JP7007381B2 - 細胞外クエン酸の取込みの阻害剤としてのスルホンアミド - Google Patents

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Description

本発明は、置換１－（ベンゼンスルホニル）－ピペリジン－４－カルボン酸アミド誘導体、および細胞外クエン酸の取込みの阻害剤としてのその使用、それを含有する医薬組成物、ならびに代謝疾患および／または心血管疾患の処置のための薬剤としてそれを使用する方法に関する。
クエン酸は、エネルギー代謝において重要な中間体であることが知られているので、ナトリウムとカップリングしたクエン酸輸送体、例えば主に肝臓および脳に位置するＳＬＣ１３Ａ５（ＮａＣＴ）の阻害は、例えば代謝性障害および疾患を処置するための潜在的な治療手法として注目を集めている（Pajor、Pflugers Arch-Eur J Physiol 2014, 466, 119-130）。
ジカルボキシレート部分によって特徴付けられるＳＬＣ１３Ａ５の強力な選択的阻害剤は、Huardら（Sci. Rep. 2015, 5, 17391; J. Med. Chem. 2016, 59, 1165-1175）によって開示されている。同じ構造モチーフが、Brachsら（Diabetologie und Stoffwechsel 2016; 11-P163）によって報告されている阻害剤によって共有されている。
置換１－（ベンゼンスルホニル）－ピペリジン－４－カルボン酸アミド誘導体は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）阻害剤として説明されている（Xie et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2354-2359;ＷＯ２０１０／０８０１８３）。
クエン酸回路活性の刺激物質としてのシアノトリアゾール化合物は、ＷＯ２０１５／００８８７２に開示されている。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007007381000001
 ［式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-3－アルキルおよびＣ1-4－アルキル－Ｏ－からなる基Ｒi－Ｇ１から選択され、
Ａは、
Ｒ3で置換されており、Ｒ4で置換されていてもよいフェニル、
Ｒ5で置換されていてもよい２－ピリジル、
Ｒ6で置換されていてもよい３－ピリジル、および
Ｒ7で置換されていてもよい２－チアゾリル
からなる基Ａ－Ｇ１から選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立に、上記で定義された基Ｒi－Ｇ１から選択される］
またはその塩に関する。
第２の態様では、本発明は、本明細書で上記または下記で定義された１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
第３の態様では、本発明は、それを必要とする患者における１つまたは複数の代謝疾患および／または心血管疾患を処置するための方法であって、本明細書で上記または下記で定義された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者における１つまたは複数の代謝疾患および／または心血管疾患を処置するための方法において使用するための、本明細書で上記または下記で定義された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、本方法は、前記化合物が患者に投与されることを特徴とする。
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者における１つまたは複数の代謝疾患および／または心血管疾患を処置するための医薬品の製造における、本明細書で上記または下記で定義された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関し、本方法は、前記化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする。
本発明の他の態様は、先および以下の説明から直接的に当業者に明らかとなろう。
一般用語および定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈に照らして当業者によってそれらの用語に与えられるであろう意味を与えられるべきである。しかし以下の用語は、本明細書で使用される場合、逆のことが定められていない限り示される意味を有し、以下の慣習に従う。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、異性体およびエナンチオマーが存在する場合には、互変異性体、ならびにあらゆる立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）ならびにそれらのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、または先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などを包含するものとする。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を起こすことなく、ヒトや動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う、それらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸または塩基塩を作成することによって修飾されている、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
