкілу- і феніл-Сі.2-алкілу-; при цьому у визначенні К72 згаданий алкіл, циклоалкіл і феніл необов'язково заміщені за допомогою 1-3 атомів фтору або одного С: -2-алкіл-О-;
В: означає Н або Січ .2-алкіл;
або
А ї Е5 разом утворюють 4-6-членний гетероцикліл, що містить 1 гетероатом, вибраний із групи, що складається їз Мі 0; або до її фармацевтично прийнятної солі.
Переважні варіанти здійснення
В іншому варіанті здійснення даного винаходу п означає 1.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу п означає 2.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу КЕ" вибирають із групи, що складається із
Сі-з-алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою гідрокси, СНз-О-, СНз-502-, феніл-СНе-, необов'язково заміщеного за допомогою 1 атому фтору, і 5-членного гетероарил-Сі-г-алкілу-, що містить 1 або 2 атоми азоту.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу Б' означає С/-з-алкіл, необов'язково заміщений гідроксилом.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В! означає Сз-з-алкіл.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу КЕ! означає СНз-О-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В! означає СНз-502-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу К' означає феніл-СН»о-, необов'язково заміщений за допомогою 1 атому фтору.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В! означає 5-членний гетероарил-С: г-алкіл-, що містить 1 або 2 атоми азоту.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В! означає метил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В! означає етил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В! означає пропіл.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу Б вибирають із групи, що складається із
Сі-з-алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою гідрокси, СНз-О-, СНз-502-, феніл-СНе-, необов'язково заміщеного за допомогою 1 атому фтору, і 5-членного гетероарил-Сі-г-алкілу-, що містить 1 або 2 атоми азоту.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу К' означає С/і-з-алкіл, необов'язково заміщений гідроксилом.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу КЕ? означає Сз-з-алкіл.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу КЕ? означає СНз-О-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу К2 означає СНз-50О2-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу К?2 означає феніл-СНео-, необов'язково заміщений за допомогою 1 атому фтору.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу К2 означає 5-ч-ленний гетероарил-Сі-г-алкіл-, що містить 1 або 2 атоми азоту.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В2 означає метил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу ЕК? означає етил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу К2 означає пропіл.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу КЗ вибирають із групи, що складається із
Сі-з-алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою гідрокси, СНз-О-, СНз-502-, феніл-СНе-, необов'язково заміщеного за допомогою 1 атому фтору, і 5-членного гетероарил-Сі-г-алкілу-, що містить 1 або 2 атоми азоту.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу БЗ означає С/-з-алкіл, необов'язково заміщений гідроксилом.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу ЕЗ означає метил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу ЕЗ означає етил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу ЕЗ означає пропіл.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу ЕЗ означає СНз-О-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу ЕЗ означає СНз-502-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу КЗ означає феніл-СН»о-, необов'язково заміщений за допомогою 1 атому фтору.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу ЕЗ означає 5-членний гетероарил-С: г-алкіл-, що містить 1 або 2 атоми азоту.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу БЗ означає С-з-алкіл, необов'язково заміщений гідроксилом.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В, В? і ЕЗ означають метил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В! і КЕ? означають метил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу бо А", 82 ї ЕЗ разом можуть утворювати або біциклічний 5-6--ленний карбоцикл або біциклічний
6-8--ленний гетероцикліл, що містить один гетероатом, вибраний із групи, що складається із
Міо; при цьому у визначенні ЕВ", В2 і ЕЗ згаданий алкіл, циклоалкіл, гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщені за допомогою 1-3 атомів фтору або хлору, переважно атомів фтору;
В іншому варіанті здійснення даного винаходу
А", В? і ЕЗ разом можуть утворювати або біциклічний 5-членний карбоцикл.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу
В ї ЕЗ разом утворюють 4-6--ленний карбоцикл або б-членний гетероцикліл, що містить один атом кисню.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу Кг і КЗ разом утворюють 4-6б-членний карбоцикл.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В: і ЕЗ разом утворюють циклобутил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В: і ЕЗ разом утворюють циклопентил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В: і ЕЗ разом утворюють циклогексил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу К2 і БЕЗ разом утворюють б-членний гетероцикліл, що містить один атом кисню.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу
А" вибирають із групи, що складається із БВ" 2М-, піридинілу і МСО-; або ВЕ" означає групу формули 72 або 75 о
З ЖД
Ух Шк х
КА чу вла рів де
Х означає СН»г або 0;
Ва Ель незалежно один від одного необов'язково заміщені метилом,
ВА" вибирають із групи, що складається із Сі-2-алкіл-СО-, Сз.4--циклоалкіл-СО-, заміщеного за допомогою ВИ ї 12, 5-6-членний гетероцикліл-СО-, заміщеного за допомогою БАЗ | КАТЯ, б-членний гетероцикліл-СН»-СО-, 5-членний гетероарил-СО-, необов'язково заміщеного за допомогою 1-3 атомів галогену, феніл-СО-, заміщеного за допомогою К15 і КА, б-членного гетероарилу; де
ВМ, дел2 незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СН»з, Е, СЕзі -СМ;
ВА, для незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СН»з, Е, СЕзі -СМ;
ВА5, д/16 незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СН»з, Е, СЕзі -СМ;
Ви: означає метил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу
АВ" означає групу формули Ка або КБ о
У Ж хом х
КА чу ра ра де
Х означає СН»е або 0;
Ва Ель незалежно один від одного необов'язково заміщені метилом,
В іншому варіанті здійснення даного винаходу К" означає групу формули Б,
де
Х означає СН»е або 0;
Ва необов'язково заміщений метилом.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу К" означає групу формули КВ", де
Х означає СН»е або 0;
Ви» необов'язково заміщений метилом.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу Х означає СН».
В іншому варіанті здійснення даного винаходу Х означає 0.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу К" вибирають із групи, що складається із
ВАТВЯ2М-, піридинілу, піримідинілу і МС-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В? означає КЕ ВЛ2ІМ-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу Р означає піридиніл.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу Р означає піримідиніл.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу Б" означає МС-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В" вибирають із групи, що складається із
Сі2-алкіл-СО-, Сз-4-циклоалкіл-СО-, необов'язково заміщеного за допомогою Е або СМ, 5-6-ч-ленний гетероцикліл-СО-, необов'язково заміщеного за допомогою метилу або СЕ»з, морфолініл-СНа2-СО-, тіофену, необов'язково заміщеного за допомогою Сі, їі феніл-СО-, необов'язково заміщеного одним атомом фтору, піримідину.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В" означає Сі-г-алкіл-СО-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу К"" означає метил-СО-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу К"! означає Сз-4-циклоалкіл-СО-, заміщений за допомогою ВА І ВА,
В іншому варіанті здійснення даного винаходу КА! означає 5-6-ч-ленний гетероцикліл-СО-, заміщений за допомогою КЗ ії ВАЛ,
В іншому варіанті здійснення даного винаходу КК" означає б-членний гетероцикліл-СНо-СО-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу КК" означає 5-ч-ленний гетероарил-СО-, необов'язково заміщений за допомогою 1-3 атомів галогену.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу Б""означає феніл-СО-, заміщений за допомогою Б5 її 16,
В іншому варіанті здійснення даного винаходу К'' означає б-членний гетероарил, переважно піримідин.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу КИ і КА12 означають Н.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В і КА12 означають ЕК.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В! означає Н і КЕ" 2означає РЕ.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В означає Н і КЕ12 означає -СМ.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу КЗ ії ВА14 означають Н.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу КЗ означає Н і В означає СН».
В іншому варіанті здійснення даного винаходу КЗ означає Н і Б означає СЕз.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу КЗ означає СНЗз і В означає СЕз.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу К15 і Б15 означають Н.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В15 означає Н і КЕ15 означає РЕ.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу В15 і КА означають ЕК.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу Б72 означає метил, необов'язково заміщений за допомогою 1-3 атомів фтору або одним С':-2-алкілом-О-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу К72 означає метил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу Кз? означає Н або метил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу Є? означає Н.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу ЕР? означає метил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу п означає 1 або 2,
В' означає метил,
В2 означає метил,
ВЗ означає С -з-алкіл, необов'язково заміщений гідроксилом, або 82 ї ЕЗ разом утворюють 4-6--ленний карбоцикл або б-ч-ленний гетероцикліл, що містить один атом кисню,
В" вибирають із групи, що складається із ВА1Н"2М-, піридинілу і МО- 60 або
В" означає групу формули Ка або КБ о р
Ж
Ух тем х х чу я й
Ка раіь 5 де
Х означає СН»е або 0;
Ва Ель незалежно один від одного необов'язково заміщені метилом,
ВА! вибирають із групи, що складається із С:-4-алкіл-СО-, Сз5-циклоалкіл-СО-, заміщеного за допомогою Б ії КАТ2, 4-6-членний гетероцикліл-СО-, заміщеного за допомогою КЗ ії ВАЛЯ, б-членний гетероцикліл-СН»-СО-, 5-6--ленний гетероарил-СО-, необов'язково заміщеного за допомогою 1-3 атомів галогену, феніл-СО-, заміщеного за допомогою Б15 ї ВА, і б--ленного гетероарилу, що містить 1 або 2 атоми азоту. де
ВМ, де незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, Е і -СМ;
ВЗ, дя незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СНз і СЕз;
В, д'Л1є незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Ні Е;
Во2 означає метил;
В: означає Н або метил.
Сполука відповідно до пункту 1, при цьому п означає 2,
В' означає метил,
В2 означає метил,
ВЗ означає С. -з-алкіл, необов'язково заміщений гідроксилом,
А" вибирають із групи, що складається із ВАВ? 2М-, піридинілу і МО- або
В" означає групу формули Ка або КБ о 5 ХХ
Ж
Ух шк х х чу ят- й ла рів де
Х означає СН»е або 0;
Ва Ель незалежно один від одного необов'язково заміщені метилом,
ВА" вибирають із групи, що складається із Сі-4-алкіл-СО-, Сз--- циклоалкіл-СО-, заміщеного за допомогою В Її 12, 4-6-членний гетероцикліл-СО-, заміщеного за допомогою БАЗ | КАТЯ, б-членний гетероцикліл-СН»-СО-, 5-6--ленний гетероарил-СО-, необов'язково заміщеного за допомогою 1-3 атомів галогену, феніл-СО-, заміщеного за допомогою Б15 ї ВА, і б--ленного гетероарилу, що містить 1 або 2 атоми азоту, де
ВМ, деле незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, Е і -СМ;
ВАЗ, для незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СНЗз і СЕз;
ВА5, д/76 незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Ні Е;
Во2 означає метил;
В? означає Н або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Сполука відповідно до пункту 1, при цьому п означає 2,
В' означає метил,
82 ї З разом утворюють 4-6--ленний карбоцикл або б-ч-ленний гетероцикліл, що містить один атом кисню,
А" вибирають із групи, що складається із ВАВ? 2М-, піридинілу і МО- або
В" означає групу формули Ка або ло о з р
Ух Т-М х щу чу ра ра де
Х означає СН»е або 0;
Вла її ВлЬ незалежно один від одного необов'язково заміщені метилом,
ВА! вибирають із групи, що складається із С1-4-алкіл-СО-, Сз-5-циклоалкіл-СО-, заміщеного за допомогою Б ї ВАТ12, 4-6-членний гетероцикліл-СО-, заміщеного за допомогою ВЗ Її ВАТ, б-членний гетероцикліл-СН»-СО-, 5-6--ленний гетероарил-СО-, необов'язково заміщеного за допомогою 1-3 атомів галогену, феніл-СО-, заміщеного за допомогою В-15 і Вб, і б--ленного гетероарилу, що містить 1 або 2 атоми азоту. де
ВМ, де незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, Е і -СМ;
ВЗ, дя незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СНз і СЕз;
ВА5, д/76 незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Ні Е;
В?!2 означає метил;
В: означає Н або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Сполука відповідно до пункту 1, при цьому п означає 2,
В' означає метил,
Вг2 означає метил,
ВЗ означає С -з-алкіл, необов'язково заміщений гідроксилом,
В? означає ВА!ВАЯ2М,
ВА! вибирають із групи, що складається із Сі-4-алкіл-СО-, Сз5-циклоалкіл-СО-, заміщеного за допомогою Б ї ВАТ12, 4-6-членний гетероцикліл-СО-, заміщеного за допомогою ВЗ Її ВАТ, б-членний гетероцикліл-СН»-СО-, 5-6--ленний гетероарил-СО-, необов'язково заміщеного за допомогою 1-3 атомів галогену, феніл-СО-, заміщеного за допомогою Б15 ї ВА, і б--ленного гетероарилу, що містить 1 або 2 атоми азоту. де
ВМ, деле незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, Е і -СМ;
ВЗ, дя незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СНз і СЕз;
В, д'Л1є незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Ні Е;
Во2 означає метил;
В: означає Н або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є вказані вище сполуки формули І, вибрані із групи, що складається із прикладів 1.2, 1.3, 1.5, 1.6, 1.8, 1.9, 1.11, 3.2, 5/1 7.4. о о о
Е о ж су
М Е
М М Х й у
Н ну у
Прим. 1.2 Прим. 1.3 о о з о о с я сут -
М М Х А. -
Н М М
Н
Прим. 1.5 Прим. 1.6 о о о о хи ; ох ух - м - "ВИ Х М АХ, М
Прим. 1.8 Прим. 1.9
СА НКУЄ ї У.
