KR20210099093A - 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물 - Google Patents

바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20210099093A
KR20210099093A KR1020217020909A KR20217020909A KR20210099093A KR 20210099093 A KR20210099093 A KR 20210099093A KR 1020217020909 A KR1020217020909 A KR 1020217020909A KR 20217020909 A KR20217020909 A KR 20217020909A KR 20210099093 A KR20210099093 A KR 20210099093A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
alkyl
mmol
compound
methyl
Prior art date
Application number
KR1020217020909A
Other languages
English (en)
Inventor
체드리크스 고트보우트
마르틴 토마스 플렉
한네스 피프코 콜만
주니어 토마스 마틴 커레인
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20210099093A publication Critical patent/KR20210099093A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

본 발명은 바닌과 관련된 질환의 치료에 적합한 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 이들의 사용방법을 포함한다.
[화학식 I]

Description

바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
본 발명은 바닌을 억제하는 신규한 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 약제(medicament)로서의 용도에 관한 것이다.
바닌 효소의 이소형 1 및 2는 판테틴 및 판테테인의 판토텐산 및 시스타민 및 시스테아민 각각으로의 절단(cleavage)을 촉매하는 단일-도메인 세포외 판테테이나제이다(Martin, Immunogenetics, (2001 May-Jun) Vol. 53, No. 4, pp. 296-306). 시스테아민의 생성은 IBD(Xavier, Nature. 2011 Jun 15;474 (7351):307-17), 암(Sosa, Ageing research reviews, (2013 Jan) Vol. 12, No. 1, pp. 376-90) 및 당뇨병(Lipinski, Journal of diabetes and its complications, (2001 Jul-Aug) Vol. 15, No. 4, pp. 203-10)을 포함한 다수의 병리학적 병태의 특징적인 조건인 감소된 글루타티온 수준으로부터 야기되는 산화적 조직 스트레스의 증가와 관련된다.
장 상피에서 증가된 바닌-1 활성은 뮤린 모델에서 산화 스트레스에 대한 저항성을 감소시킴으로써 조직 손상 및 염증을 촉진하는데 연관되어 있다(Naquet, Biochem Soc Trans. 2014 Aug; 42(4):1094-100); (Berruyer, Molecular and cellular biology, (2004 Aug) Vol. 24, No. 16, pp. 7214-24); (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27); (Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010 Jan) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104). 동형접합 VNN1 녹-아웃(KO) 마우스는 혈액 및 조직에서 상당한 수준의 시스테아민이 부족하며, 산화 스트레스에 대한 글루타티온-매개된 조직 저항성을 보인다(Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27). 또한, 이들 마우스는 TNBS, DSS 및 주혈흡충-유도된 대장염 모델에서 장 손상으로부터 보호된다(Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27; Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010 Jan) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104; Martin, The Journal of clinical investigation, (2004 Feb) Vol. 113, No. 4, pp. 591-7). 설치류에 바닌-2가 부족하다는 것을 고려해 볼 때, 이들의 시스테아민의 유일한 공급원은 바닌-1로부터 유래되며, 따라서 VNN1 KO 마우스의 보호 표현형은 시스테아민의 부족에 기인한다.
인간에서, 바닌-1은, UC 및 CD 환자로부터의 조직 생검에서 장 상피에서 상향조절되는 것으로 관찰되었으며, 증가된 VNN1 발현을 야기하는 VNN1 유전자의 조절 영역에서의 기능적 다형성은 IBD 감수성 증가와 관련되었다(P = 0.0003 이형접합 vs. 야생형)(Gensollen, Inflammatory bowel diseases, (2013 Oct) Vol. 19, No. 11, pp. 2315-25).
또한, 피부　및　혈액에서　바닌-1　활성의　상향조절은　전신 경화증　환자에서　섬유증의　발병　및　중증도와 관련이 있었으며(Kavian, Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), (20161015) Vol. 197, No. 8, pp. 3326-3335), 상승된 수준의 바닌-1이 만성 소아 특발성 혈소판감소증(Zhang, Blood, (2011 Apr 28) Vol. 117, No. 17, pp. 4569-79), 건선 및 아토피 피부염(Jansen, The Journal of investigative dermatology, (2009 Sep) Vol. 129, No. 9, pp. 2167-74)에서 관찰되었다.