「Ｃ1-n－アルキル」（ｎは、整数である）という用語は、単独で、または別のラジカルとの組合せで、１～ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ1-4－アルキルという用語は、Ｈ3Ｃ－（Ｍｅ）、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－（Ｅｔ）、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－ラジカルを包含する。
「処置」および「処置する」という用語は、本明細書で使用される場合、治療的、すなわち根治的および／または緩和的処置と、防止的、すなわち予防的処置の両方を包含する。
治療的処置は、顕著な急性または慢性形態の前記状態の１つまたは複数を既に発症している患者の処置を指す。治療的処置は、特定の徴候の症状を軽減するために、対症処置であってよく、あるいは徴候の状態を逆転させるか、もしくは部分的に逆転させるために、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するために、原因処置であってよい。
防止的処置（「防止」）は、疾患の臨床的な発症の前に、前記状態の１つまたは複数を生じる危険性を低減するために、前記危険性がある患者を処置することを指す。
「処置」および「処置する」という用語は、症状もしくは合併症の発症を防止もしくは遅延させるため、および疾患、状態もしくは障害の発症を防止もしくは遅延させるため、および／または疾患、状態もしくは障害を排除もしくは制御するため、ならびに疾患、状態もしくは障害と関連する症状もしくは合併症を緩和するために、１つまたは複数の活性な化合物を投与することを含む。
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を処置もしくは防止するか、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱し、寛解させ、もしくは排除するか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本発明の詳細な説明
本発明は、それらに限定されるものではないが、代謝疾患および／または心血管疾患の処置を含めた、細胞外クエン酸の取込みと関連するか、またはそれによってモジュレートされる疾患および／または状態の処置において有用となり得る、ナトリウムとカップリングしたクエン酸輸送体ＳＬＣ１３Ａ５の新規な阻害剤を開示する。
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007007381000002
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは、本明細書において先および以下に定義される］は、ＳＬＣ１３Ａ５の強力な選択的阻害剤であることが見出される。
ヒトＳＬＣ１３Ａ５（ｈＳＬＣ１３Ａ５）を内因的に発現するＨｅｐＧ２細胞またはｈＳＬＣ１３Ａ５を過剰発現するＨＥＫ２９３Ｆｌｐ－Ｉｎ細胞のクエン酸の取込みの２種の異なる細胞系で実施した実験では、本発明の化合物は、予期しなかった阻害活性を有することが明らかになった。したがって、この効果は、ＳＬＣ１３Ａ５の阻害に起因し、生理的条件下で関連性があるとみなされる。また、ＳＬＣファミリーの膜輸送タンパク質における阻害活性の選択性は、グリシン輸送体２（ＧｌｙＴ２、ＳＬＣ６Ａ５）を用いる試験によって実証することができた。これらの調査の結果は、例および実験データのセクションでより詳細に説明される。
したがって、本明細書で上記または下記で定義された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、それらに限定されるものではないが、代謝疾患および／または関連する心血管疾患の処置を含めた、細胞外クエン酸の取込みと関連するか、またはそれによってモジュレートされる疾患および／または状態の処置において有用となることが期待される。
したがって、本発明の一態様によれば、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007007381000003
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは、本明細書で上記または下記で定義された］またはその塩が提供される。
一実施形態によれば、Ｒ1は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-3－アルキルおよびＣ1-4－アルキル－Ｏ－からなる基Ｒi－Ｇ１から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシおよびエトキシからなる基Ｒ1－Ｇ２から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ1は、Ｃｌ、Ｂｒおよびエトキシからなる基Ｒ1－Ｇ３から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ1は、Ｃｌ、Ｂｒおよびメチルからなる基Ｒ1－Ｇ４から選択される。
一実施形態によれば、Ｒ2は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-3－アルキルおよびＣ1-4－アルキル－Ｏ－からなる基Ｒi－Ｇ１から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ2は、Ｃｌ、Ｂｒおよびメチルからなる基Ｒ2－Ｇ２から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ2は、ＣｌおよびＢｒからなる基Ｒ2－Ｇ３から選択される。
