KR20210099092A - 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바닌과 관련된 질환의 치료에 적합한 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 이들의 사용방법을 포함한다.
[화학식 I]

Description

바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
본 발명은 바닌을 억제하는 신규한 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 약제(medicament)로서의 용도에 관한 것이다.
바닌 효소의 이소형 1 및 2는 판테틴 및 판테테인의 판토텐산 및 시스타민 및 시스테아민 각각으로의 절단(cleavage)을 촉매하는 단일-도메인 세포외 판테테이나제이다(Martin, Immunogenetics, (2001 May-Jun) Vol. 53, No. 4, pp. 296-306). 시스테아민의 생성은 IBD(Xavier, Nature. 2011 Jun 15;474 (7351):307-17), 암(Sosa, Ageing research reviews, (2013 Jan) Vol. 12, No. 1, pp. 376-90) 및 당뇨병(Lipinski, Journal of diabetes and its complications, (2001 Jul-Aug) Vol. 15, No. 4, pp. 203-10)을 포함한 다수의 병리학적 병태의 특징적인 조건인 감소된 글루타티온 수준으로부터 야기되는 산화적 조직 스트레스의 증가와 관련된다.
장 상피에서 증가된 바닌-1 활성은 뮤린 모델에서 산화 스트레스에 대한 저항성을 감소시킴으로써 조직 손상 및 염증을 촉진하는데 연관되어 있다(Naquet, Biochem Soc Trans. 2014 Aug; 42(4):1094-100); (Berruyer, Molecular and cellular biology, (2004 Aug) Vol. 24, No. 16, pp. 7214-24); (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27); (Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010 Jan) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104). 동형접합 VNN1 녹-아웃(KO) 마우스는 혈액 및 조직에서 상당한 수준의 시스테아민이 부족하며, 산화 스트레스에 대한 글루타티온-매개된 조직 저항성을 보인다(Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27). 또한, 이들 마우스는 TNBS, DSS 및 주혈흡충-유도된 대장염 모델에서 장 손상으로부터 보호된다(Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27; Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010 Jan) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104; Martin, The Journal of clinical investigation, (2004 Feb) Vol. 113, No. 4, pp. 591-7). 설치류에 바닌-2가 부족하다는 것을 고려해 볼 때, 이들의 시스테아민의 유일한 공급원은 바닌-1로부터 유래되며, 따라서 VNN1 KO 마우스의 보호 표현형은 시스테아민의 부족에 기인한다.
인간에서, 바닌-1은, UC 및 CD 환자로부터의 조직 생검에서 장 상피에서 상향조절되는 것으로 관찰되었으며, 증가된 VNN1 발현을 야기하는 VNN1 유전자의 조절 영역에서의 기능적 다형성은 IBD 감수성 증가와 관련되었다(P = 0.0003 이형접합 vs. 야생형)(Gensollen, Inflammatory bowel diseases, (2013 Oct) Vol. 19, No. 11, pp. 2315-25).
또한, 피부　및　혈액에서　바닌-1　활성의　상향조절은　전신 경화증　환자에서　섬유증의　발병　및　중증도와 관련이 있었으며(Kavian, Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), (20161015) Vol. 197, No. 8, pp. 3326-3335), 상승된 수준의 바닌-1이 만성 소아 특발성 혈소판감소증(Zhang, Blood, (2011 Apr 28) Vol. 117, No. 17, pp. 4569-79), 건선 및 아토피 피부염(Jansen, The Journal of investigative dermatology, (2009 Sep) Vol. 129, No. 9, pp. 2167-74)에서 관찰되었다.
상승된 바닌-1 발현 및 활성은 또한 췌장암 관련 신규-발병 당뇨병에 대한 바이오마커로서 존재하고 이의 역할을 하며(Kang, Cancer Letters (New York, NY, United States) (2016), 373(2), 241-250) 또한 결장직장암에서 치료에 대한 나쁜 예후 및 반응과도 상관성이 있다(Chai, American journal of translational research, (2016) Vol. 8, No. 10, pp. 4455-4463).
제WO2018011681호 및 제WO2016193844호는 일련의 질환, 예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염의 치료를 위한 바닌 억제제를 개시한다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 바닌 효소의 억제제로서, 바람직하게는 바닌-1 효소의 억제제로서 작용하는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물이 강력한 바닌-1 억제제 활성을 가지며, 바람직하게는 IC50 [nM] < 100, 보다 바람직하게는 IC50 [nM] < 10, 특히 바람직하게는 IC50 [nM] < 1의 VNN-1의 억제를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
체내 체류 시간이 긴 약물은 더 오랜 시간 기간 동안 효과적이고, 따라서 더 낮은 용량으로 사용될 수 있기 때문에 바람직하다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 유리한 평균 체류 시간(MRT: mean residence time)을 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물은 약동학적 프로파일 및 약리학적 프로파일에 유리한 추가의 능력, 예를 들어 우수한 용해도 및 우수한 대사 안정성을 나타낸다.
놀랍게도, 상기 언급된 과제가 본 발명의 화학식 I의 화합물에 의해 해결되는 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 R1.1 및 R1.2로 치환된 나프탈레닐 또는 S, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R1.1 및 R1.2로 치환된 8원 내지 10원 헤테로아릴을 나타내고,
R1.1은 H, C1-4-알킬, C1-2-알킬-O-, CF3, C3-5-사이클로알킬, H2N-, Br, Cl 및 F로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R1.2는 H, C1-4-알킬, CF3, H2N-, Br, Cl 및 F로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
상기 언급된 R1.1 및 R1.2의 정의에서 알킬은 1 내지 3개의 F-원자로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로, H 및 메틸로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R4는 R4.1R4.2N- 또는 NC를 나타내고, 또는
R4는 화학식 R4.a의 그룹:
Figure pct00002
을 나타내고,
상기 화학식 R4.a의 그룹에서,
X는 CH2 또는 O를 나타내고,
R4.1은 C1-4-알킬-CO-, 1개 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-5-사이클로알킬-CO-, 1개 또는 2개의 할로겐 원자, C1-4-알킬- 또는 CH3-O-로 임의로 치환되는 페닐-CO-, 및 C1-4-알킬- 또는 CH3-O-로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴-CO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
여기서,
R4.1.1 및 R4.1.2는 서로 독립적으로, H, -CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R4.2는 H 또는 C1-3-알킬을 나타내고;
R5는 H 또는 메틸을 나타낸다.
바람직한 양태
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 나프탈레닐,
N 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R1.1 및 R1.2로 치환된 8원 내지 10원 헤테로아릴 또는
N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R1.1 및 R1.2로 치환된 8원 내지 10원 헤테로아릴을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 나프탈레닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 N 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R1.1 및 R1.2로 치환된 8원 내지 10원 헤테로아릴을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R1.1 및 R1.2로 치환된 8원 내지 10원 헤테로아릴을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 R1.1 및 R1.2로 치환되고, 치환체 R1.a 내지 R1.p로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
Figure pct00003
Figure pct00004
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 R1.1 및 R1.2로 치환되고, 치환체 R1.a, R1.d, R1.e, R1.g, R1.i, R1.h, R1.m 및 R1.p로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1.1은 H, 메틸, H2N-, Br, Cl 및 F로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1.2는 H, 메틸 및 Cl로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1.1 및 R1.2는 H이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1.1은 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1.2는 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 H를 나타내고, R3은 메틸을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2 및 R3은 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 R4.1R4.2N을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 -CN을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 화학식 R4.a의 그룹:
Figure pct00005
4.a
을 나타내고,
상기 화학식 R4.a의 그룹에서,
X는 CH2 또는 O를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, X는 O를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, X는 CH2를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
R4.1은 C1-4-알킬-CO-, R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-4-사이클로알킬-CO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
여기서,
R4.1.1 및 R4.1.2는 서로 독립적으로, H, CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R4.2는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
R4.1은 CH3-CO- 또는 R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-4-사이클로알킬-CO-를 나타내고,
여기서,
R4.1.1 및 R4.1.2는 서로 독립적으로, H, -CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R4.2는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.1은 CH3-CO-를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.1은 R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-4-사이클로알킬-CO-를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.1.1 및 R4.1.2는 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.1.1 및 R4.1.2는 F를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.1.1은 CH3, F 또는 -CN을 나타내고, R4.1.2는 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5는 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 양태는,
R1이 R1.1 및 R1.2로 치환된 나프탈레닐 또는
R1.1 및 R1.2로 치환된 S, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 8원 내지 10원 헤테로아릴을 나타내고,
R1.1이 H, C1-4-알킬, CF3, H2N-, Br, Cl 및 F로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R1.2가 H, C1-4-알킬, CF3, H2N-, Br, Cl 및 F로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3이 서로 독립적으로, H 및 메틸로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R4가 R4.1R4.2N- 또는 NC를 나타내고, 또는
R4가 화학식 R4.a의 그룹:
Figure pct00006
을 나타내고
상기 화학식 R4.a의 그룹에서,
X가 CH2 또는 O를 나타내고,
R4.1이 C1-4-알킬-CO-, 및 R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-4-사이클로알킬-CO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고.