상승된 바닌-1 발현 및 활성은 또한 췌장암 관련 신규-발병 당뇨병에 대한 바이오마커로서 존재하고 이의 역할을 하며(Kang, Cancer Letters (New York, NY, United States) (2016), 373(2), 241-250) 또한 결장직장암에서 치료에 대한 나쁜 예후 및 반응과도 상관성이 있다(Chai, American journal of translational research, (2016) Vol. 8, No. 10, pp. 4455-4463).
제WO2018011681호 및 제WO2016193844호는 일련의 질환, 예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염의 치료를 위한 바닌 억제제를 개시한다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 바닌 효소의 억제제로서, 바람직하게는 바닌-1 효소의 억제제로서 작용하는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물이 강력한 바닌-1 억제제 활성을 가지며, 바람직하게는 IC50 [nM] < 100, 보다 바람직하게는 IC50 [nM] < 10, 특히 바람직하게는 IC50 [nM] < 1의 VNN-1의 억제를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
체내 체류 시간이 긴 약물은 더 오랜 시간 기간 동안 효과적이고, 따라서 더 낮은 용량으로 사용될 수 있기 때문에 바람직하다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 유리한 평균 체류 시간(MRT: mean residence time)을 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물은 약동학적 프로파일 및 약리학적 프로파일에 유리한 추가의 능력, 예를 들어 우수한 용해도 및 우수한 대사 안정성을 나타낸다.
놀랍게도, 상기 언급된 과제가 본 발명의 화학식 I의 화합물에 의해 해결되는 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 H, R1.1 및 R1.3으로 치환된 페닐, S, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R1.2 및 R1.5로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 S, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 R1.4로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
여기서,
R1.1은 H, -CN, Br, Cl, F, C1-4-알킬, C3-5-사이클로알킬, C1-3-알킬로 임의로 치환되는 5원 헤테로아릴, CF3, F3C-CH2, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, C1-4-알킬-O-, H3C-O-CO-. H2N-, (H3C)2N-, H2N-CO- 및 H3C-CO-NH-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R1.2는 H, -CN, Br, Cl, F, C1-4-알킬, C3-5-사이클로알킬 CF3, F3C-CH2, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, C1-4-알킬-O-, H3C-O-CO-. H2N-, (H3C)2N-, H2N-CO- 및 H3C-CO-NH-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
상기 언급된 R1.1 및 R1.2의 정의에서 알킬은 1 내지 3개의 F-원자로 임의로 치환되고,
R1.3은 H, Cl, F, CN, C1-4-알킬 및 C1-4-알킬-O-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R1.4는 H, -CN, Br, Cl, F 및 1 내지 3개의 F-원자로 임의로 치환되는 C1-4-알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R1.5는 H 또는 C1-4-알킬이고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로, H 및 C1-3-알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 또는
R2와 R3은 함께, 3원 내지 6원 카보사이클, 1개의 O 원자 또는 1개의 N 원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 또는 1개 또는 2개의 N-원자를 함유하는 5원 내지 9원 헤테로아릴을 형성하고;
R4는 R4. 1R4 .2N- 또는 NC-를 나타내고, 또는
R4는 화학식 R4.a의 그룹:
Figure pct00002
을 나타내고,
상기 화학식 R4.a의 그룹에서,
X는 CH2 또는 O를 나타내고,
R4.1은 C1-4-알킬-CO-, 1개 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-5-사이클로알킬-CO-, 1개 또는 2개의 헤테로원자, C1-4-알킬- 또는 CH3-O-로 임의로 치환되는 페닐-CO-, 및 C1-4-알킬- 또는 CH3-O-로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴-CO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
여기서,
R4.1.1 및 R4.1.2는 서로 독립적으로, H, -CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R4.2는 H 또는 C1-3-알킬을 나타내고;
R5는 H 또는 메틸을 나타내고; 또는
R4와 R5는 함께, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성한다.