一実施形態によれば、Ａは、
Ｒ3で置換されており、Ｒ4で置換されていてもよいフェニル、
Ｒ5で置換されていてもよい２－ピリジル、
Ｒ6で置換されていてもよい３－ピリジル、および
Ｒ7で置換されていてもよい２－チアゾリル
からなる基Ａ－Ｇ１から選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、本明細書で上記または下記で定義された。
別の実施形態によれば、Ａは、Ｒ3で置換されており、Ｒ4で置換されていてもよいフェニルからなる基Ａ－Ｇ２から選択され、Ｒ3およびＲ4は、本明細書で上記または下記で定義された。
別の実施形態によれば、Ａは、Ｒ5で置換されていてもよい２－ピリジルからなる基Ａ－Ｇ３から選択され、Ｒ5は、本明細書で上記または下記で定義された。
別の実施形態によれば、Ａは、Ｒ6で置換されていてもよい３－ピリジルからなる基Ａ－Ｇ４から選択され、Ｒ6は、本明細書で上記または下記で定義された。
別の実施形態によれば、Ａは、Ｒ7で置換されていてもよい２－チアゾリルからなる基Ａ－Ｇ５から選択され、Ｒ7は、本明細書で上記または下記で定義された。
一実施形態によれば、Ｒ3は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-3－アルキルおよびＣ1-4－アルキル－Ｏ－からなる基Ｒi－Ｇ１から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ3は、ハロゲン、ＣＮ、メチルおよびメトキシからなる基Ｒ3－Ｇ２から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ3は、Ｆ、ＣｌおよびＣＮからなる基Ｒ3－Ｇ３から選択される。
一実施形態によれば、Ｒ4は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-3－アルキルおよびＣ1-4－アルキル－Ｏ－からなる基Ｒi－Ｇ１から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ4は、Ｆおよびメチルからなる基Ｒ4－Ｇ２から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ4は、Ｆからなる基Ｒ4－Ｇ３から選択される。
一実施形態によれば、Ｒ5は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-3－アルキルおよびＣ1-4－アルキル－Ｏ－からなる基Ｒi－Ｇ１から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ5は、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる基Ｒ5－Ｇ２から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ5は、Ｆおよびエチルからなる基Ｒ5－Ｇ３から選択される。
一実施形態によれば、Ｒ6は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-3－アルキルおよびＣ1-4－アルキル－Ｏ－からなる基Ｒi－Ｇ１から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ6は、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる基Ｒ6－Ｇ２から選択される。
一実施形態によれば、Ｒ7は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-3－アルキルおよびＣ1-4－アルキル－Ｏ－からなる基Ｒi－Ｇ１から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ7は、メチルからなる基Ｒ7－Ｇ２から選択される。
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ－５）および（Ｉ－１０）からなる群から選択される。
Figure 0007007381000004
 別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ－２０）および（Ｉ－６１）からなる群から選択される。
Figure 0007007381000005
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい下位実施形態は、以下の表の実施形態（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｆ）として記載され、ここで前述の置換基の定義が使用され、置換基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、任意選択であり（置換基Ａの定義に記載される通り）、すなわちそれらは存在しても存在しなくてもよい。
Figure 0007007381000006
本発明による化合物およびその中間体は、当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている合成法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、以下に、特に例および実験データのセクションにおいてより詳細に説明される一般的かつ具体的な調製方法と類似の様式で得られる。ある場合には、反応ステップを行う順序は、変わり得る。当業者に公知であるが、ここでは詳説されていない反応方法の変形形態を使用することもできる。