여기서,
R4.1.1 및 R4.1.2가 서로 독립적으로, H, CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R4.2가 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R5가 H 또는 메틸을 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 바람직한 양태는,
R1이 나프탈레닐, 또는 S, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R1.1 및 R1.2로 치환된 8원 내지 10원 헤테로아릴을 나타내고,
R1.1이 H, 메틸, H2N-, Br, Cl 및 F로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R1.2가 H, 메틸 및 Cl로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3이 서로 독립적으로, H 또는 메틸을 나타내고;
R4가 R4.1R4.2N- 또는 NC-를 나타내고, 또는
R4가 화학식 R4.a의 그룹:
Figure pct00007
을 나타내고,
상기 화학식 R4.a의 그룹에서,
X가 CH2 또는 O를 나타내고,
R4.1이 C1-4-알킬-CO, 및 R4.1.1 및 R4 .1.2로 치환된 C3-4-사이클로알킬-CO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
여기서,
R4.1.1 및 R4.1.2가 서로 독립적으로, H, -CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R4.2가 메틸을 나타내고;
R5가 H 또는 메틸을 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
임의의 및 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R1.1, R1.2, R4.1, R4.2, R4.1.1, R4.1.2, R4.a 및 X의 정의는 서로 조합될 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 2.1, 3.1, 4.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.7, 5.13, 5.14, 5.22, 5.24, 5.38 및 5.40로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다;
Figure pct00008
Figure pct00009
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 2.1, 3.1, 4.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.7, 5.13, 5.14, 5.22, 5.24, 5.38 및 5.40로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 2.1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 3.1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 4.1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.2의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.3의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.4의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.7의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.13의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.14의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.22의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.24의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.38의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.40의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 2.1, 3.1, 4.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.7, 5.13, 5.14, 5.22, 5.24, 5.38 및 5.40으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 2.1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 3.1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 4.1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.2의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.3의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.4의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.7의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.13의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.14의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.22의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.24의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.38의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 5.40의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 양태는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또한, 본 발명은 크론병, 궤양성 대장염, 아토피 피부염, 전신 경화증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 건선, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐섬유증, 류마티스 관절염, 피부경화증, 천식, 알레르기 비염, 알레르기 습진, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 이식편대숙주 질환, 건선 관절염, 고지혈증, 직장결장암 또는 췌장암 관련 신규 발병 당뇨병을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물에 추가하여, 면역조절제, 항염제 또는 화학요법제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 약제학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
또한, 본 발명은 염증성 질환, 바람직하게는 염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방을 포함하지만 이에 제한되지 않는 바닌-1 또는 바닌-2, 특히 바닌-1과 관련되거나 이에 의해 조절되는 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 크론병, 궤양성 대장염, 아토피 피부염, 전신 경화증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 건선, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐섬유증, 류마티스 관절염, 피부경화증, 천식, 알레르기 비염, 알레르기 습진, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 이식편대숙주 질환, 건선 관절염, 고지혈증, 직장결장암 또는 췌장암 관련 신규 발병 당뇨병을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 양태는 크론병, 궤양성 대장염, 전신 경화증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 아토피 피부염, 바람직하게는 크론병, 궤양성 대장염, 전신 경화증, 비-알콜성 지방간염(NASH) 또는 아토피 피부염, 특히 바람직하게는 크론병 또는 궤양성 대장염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 중등도 내지 중증 크론병을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 궤양성 대장염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 아토피 피부염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 NASH를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
추가의 양태에서, 크론병, 궤양성 대장염, 아토피 피부염, 전신 경화증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 건선, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐섬유증, 류마티스 관절염, 피부경화증, 천식, 알레르기 비염, 알레르기 습진, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 이식편대숙주 질환, 건선 관절염, 고지혈증, 직장결장암 및 췌장암 관련 신규 발병 당뇨병으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법으로서, 제1 양태 또는 이의 관련 양태 중 어느 것에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는 방법이 제공된다.
추가의 양태에서, 아래에서 본원에 나타낸 방법에 의해 제1 양태 또는 이의 관련 양태 중 어느 것에 따른 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, 유효량의 화학식 1의 화합물을 인간에게 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
실제 약제학적 유효량 또는 치료학적 투여량은 통상적으로 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환 중증도와 같은 당업계의 숙련가들에게 공지된 인자들에 따라 좌우될 것이다. 임의의 경우, 화합물은 환자의 특유의 병태에 기반하여 약제학적 유효량이 전달되도록 하는 투여량 및 방식으로 투여될 것이다.
본 발명의 추가 양태는 화학식 I의 화합물에 추가하여, 면역조절제, 항염제 또는 화학요법제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 약제학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 이러한 제제의 예는 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트(MMF), 하이드록시클로로퀸, 글루코코르티코이드, 코르티코스테로이드, 면역억제제, NSAID, 비-특이적 및 COX-2 특이적 사이클로옥시게나제 효소 억제제, 종양 괴사 인자 수용체(TNF) 수용체 길항제, IL12/23 및 IL23 길항제, α4β7 인테그린 차단 항체, 비-선택적 및 선택적 JAK 키나제 억제제 및 메토트렉세이트, 및 2개 또는 3개의 활성 물질의 조합도 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
정의
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시내용 및 문맥에 비추어 당업계의 숙련가에 의해 이들에게 제공되는 의미를 제공해야 한다. 그러나, 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음 용어들은 제시된 의미를 가지며 다음과 같은 규정을 준수한다.
하기 정의된 그룹, 라디칼 또는 모이어티에서, 탄소원자의 수는 종종 그룹 앞에 명시되어 있으며, 예를 들면, C1-6-알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로 HO, H2N, (O)S, (O)2S, CN(시아노), HOOC, F3C 등과 같은 그룹에서, 숙련가는 그룹 자체의 자유 원자가로부터 분자에 대한 라디칼 부착점(들)을 알 수 있다. 두 개 이상의 하위그룹을 포함하는 조합된 그룹의 경우, 마지막에 명명된 하위그룹이 라디칼 부착점이며, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1-3-알킬"은 C1-3-알킬-그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, C1-3-알킬-그룹은 코어에 또는 치환체가 부착된 그룹에 결합되어 있다.
본 발명의 화합물이 화학명의 형태로 또는 화학식으로서 묘사되는 경우, 어떤 불일치의 경우에 화학식이 우선한다.
치환체의 원자의 명수법(numeration)은 코어에 또는 치환체가 부착된 그룹에 가장 가까운 원자에서 시작된다.
예를 들면, 용어 "3-카복시프로필-그룹"은 하기 치환체를 나타낸다:
Figure pct00010
여기서, 카복시 그룹은 프로필 그룹의 세 번째 탄소원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 하기 그룹을 나타낸다:
Figure pct00011
별표는 정의된 바와 같이 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위-화학식에서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 한, 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택되는 것으로 대체됨을 의미한다. 구체적으로 명시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위 전체에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 화학명은 토토머 및 모든 입체 이성체, 광학 이성체 및 기하 이성체(예를 들어, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, E/Z 이성체 등) 및 이들의 라세미체 뿐만 아니라 분리된 거울상 이성체들의 상이한 비율의 혼합물, 부분 입체 이성체들의 혼합물 또는 이러한 이성체 및 거울상 이성체가 존재하는 임의의 상기 형태의 혼합물, 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 용매화물, 예를 들어 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함한 수화물을 포함한 염을 포함해야 한다.
일반적으로, 실질적으로 순수한 입체이성체는 당업계의 숙련가에게 알려진 합성 원리에 따라, 예를 들어 상응하는 혼합물의 분리에 의해, 입체화학적으로 순수한 출발 물질 사용에 의해 그리고/또는 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어 라세미 형태의 분할에 의해, 또는 예를 들어, 광학 활성 출발 물질로부터 출발한 합성에 의해 그리고/또는 키랄 시약을 사용함에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 알려져 있다.
본 발명의 거울상 이성체적으로 순수한 화합물 또는 중간체는 비대칭 합성을 통해, 예를 들면 공지된 방법에 의해 (예를 들어, 크로마토그래피 분리 또는 측정화에 의해) 그리고/또는 키랄 시약, 예를 들어 키랄 출발 물질, 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용함으로써 분리될 수 있는 적절한 부분 입체 이성체 화합물 또는 중간체의 제조 및 후속 분리에 의해 제조될 수 있다.
또한, 키랄 고정상에서 상응하는 라세미 혼합물의 크로마토그래피 분리에 의해; 또는 적절한 분할제를 사용한 라세미 혼합물의 분할에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로의 라세미 화합물의 부분 입체 이성체 염 형성, 염의 후속 분리 및 염으로부터 원하는 화합물의 방출에 의해; 또는 광학 활성 키랄 보조 시약을 사용한 상응하는 라세미 화합물의 유도체화, 후속 부분 입체 이성체 분리 및 키랄 보조 그룹 제거에 의해; 또는 (예를 들어 효소에 의한 분할) 라세미체의 동역학적 분할에 의해; 적합한 조건하에서 거울상체 측정의 집합체로부터의 거울상 선택적 측정화에 의해; 또는 광학 활성 키랄 보조제의 존재하에 적합한 용매로부터의 (분별) 측정화에 의해서와 같이 상응하는 라세미 혼합물로부터 거울상 이성체적으로 순수한 화합물을 제조하는 방법은 당업계의 숙련가에게 알려져 있다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 어구는 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율을 갖는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산, 바람직하게는 강산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질되는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예를 들면, 이러한 염은 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 겐티스산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 인산, 살리실산, 석신산, 황산 및 타르타르산으로부터의 염을 포함한다.
추가의 약제학적으로 허용되는 염은 암모니아, L-아르기닌, 칼슘, 2,2'-이미노비스에탄올, L-리신, 마그네슘, N-메틸-D-글루카민, 칼륨, 나트륨 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄으로부터의 양이온으로 형성될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를, 물에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 희석제에서 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
예를 들면 본 발명의 화합물을 정제 또는 단리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염(예를 들어, 트리플루오로 아세테이트 염)도 본 발명의 일부를 포함한다.
할로겐이라는 용어는 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "C1-n-알킬"(여기서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 4 또는 6으로부터 선택된 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비사이클릭(acyclic), 포화된, 분지형 또는 직쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면 용어 C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C3-n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 포화된, 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C3-7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
단독으로 사용되거나 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 용어 "카보사이클릴" 또는 "카보사이클"은 3 내지 14개 탄소원자로 구성된 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 환 구조를 의미한다. 용어 "카보사이클릴" 또는 "카보사이클"은 완전 포화 및 방향족 환 시스템 및 부분 포화 환 시스템을 지칭한다. 용어 "카보사이클릴" 또는 "카보사이클"은 융합된, 브릿징된 및 스피로사이클릭 시스템을 포함한다.