Е
ОО Її
М
АХ. - х С р ХХ
М М М М
Н Н
Прим. 1.11 Прим. 32 о 9 о
У М
У М д упо ХХ НМ М й
М М я, ; ра см
Прим. 5.1 М
Прим. 7.1 або їх фармацевтично прийнятна сіль.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є вказані вище сполуки формули І, вибрані із групи, що складається із прикладів 1.2, 1.3, 1.5, 1.6, 1.8, 1.9, 1.11,5711741.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є вказані вище сполуки формули І, вибрані із групи, що складається із прикладів 1.2, 1.3, 1.5, 1.8, 1.11,3.21і 511.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є вказані вище сполуки формули І, вибрані із групи, що складається із прикладів 1.6 і 1.9.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є сполука прикладу 1.2.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є сполука прикладу 1.3
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є сполука прикладу 1.5.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є сполука прикладу 1.6.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є сполука прикладу 1.8.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є сполука прикладу 1.9.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є сполука прикладу 1.11.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є сполука прикладу 3.2.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є сполука прикладу 5.1.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є сполука прикладу 7.1.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтично прийнятні солі вказаних вище сполук формули І, вибрані із групи, що складається із прикладів 1.2, 1.3, 1.5, 1.6, 1.8,1.9,1.11,5.1ї 7.1.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтично прийнятні солі вказаних вище сполук формули І, вибрані із групи, що складається із прикладів 1.2, 1.3, 1.5, 1.8, 1.11,3.21 5.1.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтично прийнятні солі вказаних вище сполук формули І, вибрані із групи, що складається із прикладів 1.6 і 1.9.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтично прийнятні солі сполуки прикладу 1.2.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтично прийнятні солі сполуки прикладу 1.3
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтично прийнятні солі сполуки прикладу 1.5.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтично прийнятні солі сполуки прикладу 1.6.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтично прийнятні солі сполуки прикладу 1.8.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтично прийнятні солі сполуки прикладу 1.9.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтично прийнятні солі сполуки прикладу 1.11.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтично прийнятні солі сполуки прикладу 3.2.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтично прийнятні солі сполуки прикладу 5.1.
Додатковим переважним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтично прийнятні солі сполуки прикладу 7.1.
Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули ІА або їх фармацевтично прийнятні солі. о в? в" сх М ї
А 7 о
Кк М М
Н ІА
Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули ІВ або їх фармацевтично прийнятні солі. о в" в" х М а
ДА я -
Кк М М зо Н ІВ
Будь-яке і кожне із визначень Р, В2, ВЗ, Ве, В5, ВА, Ваг, Да, да, ДЗ, дя, да5, да,
ВХ, п ї Х можуть поєднуватись один з одним.
Додатковим варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість принаймні однієї сполуки формули !| або її фармацевтично прийнятної солі і одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
Додатковим варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули | або її фармацевтично прийнятна сіль, призначені для застосування в якості лікарського засобу.
Більше того, даний винахід відноситься до застосування сполуки загальної формули І для лікування та/або профілактики захворювання та/або стану, пов'язаного з ваніном-1 або ваніном- 2 або який модулюється ними, зокрема, ваніном-ї, включаючи але не обмежуючись ним, лікування та/або профілактику запальних захворювань, переважно запальних захворювань кишківника.
Додатковим варіантом здійснення даного винаходу є застосування сполуки формули І для лікування пацієнта, що страждає від хвороби Крона, виразкового коліту, атопічного дерматиту, системного склерозу, неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ),, псоріазу, хронічної хвороби нирок, хронічної обструктивної хвороби легень, ідіопатичного фіброзу легень, ревматоїдного артриту,
склеродермії, астми, алергічного риніту, алергічної екземи, ювенільного ревматоїдного артриту, ювенільного ідіопатичного артриту, хвороби "трансплантат проти господаря", псоріатичного артриту, гіперліпідемії, вперше виявленого діабету, пов'язаного з колоректальним раком або раком підшлункової залози.
Додатковим варіантом здійснення даного винаходу є застосування сполуки формули І для лікування пацієнта, що страждає від хвороби Крона, виразкового коліту, системного склерозу, неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), хронічної обструктивної хвороби легень або атопічного дерматиту, переважно хвороби Крона, виразкового коліту, системного склерозу, неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) або атопічного дерматиту, особливо переважно, що страждає від хвороби Крона або виразкового коліту.
Додатковим варіантом здійснення даного винаходу є застосування сполуки формули І для лікування пацієнта, що страждає від хвороби Крона, від помірного до важкого ступеню.
Додатковим варіантом здійснення даного винаходу є застосування сполуки формули І для лікування пацієнта, що страждає від виразкового коліту.
Додатковим варіантом здійснення даного винаходу є застосування сполуки формули І для лікування пацієнта, що страждає від атопічного дерматиту.
Додатковим варіантом здійснення даного винаходу є застосування сполуки формули І для лікування пацієнта, що страждає від НАСГ.
В додатковому варіанті здійснення, забезпечено спосіб лікування хвороби, вибраної із хвороби Крона, виразкового коліту, атопічного дерматиту, системного склерозу, неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), псоріазу, хронічної хвороби нирок, хронічної обструктивної хвороби легень, ідіопатичного фіброзу легень, ревматоїдного артриту, склеродермії, астми, алергічного риніту, алергічної екземи, ювенільного ревматоїдного артриту, ювенільного ідіопатичного артриту, хвороби "трансплантат проти господаря", псоріатичного артриту, гіперліпідемії, вперше виявленого діабету, пов'язаного з колоректальним раком або раком підшлункової залози, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до першого варіанту здійснення або будь-якого із пов'язаних з ним варіантів здійснення або її фармацевтично прийнятної солі.
В додатковому варіанті здійснення, забезпечено спосіб отримання сполуки відповідно до першого варіанту здійснення або будь-якого із пов'язаних з ним варіантів здійснення за допомогою способів, показаних в цій заявці нижче.
В додатковому аспекті даний винахід відноситься до сполуки загальної формули 1, призначеної для застосування при лікуванні та/або профілактиці згаданих вище захворювань і станів.
В додатковому аспекті даний винахід відноситься до застосування сполуки загальної формули 1 для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або профілактики згаданих вище захворювань і станів.
В додатковому аспекті даний винахід відноситься до способів лікування або профілактики згаданих вище захворювань і станів, де вказаний спосіб включає введення ефективної кількості сполуки загальної формули 1 людині.
Фактично фармацевтично ефективна кількість або терапевтична доза звичайно будуть залежати від факторів, відомих фахівцям в даній області техніки, таких як вік і вага пацієнта, спосіб введення та важкість захворювання. В будь-якому випадку сполуки будуть вводитись в дозах і способом, що дозволяє доставляти фармацевтично ефективну кількість, в залежності від специфічного стану пацієнта.
Додатковим варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить, на додаток до сполуки формули І, фармацевтично активну сполуку, вибрану із групи, що складається із імуномодулюючої речовини, протизапальної речовини або хіміотерапевтичної речовини.
Додатковим варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить, на додаток до сполуки формули І, фармацевтично активну сполуку, вибрану із групи, що складається із імуномодулюючої речовини, протизапальної речовини, або хіміотерапевтичної речовини. Приклади таких речовин включають, але не обмежуються ними, циклофосфамід, мікофенолат (ММФ), гідроксихлорохін, глюкокортикоїди, кортикостероїди, імунодепресанти, НПЗЗ, неспецифічні та специфічні у відношенні ЦОГ-2 інгібітори ферменту циклооксигенази, антагоністи рецепторів фактору некрозу пухлини (ФНП), антагоністи ІІ 12/23 і
І-23, антитіла, що блокують с«4р7-інтегрин, неселективні та селективні інгібітори Янус-кінази та метотрексат, а також комбінації двох або трьох активних речовин.
Визначення 60 Термінам, які безпосередньо не визначені в цій заявці, слід надавати ті значення, які були б надані їм фахівцем в даній області техніки в світлі даного розкриття і контексту. При цьому, якщо не вказано інше, наступні терміни, як їх використовують в описі, мають вказане значення, і при цьому дотримуються наступних умовностей.
В групах, радикалах, або фрагментах, які визначені нижче, кількість атомів вуглецю часто вказується перед групою, наприклад, Сі-в-алкіл означає алкільну групу або радикал, який має 1-6 атомів вуглецю. Як правило, в таких групах, як НО, НМ, (0)5, (0)25, СМ (ціано), НООС, ЕзС або подібні, виходячи із вільної валентності групи як такої, фахівець в даній області техніки може бачити точку(-и) приєднання радикала до молекули. У випадку комбінованих груп, що містять дві або більше підгруп, остання названа підгрупа є точкою приєднання радикала, наприклад, замісник "арил-С:-з-алкіл" означає арильну групу, яка зв'язана з С|і-з-алкільною групою, остання із яких зв'язана з остовом або з групою, до якої приєднується замісник.
У випадку, коли сполука даного винаходу зображена у вигляді хімічного найменування та у вигляді формули, то у випадку будь-якого розходження формула має переважну силу.
Нумерація атомів замісника починається з атома, який є найбільш близьким до остову або до групи, до якої приєднується замісник.
Наприклад, термін "З-карбоксипропільна група" являє собою наступний замісник: 1 З он ж те о при цьому карбоксильна група приєднана до третього атома вуглецю пропільної групи.
Терміни "1-метилпропільна", "2,2-диметилпропільна" або "циклопропілметильна" група являють собою наступні групи:
З сн. 1
Ж, 2 «СН. , сн, -Ввт-к -3 ж 1 53 нс сн,
Зірочка може застосовуватись у підформулах для позначення зв'язку, що з'єднує з молекулою остова, як це визначено.
Термін "заміщений" як його використовують в цій заявці, означає, що будь-який один або декілька атомів водню на вказаному атомі замінений вибором із вказаної групи, за умови, що нормальна валентність вказаного атому не перевищена, і при цьому таке заміщення призводить до отримання стабільної сполуки.
Якщо не вказано спеціально, в описі і прикладеній формулі винаходу, дана хімічна формула або найменування будуть охоплювати таутомери і всі стерео, оптичні і геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереомери, Е/2-ізомери і т.д....), а також їх рацемати, і також суміші окремих енантіомерів в різних пропорціях, суміші діастереомерів, або суміші будь-яких із вказаних вище форм, де такі ізомери та енантіомери існують, а також солі, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та їх сольвати, такі як наприклад, гідрати, включаючи сольвати вільних сполук або сольвати солі сполуки.
Як правило, по суті чисті стереоїзомери можуть бути отримані відповідно до принципів синтезу, відомих для фахівця в даній області, наприклад, за допомогою розділення відповідних сумішей, за допомогою застосування стереохімічно чистих вихідних матеріалів та/або за допомогою стереоселективного синтезу. В даній області техніки відомо, як отримати оптично активні форми, наприклад, за допомогою розділення рацемічних форм або за допомогою синтезу, наприклад, виходячи із оптично активних вихідних матеріалів таЛлабо за допомогою застосування хіральних реагентів.
Енантіомерно чисті сполуки цього винаходу або проміжні сполуки можуть бути отримані за допомогою асиметричного синтезу, наприклад, за допомогою отримання і подальшого розділення відповідних діастереомерних сполук або проміжних сполук, які можуть розділятись за допомогою використання відомих методів (наприклад, за допомогою хроматографічного розділення або кристалізації) та/"або в результаті застосування хіральних реагентів, таких як хіральні вихідні матеріали, хіральні каталізатори або хіральні допоміжні речовини.
Більше того, для фахівця в даній області техніки відомо, як отримати енантіомерно чисті сполуки із відповідних рацемічних сумішей, наприклад, за допомогою хроматографічного розділення відповідних рацемічних сумішей на хіральних нерухомих фазах; або ж за допомогою розділення рацемічної суміші за допомогою застосування відповідного агента для оптичного розщеплення, наприклад, за допомогою утворення діастереомерної солі рацемічної сполуки із застосуванням оптично активних кислот або основ, подальшого розділення солей і відділення бажаної сполуки від солі; або за допомогою дериватизації відповідних рацемічних сполук із застосуванням оптично активних хіральних допоміжних реагентів, подальшого діастереомерного розділення і видалення хіральної допоміжної групи; або за допомогою кінетичного розділення рацемату (наприклад, за допомогою ферментативного розділення); за допомогою енантіоселективної кристалізації із конгломерату енантіоморфних кристалів у відповідних умовах; або за допомогою (фракціонної) кристалізації із відповідного розчинника в присутності оптично активної хіральної допоміжної речовини.
Фраза "фармацевтично прийнятний" використовується в цій заявці для позначення тих сполук, матеріалів, композицій, та/або лікарських форм, які, з медичної точки зору, є придатними для застосування в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції, або інших проблем або ускладнень, і співрозмірні із розумним співвідношенням користі/ризику.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль", що використовується в цій заявці, відноситься до похідних розкритих сполук, при цьому вихідна сполука модифікована за допомогою отримання її солі кислоти або основи. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються ними, солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; і подібні.