本発明による化合物を調製するための一般的プロセスは、以下のスキームを研究する当業者に明らかとなろう。出発材料は、文献もしくは本明細書に記載される方法によって調製することができ、または同様のもしくは類似の方式で調製することができる。出発材料または中間体における任意の官能基は、従来の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者に周知の方法を使用して、反応順序における適切な段階で、再び切断することができる。
Figure 0007007381000007
式（Ｉ）の化合物は、標準のアミド化手順によって、式（ＩＩ）の酸および式Ｈ2Ｎ－ＣＨ2－Ａの第一級アミン（式中、Ａは、本明細書において上記または下記で定義された）から、例えばカップリング試薬ＨＡＴＵを、塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で適用することによって調製することができる。式（ＩＩ）の化合物は、標準の脱保護手順によって、式（ＩＩＩ）のエステルから調製することができる。式（ＩＩＩ）のエステルは、式（ＩＶ）の塩化スルホニルおよび式（Ｖ）のエステル（式中、Ｒ’は、保護基、例えばメチルまたはエチルを示す）から、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、例えばジクロロメタンのような溶媒中で調製することができる。
置換基Ｒ1、Ｒ2およびＡは、当業者に公知の有機合成の手順によって修飾することができる。それによって、このような修飾の前の置換基Ｒ1、Ｒ2およびＡの意味は、本明細書における先または以下の式（Ｉ）の化合物に対して使用される定義から逸脱することができる。
本発明による化合物は、それ自体公知の方式で、例えば減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を適切な溶媒から再結晶化するか、または通例の精製方法の１つ、例えば適切な支持材料によるカラムクロマトグラフィーなどに供することによって単離し、精製される。
本発明による化合物は、この目的のために、当業者の専門知識から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる、例および実験データのセクションで説明される方法を使用して有利に得ることができる。同様に、調製物が本明細書において先または以下に明確に記載されていない、本発明によるさらなる化合物は、例と同様にまたは類似して調製することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分を含有し得る親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離塩基形態を、水、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル、またはその混合物のような有機希釈剤中で、十分な量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、前述のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部である。
本発明の第２の態様では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩が、医薬組成物中の活性成分として使用され得ることを説明する。
本発明の化合物を投与するのに適した調製物は、当業者に明らかであり、それには、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤（ｉｎｈａｌａｔｉｖｅ）および散剤等が含まれる。
適切な錠剤は、例えば、１つまたは複数の式（Ｉ）による化合物を、公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。
一実施形態では、本明細書で上記または下記で定義された少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物は、より好ましくはコーティング錠剤および非コーティング錠剤からなる群から選択される、好ましくは固体経口剤形として提供される。
本発明の第３の態様では、本発明の化合物は、そのクエン酸輸送阻害活性に起因して、代謝疾患および／または心血管疾患を処置するための方法において有用である。
したがって、本発明は、前述の処置方法において使用するための、本明細書で上記または下記で定義された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。また本発明は、前述の処置方法のための医薬品の製造における前記化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、前述の疾患および状態を処置するための方法であって、特にその治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物をヒトに投与するステップを含む方法に関する。
実際の治療有効量または治療投与量は、通常、当業者に公知の要素、例えば患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度に応じて決まる。いずれの場合も、化合物は、治療有効量を患者の独特の状態に応じて送達することができる投与量および方式で投与される。
本発明のこの態様によれば、治療有効量の本明細書で上記または下記で定義された少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における１つまたは複数の代謝疾患および／または心血管疾患を処置するための方法が提供される。
例および実験データ
以下の例は、単に本発明を例示する目的のものであり、いかなる方式でも本発明の範囲を制限しないものとする。