Figure pct00012
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 임의로 방향족, 포화 또는 불포화된 제2의 5원 또는 6원 카보사이클릭 그룹에 임의로 추가로 융합된, 6개 탄소원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 나타낸다. 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 3 내지 14개 환 원자로 구성된, N, O 또는 S(O)r(여기서, r = 0, 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 환 시스템을 포함하는 포화 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭-환 시스템을 의미하며, 여기서, 헤테로원자 중 어느 것도 방향족 환의 일부가 아니다. 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 모든 가능한 이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
따라서, 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 적절한 원자가가 유지되는 한 각 형태가 임의의 원자에 공유 결합을 통해 임의로 부착되기 때문에 라디칼로 묘사되지 않은 다음의 예시적인 구조를 포함한다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개 환 원자로 구성된, N, O 또는 S(O)r(여기서, r = 0, 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 폴리사이클릭-환 시스템을 의미하며, 여기서, 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 일부이다. 용어 "헤테로아릴"은 모든 가능한 이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
따라서, 용어 "헤테로아릴"은 적절한 원자가가 유지되는 한 각 형태가 임의의 원자에 공유 결합을 통해 임의로 부착되기 때문에 라디칼로 묘사되지 않은 다음의 예시적인 구조를 포함한다:
Figure pct00016
Figure pct00017
상기에 주어진 용어 중 다수는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있으며, 각 경우에 서로 독립적으로, 상기 주어진 의미 중 하나를 갖는다.
화학식 I의 화합물을 투여하기 위한 적합한 제제는 당업계의 통상의 숙련가들에게 명백할 것이며, 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 로젠지, 트로키, 용액, 시럽, 엘릭시르, 사셰, 주사제, 흡입제 및 산제 등, 바람직하게는 정제를 포함한다.
적합한 정제는, 예를 들면, 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합함으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 목적을 위한 치료학적 유효량이란 질환의 증상을 제거할 수 있거나 이러한 증상을 완화시킬 수 있거나 치료된 환자의 생존을 연장할 수 있는 물질의 양을 의미한다.
약어의 목록
Figure pct00018
Figure pct00019
본 발명에 따른 화합물의 제조
일반적인 합성 방법
본 발명에 따른 화합물 및 이들의 중간체는 당업계의 숙련가에게 공지되고 유기 합성 문헌에 기술된 합성 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 특히 실험 섹션에 기술된 바와 같이 이하에서 보다 충분히 설명되는 제조 방법과 유사한 방식으로 수득된다. 일부 경우에, 반응 단계를 수행하는 순서가 달라질 수 있다. 당업계의 숙련가에게 알려져 있지만 여기에 상세히 기술되지 않은 반응 방법의 변형이 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 일반적인 공정은 하기 반응식을 연구하는 당업계의 숙련가에게 명백할 것이다. 출발 물질은 문헌 또는 본원에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 유사하거나 비슷한 방식으로 제조될 수 있다. 출발 물질 또는 중간체에서 임의의 관능 그룹은 통상적인 보호 그룹을 사용하여 보호될 수 있다. 이러한 보호 그룹은 당업계의 숙련가에게 익숙한 방법을 사용하여 반응 순서 내의 적절한 단계에서 다시 절단될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기에 기술된 합성 방법에 의해 제조되며, 여기서, 화학식의 치환체는 상기에 제공된 의미를 갖는다. 이들 방법은 본 발명의 주제 및 이들 실시예에 청구된 화합물의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명의 예시로서 의도된다. 출발 화합물의 제조가 기술되지 않은 경우, 이들은 상업적으로 입수 가능하거나 본원에 기술된 공지된 화합물 또는 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 문헌에 기술된 물질은 공개된 합성 방법에 따라 제조된다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 I:
Figure pct00020
반응식 I에서, 피리딘 A를 승온하에서 적절한 1급 아민으로 처리하여 피리딘 B를 생성한다. 다음 단계로서 적절한 헤테로사이클과 아미드 커플링(예를 들어 커플링제로서 TBTU 또는 HATU)하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
대안적으로 화학식 I의 화합물은 아래 반응식 II에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 II:
Figure pct00021
반응식 II에서, 산 클로라이드(Y = Cl) A를 적합한 헤테로사이클로 처리하여 피리딘 B를 생성한다. 피리딘 B의 이탈 그룹을 승온을 사용하여 적절한 1급 아민으로 대체하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
상기한 반응에서 사용되는 아민은 아래 반응식 III에 예시된 바와 같이 당업계의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 수득할 수 있다:
반응식 III:
Figure pct00022
반응식 III에서, 아민 A를 적절한 아실화제로 아실화하여 아미드 B를 생성하고, 이를 추가로 탈보호(예를 들어, PG = BOC인 경우 HCl 또는 TFA)하여 목적하는 아민 C를 수득한다.
이러한 목적하는 아민을 생성하는 추가의 옵션이 아래 반응식 IV에 도시되어 있다:
반응식 IV:
Figure pct00023
반응식 IV에서, 니트릴 A를 알킬화제로 처리하여 니트릴 B를 생성하고 이어서 탈보호(예를 들어, PG = BOC인 경우 HCl 또는 TFA)하여 아민 C를 수득한다.
화학식 II의 화합물은 반응식 V에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
반응식 V:
Figure pct00024
반응식 V에서, 케톤 또는 알데히드 A를 적절한 보조제와 반응시켜 화합물 B를 수득한다. 이 이민을 환원시키거나 적절한 알킬화 시약, 즉 그리냐르 시약으로 추가로 알킬화하여 각각 중간체 C 또는 E를 수득한다. 아민 D로 (즉, 강산을 사용하여) 탈보호한 후, 화학식 II의 화합물이 반응식 I 및 II에 도시된 바와 같이 수득된다.
합성 실시예
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시하기 위한 것이다. 용어 "주위 온도" 및 "실온"은 상호 교환적으로 사용되며 약 20℃, 예를 들어 19 내지 24℃의 온도를 나타낸다.
출발 화합물의 제조
실시예 I
실시예 I.1 (일반 경로)
메틸 6-[({ 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일} 메틸 )아미노]피리딘-3- 카복실레이트
Figure pct00025
0.60g(3.84mmol) 메틸 6-플루오로피리딘-3-카복실레이트, 0.56g(3.84mmol) {이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메탄아민(CAS No. 160771-89-1), 2.63mL(15.4mmol) DIPEA 및 6mL DMSO의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 sat. NaHCO3 용액과 물의 혼합물(1/1)로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 용액을 진공에서 제거한다.
조 생성물을 HPLC (ACN/H2O/NH4OH)로 정제한다.
C15H14N4O2 (M = 282.3g/mol)
ESI-MS: 283 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.79 min (방법 C)
실시예 II
실시예 II.1
6-[({이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메틸)아미노]피리딘-3-카복실산
Figure pct00026
0.42g(1.47mmol) 메틸 6-[({이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메틸)아미노]피리딘-3-카복실레이트(ex. I.1) 및 5mL HCl(6mol/L)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한다. RT 아래로 냉각시킨 후 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C14H12N4O2*HCl (M = 304.7g/mol)
ESI-MS: 269 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.10 min (방법 A)
실시예 III
실시예 III.1 (일반 경로)
3-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure pct00027
0.5mL DCM 및 4mL NaOH(50%) 중 2.00g(10.7mmol) 3급-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 0.5mL DCM 중 1.38g(9.66mmol) 2-클로로에틸 카보노클로리데이트의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 3.48g(5.37mmol) 수산화테트라부틸암모늄(MeOH 중 40%)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고 DCM으로 추출한다. 합한 유기 층을 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 용액을 진공에서 제거한다.
조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; CyH/EtOAc)로 정제하고 용매를 진공에서 제거한다.
C12H20N2O4 (M = 256.3g/mol)
ESI-MS: 201 [M-tBU+H]+
Rt (HPLC): 0.82 min (방법 C)
상기 언급된 생성물을 2.5mL 디옥산, 디옥산 중 5mL(20.0mmol) HCl(4mol/L) 및 약간의 MeOH에 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C7H12N2O2*HCl (M = 192.6g/mol)
ESI-MS: 157 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.17 min (방법 C)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 III.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00028
실시예 IV
실시예 IV.1 (일반 경로)
N -[(3S)-1-(6- 플루오로피리딘 -3- 카보닐 ) 피롤리딘 -3-일]- N - 메틸아세트아미드
Figure pct00029
30mL DCM 중 4.00g(22.4mmol) N-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]아세트아미드 하이드로클로라이드 및 14.8mL(106.6mmol) TEA에 0℃에서 5mL DCM에 용해시킨 3.40g(21.3mmol) 2-플루오로피리딘-5-카보닐 클로라이드(CAS No. 65352-94-5)를 적가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; DCM/MeOH, 98/2 내지 85/15)로 정제한다.
C13H16FN3O2 (M = 265.3g/mol)
ESI-MS: 266 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.63 min (방법 A)
실시예 V
실시예 V.1 (일반 경로)
{티에노[3,2-c]피리딘-7-일}메탄아민
Figure pct00030
MeOH 중 600mg(3.08mmol) 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-7-카보니트릴, 500mg Pd/C(10%) 및 25mL NH3의 혼합물을 RT 및 3bar H2 압력에서 20시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 용액을 진공에서 제거한다. 조 생성물을 DMF에 용해시키고 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제하여 생성물을 수득한다.
C8H8N2S (M = 164.2g/mol)
ESI-MS: 165 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.62 min (방법 C)
실시예 VI
실시예 VI.1 (일반 경로)
N - 메틸 - N -[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 사이클로부탄카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00031
5mL THF 중 1.00g(4.99mmol) (S)-3급-부틸-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트에 0.86mL(4.99mmol) DIPEA를 첨가하고 0.59g(4.99mmol) 사이클로부탄카보닐 클로라이드를 적가한다. RT에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 10mL THF로 세척하고 여액을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 50mL 에탄올성 HCl(1.25M)에서 RT에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발에 의해 농축시키고 잔류물을 30mL 이소프로판올에 용해시킨다. 혼합물을 증발에 의해 농축시킨다.
C10H18N2O*HCl (M = 218.7g/mol)
ESI-MS: 183 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.96 min (방법 B)
실시예 VII
실시예 VII.1 (일반 경로)
(R)-2-메틸- N -[(1Z)-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸리덴]프로판-2-설핀아미드
Figure pct00032
1.50g(9.37mmol) 1-메틸-1H-인다졸-4-카브알데히드, 1.36g(11.2mmol) (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드, 5.55mL(18.7mmol) 테트라키스(프로판-2-일옥시)티탄 및 20mL THF의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한다.