바람직한 양태
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 R1.1 및 R1. 3으로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 피리디닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 S, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R1.2 및 R1.5로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, S, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 R1은 R1.4로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 R1.2로 서로 독립적으로 치환된, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 티오페닐 및 피리디닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 R1.5로 치환된 피라졸릴을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
R1은 H, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 티오페닐, R1.1 및 R1.3으로 치환된 페닐, R1.2로 치환된 피리디닐 및 R1.5로 치환된 피라졸릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
R1.1은 H, -CN, Cl, F, CF3, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, H3C-O-CO-. H2N-CO-, H3C-CO-NH- 및 그룹 N 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 CF3, F3C-CH2 또는 HF2C-로 임의로 치환되는 5원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R1.2는 H, -CN, 메틸, Br, Cl, F, H3C-O-, CF3, H2N- 및 (H3C)2N-으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R1.3은 H 또는 F를 나타내고,
R1.4는 H 또는 F3C-CH2-를 나타내고,
R1.5는 H, 메틸 또는 부틸을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
R1.1은 H, -CN, Cl, F, CF3, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, H3C-O-CO-. H2N-CO-, H3C-CO-NH-, 및 F3C-CH2-로 치환된 옥사디아졸릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
본 발명의 또 다른 양태에서,
R1.2는 H, -CN, 메틸, Br, Cl, F, H3C-O-, CF3, H2N- 및 (H3C)2N-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고;
본 발명의 또 다른 양태에서, R1.3은 H 또는 F를 나타내고;
본 발명의 또 다른 양태에서, R1.4는 H 또는 F3C-CH2-를 나타내고;
본 발명의 또 다른 양태에서, R1.5는 H, 메틸 또는 부틸을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 H 또는 C1-2-알킬을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 에틸을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 H 또는 C1-2-알킬을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 메틸을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R3 에틸을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2 및 R3은 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2 및 R3은 메틸을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 메틸을 나타내고, R3은 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
R2와 R3은 함께, C3-4-사이클로알킬 또는 1개 또는 2개의 N-원자를 함유하는 8원 또는 9원 헤테로아릴을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2와 R3은 함께, 사이클로프로필을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2와 R3은 함께, 사이클로부틸을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2와 R3은 함께, 화학식 (a) 내지 (c)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 8원 또는 9원 헤테로아릴을 형성한다:
Figure pct00003
본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 R4. 1R4 .2N 또는 NC-를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 R4. 1R4 .2N을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 NC-를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 화학식 R4.a의 그룹:
Figure pct00004
을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
R4.1은 C1-4-알킬-CO-, 피리미디닐 및 R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-4-사이클로알킬-CO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
여기서,
R4.1.1 및 R4.1.2는 서로 독립적으로, H, -CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R4.2는 H 또는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.1은 C1-4-알킬-CO-를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.1은 H3C-CO-를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.2는 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.2는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.1은 H3C-CO-를 나타내고, R4.2는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.1은 피리미디닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.1은 R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-4-사이클로알킬-CO-를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.1.1은 H, CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.1.1은 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.1.2는 H 또는 F를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4.1.2는 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5는 H 또는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5는 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 R4. 1R4 .2N을 나타내고, R4.1은 C1-4-알킬-CO-를 나타내고, R5는 H를 나타낸다.
본 발명이 또 다른 양태는,
R1이 H, R1.1 및 R1.3으로 치환된 페닐, S, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R1.2 및 R1.5로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 S, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 R1.4로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
여기서,
R1.1이 H, -CN, Br, Cl, F, C1-4-알킬, CF3, F3C-CH2, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, H3C-O-, H3C-O-CO-. H2N-, (H3C)2N-, H2N-CO-, H3C-CO-NH-, 및 그룹 N 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 CF3, F3C-CH2 또는 HF2C-로 임의로 치환되는 5원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R1.2가 H, -CN, Br, Cl, F, C1-4-알킬, CF3, F3C-CH2, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, H3C-O-, H3C-O-CO-. H2N-, (H3C)2N-, H2N-CO- 및 H3C-CO-NH-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R1.3이 H 또는 F를 나타내고,
R1.4가 H, -CN, Br, Cl, F, C1-4-알킬, CF3, F3C-CH2, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, H3C-O-, H3C-O-CO-. H2N-, (H3C)2N-, H2N-CO- 및 H3C-CO-NH-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R1.5가 H 또는 C1-4-알킬을 나타내고;
R2 및 R3이 서로 독립적으로, H 및 C1-3-알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 또는
R2와 R3은 함께, 3원 내지 6원 카보사이클 또는 1개 또는 2개의 N-원자를 함유하는 5원 내지 9원 헤테로아릴을 형성하고;
R4가 R4. 1R4 .2N- 또는 NC-를 나타내고, 또는