本明細書の先および以下において、以下の略語が使用される。
Figure 0007007381000008
（１）式（ＩＶ）の化合物の化学合成
例の化合物の合成に適用される塩化スルホニルは、文献から公知であり、または有機合成の文献から公知の手順に従って調製される。
Figure 0007007381000009
（２）式（Ｉ）の化合物の化学合成
例（Ｉ－１）
Figure 0007007381000010
ステップ１
塩化スルホニルである３，５－ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合物に、イソニペコチン酸メチル（６．０５ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．２５ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、室温で一晩撹拌する。混合物を、ＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）および水で逐次的に洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。
Ｃ13Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ4Ｓ ＥＳＩポジティブ＋ネガティブ（ループ注入）：［Ｍ＋Ｈ］+３５２ｍ／ｚ
ＨＰＬＣ（ＲＴ）：１．０５分（ＨＰＬＣ法Ｂ）
ステップ２
ステップ１から得られた中間体（１４．９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３１．７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物を、７０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）に添加し、沈殿物を濾別し、５０℃で乾燥させる。
Ｃ12Ｈ13Ｃｌ2ＮＯ4Ｓ ＥＳＩポジティブ＋ネガティブ（ループ注入）：［Ｍ＋Ｈ］+３３８ｍ／ｚ
ＨＰＬＣ（ＲＴ）：０．９６分（ＨＰＬＣ法Ｂ）
ステップ３
ステップ２から得られた中間体（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌する。アミンである４－シアノベンジルアミン（０．３６ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で２時間撹拌する。モル過剰のＮａＨＣＯ3水溶液を撹拌しながら添加し、沈殿物を濾別し、５０℃で乾燥させて、標題化合物を得る。
Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3Ｓ ＥＳＩポジティブ＋ネガティブ（ループ注入）：［Ｍ＋Ｈ］+４５２ｍ／ｚ
ＨＰＬＣ（ＲＴ）：０．７０分（ＨＰＬＣ法Ａ）
以下の例の化合物を、例（Ｉ－１）の合成について記載される手順に従って、表に示される通り、それぞれの塩化スルホニルおよびそれぞれのアミンから調製する。
アミンが塩酸塩（または他の塩）として適用される場合、追加のモル当量のＤＩＰＥＡを、ステップ３で添加する。標題化合物が、沈殿によって容易には良質で得られない場合、分取ＨＰＬＣによって精製する（例えばＤＣＭによる抽出後）。
Figure 0007007381000011
Figure 0007007381000012

Figure 0007007381000013

Figure 0007007381000014

Figure 0007007381000015

Figure 0007007381000016

Figure 0007007381000017

Figure 0007007381000018
（３）分析方法および分取クロマトグラフィー
原則として、調製した化合物について、1Ｈ－ＮＭＲおよび質量スペクトルを得た。与えられた質量ピーク（例えば［Ｍ＋Ｈ］+）は、モノアイソトピック分子量を指す。
分取ＨＰＬＣ
固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、１０μｍまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、１０μｍ（共にＷａｔｅｒｓ製）
分析用ＨＰＬＣ／ＭＳ法
与えられたＨＰＬＣ保持時間を、以下のパラメータで測定する。
ＨＰＬＣ法Ａ
Figure 0007007381000019
ＨＰＬＣ法Ｂ
Figure 0007007381000020
ＨＰＬＣ法Ｃ
Figure 0007007381000021
ＨＰＬＣ法Ｄ
Figure 0007007381000022
ＨＰＬＣ法Ｅ
Figure 0007007381000023
ＨＰＬＣ法Ｆ
Figure 0007007381000024
（４）ＨｅｐＧ２／14Ｃ－クエン酸取込みアッセイ
ｈＳＬＣ１３Ａ５を内因的に発現するＨｅｐＧ２細胞を、Ｗｉｓｔａｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから得た（Knowles et al., Science 1980, 209, 497-499）。
原理
ＨｅｐＧ２細胞は、これらの細胞へのクエン酸の取込みの原因となるｈＳＬＣ１３Ａ５輸送体を内因的に発現する。14Ｃ－クエン酸の取込みは、特異的ＳＬＣ１３Ａ５阻害剤によって完全に遮断することができ、そのシグナルは、非標識クエン酸と競合し得る。
ＨｅｐＧ２細胞への14Ｃ－クエン酸の取込みを、Ｃｙｔｏｓｔａｒ－Ｔアッセイを使用してモニタリングする。このアッセイ型式は、細胞内の生物学的プロセスに基づいて、プレートのベース内に含有されているシンチラントと近接させられた輸入放射性クエン酸に基づくものである。放射性崩壊は、シンチレーションマトリックスをアッセイプレートに統合することに基づいて光シグナルに変換される。