RT 아래로 냉각시킨 후 혼합물을 50mL sat. NaCl 용액으로 희석시킨다. 수득된 침전물을 셀리트 상에서 여과 제거하고 EtOAc로 세척한다. 유기 층들을 분리하고 sat. NaCl 용액으로 세척한다. 그후 유기 층을 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C13H17N3OS (M = 263.4g/mol)
ESI-MS: 264 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.92 min (방법 C)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 VII.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00033
실시예 VIII
실시예 VIII.1 (일반 경로)
(R)-2-메틸- N -[(1S)-1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에틸]프로판-2-설핀아미드
(R)-2-메틸- N -[(1R)-1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에틸]프로판-2-설핀아미드
Figure pct00034
25mL DCM 중 2.46g(9.34mmol) (R)-2-메틸-N-[(1Z)-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸리덴]프로판-2-설핀아미드의 혼합물에 -50℃에서 6.23mL(18.5mmol) 브로모(메틸)마그네슘(3mol/L)을 적가하고 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 및 RT에서 밤새 교반한다. 추가의 6.23mL(18.5mmol) 브로모(메틸)마그네슘(3mol/L)을 RT에서 적가하고 1시간 동안 교반한다. 그후 혼합물을 50mL sat. NH4Cl 용액으로 희석시키고 DCM으로 2x 추출한다. 유기 층을 sat. NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 용액을 진공에서 제거한다.
조 생성물을 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제하여 생성물을 수득한다. 유기 용매를 진공에서 제거하고 남은 용액을 sat. NaCl 용액으로 희석시키고 메틸-THF로 2x 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
생성물 A:
C14H21N3OS (M = 279.4g/mol)
ESI-MS: 280 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.87 min (방법 A)
생성물 B:
C14H21N3OS (M = 279.4g/mol)
ESI-MS: 280 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.90 min (방법 A)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 VIII.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00035
실시예 IX
실시예 IX.1 (일반 경로)
(1S)-1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00036
15mL THF 중 1.52g(5.43mmol) (R)-2-메틸-N-[(1S)-1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)에틸]프로판-2-설핀아미드의 혼합물에 0℃에서 5mL HCl(디옥산 중 4mol/L)을 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에 도달할 때까지 교반하고 수득된 침전물을 여과 제거하고 진공에서 건조시켜 생성물을 수득한다.
C10H13N3*HCl (M = 211.7g/mol)
ESI-MS: 176 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.59 min (방법 A)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 IX.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00037
Figure pct00038
실시예 X
실시예 X.1 (일반 경로)
(1S)-1-(1H-인다졸-5-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00039
7mL THF 및 0.10mL H2O 중 0.44g(1.67mmol) (S)-N-[(1E)-1-(1H-인다졸-5-일)에틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(실시예 VII.2)의 혼합물에 -50℃에서 0.19g(5.00mmol) 수소화붕소나트륨을 첨가한다. 반응 혼합물을 빙욕없이 1.25시간 교반한다. 혼합물을 sat. NH4Cl 용액으로 희석시키고 EtOAc로 2x 추출한다. 그후 유기 층을 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거한다. 조 생성물을 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제한다.
C13H19N3OS (M = 265.4g/mol)
ESI-MS: 266 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.83 min (방법 C)
상기 언급된 생성물에 2mL THF 및 2mL HCl(디옥산 중 4mol/L)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 45분 교반한다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C9H11N3*HCl (M = 197.7g/mol)
ESI-MS: 145 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.62 min (방법 C)
실시예 XI
실시예 XI.1 (일반 경로)
3급 -부틸 N -[(1S)-1-[(2-아미노-4-클로로페닐)카바모일]에틸]카바메이트
Figure pct00040
50mL THF 중 25.0g(132mmol) (2S)-2-{[(3급-부톡시)카보닐]아미노}프로판산 및 18.8g(132mmol) 4-클로로벤젠-1,2-디아민의 혼합물에 빙냉하에 30.0g(145mmol) DCC 및 60mL THF의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 침전물을 여과 제거하고 THF로 세척한다. 여액을 건조될 때까지 진공에서 농축시킨다. 조 물질을 Et2O/PE의 혼합물(1/1)로 처리하고 수득된 침전물을 여과 제거한다. 고체를 40℃에서 진공에서 건조시켜 생성물을 제공한다.
C14H20ClN3O3 (M = 313.8g/mol)
Rf (TLC): 0.3 (CyH/EtOAc 1/1)
실시예 XII
실시예 XII.1 (일반 경로)
3급 -부틸 N -[(1S)-1-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)에틸]카바메이트
Figure pct00041
525mg(1.67mmol) 3급-부틸 N-[(1S)-1-[(2-아미노-4-클로로페닐)카바모일]에틸]카바메이트 및 5mL HOAc의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음에 붓고 침전물을 여과 제거한다. 여액을 진공에서 농축시키고 Et2O로 처리한다. 침전물을 여과 제거하고 여액을 진공에서 건조될 때까지 농축시킨다.
C14H18ClN3O2 (M = 295.8g/mol)
Rf (TLC): 0.35 (Et2O/PE 2/1)
실시예 XIII
실시예 XIII.1 (일반 경로)
(1S)-1-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00042
10mL EtOH 중 1.03g(3.48mmol) 3급-부틸 N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)에틸]카바메이트의 혼합물에 20mL conc. HCl을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOH로 처리한다. 침전물을 여과 제거하고, Et2O로 세척하고 40℃에서 진공에서 건조시켜 생성물을 청색 분말로서 수득한다.
실시예 XIV
실시예 XIV.1 (일반 경로)
3급 -부틸 N -[(1S)-1-(5- 클로로 -6- 플루오로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)에틸] 카바메이트
Figure pct00043
30mL THF 중 3.78g(20.0mmol) (2S)-2-{[(3급-부톡시)카보닐]아미노}프로판산 및 3.21g(20.0mmol) 4-클로로-5-플루오로벤젠-1,2-디아민의 혼합물에 빙냉하에 50mL THF에 용해시킨 4.54g(22.0mmol) DCC를 적가하고 반응 혼합물을 주말 동안 RT에서 교반한다. 수득된 침전물을 여과 제거하고, THF로 세척하고 여액을 건조될 때까지 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 70mL HOAc에 용해시키고 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물을 DCM에 용해시키고 H2O 및 NaHCO3 용액(5%)으로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 용액을 진공에서 제거한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; DCM/EtOH; 1 내지 3% EtOH)로 정제하고 DIPE로 2x 적정한다. 고체를 여과 제거하고 건조시켜 생성물을 수득한다.
C14H17ClFN3O2 (M = 313.8g/mol)
Rf (TLC): 0.4 (PE/EtOAc 7/3)
실시예 XV
실시예 XV.1 (일반 경로)
(1S)-1-(5- 클로로 -6- 플루오로 -1H-1,3- 벤조디아졸 -2-일)에탄-1- 아민 하이드로클로라이드
Figure pct00044
EtOH 중 2.60g(8.29mmol) 3급-부틸 N-[(1S)-1-(5-클로로-6-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)에틸]카바메이트 및 70mL HCl의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후 수득된 침전물을 여과 제거하고, 냉각 EtOH 및 Et2O로 세척하고 건조시킨다.
C9H9ClFN3*HCl (M = 250.1g/mol)
Rf (TLC): 0.3 (DCM/EtOH 9/1)
실시예 XVI
실시예 XVI.1 (일반 경로)
(S)-2- 메틸 - N -[(1E)-1-(2- 메틸 -2H- 인다졸 -4-일) 에틸리덴 ]프로판-2- 설핀아미드
Figure pct00045
0.30g(1.72mmol) 1-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)에탄-1-온, 0.31g(2.58mmol) (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드, 1.72mL(3.44mmol) 테트라에톡시티탄(2mol/L) 및 5mL THF의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다.
RT 아래로 냉각시킨 후 혼합물을 50mL sat. NaCl 용액 및 100mL DCM으로 희석시킨다. 수득된 침전물을 여과 제거하고 층을 분리한다. 유기 층을 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 수득한다.
C14H19N3OS (M = 277.4g/mol)
ESI-MS: 278 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.87 min (방법 C)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 XVI.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00046
실시예 XVII
실시예 XVII.1 (일반 경로)
(S)-2-메틸- N -[(1S)-1-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)에틸]프로판-2-설핀아미드
(S)-2-메틸- N -[(1R)-1-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)에틸]프로판-2-설핀아미드
Figure pct00047
0.48g(1.73mmol) (S)-2-메틸-N-[(1E)-1-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)에틸리덴]프로판-2-설핀아미드 및 5mL THF의 혼합물에 0.5mL H2O를 첨가하고 혼합물을 -50℃로 냉각시킨다. 그후 0.20g(5.18mmol) 붕산나트륨을 첨가하고 혼합물을 RT로 되게 한다.
반응 혼합물을 sat. NaHCO3 용액과 H2O의 혼합물(1/1)로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 조 생성물을 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제한다.
생성물 A:
C14H21N3OS (M = 279.4g/mol)
ESI-MS: 280 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.83 min (방법 C)
생성물 B:
C14H21N3OS (M = 279.4g/mol)
ESI-MS: 280 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.79 min (방법 C)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 XVII.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00048
실시예 XVIII
실시예 XVIII.1 (일반 경로)
(S)- N -[(1E)-1-(4-아미노-3- 니트로페닐 ) 에틸리덴 ]-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드
Figure pct00049
400mg(2.00mmol) 1-(4-아미노-3-니트로페닐)에탄-1-온, 296mg(2.44mmol) (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드, 2.22mL 테트라에톡시티탄(2mol/L) 및 8mL THF의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다.
RT 아래로 냉각시킨 후 혼합물을 sat. NaCl 용액과 H2O의 혼합물(1/1) 50mL로 희석시킨다. 수득된 침전물을 여과 제거하고, EtOAc로 세척하고 층을 분리한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 컬럼 크로마토그래피용으로 준비한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH, 2 내지 20% MeOH)로 정제한다.