Наприклад, такі солі включають солі бензолсульфонової кислоти, бензойної кислоти, лимонної кислоти, етансульфонової кислоти, фумарової кислоти, гентизинової кислоти, бромистоводневої кислоти, соляної кислоти, малеїнової кислоти, яблучної кислоти, малонової кислоти, мигдалевої кислоти, метансульфонової кислоти, 4-метил-бензолсульфонової кислоти, фосфорної кислоти, саліцилової кислоти, бурштинової кислоти, сірчаної кислоти і винної кислоти.
Крім того, фармацевтично прийнятні солі можуть утворюватись з катіонами аміаку,
І -аргініну, кальцію, 2,2"-імінобісетанолу, І -лізину, магнію, М-метил-О-глюкаміну, калію, натрію і тріссггідроксиметил)-амінометану.
Фармацевтично прийнятні солі відповідно до даного винаходу можуть бути синтезовані із вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, за допомогою традиційних хімічних методів. Як правило, такі солі можуть бути отримані за допомогою проведення реакції форм вільної кислоти або основи вказаних сполук із достатньою кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розріджувачі, такому як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол, або ацетонітрил, або в їх суміші.
Солі інших кислот, інших, ніж ті, які згадані вище, які наприклад, є корисними для очищення або виділення сполук відповідно до даного винаходу (наприклад, трифторацетатні солі, ) також складають частину винаходу.
Термін галоген звичайно означає фтор, хлор, бром і йод.
Термін "С:-п-алкіл", де п являє собою ціле число, вибране із 2, 3, 4, 5 або 6, переважно 4 або б, або один або в комбінації з іншим радикалом, означає ациклічний, насичений, розгалужений або лінійний вуглеводневий радикал з від 1 до п атомів вуглецю. Наприклад, термін С--5-алкіл охоплює радикали НзО-, Нзб-СНе-, Нзб-СНа-СНе-, Нзб-СН(СНз)-, Нзб-СНо-СНо-СНе-, Нзб-СНеье-
СсНн(СнНз)-, НзС-СН(СНз)-СНе-, Нзб-С(СНз)2-, Наіб-СНа-СНо-СНо-СНе-, Нзб-СНо-СНо-СН(СНз)-, НзО-
Снг.-СН(СНз)-СНе-, Нзаб-СнН(СНз)-СНо-СНе-, Нзб-СНо-С(СНз)2-,. Нзб-С(СНз)2-СНе-,. Нзб-СН(СНЗз)-
СН(СНЗз)- і Наб-СнНо-СН(СНеСН)-.
Термін "Сз-и-циклоалкіл", де п являє собою ціле число від 4 до п, або один або в комбінації з іншим радикалом, означає циклічний, насичений, нерозгалужений вуглеводневий радикал з від
З до п атомів вуглецю. Наприклад, термін Сз-;--циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Термін "карбоцикліл" або "карбоцикл", як його використовують в цій заявці, або один або в комбінації з іншим радикалом, означає моно- бі- або трициклічну кільцеву структуру, що складається із 3-14 атомів вуглецю. Термін "карбоцикліл" або "карбоцикл" відноситься до повністю насичених і ароматичних кільцевих систем і до частково насичених кільцевих систем.
Термін "карбоцикліл" або "карбоцикл" охоплює конденсовані, мостикові і спіроциклічні системи.
Термін "арил", як його використовують в цій заявці, або один або в комбінації з іншим радикалом, означає карбоциклічну ароматичну моноциклічну групу, що містить б атомів вуглецю, яка необов'язково додатково конденсована з другою п'яти- або шести-членною, карбоциклічною групою, яка необов'язково є ароматичною, насиченою або ненасиченою. Арил включає, але не обмежуюється ним, феніл, інданіл, інденіл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, тетрагідронафтил і дигідронафтил.
Термін "гетероцикліл" або "гетероцикл" означає насичені або ненасичені моно- або поліциклічні кільцеві системи, включаючи ароматичну кільцеву систему, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних із М, О або 5(0);, де г-0, 1 або 2, що складається із 3-14 кільцевих атомів, де жоден із гетероатомів не є частиною ароматичного кільця. Термін "гетероцикліл" або "гетероцикл" передбачає включення всіх можливих ізомерних форм.
Таким чином, термін "гетероцикліл" або "гетероцикл" включає наступні примірні структури, які не зображені як радикали, оскільки кожна форма необов'язково приєднана за допомогою ковалентного зв'язку до будь-якого атому, доки зберігаються відповідні валентності:
Її о о о Н х 2 ц ри ДЇ М о 8 5 хи
Посісї 077
Н Н
М М о
М о Н , Н В; М о о « Б с 5-о с В; с В; - З З мої /й М 7 хх // хх
Н Н З о о о З о
Її ож о 8 о о о М р
З М о 5 5 53-О В; з-о в // // Її о З о о
ОооФоово
ОобоОовоооово обОопОодосо побобочО, ооо зово0о0оо0о зооововатй дово всо дусОососОосо
, З С р С С
С о 07 То бо
М у Н о о в; о; З
СО в; М // Хо СО з о о
М
' і і (С »
М М о
ФІ і » СС » СС » х хх хо Й о 8 у,
Н
М о о ? СО СО ? ?
З І Г
Зх Х Х З
Пе М рез в о о о в о «с о о хо Н
З М Н Н
8 » СС З М М
Х / Хо М 3 З
З о Н о 5
Н
Н
М М о
З З
ЇЇ йх С З С З ЇЇ о 07 хо о З о ох р о З
З
С С х 5 З хх их Км / 07 То 5 оо з ме
Термін "гетероарил" означає моно- або поліциклічні кільцеві системи, що містять один або декілька гетероатомів, вибраних із М, О або 5(0);, де г-0, 1 або 2, що складаються із 5-14 кільцевих атомів, де принаймні один із гетероатомів є частиною ароматичного кільця.
Термін "гетероарил" передбачає включення всіх можливих ізомерних форми.
Таким чином, термін "гетероарил" включає наступні примірні структури, які не зображені як радикали, оскільки кожна форма необов'язково приєднана за допомогою ковалентного зв'язку до будь-якого атому, доки зберігаються відповідні валентності:
Її
Н Н Н
М і) З 5 З М М о о - -
М М
7474747 417574757 о о 5 М М З з о о - ИТтк ж - ТК ж
М М М М
Ки 7574,
ССО сОосОо осо о
З З М М М М М ї м с м Зм Ж БУ З ї в: х сх
ККУ їм" ще
М МО 0ОМ-М 4 Он й м х
Б: Х х х С і
М М М хе 4 Н в) 8 о б'о
М М х сс СтСсоеСсо
М / / о 8 Н о 8
М М ху сСесесСеОСсОСсО / о З ко по
М ем ем М М М сх ах Й он хх
СВ СЮ С С ем ДОМ са ум Мам
Н Н Н Н Н
М М
МН М
М М -ьк щи Й т ГІ Ще М.
М сосСОосСОсООо
Й Й / я / М. и и М Мед им Й « /Й ї до 7 а Ех А ех ру Фе
М м Ж МИ М Ж м А ай
ЩІ,
Багато наведених вище термінів можуть використовуватись повторно у визначенні формули або групи, і в кожному випадку мають одне із наведених вище значень, незалежно один від одного.
Придатні препарати для введення сполук формули 1 будуть очевидними для фахівців середньої кваліфікації в даній області техніки, і наприклад, включають таблетки, драже, капсули, супозиторії, таблетки для розсмоктування, пастилки, розчини, сиропи, настоянки, фільтр-пакети, розчини для ін'єкцій, розчини для інгаляцій та порошки, і т.д., переважно таблетки.
Придатні таблетки, наприклад, можуть бути виготовлені за допомогою змішування одного або декількох сполук відповідно до формули І з відомими допоміжними речовинами, наприклад, інертними розріджувачами, носіями, розпушувачами, ад'ювантами, поверхнево-активними речовинами, зв'язуючими речовинами та/або ковзними речовинами.
Для цілей цього винаходу під терапевтично ефективною кількістю мається на увазі кількість речовини, яка здатна усувати симптоми захворювання або полегшувати ці симптоми, або яка подовжує виживаність пацієнта, що піддався лікуванню.
Перелік скорочень
Ккді 0 |Тзкарбонілддймідазол.ї7/:///77777771 екв. 000 феквівалентс//ОССССС:(/ 2/1 гексафторфосфат М,М,М',М'-тетраметил-О-(7-азабензотріазол-1-іл)ууронію
Отримання сполук відповідно до винаходу
Загальні методи синтезу
Сполуки відповідно до даного винаходу та їх проміжні сполуки можуть бути отримані за допомогою застосування методів синтезу, які відомі фахівцям в даній області техніки і описані в літературі, що відноситься до органічного синтезу. Переважно, сполуки отримують по аналогії з методами отримання, які пояснюються більш детально далі, зокрема, як описано в експериментальній частині. В деяких випадках, порядок проведення стадій реакції може бути змінено. Також можуть застосовуватись варіанти способів проведення реакції, які відомі для фахівця в даній області техніки, але не описані детально в цій заявці.
Загальні способи отримання сполук відповідно до винаходу стануть очевидними для фахівця в даній області техніки в результаті вивчення наступних схем. Вихідні матеріали можуть бути отримані за допомогою способів, які описані в літературі або в цій заявці, або ж вони можуть бути отримані аналогічним або подібним чином. Будь-які функціональні групи у вихідних матеріалах або проміжних сполуках можуть бути захищені за допомогою звичайної захисної групи. Ці захисні групи можуть бути знову відщеплені на відповідній стадії в послідовності реакцій за допомогою методів, відомих для фахівця в даній області.
Сполуки відповідно до винаходу отримують за допомогою методів синтезу, описаних далі, в яких замісники загальних формул мають значення, які наведені в даному документі вище. Ці методи призначені для ілюстрації винаходу, не обмежуючи вказаними прикладами його предмет і обсяг заявлених сполук. У випадку, коли отримання вихідних сполук не описано, то вони є доступними на ринку або можуть бути отримані по аналогії з отриманням відомих сполук або по аналогії з методами, описаними в цій заявці. Речовини, які описані в літературі, отримують відповідно до опублікованих методів синтезу.
Сполуки формули І можуть бути отримані, як показано на Схемі І нижче.
Схема І: о о о су в ох он поєднання в Ух М - В-8--Ш52- ве | - - - вч | Ме ке М ве М М ве м М "хо
А Н Н
В ()
На Схемі І, піридин А, обробляють відповідним первинним аміном в умовах підвищеної температури до утворення піридину В. Амідне поєднання (наприклад, ТВТ або НАТИ в якості реагенту для реакції поєднання) з відповідним гетероциклом в якості наступної стадії дає сполуку загальної формули (1).
В якості альтернативи, сполуки формули | можуть бути отримані, як показано на Схемі ЇЇ нижче.
Схема ІІ: о о о хх сі Ж М і А в т М в' с - - Су -- Су ще
Ів М Іс М Тов в М м в
А в Ф
На Схемі ІІ, хлорангідрид А обробляють відповідним гетероциклом до утворення піридину В.
Відхідна група в піридині В може бути замінена відповідним первинним аміном, використовуючи підвищену температуру, з отриманням сполуки загальної формули (1).
Сполуки формули ІЇ можуть бути отримані, як показано на Схемі ІІЇ нижче.
Схема І о (9) о те он е ех он поєднання е сх М -еБиИНИНИНв | - жк -«:А:Я-4Щ«ШЧЛЛОА-жю "є | я ,/5 2 2 З 2 Меч ів М в М М в М М ХМ
Н Н к
А в с видалення захисної групи о о о в 5 М ХМ в й: М т | ин. т | А у - | п М ве м М п Й (в й
На Схемі Ії, піридин А обробляють відповідним первинним аміном в умовах підвищеної температури до утворення піридину В. Амідне поєднання (наприклад, ТВТ або НАТИ в якості реагенту для реакції поєднання) з відповідним М-заміщеним і М-захищеним гетероциклом в якості наступної стадії дає амід С. Після зняття захисної групи (наприклад, НСІ або ТФК для
РО-ВОС) інше амідне поєднання (наприклад, ТВТО або НАТИ в якості реагенту для реакції поєднання) або реакція утворення сечовини (наприклад, аміно-карбонілхлориди або ізоціанати в якості реагентів) дає сполуку загальної формули (І).
В якості альтернативи, сполуки формули ІЇ можуть бути отримані, як показано на Схемі ІМ нижче.
Схема ІМ о о о ех СІ ох М захисної групи тх М зе. | | 8 т, - - п М - | п МН ів М ів М ди ів м Ї,
А в с в о о о о бори зт
Ж и и ж й т М -- 6 сН;---6- - р п ї в" М М І м !
Н в' е (З о
На Схемі ІМ, хлорангідрид А обробляють відповідним М-заміщеним і М-захищеним гетероциклом до утворення піридину В. Після зняття захисної групи (наприклад, НСІ або ТФК для РО-ВОС) амідне поєднання (наприклад, ТВТО або НАТИ в якості реагенту для реакції поєднання) дає сполуку ОО. Відхідна група у сполуці Ю може бути замінена відповідним первинним аміном, використовуючи підвищену температуру, з отриманням сполуки загальної формули (І).
Ознаки і переваги даного винаходу стануть очевидними із наступних детальних прикладів, які ілюструють принципи винаходу в якості прикладу, не обмежуючи при цьому його обсяг.