R4가 화학식 R4.a의 그룹:
Figure pct00005
을 나타내고,
상기 화학식 R4.a의 그룹에서,
X가 CH2 또는 O를 나타내고,
R4.1이 C1-4-알킬-CO-, 1개 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 및 R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-4-사이클로알킬-CO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
여기서,
R4.1.1 및 R4.1.2가 서로 독립적으로, H, -CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R4.2가 H 또는 메틸을 나타내고;
R5가 H 또는 메틸을 나타내고; 또는
R4와 R5는 함께, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는,
R1이 H, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 티오페닐, R1.1 및 R1.3으로 치환된 페닐, R1.2로 치환된 피리디닐 및 R1.5로 치환된 피라졸릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
여기서,
R1.1이 H, -CN, Cl, F, CF3, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, H3C-O-CO-. H2N-CO-, H3C-CO-NH-, 및 CF3, F3C-CH2 및 HF2C-로 임의로 치환되는 옥사디아졸릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R1.2가 H, -CN, 메틸, Br, Cl, F, H3C-O-, CF3, H2N- 및 (H3C)2N-으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R1.3이 H 또는 F를 나타내고,
R1.4가 H 또는 F3C-CH2-를 나타내고,
R1.5가 H, 메틸 또는 부틸을 나타내고;
R2 및 R3이 서로 독립적으로, H 및 C1-2-알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 또는
R2와 R3은 함께, C3-4-사이클로알킬 또는 1개 또는 2개의 N-원자를 함유하는 8원 또는 9원 헤테로아릴을 형성하고;
R4가 R4. 1R4 .2N- 또는 NC-를 나타내고, 또는
R4가 화학식 R4.a의 그룹:
Figure pct00006
을 나타내고,
상기 화학식 R4.a의 그룹에서,
X가 CH2 또는 O를 나타내고,
R4.1이 C1-4-알킬-CO-, 피리미디닐 및 R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-4-사이클로알킬-CO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
여기서,
R4.1.1 및 R4.1.2가 서로 독립적으로, H, -CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R4.2가 H 또는 메틸을 나타내고;
R5가 H 또는 메틸을 나타내고; 또는
R4와 R5가 함께, 옥사닐을 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
임의의 그리고 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R4.1, R4.2, R4.1.1, R4.1.2, R1.1, R1.2, R1.3, R1.4, R1.5 및 X의 정의는 서로 조합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1.11, 1.28, 1.44, 2.2, 2.3, 3.2, 4.1, 4.3, 7.1, 9.3, 9.4 및 9.6 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
Figure pct00007
Figure pct00008
* 거울상 이성체적으로 순수한 화합물 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물의 키랄 중심에서의 입체화학은 측정되지 않았다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 1.11, 1.28, 1.44, 2.2, 2.3, 3.2, 4.1, 4.3, 7.1, 9.3, 9.4 및 9.6으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 1.11, 1.28, 1.44, 2.2, 2.3, 4.1, 7.1, 9.3, 9.4 및 9.6으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 1.11의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 1.28의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 1.44의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 2.2의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 2.3의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 3.2의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 4.1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 4.3의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 7.1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 9.3의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 9.4의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 9.6의 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 1.11, 1.28, 1.44, 2.2, 2.3, 3.2, 4.1, 4.3, 7.1, 9.3, 9.4 및 9.6으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 1.11, 1.28, 1.44, 2.2, 2.3, 4.1, 7.1, 9.3, 9.4 및 9.6으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 상기 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 1.11의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 1.28의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 1.44의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 2.2의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 2.3의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 4.1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 7.1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 9.3의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 9.4의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 실시예 9.6의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 양태는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
또한, 본 발명은 염증성 질환, 바람직하게는 염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방을 포함하지만 이에 제한되지 않는 바닌-1 또는 바닌-2, 특히 바닌-1과 관련되거나 이에 의해 조절되는 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 크론병, 궤양성 대장염, 아토피 피부염, 전신 경화증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 건선, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐섬유증, 류마티스 관절염, 피부경화증, 천식, 알레르기 비염, 알레르기 습진, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 이식편대숙주 질환, 건선 관절염, 고지혈증, 직장결장암 또는 췌장암 관련 신규 발병 당뇨병을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 양태는 크론병, 궤양성 대장염, 전신 경화증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 아토피 피부염, 바람직하게는 크론병, 궤양성 대장염, 전신 경화증, 비-알콜성 지방간염(NASH) 또는 아토피 피부염, 특히 바람직하게는 크론병 또는 궤양성 대장염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 중등도 내지 중증 크론병을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 궤양성 대장염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 아토피 피부염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 NASH를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
추가의 양태에서, 크론병, 궤양성 대장염, 아토피 피부염, 전신 경화증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 건선, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐섬유증, 류마티스 관절염, 피부경화증, 천식, 알레르기 비염, 알레르기 습진, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 이식편대숙주 질환, 건선 관절염, 고지혈증, 직장결장암 및 췌장암 관련 신규 발병 당뇨병으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법으로서, 제1 양태 또는 이의 관련 양태 중 어느 것에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는 방법이 제공된다.