方法：14Ｃ－クエン酸取込みアッセイ
試験化合物の希釈
化合物を、１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液から出発し、適切な希釈ステップを使用して純粋なＤＭＳＯで希釈する。取込みアッセイの前に、アッセイ培地４００μＬ＋化合物溶液４．８μＬ（または非阻害対照ウェルについては純粋なＤＭＳＯ）を混合する（アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度：１％（ｖ／ｖ））。
14Ｃ－クエン酸作用溶液（９６ウェル１つ当たりに必要な体積）
アッセイ培地１．８８ｍＬ（５０％ＤＭＥＭ＋５０％ハムＦ－１２＋１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）（培地は、１５．５ｍＭのＤ（＋）－グルコースを含有する）＋14Ｃ－クエン酸原液２１．２μＬ（ストック：０．１ｍＣｉ／ｍＬ＝１１１，０００，０００ｄｐｍ／５００μＬ、約１ｍｍｏｌ／Ｌ）。
ＨｅｐＧ２細胞を、細胞培養培地（ＥＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清＋１×ＮＥＡＡおよび１０ｍＭのＬ－グルタミン）で培養する。アッセイのために、コンフルエント培養物の培地を廃棄し、細胞を、Ｍｇ2+およびＣａ2+を含まないＤＰＢＳで洗浄する。細胞を、７５ｃｍ2の培養フラスコ１つ当たり、３７℃で３分間まで、Ｍｇ2+およびＣａ2+を含まないＤＰＢＳ中２×トリプシン１．０ｍＬと７．５ｍＭのＥＤＴＡを添加することによって分離し、細胞培養培地１０ｍＬに再懸濁させる。細胞を計数した後、１００，０００個の細胞／ウェルを、Ｃｙｔｏｓｔａｒ－Ｔ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ ９６ウェルマイクロプレートに体積２００μＬで播種する。湿潤細胞培養インキュベーター中、３７℃、５％ＣＯ2で一晩インキュベートした後、細胞培養培地を、注意深く吸引し、細胞を、ウェル１つ当たり、予め加温した（３７℃）アッセイ培地（５０％ＤＭＥＭ＋５０％ハムＦ－１２＋１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）２００μＬ（培地は、１５．５ｍＭのＤ（＋）－グルコースを含有する）と共に、実験前に少なくとも１時間インキュベートする。
取込みアッセイの直前に、アッセイ培地を注意深く除去し、試験化合物の希釈物１００μＬを各ウェルに添加する（ｎ＝３）。
細胞培養インキュベーター中、３７℃で２０分間インキュベートした後、14Ｃ－クエン酸作用溶液２０μＬを、各ウェルに添加する（ウェル１つ当たりの最終体積：１２０μＬ、最終14Ｃ－クエン酸濃度は、約１．８μＭ／ウェル））。
細胞培養インキュベーター中、３７℃で一晩インキュベートした後、プレートの上部を、透明プラスチック箔を使用して封止し、底部を、白色プラスチック箔を使用して封止する。
封止した後、プレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ ＨＴＳに入れ、シグナルを記録する。
化合物のＩＣ50値を、ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔでＳ字形用量反応（可変傾斜）によって算出する。
（５）組換えｈＳＬＣ１３Ａ５／14Ｃ－クエン酸取込みアッセイ
ｈＳＬＣ１３Ａ５輸送体を過剰発現するヒト胎児腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）－Ｆｌｐ－Ｉｎ細胞（２９３Ｆｌｐ－Ｉｎ－ｈＳＬＣ１３Ａ５）をクローニングした。ｈＳＬＣ１３Ａ５を含有する起源プラスミドｐｃＤＮＡ３．１－ｈＳＬＣ１３Ａ５は、ＧｅｎｅＡｒｔで合成した。ｈＳＬＣ１３Ａ５のｃＤＮＡを、このプラスミドから、ＰＣＲ増幅を用いることによって、ＨｉｎｄＩＩＩ（Ｎ末端）およびＸｈｏＩ（Ｃ末端）制限部位が付加されたプライマーを使用して得、それぞれの制限酵素を使用してＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴにインフレームサブクローニングした。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のＨＥＫ２９３Ｆｌｐ－Ｉｎ細胞を、ｐｃＤＮＡ／ＦＲＴ－ｈＳＬＣ１３Ａ５プラスミドならびにｐＯＧ４４プラスミドを使用して安定にコトランスフェクトした。
原理
ＨＥＫ２９３－Ｆｌｐ－Ｉｎ細胞へのクエン酸の取込みの原因となるｈＳＬＣ１３Ａ５輸送体を安定に過剰発現するＨＥＫ２９３－Ｆｌｐ－Ｉｎ細胞を使用する。14Ｃ－クエン酸の取込みは、特異的ＳＬＣ１３Ａ５阻害剤によって完全に遮断することができ、そのシグナルは、非標識クエン酸と競合し得る。
２９３Ｆｌｐ－Ｉｎ－ｈＳＬＣ１３Ａ５細胞への14Ｃ－クエン酸の取込みを、そのＷＧＡ－ＰＶＴ表面に起因して２９３Ｆｌｐ－Ｉｎ細胞に結合するＷＧＡ－ＰＶＴ ＳＰＡ（小麦胚芽凝集素－ポリビニルトルエンシンチレーション近接アッセイ）ビーズを使用してモニタリングする。このアッセイ型式は、細胞内の生物学的プロセスに基づいて、ＳＰＡビーズと近接させられた輸入放射性クエン酸に基づくものである。放射性崩壊は、例えばＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーを使用して測定され得る光シグナルに変換される。
方法：14Ｃ－クエン酸取込みアッセイ
試験化合物の希釈（２倍濃縮）
化合物を、１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液から出発し、適切な希釈ステップを使用して純粋なＤＭＳＯで希釈する。