Терміни "температура навколишнього середовища" і "кімнатна температура" використовують в якості взаємозамінних, і вони означають температуру, що становить приблизно 20 "С, наприклад, в межах між 19 і 24 76.
Отримання вихідних сполук
Приклад 6-(трет-бутиламіно)піридин-3-карбонова кислота о
М Е й | МН, сх он но ХО к хх -- А. | -
М М
Н о 1,5 г (10,6 ммоль) б-фтор-нікотинової кислоти і 5,59 мл (53,2 ммоль) трет-бутиламіну в 10 мл
ММР перемішують при температурі 130 "С протягом 68 г. Реакційну суміш підкислюють НОСІ (4 М розчин) і очищують за допомогою ВЕРХ (АЦН/НгО/ТФК).
СтоНіаМгО» (М-194,2 г/моль)
ЕБІ-М5: 195 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,57 хв (метод Б)
Приклад ЇЇ
Трет-бутил
М-(35)-1-(6-(трет-бутиламіно)піридин-3-карбоніл|піролідин-3-іл|-М-метилкарбамат : с її Х (4 о сх он КЕ в: т Ле дути - ду о - ЕЕ х й
Суміш 0,30 г (1,55 ммоль) 6-(трет-бутиламіно)піридин-З-карбонової кислоти (приклад І), 0,36 г (1,78 ммоль) трет-бутил. М-метил-М-|((35)-піролідин-З-іл|карбамату, 0,55 г (1,70 ммоль)
ТВТИи, 0,67 мл (3,86 ммоль) ДІПЕА і 10 мл ДМФ перемішують при КТ протягом ночі. Суміш наливають в 50 мл насич. розчину Мансо»з і екстрагують із застосуванням ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушать над Мд5О», фільтрують і розчинник видаляють в вакуумі.
СгоНзаМаОз (М-376,5 г/моль)
ЕБІ-М5: 377 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 1,03 хв (метод В)
Приклад І
М-трет-бутил-5-|((35)-3-(метиламіно)піролідин-1-карбоніл|піридин-2-аміну дигідрохлорид п СІ о М 7 о Ух М ех М Ле - -- т п МН
А | С КО . -Е М Нн с "М АХ 7
До 250 мг (0664 ммоль) трет-бутил //-М-((35)-1-(І6-(трет-бутиламіно)піридин-3- карбоніл|піролідин-3-іл|-Я-метилкарбамату (приклад ІЇ) додають 10 мл НСІ (4 М в діоксані) і перемішують протягом З г при КТ. Реакційну суміш випарюють в вакуумі.
Сі5Нга МО "7 2НСЇІ (М-349,3 г/моль)
ЕБІ-М5: 277 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,27 хв (метод А)
Приклад ІМ (35)-1-(6-фторпіридин-3-карбоніл)-М-метилпіролідин-3-амін трифтороцтова кислота
Й о о о Е у- ХО т МН г ї т сі у ---А к | Х он
М » ж щу М Е М Е
Е
До 2,84 г (14,2 ммоль) (5)-3-(М-бос-М-метиламіно)піролідину і 9,86 мл (70,8 ммоль) ТЕА в 40 мл ДХМ додають по краплях 2,26 г (142 ммоль) 2-фторпіридин-5-карбонілхлориду, розчиненого в 30 мл ДХМ при температурі 0 "С. Після перемішування протягом 10 хв при температурі 0 "С, реакційну суміш фільтрують, розчинник видаляють в вакуумі, і неочищений продукт, що залишився, очищують за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; дхм/меон, 99/11 -» 90/10).
Описаний вище продукт розчиняють в 25 мл ДХМ, потім додають 5 мл ТФК, і реакційну суміш перемішують при КТ протягом ночі. Розчинник видаляють в вакуумі і неочищений продукт застосовують без додаткового очищення.
Си НіаЕМзО"С2НЕзО» (М-337,3 г/моль)
ЕБІ-М5: 224 МАНІ"
АсК(ВЕРХ): 0,61 хв (метод В)
Приклад М
М-((35)-1-(6-фторпіридин-3-карбоніл)піролідин-3-іл|- М-метилциклопропанкарбксамід о
О- : й зх х
Ще 5- сро
М
Е о о х. | х
Е Е М
У
Е
До 2,40 г (7,12 ммоль) (35)-1-(6-фторпіридин-З-карбоніл)-М-метилпіролідин-3-амін трифтороцтової кислоти (приклад ІМ) і 4,95 мл (35,6 ммоль) ТЕА в 40 мл ДХМ по краплях додають 0,81 г (7,83 ммоль) циклопропанкарбонілхлориду, розчиненого в 10 мл ДХМ, при температурі 0 "С. Після перемішування протягом 10 хв при температурі 0 "С, реакційну суміш двічі екстрагують із застосуванням суміші насич. водн. розчину МанНсо»з і води у співвідношенні 1:21. Після цього орг. шар промивають насич. водн. розчином Масі, сушать над Маг50Ох4, фільтрують і розчинник видаляють в вакуумі. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; ДХМ/МеОнН, 99/1 -» 90/10).
Сі5НівЕМзО:» (М-291,3 г/моль)
ЕБІ-М5: 292 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,72 хв (метод А)
Приклад МІ
М-метил-М-(35)-піролідин-3-іл|Ііацетамідгідрохлорид ук Мо т т о ! / М в ра т бос В у Неї те зе. МН
Суміш 2,5 г (11,0 ммоль) трет-бутил (35)-3-ацетамідопіролідин-1-карбоксилату і 1 мл (15,9 ммоль) йодметану в 25 мл ТГФ охолоджують до температури -10 "С. Потім додають 0,75 г (18,8 ммоль) Ман (60 95), і суміш перемішують при КТ протягом ночі. Реакційну суміш гасять за допомогою НгО і ЕЮАс, і енергійно перемішують протягом 5 хв. Шари розділяють, і шар НгО екстрагують із застосуванням ЕМАс. Об'єднані органічні шари сушать за допомогою перепускання через картридж фазового сепаратора і випарюють в вакуумі.
Проміжна сполука
Сті2НггМгОз (М-242,3 г/моль)
ЕБІ-М5: 187 (МАІВи--НІ
В. (ВЕРХ): 0,82 хв (метод В)
Проміжну сполуку обробляють 10 мл НОСІ в діоксані і перемішують при КТ протягом вихідних.
Отриманий осад фільтрують, промивають діоксаном і сушать в вакуумі до отримання вказаного продукту.
С7НіАаМгО я НСІ (М-178,7 г/моль)
ЕБІ-М5: 143 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,30 хв (метод В)
Приклад МІЇ
Приклад МІ!.1 (загальний метод)
М-(35)-1-(6-фторпіридин-3-карбоніл)піролідин-3-іл|-Я-метилацетамід о о о
Неї 37 уко
М" Соя -- ,я;- Мт М
НК х | У - -д-
Е Е
До 4,00 г (22,4 ммоль) М-метил-М-(35)-піролідин-3-іл|Ііацетамідгідрохлориду (приклад МІ) і 14,8 мл (106,6 ммоль) ТЕА в 30 мл ДХМ по краплях додають 3,40 г (21,3ммоль) 2-фторпіридин-
Б-карбонілхлориду (Мо в реєстрі СА5 65352-94-5), розчиненого в 5 мл ДХМ, при температурі 0 "С. Після перемішування протягом 10 хв при температурі 0 "С, реакційну суміш фільтрують, розчинник видаляють в вакуумі, і очищують за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; дхм/меон, 98/2-- 85/15).
СізНівЕМзО:» (М-265,3 г/моль)
Зо ЕБІ-М5: 266 М--НІ"
Ас(ВЕРХ): 0,63 хв (метод А)
Наступні сполуки отримують відповідно до загальної процедури (приклад МІІ.1), яка описана вище: час г. . Умови . утримування
Прикл. Вихідні матеріали Структура реакції ЕБІ-М5 ВЕРХ (метод)
Іхві
М Х о й 5 Час / протікання | 278 0,67
Е а ;
М? У М.2 сСус-З реакції 1 г, ІМеНг (д) а КТ
Приклад МІ!
Приклад МІІ.1 (загальний метод) 3-((35)-піролідин-3-іл|-1,3-оксазолідин-2-ону гідрохлорид о о о о о ре У в іа я сі - -- -к --- НМ йут Ж йти Су не
Суміш 2,00 г (10,7 ммоль) трет-бутил (35)-3-амінопіролідин-1-карбоксилату в 0,5 мл ДХМ і 4мл Маон (50595) охолоджують до температури 0"С. Суміш 1,38 г (9,66 ммоль)
2г-хлоретилхлорформіату в 0,5 мл ДХМ додають по краплях, і реакційну суміш перемішують при температурі 0" протягом 1 г. Додають 3,48 г (5,37 ммоль) тетрабутиламонію гідроксиду (40 95 в мМмеон), і суміш перемішують при КТ протягом ночі. Суміш гасять за допомогою застосування
НгО, і екстрагують із застосуванням ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать за допомогою перепускання через картридж фазового сепаратора, і розчинник видаляють в вакуумі.
Неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (силікагель;
СУН/ЕЮдАсС).
Сті2НгоМгОя (М-256,3 г/моль)
ЕБІ-М5: 201 І(МААІВО АНІ"
В. (ВЕРХ): 0,82 хв (метод В)
Вказаний вище продукт додають до 2,5 мл діоксану, 5 мл (20,0 ммоль) НСІ в діоксані (4 моль/л) і деякої кількості МеонН, і суміш перемішують при КТ протягом ночі. Розчинник видаляють в вакуумі до отримання продукту.
С7Ні26ЬМ2гО2" НС (М-192,6 г/моль)
ЕБІ-М5: 157 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,17 хв (метод В)
Наступні сполуки отримують відповідно до загальної процедури (приклад МІІ.1), яка описана вище: г. . Час утримування о яв з о її 155 0,27 та Суто Ж я Кути мене (В)
НС о
З. п М 169 0,54 та 17, Суте Ж а ка МЕНЕ (В)
СІ
7
Приклад ІХ
М-метил-М-(35)-піролідин-З-іл|Іпіримідин-2-аміну гідрохлорид ху о о / У М, У г ре Зі. М а--н М
И ру т бро -ь ті
Вг х Х ХМ
Суміш 1,00 г (6,29 ммоль) 2-бромпіримідину, 1,51 г (7,55 ммоль) трет-бутил (35)-3- (метиламіно)піролідин-1-карбоксилату, 3,81 мл (22,0 ммоль) ДІПЕА і 10 мл ДМФ перемішують при температурі 120 "С протягом 2 г. Розчинник видаляють в вакуумі, і неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; ДХМ/МеОнН, 100/0-» 96/4).
С1і4Нг2МаО» (М-278,4 г/моль)
ЕБІ-М5: 279 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,87 хв (метод А)
До вказаного вище продукту додають 10 мл Меон і 4 мл НСІ в діоксані (4 моль/л), і суміш перемішують при КТ протягом ночі. Розчинники видаляють в вакуумі до отримання кінцевого продукту.
СеНіаМА" НОСІ (М-214,7 г/моль)
ЕБІ-М5: 179 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,15 хв (метод А)
Приклад Х 1-4(35)-1-бензилпіролідин-З3-іліаміно)упропан-2-ол
М , о м он (ТО З Сто. пох
М
До 500 мг (2,84 ммоль) (35)-1-бензилпіролідин-3-аміну в 7 мл метанолу додають 0,40 мл (5,72 ммоль) 2-метилоксирану, і суміш перемішують при КТ протягом З днів. Реакційну суміш випарюють в вакуумі і очищують за допомогою колонкової хроматографії (силікагель;
ЕЕ/метанол, 8/2-» 1/1). Розчинники видаляють в вакуумі до отримання продукту.
Сті4Нгг МО (М-234,3 г/моль)
ЕБІ-М5: 235 ІМ-АНІ"
Вк: (ВЕРХ): 0,81 хв (метод В)
Приклад ХІ 3- ((35)- 1- бензилпіролідин- 3- іл|- 5-метил-1,3- оксазолідин- 2- он
М о
Су, я. (Сх У Х бує у ї й А о
До 230 мг (0,98) 1-1(35)-1-бензилпіролідин-3-іл|Іамінозупропан-2-олу (приклад Х) в 10 мл ДХМ додають 0,51 мл (2,94 ммоль) ДІПЕА ії 191 мг (1,18 ммоль) КДІ, і суміш перемішують при КТ протягом З г. Додають додаткові 80 мг (0,49 ммоль) КДІ, і перемішування продовжують протягом ночі. Реакційну суміш промивають соляним розчином, сушать над Мо5бО»4, фільтрують і випарюють в вакуумі. Неочищений продукт очищують за допомогою ВЕРХ (АЦН/НгО/ЛФК).
СіБНгоМгО» (М-260,3 г/моль)
ЕБІ-М5: 261 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,36 хв (метод Е)
Приклад ХІЇ 5- метил-3-((35)-піролідин-3-Ї|-1,3-оксазолідин-2-он
Гу о о
М ДК НМ Д
С о у
До 250 мг (0,96 ммоль) 3-((35)-1-бензилпіролідин-З3-іл|-о-метил-1,3-оксазолідин-2-ону (приклад ХІ) в 5 мл метанолу додають 25 мг Ра/с (10 95), і суміш перемішують при КТ протягом ночі під тиском водню, що становить 50 фунтів на кв. дюйм. Потім додають 0,1 мл 1 М водн. НСІ і 25 мг Ра/С, і перемішування продовжують при температурі 50 "С протягом 16 г під тиском водню, що становить 50 фунтів на кв. дюйм. Після цього реакційну суміш фільтрують, і розчинник видаляють в вакуумі.