추가의 양태에서, 아래에서 본원에 나타낸 방법에 의해 제1 양태 또는 이의 관련 양태 중 어느 것에 따른 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, 유효량의 화학식 1의 화합물을 인간에게 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
실제 약제학적 유효량 또는 치료학적 투여량은 통상적으로 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환 중증도와 같은 당업계의 숙련가들에게 공지된 인자들에 따라 좌우될 것이다. 임의의 경우, 화합물은 환자의 특유의 병태에 기반하여 약제학적 유효량이 전달되도록 하는 투여량 및 방식으로 투여될 것이다.
본 발명의 추가 양태는 화학식 I의 화합물에 추가하여, 면역조절제, 항염제 또는 화학요법제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 약제학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 이러한 제제의 예는 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트(MMF), 하이드록시클로로퀸, 글루코코르티코이드, 코르티코스테로이드, 면역억제제, NSAID, 비-특이적 및 COX-2 특이적 사이클로옥시게나제 효소 억제제, 종양 괴사 인자 수용체(TNF) 수용체 길항제, IL12/23 및 IL23 길항제, α4β7 인테그린 차단 항체, 비-선택적 및 선택적 JAK 키나제 억제제 및 메토트렉세이트, 및 2개 또는 3개의 활성 물질의 조합도 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 IA]
Figure pct00009
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 IB]
Figure pct00010
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
정의
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시내용 및 문맥에 비추어 당업계의 숙련가에 의해 이들에게 제공되는 의미를 제공해야 한다. 그러나, 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음 용어들은 제시된 의미를 가지며 다음과 같은 규정을 준수한다.
하기 정의된 그룹, 라디칼 또는 모이어티에서, 탄소원자의 수는 종종 그룹 앞에 명시되어 있으며, 예를 들면, C1-6-알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로 HO, H2N, (O)S, (O)2S, CN(시아노), HOOC, F3C 등과 같은 그룹에서, 숙련가는 그룹 자체의 자유 원자가로부터 분자에 대한 라디칼 부착점(들)을 알 수 있다. 두 개 이상의 하위그룹을 포함하는 조합된 그룹의 경우, 마지막에 명명된 하위그룹이 라디칼 부착점이며, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1-3-알킬"은 C1-3-알킬-그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, C1-3-알킬-그룹은 코어에 또는 치환체가 부착된 그룹에 결합되어 있다.
본 발명의 화합물이 화학명의 형태로 또는 화학식으로서 묘사되는 경우, 어떤 불일치의 경우에 화학식이 우선한다.
치환체의 원자의 명수법(numeration)은 코어에 또는 치환체가 부착된 그룹에 가장 가까운 원자에서 시작된다.
예를 들면, 용어 "3-카복시프로필-그룹"은 하기 치환체를 나타낸다:
Figure pct00011
여기서, 카복시 그룹은 프로필 그룹의 세 번째 탄소원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 하기 그룹을 나타낸다:
Figure pct00012
별표는 정의된 바와 같이 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위-화학식에서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 한, 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택되는 것으로 대체됨을 의미한다. 구체적으로 명시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위 전체에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 화학명은 토토머 및 모든 입체 이성체, 광학 이성체 및 기하 이성체(예를 들어, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, E/Z 이성체 등) 및 이들의 라세미체 뿐만 아니라 분리된 거울상 이성체들의 상이한 비율의 혼합물, 부분 입체 이성체들의 혼합물 또는 이러한 이성체 및 거울상 이성체가 존재하는 임의의 상기 형태의 혼합물, 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 용매화물, 예를 들어 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함한 수화물을 포함한 염을 포함해야 한다.