取込みアッセイの前に、アッセイ培地２００μＬ（１×ＨＢＳＳ（Ｃａ2+およびＭｇ2+を含み、フェノールレッドを含まない）は、５．５６ｍＭのＤ（＋）－グルコースを含有する）＋１９．４４ｍＭのＤ（＋）－グルコース（Ｄ（＋）－グルコースの最終濃度は、２５ｍＭである）＋化合物溶液４．８μＬ（または非阻害対照ウェルについては純粋なＤＭＳＯ）を混合する（アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度：１％（ｖ／ｖ））。
２倍濃縮された試験化合物の希釈物を調製した後、５０μＬを、白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅｓ－９６の各ウェルにピペット注入し、インキュベーターにおいて３７℃でインキュベートする。
14Ｃ－クエン酸作用溶液（９６ウェル１つ当たりに必要な体積）
アッセイ培地２．１ｍＬ＋14Ｃ－クエン酸原液２３．６５μＬ（ストック：０．１ｍＣｉ／ｍＬ＝１１１，０００，０００ｄｐｍ／５００μＬ）。
２９３Ｆｌｐ－Ｉｎ－ｈＳＬＣ１３Ａ５細胞を、細胞培養培地（ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清＋１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ）で培養する。コンフルエント培養物の培地を廃棄し、細胞を、ＤＰＢＳ（Ｍｇ2+およびＣａ2+を含まない）で洗浄する。細胞を、７５ｃｍ2の培養フラスコ１つ当たり、３７℃で３分間まで、Ａｃｃｕｍａｘ２．０ｍＬを添加することによって分離し、アッセイ培地１０ｍＬに再懸濁させる。細胞を計数した後、５０，０００個の細胞／ウェルを、それぞれの試験化合物の濃縮物を含有する白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅｓ－９６に体積５０μＬで投与する。細胞培養インキュベーター中、３７℃で２０分間インキュベートした後、14Ｃ－クエン酸作用溶液２０μＬを、各ウェルに添加する（ウェル１つ当たりの最終体積：１２０μＬ、最終14Ｃ－クエン酸濃度：約２μＭ／ウェル）。
湿潤細胞培養インキュベーター中、３７℃で４時間インキュベートし、ＷＧＡ－ＰＶＴ ＳＰＡビーズ３０μＬを各ウェル（０．２５ｍｇ／ウェル）に添加した後、プレートの上部を、透明プラスチック箔を使用して封止する。プレートを、室温で穏やかに振とうすることによって、１時間インキュベートする。
インキュベーション後、プレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ ＨＴＳに入れ、シグナルを記録する。
試験化合物の性能を、以下の通り算出する。１％ＤＭＳＯだけと共にインキュベートした細胞を含有するウェルは、２９３Ｆｌｐ－Ｉｎ－ｈＳＬＣ１３Ａ５細胞（１００％ＣＴＬ）への非阻害14Ｃ－クエン酸取込みの値をもたらす。14Ｃ－クエン酸作用溶液に加えて３０ｍＭの非標識クエン酸カリウム溶液を入れた、細胞を含有するウェルは、バックグラウンド（０％ＣＴＬ）の値をもたらす。
化合物のＩＣ50値は、ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔでＳ字形用量反応（可変傾斜）によって算出する。
（６）組換えヒトＧｌｙＴ２／3Ｈ－グリシン取込みアッセイ
ヒトＧｌｙＴ２輸送体を過剰発現するヒト胎児腎臓２９３細胞クローン（ＨＥＫ２９３－ｈＧｌｙＴ２）を作製した（ヒトＧｌｙＴ２輸送体をコードするｃＤＮＡを含有するプラスミドｐＣＭＶ６－ＸＬ５－ｈＧｌｙＴ２は、Ｏｒｉｇｅｎｅから得、ＧｌｙＴ２のｃＤＮＡは、このプラスミドから得、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のｐｃＤＮＡ３．１ｚｅｏにサブクローニングした）。
原理
これらの細胞へのグリシンの取込みの原因となる、ヒトＧｌｙＴ２受容体を安定に過剰発現するヒト胎児腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞を使用する。3Ｈ－グリシンの取込みは、特異的ＧｌｙＴ２阻害剤によって完全に遮断することができ、そのシグナルは、非標識グリシンと競合し得る。
ＨＥＫ２９３ ｈＧｌｙＴ２細胞への3Ｈ－グリシンの取込みを、Ｃｙｔｏｓｔａｒ－Ｔアッセイを使用してモニタリングする。このアッセイ型式は、細胞内の生物学的プロセスに基づいて、プレートのベース内に含有されているシンチラントと近接させられた輸入放射性グリシンに基づくものである。放射性崩壊は、シンチレーションマトリックスをアッセイプレートに統合することに基づいて光シグナルに変換される。
方法：3Ｈ－グリシン取込みアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞を過剰発現するｈＧｌｙＴ２を、細胞培養培地（ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清＋１００μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎ）中で培養する。アッセイのために、９０％コンフルエント培養物の培地を除去し、細胞を、ＤＰＢＳで洗浄する。細胞を、ＡｃｃｕＭａｘ２ｍＬを添加することによって分離し、培養培地１０ｍＬに再懸濁させる。細胞懸濁液を、１０００Ｕ／分で５分間、遠心分離処理し、上清を除去し、細胞を、グリシンを含まない発現培地（ＭＥＭ（グリシンを含まない培地）＋１０％ウシ胎仔血清）に、２００，０００個の細胞／ｍＬまで再懸濁させ、Ｃｙｔｏｓｔａｒ－Ｔ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ ９６ウェルマイクロプレート（４０，０００個の細胞／ウェル、２００μｌ／ウェル）に分布させる。次に、蓋でカバーしたＭＴＰを、３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。