СвНі«М2О» (М-170,2 г/моль)
ЕБІ-М5: 171 ІМАНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,93 хв (метод В)
Приклад ХІІ
Приклад ХПП.А і Б трет-бутил (35)-3-ціано-3-метилпіролідин-1-карбоксилат трет-бутил (ЗК)-3-ціано-3-метилпіролідин-1-карбоксилат
М
- рн р:
М х й! ТЧ-0-3к АХ. х А. я Тло ОК
С ХУ ре тм тм
Приклад ХШ.А Приклад ХІП.Б перше елюювання друге елюювання
До суміші 2,70 г (13,8 ммоль) трет-бутил З3-ціанопіролідин-1-карбоксилату і 40 мл ТГФ додають 15,1 мл (15,1 ммоль) ГІНМО5 при температурі -78 "С. Після перемішування протягом 30 хв при температурі -78 "С додають по краплях 1,28 мл (20,6 ммоль) йодметану. Реакційну суміш перемішують протягом 30 хв при температурі -78 "С і протягом 30 хв при КТ. Суміш наливають в 100 мл суміші насич. водн. розчину МНАСІ і води (1:1), ії двічі екстрагують із застосуванням ЕТАс. Органічний шар промивають соляним розчином, сушать над Мд5ох, фільтрують, і розчинник випарюють. Неочищений продукт очищують за допомогою хіральної хроматографії із надкритичною рухомою фазою (метод Ж).
Продукт ХІПІ.1.А (перше елюювання):
Су НівМмгО» (М-210,3 г/моль)
К (ВЕРХ): 2,58 хв (метод Ж)
Продукт ХІПІ.1.В (друге елюювання):
СуНівм2О» (М-210,3 г/моль)
К( (ВЕРХ): 3,65 хв (метод Ж)
Приклад ХІМ
Приклад ХІМ.А
З-метилпіролідин-З-карбонітрилгідрохлорид ра СІ
Ж н ----- зл ял.
ЗМ
Б
До суміші 1,25 г (5,95 ммоль) трет-бутил 3-ціано-3-метилпіролідин-1-карбоксилату (приклад
ХІП.А) в 10 мл діоксану додають 2,97 мл (11,9 ммоль) НСІ (4 М в діоксані) і суміш перемішують при КТ протягом ночі. Отриманий осад фільтрують, промивають діоксаном, і сушать на повітрі.
СеНіоМме" НСІ (М-146,6 г/моль)
ЕБІ-М5: 111 ІМАНІ"
Ве(ТШХ): 0,3 (Зіог, ДХМ/МЕеОН/МНЗ 9/1/0,1)
Приклад ХМ 2-метил-2-(піридин-2-іл)пропан-1,3-діол но но я Оо-- - --ч-
М | хх Її
У но
Суміш 30,0 г (280 ммоль) 2-етилпіридину і 120 г (1,48 моль) формальдегіду перемішують в автоклаві при температурі 150 "С протягом вихідних. Суміш випарюють в вакуумі.
СеНізМО» (М-167,2 г/моль)
ЕБІ-М5: 168,6 (МАНІ
Ас(ВЕРХ): 0,52 хв (метод В)
Приклад ХМІ 2-1-Кбензолсульфоніл)окси|-2--(бензолсульфоніл)окси|метил)пропан-2-іл)піридин о но п І
ДІ о-е
Оо-5--сСї о Ї о " - Її. о ом І а о
Ж ж
До суміші 5,00 г (29,9 ммоль) 2-метил-2-(піридин-2-іл)пропан-1,3-діолу (приклад ХМ) в 40 мл піридину додають по краплях 10,0 г (56,6 ммоль) бензолсульфонілхлориду при температурі 0 "С. Реакційну суміш перемішують при КТ протягом З г. Додають додаткові 1,38 г (7,81 ммоль) бензолсульфонілхлориду, і суміш перемішують при КТ протягом ночі.
Реакційну суміш наливають в 120 мл крижаної води і перемішують протягом 10 хв. Потім її підкислюють 595-ю лимонною кислотою і екстрагують із застосуванням МТБЕ. Об'єднані органічні шари випарюють в вакуумі.
Фільтровальний папір і колбу промивають ДХМ, шар НгО екстрагують із застосуванням
ДХМ. Об'єднані органічні шари випарюють в вакуумі.
Обидві маслянисті речовини об'єднують, в результаті чого отримують продукт.
Са На МОво» (М-447,5 г/моль)
ЕБІ-М5: 448,6 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 1,02 хв (метод В)
Приклад ХМІЇ 2-(1-бензил-3-метилазетидин-3-іл)піридин
І о ря 0-5 о І МН
ІІ 2 ж
З-о0
ДІ ей І о 7 ве
До суміші 28,0 Г (62,6 ммоль) 2-1-К(бензолсульфоніл)окси|-2- ((бензолсульфоніл)окси|метил)іпропан-2-іліпіридину (приклад ХМІ) в 250 мл АЦН додають 27,1 мл (156 ммоль) ДІПЕА і 10,3 мл (93,8 ммоль) фенілметанаміну, і реакційну суміш перемішують при температурі 80 "С протягом 4 г, і при температурі 50 "С протягом 16 г. Потім додають додаткові 1,03 мл (9,39 ммоль) фенілметанаміну і 2,71 мл (15,6 ммоль) ДІПЕА, і суміш перемішують при температурі 80 С протягом 2 г.
Розчинник видаляють в вакуумі, і залишок розбавляють розчином МанНсо»з і екстрагують із застосуванням ЕТОАс. Органічні шари об'єднують, і розчинник видаляють в вакуумі.
Неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; ДХМ/
Сун/меон/мн5», 7/3/0,45/0,05).
СтвНівіМм» (М-238,3 г/моль)
ЕБІ-М5: 239,6 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,93 хв (метод В)
Приклад ХМ! 2-(З-метилазетидин-3-іл)піридин й м ХМ М ХМ
Т-- з. Шн
М НИ
Суміш 100 мг (0,42 ммоль) 2-(1-бензил-З3-метилазетидин-З-іл)упіридину (приклад ХМІЇ), 50,0 мг Ра/С (5 95), 420 мкл НОСІ (1 моль/л) і 5 мл Меон гідрогенізують під тиском Не, що становить 50 фунтів на кв. дюйм, і при температурі 50 "С протягом 3,5 г. Реакційну суміш фільтрують, і розчинник видаляють в вакуумі до отримання продукту.
СоН:гіМ» (М-148,2 г/моль)
ЕБІ-М5: 149 МАНІ"
Вк: (ВЕРХ): 0,63 хв (метод В)
Приклад ІХХ
М-метил-М-|((ЗА)-піролідин-3-іл|Іацетамідгідрохлорид о Хо
НМ -КМ о я т -- - - ---к ше и и ек я мно Не!
Отримання може бути здійснено по аналогії з прикладом МІ, взявши за вихідну сполуку трет- бутил (3К)-3-ацетамідопіролідин-1-карбоксилат.
С7НіАаМгО я НСІ (М-178,7 г/моль)
ЕБІ-М5: 143 МАНІ"
Отримання цільових сполук
Приклад 1
Приклад 1.1 (загальний метод)
М-(35)-1-(6-(трет-бутиламіно)піридин-3-карбоніл|піролідин-З-іл|-М- метилциклобутанкарбоксамід
Й о о ху М ци? о
НО АХА ОО - | Су 7 Х А що С но М М
Н ве м М Х
Суміш 16,0 мг (0,16 ммоль) циклобутанкарбонової кислоти, 61,4 мг (0,18 ммоль) М-трет- бутил-5-(35)-3-(метиламіно)піролідин-1-карбоніл|піридин-2-аміндигідрохлориду (приклад ЇЇ), 59,0 мг (0,18 ммоль) ТВТИ, 0,04 мл (0,24 ммоль) ДІПЕА ії 2 мл ДМФ перемішують при КТ протягом 15 г. Суміш фільтрують і очищують за допомогою ВЕРХ (АЦН/НгО/МН.АОН).
СгоНзомаО» (М-358,5 г/моль)
ЕБІ-М5: 359 ІМ-АНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,71 хв (метод А)
Наступні сполуки отримують відповідно до загальної процедури (приклад 1.1), яка описана вище:
Час
Прикл. | Вихідні матеріали Структура Умови реакції пох тримування (метод) (хві он о о 12 хх су ух що ол . Е о А, ще Ох Е ІМеНІ (в) но - в й у. 375 о 86 й А, ще Фа (МАНІ (В) 1.4 х з сі с о 5 ВЕРХ 424 056 оно Ж А І - (АЦН/НгО/ТФЮ|МаНІ (Д) о 5 7 ) З 345 0.67 1.5 ст а
ІМААНІ" (А) о о у з 1.6 І М. 1 вт мВ, ово дю
Х т о К-т о о Же ВЕРХ 453 0 55
Х Є
1.7 і со-х (АЦН/НгОЛФЮМ-НІ (Д) но ве А, Є. но о о, 370 0.67 ши су зе я , // ла сш Ох Х ІМ--НІ (А)
М о о ів
ВЕРХ 331 0,63 1.9 І УШ.2 со АЦНЙКОтФЮ МИ в: и о о
Щі с Ї - 375. 083
А, МЕ Фа ІМАНГ (В) но о
ВЕРХ 399 0,49 ро до пабсннцв о он о о М «Ж А НАХ зв ОБ с й ди Ох імен (0
М н
Н
Час с, . -| ЕБІ- утримування
Прикл. | Вихідні матеріали Структура Умови реакції Ме ВЕРХ (метод) (хві о ГУ 113 ІХл хх й 355 0,73
А | - (мен (ФО -
Й М о о 345 0,84 114 МШ.З Ве М Іо КТ, З г '
М М х о о 7 375 0,84 но ХО " А. ЩІ С 9 Мен (В) н о о У о лу зи у 404 0,57 178 М / до О- х В, (МАНІ. (7
Приклад 2
Приклад 2.1 (загальний метод)
М-метил-М-((35)-1-16-К1-метилциклобутил)аміно|піридин-3-карбоніл)піролідин-3- илІциклопропанкарбоксамід о о о о 5 М о 5.-огу о - х мн, - х
Е М Й М
Суміш 50,0 мг (0,17 ммоль) М-(35)-1-(6-фторпіридин-З-карбоніл)піролідин-3-ил|-М- метилциклопропанкарбоксаміду (приклад М), 29,2 мг (0,34 ммоль) 1-метилциклобутан-1-аміну, 147 мкл (1,00 ммоль) ДІПЕА їі 1 мл ДМСО перемішують протягом ночі при температурі 120 "С.
Суміш розбавляють АЦН, фільтрують і очищують за допомогою ВЕРХ (АЦН/НгО/МНАОН).
СгіНзомаО» (М-356,5 г/моль)
ЕБІ-М5: 357 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,88 хв (метод В)
Наступні сполуки отримують відповідно до загальної процедури (приклад 2.1), яка описана вище:
Час г. . - . утримування
Прикл.| Вихідні матеріали Структура Умови реакції (Е5І-«М5 ВЕРХ (метод)
Іхві пс! 130 С;
МН су У. Розчинник:
Жим ММР, 347 0,90
Ех | Ми к Об ВЕРХ Мен! (В) й (АЦН/НгО/ тФК)
Час г. . - . утримування
Прикл.| Вихідні матеріали Структура Умови реакції (Е5І-«М5 ВЕРХ (метод)
Іхві
Після однієї
МН, о ночі додаткового 28 | ма су «І | аміну (2 екв.) і ща і ви у х ДІПЕА(5 | МНІ (В) екв.), 12070 протягом ночі
Після двох ночей при температурі
В ЗУ 12076 д м додаткового | 371 0,93 ря З суо- аміну (2 екв.) її (МАНІ (В) мно "Шк; потім ДІПЕА
СІ-Н (5 екв.), 14076 протягом ночі
Після двох ночей при
МН, температурі о 9 12076 о5Б | ми 7 св а додаткового | 387 0,80 ' ' не що - аміну (2 екв.) ї (МАНІ (В)
Н потім ДІПЕА о (5 екв.), 14076 протягом ночі о о / зим ЗББ 0,86 бу в с о імен! В
МН " не
Приклад З
Приклад 3.1 (загальний метод) 5 М-(35)-1-16-К4-гідрокси-2-метилбутан-2-іл)аміно|піридин-3-карбоніл)піролідин-З-ил|-М- метилацетамід о о о о хе У- и з В: М - т Х но лк х
Суміш 50,0 мг (0,19 ммоль) М-(35)-1-(6-фторпіридин-З-карбоніл)піролідин-3-ил|-М- метилацетаміду (приклад МІІ.1), 77,8 мг (0,75 ммоль) 3-аміно-3-метилбутан-1-олу і 1 мл ММР перемішують протягом ночі при температурі 130 "С.
Після охолодження реакційну суміш фільтрують і очищують за допомогою ВЕРХ (АЦН/НгО/МНАОН).