C12H17N3O3S (M = 283.4g/mol)
ESI-MS: 284 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.88 min (방법 C)
실시예 XIX
실시예 XIX.1 (일반 경로)
(S)- N -[(1S)-1-(4-아미노-3-니트로페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00050
11mL THF 중 565mg(2.00mmol) (S)-N-[(1E)-1-(4-아미노-3-니트로페닐)에틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 혼합물에 0.20mL H2O를 첨가하고 혼합물을 -50℃로 냉각시킨다. 그후 227mg(5.98mmol) 붕산염나트륨을 첨가하고 혼합물을 RT로 되게 한다.
반응 혼합물을 sat. NH4Cl 용액으로 2x 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 수득한다.
C12H19N3O3S (M = 285.4g/mol)
ESI-MS: 286 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.85 min (방법 C)
실시예 XX
실시예 XX.1 (일반 경로)
(S)- N -[(1S)-1-(3,4-디아미노페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00051
581mg(2.00mmol) (S)-N-[(1S)-1-(4-아미노-3-니트로페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드, 58.1mg Pd/C 및 10mL THF의 혼합물을 RT에서 3bar H2 압력에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득한다.
C12H21N3OS (M = 255.4g/mol)
ESI-MS: 256 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.70 min (방법 C)
실시예 XXI
실시예 XXI.1 (일반 경로)
(1S)-1-(1H-1,3-벤조디아졸-6-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00052
75.0mg(0.29mmol) (S)-N-[(1S)-1-(3,4-디아미노페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 1mL 트리메톡시메탄의 혼합물을 30분 동안 환류하에 교반한다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3 용액과 H2O의 혼합물(1/1)로 희석시키고 EtOAc로 2x 추출한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 용액을 진공에서 제거한다.
C13H19N3OS (M = 265.4g/mol)
ESI-MS: 266 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.75 min (방법 C)
남은 생성물을 2mL THF에 용해시키고 0.5mL HCl(디옥산 중 4mol/L)을 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 RT로 되게 하고 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C9H11N3*HCl (M = 197.7g/mol)
ESI-MS: 162 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.10 min (방법 A)
실시예 XXII
실시예 XXII.1 (일반 경로)
(R)- N -[(1E)-(1H-인다졸-4-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00053
330mg(2.72mmol) (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 5mL DCM의 혼합물을 869mg(5.45mmol) 건조된 황산구리(2+)에 첨가한 다음 438mg(3.00mmol) 1H-인다졸-4-카브알데히드를 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 추가의 건조된 황산구리(2+)를 첨가하고 혼합물을 RT에서 1일 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; CyH/EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득한다.
C12H15N3OS (M = 249.3g/mol)
ESI-MS: 250 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.87 min (방법 B)
실시예 XXIII
실시예 XXIII.1 (일반 경로)
(R)- N -[(1S)-1-(1H-인다졸-4-일)에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
(R)- N -[(1R)-1-(1H-인다졸-4-일)에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00054
10mL DCM 중 220mg(0.88mmol) (R)-N-[(1E)-(1H-인다졸-4-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 혼합물에 -48℃에서 618μL(1.85mmol) 브로모(메틸)마그네슘(Et2O 중 3mol/L)을 적가하고 혼합물을 4시간 동안 교반한다. RT에 도달한 후, 용매를 진공에서 제거한다. 조 생성물을 DMF에 용해시키고 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제하여 2개의 생성물을 수득한다.
생성물 A:
C13H19N3OS (M = 265.4g/mol)
ESI-MS: 266 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.76 min (방법 C)
생성물 B:
C13H19N3OS (M = 265.4g/mol)
ESI-MS: 266 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.80 min (방법 C)
실시예 XXIV
실시예 XXIV.1 (일반 경로)
(1S)-1-(1H-인다졸-4-일)에탄-1-아민
Figure pct00055
MeOH 중 90.0mg(0.34mmol) (R)-N-[(1S)-1-(1H-인다졸-4-일)에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 5mL HCl의 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C9H11N3 (M = 161.2g/mol)
ESI-MS: 145 [M-NH2]+
Rt (HPLC): 0.38 min (방법 B)
실시예 XXV
실시예 XXV.1 (일반 경로)
(S)-2- 메틸 - N -[(1E)-1-(2- 메틸 -2H- 인다졸 -5-일) 에틸리덴 ]프로판-2- 설핀아미드
Figure pct00056
70.0mg(0.40mmol) 1-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)에탄-1-온(CAS: 1159511-28-0) 및 2mL THF의 혼합물에 53.6mg(0.44mmol) (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 0.39mL(1.61mmol) 테트라에톡시티탄(85%)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. 추가의 0.55 eq. (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 4시간 그리고 주말 동안 RT에서 교반한다. 반응 혼합물을 희석된 NaCl 용액에 붓고, EtOAc를 첨가하고 5분 동안 교반한다. 그후 수득된 침전물을 여과 제거하고 층을 분리한다. H2O 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 상 분리기 카트리기 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C14H19N3OS (M = 277.4g/mol)
ESI-MS: 278 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.85 min (방법 C)
실시예 XXVI
실시예 XXVI.1 (일반 경로)
(1S)-1-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00057
0.13g(0.45mmol) (S)-2-메틸-N-[(1E)-1-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)에틸리덴]프로판-2-설핀아미드, 5mL THF 및 0.10mL H2O의 혼합물에 -50℃에서 51.8mg(1.36mmol) 수소화붕소나트륨을 첨가한다. 반응 혼합물을 빙욕없이 1시간 교반한다.
혼합물을 sat. NH4Cl 용액으로 희석시키고 EtOAc로 2x 추출한다. 그후 유기 층을 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거한다.
C14H21N3OS (M = 279.4g/mol)
ESI-MS: 280 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.83 min (방법 C)
상기 언급된 생성물에 1mL THF 및 2mL HCl(디옥산 중 4mol/L)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C10H13N3*HCl (M = 211.7g/mol)
ESI-MS: 159 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.66 min (방법 C)
실시예 XXVI
실시예 XXVI.1 (일반 경로)
3급 -부틸 (3S)-3-( N -메틸사이클로프로판아미도)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00058
10mL DCM 중 0.96g(4.78mmol) 3급-부틸 (3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 및 3.33mL(23.9mmol) TEA에 0℃에서 3mL DCM에 용해시킨 0.50g(4.78mmol) 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 적가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 DCM으로 희석시킨다. 유기 층을 sat. NaHCO3 용액과 물의 혼합물(1/1)로 세척하고, sat. NH4Cl 용액 및 sat. NaCl 용액으로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C14H24N2O3 (M = 268.4g/mol)
ESI-MS: 270 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.52 min (방법 A)
실시예 XXVII
실시예 XXVII.1 (일반 경로)
N - 메틸 - N -[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 사이클로프로판카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00059
0.99g(3.69mmol) 3급-부틸 (3S)-3-(N-메틸사이클로프로판아미도)피롤리딘-1-카복실레이트 및 5mL(20.0mmol) HCl(디옥산 중 4mol/L)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C9H16N2O*HCl (M = 204.7g/mol)
ESI-MS: 169 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.57 min (방법 C)
실시예 XXVIII
실시예 XXVIII.1 (일반 경로)
(1S)-1-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}에탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00060
1.20g(4.52mmol) (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}에틸]프로판-2-설핀아미드, 5mL 디옥산 중 HCl 및 10mL THF의 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한다. 수득된 침전물을 여과 제거하고 진공에서 건조시켜 생성물을 수득한다.
C9H11N3*HCl (M = 197.7g/mol)
ESI-MS: 162 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.09 min (방법 A)
실시예 XXIX
실시예 XXIX.1 (일반 경로)
메틸 6-{[(1S)-1-{1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일}에틸]아미노}피리딘-3- 카복실레이트
Figure pct00061
0.85g(4.30mmol) 1S)-1-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}에탄-1-아민 하이드로클로라이드, 0.67g(4.30mmol) 메틸 6-플루오로피리딘-3-카복실레이트, 3.68 (22.0mmol) DIPEA 및 5mL DMSO의 혼합물을 0℃120℃에서 2시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제하여 생성물을 수득한다.
C16H16N4O2 (M = 296.3g/mol)
ESI-MS: 297 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.84 min (방법 C)
실시예 XXX
실시예 XXX.1 (일반 경로)
6-{[(1S)-1-{1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일}에틸]아미노}피리딘-3- 카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00062
0.15g(0.51mmol) 메틸 6-{[(1S)-1-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}에틸]아미노}피리딘-3-카복실레이트 및 3mL 반농축 HCl의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 RT에서 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C15H14N4O2*HCl (M = 318.8g/mol)
ESI-MS: 283 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.56 min (방법 A)
실시예 XXXI
실시예 XXXI.1 (일반 경로)
5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ]- N -[(1S)-1-{1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일}에틸]피리딘-2-아민 트리플루오로아세트산
Figure pct00063
0.32g(1.00mmol) 6-{[(1S)-1-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}에틸]아미노}피리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드, 0.29g(1.21mmol) 3급-부틸 N-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카바메이트 하이드로클로라이드, 1.72mL(10.0mmol) DIPEA 및 3mL DMF의 혼합물에 0.46g(1.21mmol) HATU를 첨가하고 혼합물을 수 분간 교반한다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 여과하고 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제한다.
C25H32N6O3 (M = 464.6g/mol)
ESI-MS: 465 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.92 min (방법 C)
상기 언급된 생성물을 10mL DCM에 용해시키고 2.5mL TFA를 첨가한다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한다.
C20H24N6O*C2HF3O2 (M = 478.5g/mol)
ESI-MS: 365 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.73 min (방법 C)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 XXXI.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00064
실시예 XXXII
실시예 XXXII.1 (일반 경로)
3급-부틸 (3S)-3-(1-메틸사이클로부탄아미도)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00065
0.55g(4.83mmol) 1-메틸사이클로부탄-1-카복실산, 2.08mL(12.1mmol) DIPEA, 1.94g(6.04mmol) 및 7.5mL DMF의 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한다. 그후 0.75g(4.03mmol) 3급-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 반농축 NaHCO3 용액, sat. NH4Cl 용액으로 1x 및 반포화 NaCl 용액으로 2x 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 수득한다.