일반적으로, 실질적으로 순수한 입체이성체는 당업계의 숙련가에게 알려진 합성 원리에 따라, 예를 들어 상응하는 혼합물의 분리에 의해, 입체화학적으로 순수한 출발 물질 사용에 의해 그리고/또는 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어 라세미 형태의 분할에 의해, 또는 예를 들어, 광학 활성 출발 물질로부터 출발한 합성에 의해 그리고/또는 키랄 시약을 사용함에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 알려져 있다.
본 발명의 거울상 이성체적으로 순수한 화합물 또는 중간체는 비대칭 합성을 통해, 예를 들면 공지된 방법에 의해 (예를 들어, 크로마토그래피 분리 또는 측정화에 의해) 그리고/또는 키랄 시약, 예를 들어 키랄 출발 물질, 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용함으로써 분리될 수 있는 적절한 부분 입체 이성체 화합물 또는 중간체의 제조 및 후속 분리에 의해 제조될 수 있다.
또한, 키랄 고정상에서 상응하는 라세미 혼합물의 크로마토그래피 분리에 의해; 또는 적절한 분할제를 사용한 라세미 혼합물의 분할에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로의 라세미 화합물의 부분 입체 이성체 염 형성, 염의 후속 분리 및 염으로부터 원하는 화합물의 방출에 의해; 또는 광학 활성 키랄 보조 시약을 사용한 상응하는 라세미 화합물의 유도체화, 후속 부분 입체 이성체 분리 및 키랄 보조 그룹 제거에 의해; 또는 (예를 들어 효소에 의한 분할) 라세미체의 동역학적 분할에 의해; 적합한 조건하에서 거울상체 측정의 집합체로부터의 거울상 선택적 측정화에 의해; 또는 광학 활성 키랄 보조제의 존재하에 적합한 용매로부터의 (분별) 측정화에 의해서와 같이 상응하는 라세미 혼합물로부터 거울상 이성체적으로 순수한 화합물을 제조하는 방법은 당업계의 숙련가에게 알려져 있다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 어구는 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율을 갖는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질되는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예를 들면, 이러한 염은 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 겐티스산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 인산, 살리실산, 석신산, 황산 및 타르타르산으로부터의 염을 포함한다.
추가의 약제학적으로 허용되는 염은 암모니아, L-아르기닌, 칼슘, 2,2'-이미노비스에탄올, L-리신, 마그네슘, N-메틸-D-글루카민, 칼륨, 나트륨 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄으로부터의 양이온으로 형성될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를, 물에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 희석제에서 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
예를 들면 본 발명의 화합물을 정제 또는 단리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염(예를 들어, 트리플루오로 아세테이트 염)도 본 발명의 일부를 포함한다.
할로겐이라는 용어는 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "C1-n-알킬"(여기서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 4 또는 6으로부터 선택된 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비사이클릭(acyclic), 포화된, 분지형 또는 직쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면 용어 C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C3-n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 포화된, 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C3-7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
단독으로 사용되거나 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 용어 "카보사이클릴" 또는 "카보사이클"은 3 내지 14개 탄소원자로 구성된 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 환 구조를 의미한다. 용어 "카보사이클릴" 또는 "카보사이클"은 완전 포화 및 방향족 환 시스템 및 부분 포화 환 시스템을 지칭한다. 용어 "카보사이클릴" 또는 "카보사이클"은 융합된, 브릿징된 및 스피로사이클릭 시스템을 포함한다.
Figure pct00013
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 임의로 방향족, 포화 또는 불포화된 제2의 5원 또는 6원 카보사이클릭 그룹에 임의로 추가로 융합된, 6개 탄소원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 나타낸다. 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 3 내지 14개 환 원자로 구성된, N, O 또는 S(O)r(여기서, r = 0, 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 환 시스템을 포함하는 포화 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭-환 시스템을 의미하며, 여기서, 헤테로원자 중 어느 것도 방향족 환의 일부가 아니다. 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 모든 가능한 이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
따라서, 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 적절한 원자가가 유지되는 한 각 형태가 임의의 원자에 공유 결합을 통해 임의로 부착되기 때문에 라디칼로 묘사되지 않은 다음의 예시적인 구조를 포함한다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개 환 원자로 구성된, N, O 또는 S(O)r(여기서, r = 0, 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 폴리사이클릭-환 시스템을 의미하며, 여기서, 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 일부이다. 용어 "헤테로아릴"은 모든 가능한 이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
따라서, 용어 "헤테로아릴"은 적절한 원자가가 유지되는 한 각 형태가 임의의 원자에 공유 결합을 통해 임의로 부착되기 때문에 라디칼로 묘사되지 않은 다음의 예시적인 구조를 포함한다:
Figure pct00017
Figure pct00018
상기에 주어진 용어 중 다수는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있으며, 각 경우에 서로 독립적으로, 상기 주어진 의미 중 하나를 갖는다.