СтівНгвімаОз (М-348,4 г/моль)
ЕБІ-М5: 349 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,56 хв (метод А)
Наступні сполуки отримують відповідно до загальної процедури (приклад 3.1), яка описана вище:
Час г. . . . утримування
Прикл. | Вихідні матеріали Структура Умови реакції Е5І-М5 ВЕРХ (метод)
Іхві о
НА 5 ВЕРХ ? 333 0,65 32. | мм су А | (дцнлтьо
Км | нн вн) н
З ВЕРХ пк | 7 413 0,76 3.3 МИ су | (АдцнноО ' кА 5 5 А лек (Ман (А) ї х -що 400 0,58 34 мія | МИ ин су д-
Ка ол Ми О- х ІМАНГ (С)
Приклад 4
Приклад 4.1 (загальний метод)
М-(35)-1-(6-(трет-бутиламіно)піридин-3-карбоніл|піролідин-3-іл|-М-метилморфолін-4- карбоксамід о 7 о сі сх
М ех М т | й- ГГ» ж м -- йщєяь Й М - о
М МУ - ци (С З К-
Н МН М
/ о с о
До суміші 30,0 мг (010 ммоль) М-трет-бутил-5-((35)-3-(метиламіно)піролідин-1- карбоніл|Іпіридин-2-амінгідрохлориду (приклад І) ії 66,0 мкл (0,38 ммоль) ДІПЕА в 1 мл ДМФ додають 22,0 мкл морфолін-4-карбонілхлориду, і суміш перемішують при КТ протягом вихідних.
Реакційну суміш очищують за допомогою ВЕРХ (АЦН/НгО/МНАОН).
СгоНзіМ5Оз (М-389,5 г/моль)
ЕБІ-М5: 390 ІМ--НІ"
Ас(ВЕРХ): 0,6 хв (метод Г)
Наступну сполуку отримують відповідно до загальної процедури (приклад 4.1), яка описана вище:
Час г. . . утримування
Прикл.| Вихідні матеріали Структура Е5І-М5 ВЕРХ (метод)
Іхві о СІ т ;
М
-757 х 403,5 0,60 52 и ) й і Мене ( я Ку
М
СІ н7
Приклад 5
Приклад 5.1 (загальний метод)
М-(35)-1-(6-(трет-бутиламіно)піридин-3-карбоніл|піролідин-З-іл|-М-метилацетамід о о о о ві
А. Ех он. Н М. | жу ут -
М М нм А, М
До суміші 2,20 г (11,4 ммоль) 6-(трет-бутиламіно)піридин-3-карбонової кислоти (приклад І), 2,4 г (13,6 ммоль) М-метил-М-|((35)-піролідин-3-іл|Ііацетамідгідрохлориду (приклад МІ) і 7,85 мл (45,4 ммоль) ДІПЕА в 20 мл ДМФ додають 3,83 г (11,9 ммоль) ТВТИи, і реакційну суміш перемішують при КТ протягом 10 хв. Розчинник частково видаляють в вакуумі і суміш, що залишилась, очищують за допомогою ВЕРХ (АЦН/НгО/МНАОН).
Сі7НовімаО» (М-318,4 г/моль)
ЕБІ-М5: 319 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,64 хв (метод Б)
Наступну сполуку отримують відповідно до загальної процедури (приклад 5.1), яка описана вище:
Вихідні . Час утримування
Прикл, матеріали Структура ЕБІ-МЗ ВЕРХ (метод) (хві о 319 0,64 52 ІХХ ул і й
М М о ІМ-АНІ (Б)
Н М
/
Приклад 6
Приклад 6.1 3-((35)-1-І(6-(трет-бутиламіно)піридин-3-карбоніл|піролідин-3-іл|-5о-метил-1,3-оксазолідин-2- он он о о нм Х о зу Об - Я У ОА я о - -- М М -, м М А
Суміш 80,0 мг (0,41 ммоль) 6б-(трет-бутиламіно)піридин-3-карбонової кислоти (приклад 1.1), 80,0 мг (0,47 ммоль) 5-метил-3-((35)-піролідин-3-іл|-1,3-оксазолідин-2-ону (приклад ХІЇ.1), 145 мг (0,45 ммоль) ТВТ/И, 0,18 мл (1,03 ммоль) ДІПЕА ї З мл ДМФ перемішують при КТ протягом ночі.
Суміш наливають в 100 мл насич. водн. розчину МанНсоз і тричі екстрагують із застосуванням
ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать над Мд5О», фільтрують, і розчинник видаляють в вакуумі. Неочищений продукт очищують за допомогою ВЕРХ (АЦН/НгО/МНАОН) і ліофілізують до отримання продукту.
СівНгвМаОз (М-346,4 г/моль)
ЕБІ-М5: 347 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,84 хв (метод В)
Приклад 7 1-(6-(трет-бутиламіно)піридин-3-карбоніл|-3-метилпіролідин-3-карбонітрил о СІ о н7 вх он, КК ж | хх СК,
АХ. - Б АХ. - М
М М М М
Н Н
До суміші 9,71 мг (0,05 ммоль) 6-(трет-бутиламіно)піридин-З-карбонової кислоти (приклад
І.1), 7,33 мг (0,05 ммоль) З-метилпіролідин-3-карбонітрилгідрохлориду (приклад ХІМ.А), 28,4 мкл (0,17 ммоль) ДІПЕА ії 0,5 мл ДМФ додають 20,9 мг (0,06 ммоль) НАТИ, і реакційну суміш перемішують при КТ протягом ночі. Суміш фільтрують і очищують за допомогою ВЕРХ (АЦН/НгО/МН.ОН) для отримання енантіомерно чистого продукту.
СтівНггімаО (М-286,4 г/моль)
ЕБІ-М5: 287 МАНІ"
Вк: (ВЕРХ): 0,65 хв (метод Г)
Приклад 8
М-трет-бутил-5-|ІЗ-метил-3-(піридин-2-іллазетидин-1-карбоніл|піридин-2-амін о й | о ««
ВХ хх он ох М / д вд р М-
М М М М
М Н
Н
До суміші 38,9 мг (0,10 ммоль) 6-(трет-бутиламіно)піридин-З-карбонової кислоти (50 95; приклад І.1) в 1 мл ДМФ додають 35,3 мг (110 мкмоль) ТВТИи і 43,0 мкл (250 мкмоль) ДІПЕА, і суміш перемішують при КТ. Після перемішування протягом 10 хв при КТ додають 17,8 мг (120 мкмоль) 2-(З-метилазетидин-З-іл)упіридину (приклад ХМІИ.1), і суміш перемішують при КТ протягом ночі.
Реакційну суміш очищують за допомогою ВЕРХ (АЦН/НгО/МНАОН) до отримання продукту.
СтоНгаМ2О (М-324,4 г/моль)
ЕБІ-М5: 325 МАНІ"
Ас(ВЕРХ): 0,73 хв (метод 3)
Аналітичні методи ВЕРХ
Метод А 060017 Ї111111111111111797111111111 11111131 Ї11111111122 101 Г1111111101111111111111171111111лоо 11111122 21251 11111111111111111011111111111111171111111лоо 11111111 30171 1407 1111111101111111111111171111111лоо ЇЇ 301
Аналітична колонка: Зипіїге (компанія УмМаїегв) 2,5 мкм; 3,0 х 30 мм; температура колонки: 60 С
Метод Б бо 111111111111111797111111111Ї1111111311111111122с 801711111111110111111111111171111111во1111111122с1с1 51 1711111111111111110111111111111111711111111лво111111111111301 ою 171111111111110111111111111171111111оо1 11111301,
Аналітична колонка: аріе Вопа (компанія АдіїепО) 1,8 мкм; 3,0 х 30 мм;
температура колонки: 60 С
Метод В
Об. 95 води (в т.ч. 0,1 95 МНАОН Об. 95 АЦН 17600117 111111111111971111111171111113111111111122 1207 Г111111111111101111111111111117111111лво11111111121 1125 Ї7777117111111011111111111111171111111лоо |з 140 Ї777771717171717171717171101111111111111117111111оо1 1111311
Аналітична колонка: ХВгідде С18 (компанія Умаїегв) 2,5 мкм; 3,0 х ЗО мм; температура колонки: 60 С
Метод Г
Градієнт/Розчинник до розч. |Вода . Швидкість о
Час (хв 0,1 У МНЗ Зь розч. |Ацетонітрил) потоку (мл/хв Темп. ГС) 77777171111700..77.7ю7ю7юр7р7 9502 Ю Щщ| щЦ-ББ5БО | 15 | 600 11111817 о00 100,0 15 | 600 К( ннннн"н":хкЕсшш п с 100,0 15 | 600 К!( 11111716 7111950... 1.777750 ..ЮЙ1.ЮИД15 2 Щ | 600
Препаративна колонка: ХВгідде (компанія Ума(Сег5) С18 3,0 х 30 мм 2,5 мкм
Метод Г
Я Фо розч. (Вода | . .
Градієнт/Розчинник 01 95 ТФК у розч. (Ацетонітрил Швидкість Темп. СІ
Час (хві| об/об 0,08 95 ТФК (об/06)| | потоку (мл/хві І 71111717100.7.7.7.7.77.7 | 950.4Ююж5Бю| рю. 50 2 ЦБ! 75 | 600 11111137 1о00 100,0 15 | 600 11111115 00 100,0 15 | 600 71111116 950 77171715 77171115 | во
Препаративна колонка: Зипіїге (компанія УМаїегв) С18 3,0 х 30 мм 2,5 мкм
Метод Д . до розч. |Вода .
Градієнт/Розчинник 0,1 95 БА 965 розч. (Ацетонітрил) Швидкість потоку Темп. С)
Час (хві Імл/хві об/об 7777111117100..7777.7.7.77.7 1970 | щЗМ 30 | 22 | 600 ( 1111117027777771117171111970 | -.КЮю зорово 11111117112 7777777. | 00 | 100,0 7.22 (| 600 71111111125 ....юЙЖ|.ДЮБО00 ж ьЗ«| 100,0 7.30 | 600 7777777 14 | 00 | 100,0 30 | 600 2 ( зЗиМуипіге С18 3,0 х 30 мм 2,5 мкм (компанія УмМаїегв)
Метод Е
Градієнт/Розчинник до розч Зь розч. Швидкість Зворотний тиск й ПРА 20 мМ Темп. СІ Іфунтів на кв.
Час (хві ІскСО2І потоку мл/хві й
МН дюйм 7777771717171717.00 юр 71950 1 6южюф50 | 40 | 400 | 21750 2175,0
СНІВАГ. АВТ? СейІШове 5С 4,6 х 250 мм 5 мкм (компанія УМО)
Метод Є 0 60077771111111711111171950....1..Ю..7.7..50... |. .ЮБ ж3 15 | 600 /«( 21811111 11111171000 177 1000 | 15 2 щЩ | 600 2 жЗв 25111111 111117100077. 1.711000 | 15 2 Щ | 600 2 НІ 21611111 9501111717117150..... |. Юю.15 2 Щ | 600 2 («
ХВгідде С18 3,0 х 30 мм 2,5 мкм (компанія УМаїегв)
Опис біологічних властивостей
Ферментативний метод аналізу ваніна-1:
Досліджувані сполуки розчиняють в 100 95 ДМСО при концентрації, яка становить 10 мМ, іна першій стадії розбавляють в ДМСО до концентрації, що становить 5 мМ, після чого проводять стадії серійного розведення в 100 956 ДМСО. Коефіцієнт розведення і кількість стадій розведення може змінюватись залежно від потреб. Звичайно отримують 8 різних концентрацій за допомогою розведень у співвідношенні 1:5, подальші проміжні розведення речовин здійснюють із застосуванням буферу для аналізу, в результаті чого кінцева концентрація ДМСО для проведення аналізу становить 1 95. 0,1 НМ ваніну-ї з міткою БГАС (ДА 22-493, Т26І, отриманий всередині компанії) і досліджувані сполуки інкубують при кімнатній температурі протягом 20 хвилин в буфері для аналізу (1 мМ ДТТ, 0,0025 95 Вгії|-35, 50 мМ НЕРЕ5, рН 7,5). В буфер для аналізу додають р-пантетин (компанія Зідта, Сай Р2125-555) (кінцева концентрація З мкм), і інкубують протягом додаткових 30 хвилин при кімнатній температурі. Загальний обсяг зразків, що аналізуються, звичайно становить 40 мкл, але може змінюватись залежно від потреб. Реакцію зупиняють за допомогою додавання до реакційної суміші рівнооб'ємного зупиняючого розчину для досягнення 100 нм концентрації НО-пантотенової кислоти (в якості внутрішнього стандарту) і 1 95 ТФК.
Планшети для аналізу центрифугують протягом 2 хвилин, і утворення пантотенової кислоти визначають за допомогою мас-спектрометрії КаріаРіге (рухома фаза А: 0,1 95 мурашиної кислоти і 0,01 96 трифтороцтової кислоти у воді; рухома фаза Б: 47,5 9о ацетонітрилу, 47,5 90 метанолу, 0,1 96 мурашиної кислоти і 0,01 95 трифтороцтової кислоти у воді), з використанням картриджа С18, 12 мкл (Адіїепї Саї 459205А).
Значення, наведені в Таблиці І, отримані в результаті вимірів одного або декількох зразків.