C15H26N2O3 (M = 282.4g/mol)
ESI-MS: 183 [M+H-BOC]+
Rt (HPLC): 0.92 min (방법 C)
실시예 XXXIII
실시예 XXXIII.1 (일반 경로)
N,1-디메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]사이클로부탄-1-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00066
1.37g(4.85mmol) 3급-부틸 (3S)-3-(1-메틸사이클로부탄아미도)피롤리딘-1-카복실레이트 및 10mL THF의 혼합물에 0.44mL(7.03mmol) 요오도메탄을 첨가하고 혼합물을 -10℃로 냉각시킨다. 그후 0.33g(8.31mmol) 수소화나트륨(60%)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 반농축 NaHCO3 용액 및 EtOAc로 희석시키고 격렬하게 교반한다. 층들을 분리하고 H2O 층을 EtOAc로 2x 추출한다. 합한 유기 층을 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거한다. 조 생성물을 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제하여 중간체를 수득한다.
C16H28N2O3 (M = 296.4g/mol)
ESI-MS: 241 [M+H-3급-부틸]+
Rt (HPLC): 0.98 min (방법 A)
상기 언급된 생성물에 4mL MeOH 및 4mL HCl(디옥산 중 4mol/L)을 첨가하고 혼합물을 주말 동안 RT에서 교반한다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C11H20N2O*HCl (M = 232.8g/mol)
ESI-MS: 197 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.57 min (방법 A)
실시예 XXXIV
실시예 XXXIV.1 (일반 경로)
메틸 6-{[(1- 벤조티오펜 -3-일) 메틸 ]아미노}피리딘-3- 카복실레이트
Figure pct00067
0.78g(5.00mmol) 메틸 6-플루오로피리딘-3-카복실레이트 및 10mL DMSO의 혼합물에 2.58mL(15.0mmol) DIPEA 및 1.00g(5.00mmol) 1-(1-벤조티오펜-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제한다. 분획을 합하고, 유기 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 침전물을 여과 제거하고, H2O로 세척하고 공기 중에서 건조시켜 백색 고체를 수득한다.
C16H14N2O2S (M = 298.4g/mol)
ESI-MS: 299 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.00 min (방법 C)
실시예 XXXV
실시예 XXXV.1 (일반 경로)
6-{[(1-벤조티오펜-3-일)메틸]아미노}피리딘-3-카복실산
Figure pct00068
1.10g(3.69mmol) 메틸 6-{[(1-벤조티오펜-3-일)메틸]아미노}피리딘-3-카복실레이트 및 10mL HCl(4mol/L)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반한다. 침전물이 발생하며 반응 혼합물을 50mL THF로 희석시키고 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 그후 10mL conc. HCl을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 2x 처리하고 이것은 또한 진공에서 제거한다. 남은 황색 오일을 MeOH에 용해시키고 HPLC(ACN/H2O/HCOOH)로 정제한다.
C15H12N2O2S (M = 284.3g/mol)
ESI-MS: 285 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.56 min (방법 C)
실시예 XXXVI
실시예 XXXVI.1 (일반 경로)
(3S)-1-(6- 플루오로피리딘 -3- 카보닐 )- N - 메틸피롤리딘 -3- 아민 트리플루오로아세트산
Figure pct00069
40mL DCM 중 2.84g(14.2mmol) 3급-부틸 N-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카바메이트 및 9.86mL(70.8mmol) TEA에 0℃에서 30mL DCM에 용해시킨 2.26g(14.2mmol) 2-플루오로피리딘-5-카보닐 클로라이드(CAS No. 65352-94-5)를 적가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; DCM/MeOH, 99/1 내지 90/10)로 정제한다.
C16H22FN3O3 (M = 323.4g/mol)
ESI-MS: 268 [M+H-tert부틸]+
Rt (HPLC): 0.89 min (방법 C)
상기 언급된 생성물에 25mL DCM 및 5mL TFA를 첨가하고 혼합물을 주말 동안 RT에서 교반한다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C11H14FN3O*C2HF3O2 (M = 337.3g/mol)
ESI-MS: 224 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.61 min (방법 C)
실시예 XXXVII
실시예 XXXVII.1 (일반 경로)
N -[(3S)-1-(6- 플루오로피리딘 -3- 카보닐 ) 피롤리딘 -3-일]- N - 메틸사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00070
40mL DCM 중 2.40g(7.12mmol) (3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-카보닐)-N-메틸피롤리딘-3-아민 트리플루오로아세트산 및 4.95mL(35.6mmol) TEA에 0℃에서 10mL DCM에 용해시킨 0.82g(7.83mmol) 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 적가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 sat. NaHCO3 용액과 물의 혼합물(1/1) 및 sat. NaCl 용액으로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 용액을 진공에서 제거한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 99/1 내지 90/10)로 정제하여 생성물을 수득한다.
C15H18FN3O2 (M = 291.3g/mol)
ESI-MS: 292 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.72 min (방법 A)
실시예 XXXVIII
실시예 XXXVIII.1 (일반 경로)
3급 -부틸 (3S)-3-시아노-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트
3급 -부틸 (3R)-3-시아노-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00071
Ar 대기하에서 반응을 수행한다. 2.70g(13.8mmol) 3급-부틸 3-시아노피롤리딘-1-카복실레이트 및 40mL THF의 혼합물에 -78℃에서 15.1mL(15.1mmol) LiHMDS를 첨가한다. -78℃에서 30분 교반한 후 1.28mL(20.6mmol) 요오도메탄을 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 및 RT에서 30분 교반한다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl 용액과 물의 혼합물(1:1) 100mL에 붓고 EtOAc로 2x 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 키랄 SFC(방법 G)로 정제한다.
* 또는 ** 거울상 이성체적으로 순수한 화합물의 키랄 중심에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
생성물 A (1차 용출):
C11H18N2O2 (M = 210.3g/mol)
Rt (HPLC): 2.58 min (방법 J)
생성물 B (2차 용출):
C11H18N2O2 (M = 210.3g/mol)
Rt (HPLC): 3.65 min (방법 J)
실시예 XXXIX
실시예 XXXIX.1 (일반 경로)
(3S)-3-메틸피롤리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00072
10mL 디옥산 중 1.25g(5.95mmol) 3급-부틸 3-시아노-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(실시예 XIII.1.A)의 혼합물에 2.97mL(11.9mmol) HCl(디옥산 중 4M)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 수득된 침전물을 여과 제거하고, 디옥산으로 세척하고, 공기 중에서 건조시킨다.
C6H10N2*HCl (M = 146.6g/mol)
ESI-MS: 111 [M+H]+
Rf (TLC): 0.3 (SiO2, DCM/MeOH/NH3 9/1/0.1)
실시예 XXXX
실시예 XXXX.1 (일반 경로)
6-[({이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}메틸)아미노]피리딘-3-카복실산
Figure pct00073
250mg(1.77mmol) 6-플루오로피리딘-3-카복실산, 651mg(3.54mmol) 1-{이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}메탄아민 하이드로클로라이드, 980mg(7.09mmol) 탄산칼륨 및 2mL DMSO의 혼합물을 150℃에서 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 여과하고 HPLC(ACN/H2O/HCOOH)로 정제한다.
C14H12N4O2 (M = 268.3g/mol)
ESI-MS: 269 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.3 min (방법 H)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 XXXX.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00074
실시예 XXXXI
실시예 XXXXI.1
N -(3-시아노-4-메틸-2-니트로페닐)아세트아미드
Figure pct00075
65.0g(XXXmmol) 5-아미노-2-메틸벤조니트릴에 85mL 아세트산 무수물을 첨가한다(용액이 형성됨; 발열 반응). 냉각하면서 생성물이 측정화한다. 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고 에테르로 세척하여 습윤 중간체를 수득한다.
85.0g 습윤 중간체를 -30℃에서 300mL 휴밍(fuming) HNO3에 소량씩 나누어 첨가한다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 수득된 침전물을 여과 제거하고 H2O로 세척한다. 고체를 공기 중에서 밤새 건조시킨 다음 EtOH로 재측정화한다.
C10H9N3O3 (M = 219.2g/mol)
실시예 XXXXII
실시예 XXXXII.1
2,6-디메틸-1H-1,3-벤조디아졸-7-카보니트릴
Figure pct00076
22g(0.1mol) N-(3-시아노-4-메틸-2-니트로페닐)아세트아미드, 2g Pd/C (10%) 및 800mL MeOH의 혼합물을 RT에서 X시간 동안 5bar H2 압력으로 처리한다. 혼합물을 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 중간체를 수득한다.
18g(0.10mol)의 중간체 및 400mL MeOH를 가열하고 (용액) 30분 동안 환류 HCl 가스에서 반응물을 버블링한다. RT 아래로 냉각시킨 후 수득된 백색 침전물을 여과 제거하고 Et2O로 세척한다.
C10H9N3 (M = 171.2g/mol)
Rf (TLC): 0.55 (DCM/MeOH 9/1)
실시예 XXXXIII
실시예 XXXXIII.1
1-(2,6-디메틸-1H-1,3-벤조디아졸-7-일)메탄아민
Figure pct00077
MeOH 중 2.80g(16.4mmol) 2,6-디메틸-1H-1,3-벤조디아졸-7-카보니트릴, 1.00g 라니 니켈 및 50mL NH3의 혼합물을 50℃ 및 3bar H2 압력에서 X시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 용액을 진공에서 제거한다. 남은 조 생성물을 Et2O로 적정하고 생성물을 백색 고체로서 여과 제거한다.
C10H13N3 (M = 175.2g/mol)
Rf (TLC): 0.12 (DCM/MeOH/NH3 9/1/0.1)
최종 화합물의 제조
실시예 1
실시예 1.1 (일반 경로)
3-[(3S)-1-{6-[({ 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일} 메틸 )아미노]피리딘-3- 카보닐 }피롤리딘-3-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00078
2mL DMF 및 168μL(0.98mmol) DIPEA 중 50.0mg(0.16mmol) 6-[({이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메틸)아미노]피리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(ex. II.1) 및 37.9mg(0.20mmol) 3-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드(ex. III.1)의 혼합물에 93.6mg(0.25mmol) HATU를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반한다.
혼합물을 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제하여 생성물을 수득한다.