翌日、細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ2で１時間インキュベートした後、ＨＢＳＳ／Ａｌａ緩衝液２００μＬ（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した、５ｍＭアラニンを含有するＨＢＳＳ１０×（＋Ｃａ、＋Ｍｇ））で１回洗浄し、その後、１．２％ＤＭＳＯ中１．２×化合物の濃縮物を含有する１００μＬ／ウェルのＨＢＳＳ／Ａｌａを、３７℃で２０分間インキュベートする（最終試験範囲：１００μＭ～１００ｎＭ）。ＨＢＳＳ／Ａｌａ中２０μＬ／ウェルの3Ｈ－グリシンを添加し（最終3Ｈ－グリシン濃度１００ｎＭ）、３７℃で２時間インキュベートした後、アッセイプレートを、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ ＨＴＳに入れ、シグナルを記録する。
化合物のＩＣ50値を、ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔでＳ字形用量反応（可変傾斜）によって算出する。
（７）例示的な化合物のアッセイの結果
Figure 0007007381000025
Figure 0007007381000026

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 0007007381000027
     ［式中、
    Ｒ1およびＲ2は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-3－アルキルおよびＣ1-4－アルキル－Ｏ－からなる基Ｒi－Ｇ１から選択され、
    Ａは、
    Ｒ3で置換されており、Ｒ4で置換されていてもよいフェニル、
    Ｒ5で置換されていてもよい２－ピリジル、
    Ｒ6で置換されていてもよい３－ピリジル、および
    Ｒ7で置換されていてもよい２－チアゾリル
    からなる群から選択され、
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立に、上記で定義された基Ｒi－Ｇ１から選択される］
    またはその塩。
  2. Ｒ1が、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ2が、Ｃｌ、Ｂｒおよびメチルからなる群から選択される、請求項１から２までのいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ａが、Ｒ3で置換されており、Ｒ4で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、Ｒ3およびＲ4が、請求項１に記載される通りである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ａが、Ｒ5で置換されていてもよい２－ピリジルからなる群から選択され、Ｒ5が、請求項１で定義した通りである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ａが、Ｒ6で置換されていてもよい３－ピリジルからなる群から選択され、Ｒ6が、請求項１で定義した通りである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ａが、Ｒ7で置換されていてもよい２－チアゾリルからなる群から選択され、Ｒ7が、請求項１で定義した通りである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ3が、ハロゲン、ＣＮ、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ4が、Ｆおよびメチルからなる群から選択される、請求項１から４および８までのいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ5が、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、請求項１から３および５までのいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ6が、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、請求項１から３および６までのいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ7が、メチルからなる群から選択される、請求項１から３および７までのいずれか１項に記載の化合物。
  13. 請求項１から１２までのいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および任意に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含んでいても良い、医薬組成物。
  14. １つまたは複数の代謝疾患および／または心血管疾患を処置するための請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 請求項１３または請求項１４に記載の医薬組成物を製造するための、請求項１から１２までのいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
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