У випадку багатократних вимірів наводяться середні геометричні значення.
Аналіз цільної крові людини: Пантетеїназа (ванін) перетворює пантетеїн в пантотенову кислоту і цистеамін. Відповідно, в описаному протоколі активність ваніну кількісно визначається утворенням пантотенової кислоти після додавання пантетеїну з використанням пантетину.
Аналіз може застосовуватись для визначення інгібіторів ваніну. Вихідні розчини сполук розчиняли в ДМСО в концентрації 10 мМ. Подальші розведення здійснюють в середовищі КРМІ 1640 (компанія Сірсо, ЖА-10491-01), при цьому кінцеві концентрації аналізу складають 0,032 нм - 500 НМ.
Кров людини набирається в пакет для крові (1 95 гепарину, 50 МО/мл). Кров розподіляється аліквотами по 290 мкл в порожнини 96б-лункових планшетів з глибокими лунками і змішується з 10 мкл розчину сполуки або носія (30 сек зі швидкістю 1400 об/хв на апараті для струшування).
За цим слідує врівноваження при кімнатній температурі, зі швидкістю 250 об/хв і протягом 30 хв.
Аналіз починається з додавання в кожну лунку 10 мкл розчину субстрату (20 мкм пантетину в 1 мм ДТТ, 0,0025 95 Вгі|Ї-35, 50 мМ НЕРЕЗБ, рн 7,5), за виключенням деяких контрольних лунок, в які вводять тільки 10 мл субстратного буфера (1 мМ ДТТ, 0,0025 95 Виї|-35, 50 мМ НЕРЕ5, рН 7,5). Зразки добре струшують (30 сек, 1400 об/хв), і дають можливість реакції протікати при кімнатній температурі, 250 об/хв, і протягом 5 хв. Реакцію зупиняють за допомогою додавання в надлишку засобу інгібування ваніну (ВІ-1 загальної конц. 10 мкм). Центрифугування планшета здійснюють при температурі 4 "С, 665 б протягом 10 хв. Потім зразки плазми крові (100 мкл) переносять в інший 96б-лунковий планшет з глибокими лунками, де відбувається осадження білків (5 хв на льоду) в результаті додавання 100 мкл крижаного розчину для осадження (1 мкм міченої пантотенової кислоти (ді-В-аланін-13С6,15М2 кальцієва сіль, бідта, 5705837) в ацетонітрилі). Після цього планшет центрифугують (4 "С, 3220 б, 10 хв) і супернатанти (50 мкл) збирають в інший 96-лунковий планшет з глибокими лунками і змішують (10 сек, 1400 об/хв) з додаванням 150 мкл крижаної мурашиної кислоти (0,1 95, компанія Сагі Коїй СОтрНяСо.Ко,
ЯСРОЗ,1). Утворення пантотенової кислоти визначають за допомогою мас-спектрометрії
Каріагіге. Тгірієочаай 65004 (компанія АВзЗсіех, Німеччина) оснащений системою І1С-1290, автоматичним дозатором КаріаРіге (компанія Адіїепі, Німеччина) і картриджем С18 типу С, 12 мкл (Адііїепї Саї Ж59526-80000). Рухома фаза А при цьому складається із 0,09 96 мурашиної кислоти і 0,01 95 трифтороцтової кислоти у воді, і рухома фаза Б складається із 0,09 95 мурашиної кислоти і 0,01 95 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі/метанолі/воді - 47,5/47,5/5.
Синтез засоби інгібування ВІ-1: о 1) мавну/Сесі/7Н20 ох Й о Ж зр ши й ва АХ - Ї ОО 1 2 о о о о 1)у2, ман «. о 1) пон !й о зу вно Х щу 2) Прстол, ХМ, Х Суто п ---- хх --- хх ! м Й м Й м
З 4 ВІ-1
До 70 мл МеонН додають 5,40 г (28,8 ммоль) кетону 1 (синтез описано в Апдем. Спет. Іпі.
ЕЯ. 2010, 49, 6856) і 12,9 г (34,6 ммоль) СесСіз'/7 Нг2О. Реакційну суміш охолоджують до температури -15 "С, потім порційно додають 2,18 г (57,7 ммоль) МаВНаеа. Реакційну суміш перемішують протягом З г при температурі 0 "С. Реакцію зупиняють за допомогою додавання насиченого водн. розчину МНаАСІ і екстрагують із застосуванням ЕАс. Органічні шари об'єднують, сушать над Маг5О» і розчинник видаляють в вакуумі.
Перемішаний розчин 6,29 г (52,8 ммоль) тіонілхлориду в 50 мл ацетонітрилу охолоджують до температури -50 "С, і розчин 4 г (21,1 ммоль) згаданого вище продукту в АЦН додають по краплях. Потім, коли додавання буде завершено, однією порцією додають 258 мг (2,11 ммоль)
ОМАР. Суміш перемішують протягом 15 хв, підтримуючи при цьому температуру нижче -40 "С, і потім додають 8,36 г (106 ммоль) сухого піридину, підтримуючи при цьому зовнішню температуру на рівні -40 "Сб. Перемішування продовжують протягом 1 г. Додають Е(Ас, перемішують протягом 5 хв, з'являється суспензія (сіль піридину), яку фільтрують і промивають із застосуванням ЕЮАс. До фільтрату повільно додають 12 мл насиченого розчину МагНРО».
Отриманий розчин перемішують протягом 40 хв. Два шари розділяють. Органічний шар промивають 10 мл 1 М водного Манзох, сушать над Маг50), і випарюють при зниженому тиску.
Неочищену сполуку очищують за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 8 96 ЕоАс в гексані).
СеНі7МО»х5 (М-235,3 г/моль)
ЕБІ-М5: 258 М--Маї"
В: (ТШХ, силікагель) 0,4 (РЕ/ЕІЮАс 3/1)
До розчину 1,00 г (0,004 моль) описаного вище продукту в 10 000 мл ЕІЮАс додають 1,36 г (0,006 моль) Маї!Ох5 в 10 мл НгО. Потім додають 44 мг (0,2 ммоль) КисСі»з, і суміш перемішують при температурі від 0 до 15 С протягом 12 г. Суміш гасять НгО (20 мл) і екстрагують із застосуванням Е(ОАс. Потім органічну фазу промивають соляним розчином (20 мл), сушать над
Маг50О», фільтрують, і випарюють до сухого стану. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, РЕ/ЕТОАсС-10:1-3:1).
СеНіІ7МО55 (М-251,3 г/моль)
ЕБІ-М5: 252 МАНІ"
А:(ТШУ, силікагель) 0,55 (РЕ/ЕЮАс 3/1) 4,00 г (14,3 ммоль) метил 5-гідрокси-6-йодпіридин-3- карбоксилату додають до 40 мл ДМФ.
До цього додають 602 мг (15,1 ммоль) гідриду натрію. Після виділення газу, додають 5,40 г (21,5 ммоль), і реакційну суміш перемішують при температурі 75 "С протягом 1,5 г. Після охолодження до КТ, реакційну суміш розбавляють ЕТОАс і промивають водою. Органічні речовини сушать, фільтрують, і випарюють.
Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 0-5 95
Меон/Снесіг).
СтвНгзіМ2О5 (М-450,3 г/моль)
ЕБІ-М5: 451 МАНІ" 5,00 г (11,1 ммоль) згаданого вище продукту додають до 50 мл Меон і 10 мл СНосСі». До цього додають 50 мл 4 М НСЇ в діоксані. Після спливу З г летючі компоненти видаляють в вакуумі, і залишок застосовують без подальшого очищення. 3,28 г (9,37 ммоль) згаданого вище продукту, 105 мг (0,47 ммоль) Ра(ОАс)г, 0,33 г (0,56 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бісідифенілфосфіно)ксантен (0,33 г; 0,56 ммоль; 6,00 мол. 95) і 9,16 г (28,1 ммоль) карбонату цезію додають до 100 мл діоксану, і суміш ретельно дегазують.
Реакційну суміш перемішують при температурі 90 "С в атмосфері аргону протягом 4 г. Тверді речовини фільтрують через шар Сеїйе? і випарюють. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 0-5 95 МеоОн/СНесіг). 1,50 г (6,75 ммоль) згаданого вище продукту додають до 5 мл Меон і 70 мл води. До цього додають 323 мг (13,5 ммоль) ПОН, і реакційну суміш перемішують при температурі 50 70 протягом 1 г. Реакційну суміш фільтрують, і МеОН видаляють в вакуумі. Водний шар нейтралізують за допомогою 1 М НОЇ. Тверді речовини фільтрують і дають висохнути, а потім застосовують без подальшого очищення.
СтоНі2гМ2гОз (М-208,2 г/моль)
ЕБІ-М5: 209 М.-АНІ"
К (ВЕРХ): 0,60 хв (метод А) 915 мг (4,39 ммоль) згаданого вище продукту розчиняють в 20 мл ДМФ. До цього додають 0,86 г (4,83 ммоль) проміжної сполуки ХМІ і 1,84 мл (13,2 ммоль) ТЕА), а потім 1,84 г (4,83 ммоль) НАТИ. Реакційну суміш перемішують при КТ протягом 16 г.
Летючі компоненти видаляють в вакуумі і залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії (картридж Віоїаде КР-МИ, 0-10 95 МеОнН/ЕІЮАс).
Сі7НгаМаОз (М- 332,4 г/моль)
ЕБІ-М5: 333 МАНІ"
КІ (ВЕРХ): 0,63 хв (метод А)
Інші ознаки і переваги даного винаходу стануть очевидними із наступних більш детальних прикладів, які ілюструють, в якості прикладу, принципи винаходу.
Таблиця
Біологічні властивостей типових представників даного винаходу
МММ 1, ІКво НУМВ, ІК»о о о тА А з - Хо 02 43
М
-
М М
М Х о о Е 12 | 75 " хх 0.2 3.6 д Х г
М М
Н о о
М
-
М М
М Х
Таблиця І (продовження)
СІ о о З - 1.4 | сх 0- 0.3 25.2
АХ. - х
М М
Н о о 15 А 7 - 2 03 42 й М
М А о о У 1.6 | сх Су 0.3 4.0
А. 7
М М
Н х в) о ЩЕ 17 хе гу 0.3 5.0 да м
М М
Н о о 1.8 А. та - у | п 5.8 р М Х
М М ух М о о 19 | сх Ст 04 за
А. -
М М
Н о о
А | в: С 04 - М
М Х
Таблиця І (продовження) 141 Ще - 0.4 7.5
А. й х
М М
Н о о НМ
НА
112 г - 0.4 9.7
АХ. й х
М М
Н
У о М у 113 | ху - 0.4 12.6
АХ. - х
М М
Н о о 114 Ще К-О 12.5 р -
М М
Н о о ут М о А о У "ДТОКО 7 КК
М М о
Н
9 о ду 24 - 0.3 4.6
НМ М х
Таблиця І (продовження) о
ГТ х) 2.2 ре - Я 0.4 11
М М 7-3.
Н о о 2.3 сус 0.7 « їх -
М М
Н о о 2.А С с п 17 хо
М М
Н о о о 2.5 75 ух | 7.3 д х
М М
Н о о 2.6 75 я | 04 9.2 д х
М М
Н о о - но М М х о о -
М М Х
Н
Таблиця І (продовження)
Й о
Е
М М Х
Н о о . СУ» . -- М М . и, М х о с ал х щі 0.3 3.2
Й
А- г Що
М С
Н о о - в 42 М зн-К 12
ЗО
М С
Н М
М о о й-
М М Х
Н о о до --
М М х
Н о
З У--9
Що Су 1.6
Х. -
М М
Н ді
Таблиця І (продовження)
МММ 1, ІКво НУМВ, ІК»о о
Ух М 7 п 0.3 3.9 нм М хх ра Зх М о и вд д 0.3 2.7
М М
Н УМ і "Енантіомерно чиста сполука. Абсолютна конфігурація не визначена.