화학식 I의 화합물을 투여하기 위한 적합한 제제는 당업계의 통상의 숙련가들에게 명백할 것이며, 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 로젠지, 트로키, 용액, 시럽, 엘릭시르, 사셰, 주사제, 흡입제 및 산제 등, 바람직하게는 정제를 포함한다.
적합한 정제는, 예를 들면, 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합함으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 목적을 위한 치료학적 유효량이란 질환의 증상을 제거할 수 있거나 이러한 증상을 완화시킬 수 있거나 치료된 환자의 생존을 연장할 수 있는 물질의 양을 의미한다.
본 발명의 특징적인 구성 및 이점은 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 예로서 본 발명의 기본 원리를 예시하는 다음의 상세한 실시예로부터 명백해질 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조
일반적인 합성 방법
본 발명에 따른 화합물 및 이들의 중간체는 당업계의 숙련가에게 공지되고 유기 합성 문헌에 기술된 합성 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 특히 실험 섹션에 기술된 바와 같이 이하에서 보다 충분히 설명되는 제조 방법과 유사한 방식으로 수득된다. 일부 경우에, 반응 단계를 수행하는 순서가 달라질 수 있다. 당업계의 숙련가에게 알려져 있지만 여기에 상세히 기술되지 않은 반응 방법의 변형이 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 일반적인 공정은 하기 반응식을 연구하는 당업계의 숙련가에게 명백할 것이다. 출발 물질은 문헌 또는 본원에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 유사하거나 비슷한 방식으로 제조될 수 있다. 출발 물질 또는 중간체에서 임의의 관능 그룹은 통상적인 보호 그룹을 사용하여 보호될 수 있다. 이러한 보호 그룹은 당업계의 숙련가에게 익숙한 방법을 사용하여 반응 순서 내의 적절한 단계에서 다시 절단될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기에 기술된 합성 방법에 의해 제조되며, 여기서, 화학식의 치환체는 상기에 제공된 의미를 갖는다. 이들 방법은 본 발명의 주제 및 이들 실시예에 청구된 화합물의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명의 예시로서 의도된다. 출발 화합물의 제조가 기술되지 않은 경우, 이들은 상업적으로 입수 가능하거나 본원에 기술된 공지된 화합물 또는 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 문헌에 기술된 물질은 공개된 합성 방법에 따라 제조된다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 I:
Figure pct00019
반응식 I에서, 피리딘 A를 승온하에서 적절한 1급 아민으로 처리하여 피리딘 B를 생성한다. 다음 단계로서 적절한 헤테로사이클과 아미드 커플링(예를 들어 커플링제로서 TBTU 또는 HATU)하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
대안적으로 화학식 I의 화합물은 아래 반응식 II에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 II:
Figure pct00020
반응식 II에서, 산 클로라이드 A(Y = Cl)를 적합한 헤테로사이클로 처리하여 피리딘 B를 생성한다. 대안적으로 카복실산(Y = OH)을 커플링제(예를 들어, TBTU 또는 HATU)의 존재하에 적절한 헤테로사이클로 처리하여 피리딘 B를 생성한다. 피리딘 B의 이탈 그룹(LG)을 승온을 사용하여 적절한 1급 아민으로 대체하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
상기한 반응에서 사용되는 헤테로사이클릭 아민은 아래 반응식 III에 예시된 바와 같이 당업계의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 수득할 수 있다:
반응식 III:
Figure pct00021
반응식 III에서, 아민 A를 적절한 아실화제로 아실화하여 아미드 B를 생성하고, 이를 추가로 탈보호(예를 들어, PG = BOC인 경우 HCl 또는 TFA)하여 목적하는 아민 C를 수득한다.