C21H22N6O3 (M = 406.4g/mol)
ESI-MS: 407 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.67 min (방법 C)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 1.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
* 거울상 이성체적으로 순수한 화합물 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물의 키랄 중심에서의 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 2
실시예 2.1 (일반 경로)
N-[(3S)-1-(6-{[(5-클로로-1H-인다졸-3-일)메틸]아미노}피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드
Figure pct00082
1mL DMSO 중 26.5mg(0.10mmol) N-[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드의 혼합물에 51.6μL(0.30mmol) DIPEA 및 21.8mg(0.12mmol) (5-클로로-1H-인다졸-3-일)메탄아민을 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한다.
혼합물을 여과하고 HPLC(ACN/H2O/TFA)로 정제하여 생성물을 수득한다.
C21H23ClN6O2 (M = 426.9g/mol)
ESI-MS: 427 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.44 min (방법 G)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 2.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00083
Figure pct00084
실시예 3
실시예 3.1 (일반 경로)
N-[(3S)-1-(6-{[(1-벤조티오펜-3-일)메틸]아미노}피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드
Figure pct00085
10mL DMSO 중 250mg(0.94mmol) N-[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드의 혼합물에 486μL(0.28mmol) DIPEA 및 226mmol(0.11mmol) 1-(1-벤조티오펜-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 여과하고 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제한다. 동결건조 후 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; DCM/MeOH, 7/3)로 재정제한다. 용매를 진공에서 제거하고 남은 생성물을 디옥산에 용해시키고 동결건조시킨다.
C22H24N4O2S (M = 408.5g/mol)
ESI-MS: 409 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.86 min (방법 C)
실시예 4
실시예 4.1 (일반 경로)
N -[(3S)-1-{6-[({ 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일} 메틸 )아미노]피리딘-3- 카보닐 }피롤리딘-3-일]- N -메틸사이클로부탄카복스아미드
Figure pct00086
3mL DMF 중 0.15g(0.49mmol) 6-[({이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메틸)아미노]피리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드, 0.16g(0.74mmol) N-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]사이클로부탄카복스아미드 하이드로클로라이드, 0.84mL(0.49mmol) DIPEA의 혼합물에 0.28g(0.74mmol) HATU를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 5분 동안 교반한다. 혼합물을 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제한다. 유기 용매를 진공에서 제거하고 남은 용액을 sat. NaHCO3 용액으로 희석시키고 DCM으로 2x 추출한다. 유기 층을 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 용액을 진공에서 제거한다. 남은 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; DCM/MeOH, 98/2 내지 80/20)로 정제한다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C24H28N6O2 (M = 432.5g/mol)
ESI-MS: 433 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.78 min (방법 C)
실시예 5
실시예 5.1 (일반 경로)
N - 메틸 - N -[(3S)-1-{6-[({ 티에노[3,2-c]피리딘 -7-일} 메틸 )아미노]피리딘-3- 카보닐 }피롤리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00087
1mL DMSO 중 30.0mg(0.11mmol) N-[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드의 혼합물에 58.3μL(0.34mmol) DIPEA 및 20.4mg(0.12mmol) 1-{티에노[3,2-c]피리딘-7-일}메탄아민을 첨가하고 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한다.
혼합물을 여과하고 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제하여 생성물을 수득한다.
C21H23N5O2S (M = 409.5g/mol)
ESI-MS: 410 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.45 min (방법 D)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 5.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
실시예 6
실시예 6.1 (일반 경로)
N - 메틸 - N -[(3S)-1-(6-{[(6- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일) 메틸 ]아미노}피리딘-3- 카보닐 )피롤리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00095
반응을 Ar 대기하에서 수행한다.
50.0mg(0.11mmol) N-[(3S)-1-(6-{[(6-브로모-1H-인다졸-4-일)메틸]아미노}피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드, 22.1μL(0.16mmol) 트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난, 0.11mL Na2CO3 용액(2mol/L) 및 5mL 디옥산의 혼합물을 탈기시키고 아르곤으로 퍼징시킨다. 그후 4.33mg(0.01mmol) Pd(dppf)Cl2를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한다.
용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 EtOAc에 용해시키고 여과한다. 여액을 sat. NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 용액을 진공에서 제거한다. 조 생성물을 DMF에 용해시키고 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제하여 생성물을 수득한다.
C22H26N6O2 (M = 406.5g/mol)
ESI-MS: 407 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.48 min (방법 D)
실시예 7
실시예 7.1 (일반 경로)
N -[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-(1H- 인다졸 -4-일)에틸]아미노}피리딘-3- 카보닐 ) 피롤리딘 -3-일]- N -메틸아세트아미드
Figure pct00096
50.0mg(0.19mmol) N-[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드, 33.4mg(0.21mmol) (1S)-1-(1H-인다졸-4-일)에탄-1-아민, 113μL(1.00mmol) DIPEA 및 2mL NMP의 혼합물을 밀폐 바이알에서 110℃에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 2x 정제하여 생성물을 수득한다.
C22H26N6O2 (M = 406.5g/mol)
ESI-MS: 407 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.47 min (방법 E)
실시예 8
실시예 8.1 (일반 경로)
3-[(3S)-1-(6-{[(1- 벤조티오펜 -3-일) 메틸 ]아미노}피리딘-3- 카보닐 ) 피롤리딘 -3-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00097
28.4mg(0.10mmol) 6-{[(1-벤조티오펜-3-일)메틸]아미노}피리딘-3-카복실산, 19.3mg(0.10mmol) 3-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드, 41.8mg(0.11mmol) HATU 및 1mL DMF의 혼합물에 56.8μL(0.33mmol) DIPEA를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다.
혼합물을 Al2O3로 여과하고, 0.5mL DMF로 세척하고 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제하여 생성물을 수득한다.
C22H22N4O3S (M = 422.5g/mol)
ESI-MS: 423 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.66 min (방법 D)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 8.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00098
실시예 9
실시예 9.1 (일반 경로)
N -[(3S)-1-(6-{[(1- 벤조티오펜 -3-일) 메틸 ]아미노}피리딘-3- 카보닐 ) 피롤리딘 -3-일]- N -메틸사이클로부탄카복스아미드
Figure pct00099
28.4mg(0.10mmol) 6-{[(1-벤조티오펜-3-일)메틸]아미노}피리딘-3-카복실산, 21.9mg(0.10mmol) N-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]사이클로부탄카복스아미드 하이드로클로라이드, 56.8μL(0.33MMOL) DIPEA 및 1mL DMF의 혼합물에 41.8mg(0.11mmol) HATU를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다.
혼합물을 Al2O3로 여과하고, 0.5mL DMF로 세척하고 HPLC(ACN/H2O/TFA)로 정제하여 생성물을 수득한다.
C22H22N4O3S (M = 448.6g/mol)
ESI-MS: 449 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.59 min (방법 F)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 9.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00100
* 거울상 이성체적으로 순수한 화합물 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물의 키랄 중심에서의 입체화학은 측정되지 않았다.
분석적 HPLC 방법
방법 A
Figure pct00101
방법 B
Figure pct00102
방법 C
Figure pct00103
방법 D
Figure pct00104
방법 E
Figure pct00105
방법 F
Figure pct00106
방법 G
Figure pct00107
방법 H
Figure pct00108
방법 I
Figure pct00109
방법 J
Figure pct00110
생물학적 성질의 설명
바닌-1 효소적 검정:
시험 화합물을 100% DMSO에 10mM의 농도로 용해시키고, 제1 단계에서 DMSO에서 5mM의 농도로 희석시킨 다음 100% DMSO 중에서 연속 희석 단계를 수행한다. 희석 배율 및 희석 단계의 수는 필요에 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로 1:5 희석으로 전형적으로 8개의 상이한 농도를 제조하고, 물질의 추가 중간체 희석을 검정 완충액으로 수행하여 검정에서 1% 최종 DMSO 농도를 제조한다.
0.1nM의 FLAG-태그된 바닌-1(AA 22-493, T26I, 내부적으로 제조) 및 시험 화합물을 실온에서 20분 동안 검정 완충액(1mM DTT, 0.0025% Brij-35, 50mM HEPES, pH 7.5)에서 항온처리한다. 검정 완충액 중 D-판테틴(Sigma, Cat# P2125-5G)을 첨가하고(최종 농도 3μM), 추가 30분 동안 실온에서 항온처리한다. 총 검정 용적은 일반적으로는 40㎕이지만 필요에 따라 조절할 수 있다. 반응 혼합물과 동일한 용적의 정지 용액을 첨가하여 100nM HD-판토텐산(내부 표준으로서) 및 1% TFA에 도달함으로써 반응을 중지시킨다. 검정 플레이트를 2분 동안 원심분리하고, 판토텐산의 형성을 C18, 12μL 카트리지(Agilent Cat #G9205A)를 사용하여 RapidFire 질량 분광분석(이동상 A: 물 중 0.1% 포름산 및 0.01% 트리플루오로아세트산, 이동상 B: 물 중 47.5% 아세토니트릴, 47.5% 메탄올, 0.1% 포름산 및 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 검출한다.
표 I에 제공된 값은 하나 이상의 샘플의 계측으로부터의 결과이다. 다중 계측의 경우, 기하 평균 값이 제공된다.
인간 전혈 검정: 판테테이나제(바닌)는 판테테인을 판토텐산과 시스테아민으로 전환한다. 따라서, 기술된 프로토콜에서 바닌 활성은 판테틴을 통한 판테테인 보충 후 판토텐산의 형성에 의해 정량된다. 이 검정은 바닌 억제제를 식별하는데 적용 가능하다. 화합물 스톡을 DMSO에 10mM로 용해시킨다. RPMI 1640 배지(Gibco, # A-10491-01)에서 추가 희석을 수행하며 이 검정에서 최종 농도는 0.032nM 내지 500nM이다.