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І: о в? й ху М "У | в" т п Кк М М Н в якій п означає 1 або 2; А", В? і ЕЗ незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із С-4-алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою гідрокси, СНз-О-, СНз-502-, феніл-СНе-, необов'язково заміщеного за допомогою 1-3 атомів галогену, і 5-6--ленного гетероарил-С:-2-алкілу-; або В2 ї ЕЗ разом утворюють 3-6-членний карбоцикл або 4-6-членний гетероцикліл, що містить один гетероатом, вибраний із групи, що складається із Мі 0; або А", В2 ї ЕЗ разом можуть утворювати або біциклічний 5-8-членний карбоцикл, або біциклічний 6- 8-членний гетероцикліл, що містить один гетероатом, вибраний із групи, що складається із Мі о; причому у визначеннях К!, Не і КЗ згадані алкіл, циклоалкіл, гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщені за допомогою 1-3 атомів галогену; В" означає В-"ВЯ2М-, 5-6-членний гетероарил, МС- або 5-6-членний гетероцикліл; або АВ" означає групу формули Ка або КБ о о Ух А - ч де Х означає СНе, -МАХ або 0; причому ЕХ означає Н або С -з-алкіл; ла ї ль незалежно один від одного необов'язково заміщені метилом; ВА вибирають із групи, що складається із Сі--алкіл-СО-, необов'язково заміщеного за допомогою 1-3 атомів фтору, Сз.--циклоалкілу або Сі-г-алкокси, Сз5--циклоалкіл-СО-, заміщеного за допомогою Б ії 12, 4-6-членного гетероцикліл-СО-, заміщеного за допомогою В ії ВАТ, 4-6-ч-ленного гетероцикліл-СНо-СО-, 5-6-ч-ленного гетероарил-СО-, необов'язково заміщеного за допомогою 1 атому галогену, НзСб-О- або 1-2 метильних груп, феніл-СО-, заміщеного за допомогою К15 і 16, (С1-з-алкіл)(С:1-з-алкіл/М-СО- і 5-6-членного гетероарилу; причому ВМ, де незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СН»з, Е, СЕз і - СМ; ВЗ, дя незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СН»з, Е, СЕз і - СМ; В5, де незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СН»з, Е, СЕз і - СМ; 82 вибирають із групи, що складається із Н, С:-4-алкілу, Сз.--циклоалкілу, Сз.4-циклоалкіл-Сч-2- алкілу- і феніл-Сі.2-алкілу-; при цьому у визначенні 2 згадані алкіл, циклоалкіл і феніл необов'язково заміщені за допомогою 1-3 атомів фтору або одного С: -2-алкіл-О-; В? означає Н або С. »-алкіл; або Вл 5 разом утворюють 4-6-членний гетероцикліл, що містить 1 гетероатом, вибраний із групи, що складається із Мі 0; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, причому п означає 1, або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1, причому п означає 2, або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, причому В! означає метил, або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, причому БК: означає метил, або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, причому ЕЗ означає Сі-з-алкіл, необов'язково заміщений за допомогою гідрокси, або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, причому КЗ? і ЕЗ разом утворюють 4-6-ч-ленний карбоцикл або б-членний гетероцикліл, що містить один атом кисню, або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, причому КЕ" вибирають із групи, що складається із Е"182М-, піридинілу і МС-; або В'означає групу формули К72 або 7/2 ОХ « Х М х - ЧУ де Х означає СН»ео або 0; Ва Ель незалежно один від одного необов'язково заміщені метилом, А" вибирають із групи, що складається із Сі-2-алкіл-СО-, Сз---циклоалкіл-СО-, заміщеного за допомогою Б ії КА-12, 5-6-членного гетероцикліл-СО-, заміщеного за допомогою Б ії 14, б- членного гетероцикліл-СНа-СО-, 5-ч-ленного гетероарил-СО-, необов'язково заміщеного за допомогою 1-3 атомів галогену, феніл-СО-, заміщеного за допомогою В15 і В, і б--ленного гетероарилу; причому В, дел2 незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СН», Е, СЕз і - СМ; ВЗ, дя незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СН»з, Е, СЕз і - СМ;
В, дА16 незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СН», Е, СЕз і - СМ; В?!2 означає метил; або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, причому КЕ? означає Н або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за п. 1, причому: п означає 1 або 2; В'означає метил; Вгозначає метил; ВЗозначає Сіз-з-алкіл, необов'язково заміщений гідроксилом; або В ї З разом утворюють 4-6-членний карбоцикл або б-членний гетероцикліл, що містить один атом кисню; В'"вибирають із групи, що складається із БВ" 2М-, піридинілу і МС-; або АВ" означає групу формули К72 або 75; і х- КС Х М х -К чу де Х означає СН»ео або 0; Ва Ель незалежно один від одного необов'язково заміщені метилом, А" вибирають із групи, що складається із Сі-4-алкіл-СО-, Сз-5--циклоалкіл-СО-, заміщеного за допомогою В ії Аг, 4-6-членного гетероцикліл-СО-, заміщеного за допомогою 13 ії 14, б- членного гетероцикліл-СН2-СО-, 5-6--ленного гетероарил-СО-, необов'язково заміщеного за допомогою 1-3 атомів галогену, феніл-СО-, заміщеного за допомогою Б15 ї ВА, і б--ленного гетероарилу, що містить 1 або 2 атоми азоту; причому ВМ, дел2 незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, Е і -СМ; ВЗ, для незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н, -СНз і СЕз; В, д16 незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із Н і Е; В?2 означає метил; В? означає Н або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука формули | за п. 1 або 10, вибрана із групи, що складається із прикладів 1.2, 1.3, 1.5,
1.6, 1.8, 1.9,1.11,3.2, 571171 о о о Е о Ех М сх М сі у о - М г - М М М й АХ м Х Прикл. 1.2 Прикл. 1.3 о о о о У-о хх м Ал шаед ря М р М М М М М Н Н о о о о т М М М М М - Н М М М Прикл. 1.8 Прикл. 1.9 о в) о о Е У- ДІ О- ОХ М Шут р А, М х М м х Н Н Прикл. 1.11 Прикл. 3.2 о о о ху М ПН - М - Х ном с М М й, і ра Сх Прикл. 5.1 М Прикл. 7.1 або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука формули ІВ за будь-яким з пп. 1-11 о В ; в! У М Ку й в | в т п Кк М М Н ІВ або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість принаймні однієї сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятної солі і одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, призначена для застосування як лікарського засобу.
15. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-11 для лікування пацієнта, що страждає від хвороби Крона, виразкового коліту, атопічного дерматиту, системного склерозу, неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), псоріазу, хронічної хвороби нирок, хронічної обструктивної хвороби легень, ідіопатичного фіброзу легень, ревматоїдного артриту, склеродермії, астми, алергічного риніту, алергічної екземи, ювенільного ревматоїдного артриту, ювенільного ідіопатичного артриту, хвороби "трансплантат проти хазяїна", псоріатичного артриту, гіперліпідемії, колоректального раку або вперше виявленого діабету, пов'язаного з раком підшлункової залози.
16. Фармацевтична композиція, що містить, на додаток до сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-11, фармацевтично активну сполуку, вибрану із групи, що складається із імуномодулюючої речовини, протизапальної речовини або хіміотерапевтичної речовини.
UAA202103638A 2018-12-03 2019-12-02 Гетероароматичні сполуки як інгібітори ваніну UA128374C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18209721 2018-12-03
PCT/EP2019/083252 WO2020114943A1 (en) 2018-12-03 2019-12-02 Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128374C2 true UA128374C2 (uk) 2024-06-26

Family

ID=64572152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202103638A UA128374C2 (uk) 2018-12-03 2019-12-02 Гетероароматичні сполуки як інгібітори ваніну

Country Status (26)

Country Link
US (3) US11078182B2 (uk)
EP (1) EP3891139A1 (uk)
JP (2) JP7130873B2 (uk)
KR (1) KR20210100150A (uk)
CN (2) CN114478485B (uk)
AR (1) AR117229A1 (uk)
AU (1) AU2019391279A1 (uk)
BR (1) BR112021007915A2 (uk)
CA (1) CA3116830A1 (uk)
CL (2) CL2021001198A1 (uk)
CO (1) CO2021007173A2 (uk)
CR (1) CR20210294A (uk)
DO (1) DOP2021000071A (uk)
EA (1) EA202191476A1 (uk)
EC (1) ECSP21040278A (uk)
IL (1) IL283397A (uk)
JO (2) JOP20210127A1 (uk)
MA (1) MA54378A (uk)
MX (1) MX2021006520A (uk)
PE (1) PE20211769A1 (uk)
PH (1) PH12021551280A1 (uk)
SA (1) SA521422152B1 (uk)
SG (1) SG11202104437XA (uk)
TW (1) TWI838430B (uk)
UA (1) UA128374C2 (uk)
WO (1) WO2020114943A1 (uk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA53479A (fr) 2018-08-28 2022-05-04 Boehringer Ingelheim Int Composés hétérocycliques en tant q'inibiteurs de vanin
JP2022511469A (ja) 2018-11-30 2022-01-31 コメット セラピューティクス インコーポレイテッド 環状パンテテイン誘導体及びその使用
KR20210100150A (ko) * 2018-12-03 2021-08-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
CN113226462A (zh) * 2018-12-03 2021-08-06 勃林格殷格翰国际公司 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
US20230107927A1 (en) 2020-02-28 2023-04-06 First Wave Bio, Inc. Methods of treating iatrogenic autoimmune colitis
TWI848622B (zh) * 2022-03-18 2024-07-11 大陸商上海美悦生物科技發展有限公司 Ｖａｎｉｎ酶抑制劑的鹽型、晶型及其製備方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030195192A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
WO2005035524A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Abbott Laboratories Pyrrolidinyl urea derivatives as angiogensis inhibitors
CA2885778A1 (en) * 2012-09-25 2014-04-03 Mathilde Muzerelle Alpha hydroxy amides
JP2018516254A (ja) * 2015-05-29 2018-06-21 ファイザー・インク バニン１酵素の阻害薬としての新規なヘテロ環化合物
AU2017296338A1 (en) * 2016-07-14 2019-01-03 Pfizer Inc. Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
EA039223B1 (ru) 2017-06-12 2021-12-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина
MA53479A (fr) 2018-08-28 2022-05-04 Boehringer Ingelheim Int Composés hétérocycliques en tant q'inibiteurs de vanin
KR20210100150A (ko) * 2018-12-03 2021-08-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
CN113226462A (zh) * 2018-12-03 2021-08-06 勃林格殷格翰国际公司 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
KR20210099092A (ko) * 2018-12-03 2021-08-11 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20210100150A (ko) 2021-08-13
PH12021551280A1 (en) 2021-12-06
AU2019391279A1 (en) 2021-05-13
ECSP21040278A (es) 2021-07-30
JOP20210127A1 (ar) 2023-01-30
CO2021007173A2 (es) 2021-06-21
SG11202104437XA (en) 2021-05-28
CR20210294A (es) 2021-08-13
US20220048885A1 (en) 2022-02-17
CL2021001198A1 (es) 2021-12-24
IL283397A (en) 2021-07-29
TWI838430B (zh) 2024-04-11
JP7130873B2 (ja) 2022-09-05
EP3891139A1 (en) 2021-10-13
AR117229A1 (es) 2021-07-21
CA3116830A1 (en) 2020-06-11
DOP2021000071A (es) 2021-05-31
JP2022188014A (ja) 2022-12-20
MX2021006520A (es) 2021-07-07
US20230295112A1 (en) 2023-09-21
US11078182B2 (en) 2021-08-03
CN113166104A (zh) 2021-07-23
EA202191476A1 (ru) 2021-10-26
PE20211769A1 (es) 2021-09-07
CN114478485B (zh) 2024-04-05
MA54378A (fr) 2022-03-09
SA521422152B1 (ar) 2023-12-05
US20200172508A1 (en) 2020-06-04
JP2022509317A (ja) 2022-01-20
BR112021007915A2 (pt) 2021-07-27
WO2020114943A1 (en) 2020-06-11
JOP20210128A1 (ar) 2023-01-30
CL2021003568A1 (es) 2022-11-04
CN114478485A (zh) 2022-05-13
TW202039461A (zh) 2020-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA128374C2 (uk) Гетероароматичні сполуки як інгібітори ваніну
US11261174B2 (en) Pyrazole O-linked carbamoyl cyclohexyl acids as LPA antagonists
KR20200100721A (ko) Lpa 길항제로서의 트리아졸 n-연결된 카르바모일 시클로헥실 산
CA3029202A1 (en) Carbamoyloxymethyl triazole cyclohexyl acids as lpa antagonists
CN112608318B (zh) 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其用途
EP3080125B1 (en) Novel azaindole derivatives as selective histone deacetylase (hdac) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
EA018698B1 (ru) Сульфонилпирролгидрохлориды как ингибиторы гистондезацетилазы
KR20210061383A (ko) Lpa 길항제로서의 시클로펜틸 산
WO2009050227A1 (en) Pyridazine derivatives for inhibiting beta amyloid peptide production
WO2001060819A1 (fr) Nouveaux composes d'isoxazole et de thiazole et leur utilisation en tant que medicaments
JP7195436B2 (ja) バニン阻害剤としての複素芳香族化合物
WO2019211585A1 (en) FACTOR XIIa INHIBITORS
UA105377C2 (uk) Заміщені похідні індазола і азаіндазола як модулятори гамма-секретази
RU2683022C1 (ru) Производные гетероциклические алкильные соединения в качестве селективных ингибиторов гистондеацетилазы и содержащие их фармацевтические композиции
KR20200100753A (ko) Lpa 길항제로서의 시클로헥실 산 피라졸 아졸
KR20210060547A (ko) Lpa 길항제로서의 시클로헵틸 산
KR20210034082A (ko) 2,6-디아미노 피리딘 화합물
KR20200010440A (ko) 야누스 키나아제 저해제의 글루쿠로니드 프로드러그
WO1998008802A1 (en) Inhibitors of cysteine protease
EP4003999B1 (en) 1-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl)cyclopropane-1-carboxamide derivatives as autotaxin (atx) modulators for the treatment of inflammatory airway diseases
AU2009248231A1 (en) Novel N-(2-amino-phenyl)-acrylamides
Biasotti et al. Synthesis of photoactivable inhibitors of osteoclast vacuolar ATPase
JP7007381B2 (ja) 細胞外クエン酸の取込みの阻害剤としてのスルホンアミド
CN106045971B (zh) 吡非尼酮衍生物及其制备方法
JP7523146B2 (ja) Ｈｄａｃ６阻害薬としての３－（２－（ヘテロアリール）－ピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール誘導体