인간 혈액을 혈액 주머니(1% 헤파린, 50 I.E./mL)에 채혈한다. 혈액을 290μL로 96-딥-웰 플레이트의 공동으로 분취하고 10μL 화합물 용액 또는 비히클과 혼합한다(진탕기에서 1,400rpm에서 30초). 평형은 실온, 250rpm에서 30분 동안 이어진다. 검정은 10mL 기질 완충액(1mM DTT, 0.0025% Brij-35, 50mM HEPES, pH 7.5) 만을 제공받은 일부 블랭크 웰을 제외하고 각 웰에 10μL의 기질 용액(1mM DTT, 0.0025% Brij-35, 50　mM HEPES, pH 7.5 중 20μM 판테테인)을 첨가함으로써 시작된다. 샘플을 완전히 진탕시키고(30초, 1,400rpm) 실온, 250rpm에서 5분 동안 반응이 일어나도록 한다. 과량의 바닌 도구 억제제(BI-1 총 conc. 10μM)를 첨가하여 반응을 중지시킨다. 플레이트의 원심분리를 4℃, 665G에서 10분 동안 이어간다. 그후 혈장 샘플(100μL)을 또 다른 96-딥-웰 플레이트로 옮기고 100μL의 빙냉 침전 용액(아세토니트릴 중 1μM 표지된 판토텐산(디-β-알라닌-13C6,15N2 칼슘 염, Sigma, #705837)을 첨가하여 단백질을 침전(빙상에서 5분)시킨다. 그후 플레이트를 원심분리하고(4℃, 3,220G, 10분) 상청액(50μL)을 또 다른 96-딥-웰 플레이트에 수집하고 150μL 빙냉 포름산(0.1%, Carl Roth GmbH+Co.KG, #CP03.1)과 혼합(10초, 1,400rpm)한다. 판토텐산의 형성을 RapidFire 질량 분광분석에 의해 검출한다. TripleQuad 6500+(ABSciex, Germany)에 LC-1290 시스템, RapidFire 오토샘플러(Agilent, Germany) 및 C18 카트리지 타입 C 12μL(Agilent Cat #G9526-80000)를 장착한다. 이동상 A는 물 중 0.09% 포름산과 0.01% 트리플루오로아세트산으로 구성되고 이동상 B는 아세토니트릴/메탄올/물 = 47.5/47.5/5 중 0.09% 포름산과 0.01% 트리플루오로아세트산으로 구성된다.
도구 억제제 BI-1의 합성:
Figure pct00111
Figure pct00112
70mL MeOH에 5.40g(28.8mmol) 케톤 1(문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6856]에 기술된 합성) 및 12.9g(34.6mmol) CeCl3*7H2O를 첨가한다. 2.18g(57.7mmol) NaBH4를 소량씩 나누어 첨가하기 전에 반응 혼합물을 -15℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 포화 aq. NH4Cl 용액의 첨가에 의해 반응물을 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공에서 제거한다.
50mL 아세토니트릴 중 6.29g(52.8mmol) 티오닐 클로라이드의 교반 용액을 -50℃로 냉각시키고 상기 언급된 생성물의 ACN 중 4g(21.1mmol)의 용액을 적가한다. 첨가가 완료될 때 258mg(2.11mmol) DMAP를 한 번에 첨가한다. 혼합물을 온도를 -40℃ 미만으로 유지하면서 15분 동안 교반한 다음, 8.36g(106mmol) 무수 피리딘을 외부 온도를 -40℃로 유지하면서 첨가한다. 교반을 1시간 동안 계속한다. EtOAc를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 현탁액(피리딘 염)이 생기며, 이것을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액에 12mL 포화 Na2HPO4를 서서히 첨가한다. 생성된 용액을 40분 동안 교반한다. 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 수성 10mL 1M NaHSO4로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 8% EtOAc)로 정제한다.
C9H17NO4S (M = 235.3g/mol)
ESI-MS: 258 [M+Na]+
Rf (TLC, 실리카겔) 0.4 (PE/EtOAc 3/1)
10,000ml EtOAc 중 1.00g(0.004 mol)의 상기한 생성물의 용액에 10mL H2O 중 1.36g(0.006mol) NaIO4를 첨가한 다음, 44mg(0.2mmol) RuCl3를 첨가하고 혼합물을 0 내지 15℃에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O(20mL)로 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 그후 유기 상을 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, PE/EtOAc=10:1 내지 3:1)로 정제한다.
C9H17NO5S (M = 251.3g/mol)
ESI-MS: 252 [M+H]+
Rf (TLC, 실리카겔) 0.55 (PE/EtOAc 3/1)
4.00g(14.3mmol) 메틸 5-하이드록시-6-요오도피리딘-3-카복실레이트를 40ml의 DMF에 첨가한다. 이에 602mg(15.1mmol) 수소화나트륨을 첨가한다. 가스 방출 후, 5.40g(21.5mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 75℃에서 1.5시간 동안 교반한다. RT 아래로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 헹군다. 유기물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제한다.
C16H23IN2O5 (M = 450.3g/mol)
ESI-MS: 451 [M+H]+
5.00g(11.1mmol)의 상기한 생성물을 50ml의 MeOH 및 10ml의 CH2Cl2에 첨가한다. 이에 50ml의 디옥산 중 4M HCl를 첨가한다. 3시간 후, 휘발물을 진공에서 제거하고 잔류물을 추가 정제 없이 사용한다.
3.28g(9.37mmol)의 상기한 생성물, 105mg(0.47mmol) Pd(OAc)2, 0.33g(0.56mmol) 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.33g; 0.56mmol; 6.00mol%) 및 9.16g(28.1mmol) 탄산세슘을 100ml 디옥산에 첨가하고 혼합물을 완전히 탈기시킨다. 반응 혼합물을 90℃에서 아르곤하에 4시간 동안 교반한다. 고체를 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제한다.
1.50g(6.75mmol)의 상기한 생성물을 5ml의 MeOH 및 70ml의 물에 첨가한다. 이에 323mg(13.5mmol) LiOH를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 MeOH를 진공에서 제거한다. 수성 층을 1M HCl로 중화시킨다. 고체를 여과하고 건조하고 추가 정제 없이 사용한다.
C10H12N2O3 (M = 208.2g/mol)
ESI-MS: 209 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.60 min (방법 A)
915mg(4.39mmol)의 상기한 생성물을 20ml의 DMF에 용해시킨다. 이에 0.86g(4.83mmol)의 중간체 XVI 및 1.84ml(13.2mmol) TEA에 이어 1.84g(4.83mmol) HATU를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 교반한다.
휘발물을 진공에서 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Biotage KP-Nh 카트리지, 0 내지 10% MeOH/EtOAc)로 정제한다.
C17H24N4O3 (M = 332.4g/mol)
ESI-MS: 333 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.63 min (방법 A)
본 발명의 다른 특징적인 구성 및 이점은 본 발명의 원리를 예를 들어 예시하는 하기의 보다 상세한 실시예로부터 명백해질 것이다.
표 I 본 발명의 대표적인 화합물들의 생물학적 성질
Figure pct00113
Figure pct00114

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00115

    상기 화학식 I에서,
    R1은 R1.1 및 R1.2로 치환된 나프탈레닐 또는
    S, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R1.1 및 R1.2로 치환된 8원 내지 10원 헤테로아릴을 나타내고,
    R1.1은 H, C1-4-알킬, C1-2-알킬-O-, CF3, C3-5-사이클로알킬, H2N-, Br, Cl 및 F로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    R1.2는 H, C1-4-알킬, CF3, H2N-, Br, Cl 및 F로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    상기 언급된 R1.1 및 R1.2의 정의에서 알킬은 1 내지 3개의 F-원자로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로, H 및 메틸로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 R4. 1R4 .2N- 또는 NC를 나타내고, 또는
    R4는 화학식 R4.a의 그룹:
    Figure pct00116

    을 나타내고,
    상기 화학식 R4.a의 그룹에서,
    X는 CH2 또는 O를 나타내고,
    R4.1은 C1-4-알킬-CO-, 1개 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-5-사이클로알킬-CO-, 1개 또는 2개의 할로겐 원자, C1-4-알킬- 또는 CH3-O-로 임의로 치환되는 페닐-CO- 및 C1-4-알킬- 또는 CH3-O-로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴-CO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    여기서,
    상기 R4.1.1 및 R4.1.2는 서로 독립적으로, H, -CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    R4.2는 H 또는 C1-3-알킬을 나타내고;
    R5는 H 또는 메틸을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 나프탈레닐,
    N 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R1.1 및 R1.2로 치환된 8원 내지 10원 헤테로아릴 또는
    N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R1.1 및 R1.2로 치환된 8원 내지 10원 헤테로아릴을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1.1이 H, 메틸, H2N-, Br, Cl 및 F로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1.2가 H, 메틸 및 Cl로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H를 나타내고,
    R3이 메틸을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 H를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 R4. 1R4 .2N을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4.1이 CH3-CO- 및 R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-4-사이클로알킬-CO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    여기서,
    R4.1.1 및 R4.1.2가 서로 독립적으로, H, -CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R4.2가 메틸을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R1이 나프탈레닐 또는
    S, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R1.1 및 R1.2로 치환된 8원 내지 10원 헤테로아릴을 나타내고,
    R1.1은 H, 메틸, H2N-, Br, Cl 및 F로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    R1.2는 H, 메틸 및 Cl로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R2 및 R3이 서로 독립적으로, H 또는 메틸을 나타내고;
    R4가 R4. 1R4 .2N- 또는 NC-를 나타내고, 또는
    R4가 화학식 R4.a의 그룹:
    Figure pct00117

    을 나타내고,
    상기 화학식 R4.a의 그룹에서,
    X는 CH2 또는 O를 나타내고,
    R4.1은 C1-4-알킬-CO, R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-4-사이클로알킬-CO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    여기서,
    R4.1.1 및 R4.1.2는 서로 독립적으로, H, -CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    R4.2는 메틸을 나타내고;
    R5가 H 또는 메틸을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 또는 제10항에 있어서, 실시예 2.1, 3.1, 4.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.7, 5.13, 5.14, 5.22, 5.24, 5.38 및 5.40으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00118

    Figure pct00119
  12. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 약제(medicament)로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 크론병, 궤양성 대장염, 아토피 피부염, 전신 경화증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 건선, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐섬유증, 류마티스 관절염, 피부경화증, 천식, 알레르기 비염, 알레르기 습진, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 이식편대숙주 질환, 건선 관절염, 고지혈증, 직장결장암 또는 췌장암 관련 신규 발병 당뇨병을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
  15. 화학식 I의 화합물에 추가하여, 면역조절제, 항염제 또는 화학요법제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 약제학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
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