이러한 목적하는 아민을 생성하는 추가의 옵션이 아래 반응식 IV에 도시되어 있다:
반응식 IV:
Figure pct00022
반응식 IV에서, 니트릴 A를 염기성 조건하에서 알킬화제로 처리하여 니트릴 B를 생성하고 이어서 탈보호(예를 들어, PG = BOC인 경우 HCl 또는 TFA)하여 아민 C를 수득한다.
화학식 II의 화합물은 반응식 V에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
반응식 V:
Figure pct00023
반응식 V에서, 케톤 또는 알데히드 A를 적절한 보조제(예를 들어, 알킬 설핀아미드)와 반응시켜 화합물 B를 수득한다. 이 이민을 수소화붕소 시약과 반응시켜 중간체 C를 수득한다. (예를 들어, HCl를 사용하여) 아민 D로 탈보호한 후, 화학식 II의 화합물이 수득된다.
실험 부분
본 발명의 특징적인 구성 및 이점은 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 예로서 본 발명의 기본 원리를 예시하는 다음의 상세한 실시예로부터 명백해질 것이다.
용어 "주위 온도" 및 "실온"은 상호 교환적으로 사용되며 약 20℃, 예를 들어 19 내지 24℃의 온도를 나타낸다.
약어:
Figure pct00024
Figure pct00025
출발 화합물의 제조
실시예 I
실시예 I.1
N-[(3S)-1-(6- 플루오로피리딘 -3- 카보닐 ) 피롤리딘 -3-일]-N- 메틸아세트아미드
Figure pct00026
4.00g(22.38mmol) N-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]아세트아미드(CAS No. 1215264-39-3) 및 14.83mL(106.55mmol) TEA를 30mL DCM으로 희석시키고 빙욕으로 냉각시킨다. 5mL DCM에 용해시킨 3.40g(21.31mmol) 2-플루오로피리딘-5-카보닐 클로라이드(CAS No. 65352-94-5)를 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한다. 침전물을 여과하고 여액을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; DCM/MeOH)로 정제하여 생성물을 제공한다.
C13H16FN3O2 (M = 265.28g/mol)
ESI-MS: 266 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.63 min (방법 A)
실시예 II
실시예 II.1
(3S)-1-(6- 플루오로피리딘 -3- 카보닐 )-N- 메틸피롤리딘 -3- 아민 하이드로클로라이드
Figure pct00027
1.00g(7.09mmol) 6-플루오로니코틴산(CAS No. 403-45-2), 1.56g(7.80mmol) (S)-3-(N-BOC-N-메틸아미노)피롤리딘(CAS No. 169750-01-0), 2.62g(8.15mmol) TBTU 및 1.84mL(10.63mmol) DIPEA를 7mL DMF로 희석시키고 RT에서 교반한다. 반응 혼합물을 물 및 sat. NaHCO3 용액으로 처리하고 수성 층을 EtOAc로 3회 추출한다. 풀링된 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 환원시킨다.
조 생성물을 20mL 1,4-디옥산으로 희석시키고 10mL 염화수소(1,4-디옥산 중 4N)를 첨가한 다음 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시켜 생성물을 수득한다.
C11H14FN3O*HCl (M = 259.71g/mol)
ESI-MS: 224 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.60 min (방법 C)
실시예 III
실시예 III.1
N-[(3S)-1-(6- 플루오로피리딘 -3- 카보닐 ) 피롤리딘 -3-일]-N- 메틸사이클로프로판 -카복스아미드
Figure pct00028
50mg(0.58mmol) 사이클로프로판카복실산(CAS No. 1759-53-1), 181mg(0.70mmol) N-[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸사이클로-프로판-카복스아미드(ex. II.1), 214mg(0.67mmol) TBTU 및 0.30mL(1.74mmol) DIPEA를 4mL DMF로 희석시키고 RT에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 마이크로디스크 시린지 필터를 통해 여과하고 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제하여 생성물을 제공한다.
C15H18FN3O2 (M = 291.32)
ESI-MS: 292 [M+H]+
Rt (HPLC) 0.71 min (방법 C)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 III.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00029
실시예 IV
실시예 IV.1
메틸 6-{[(피리딘-3-일) 메틸 ]아미노}피리딘-3- 카복실레이트
Figure pct00030
5mL DMSO 중 500mg(3.22mmol) 6-플루오로니코틴산 메틸에스테르(CAS No. 1427-06-1), 349mg(3.22mmol) 3-피콜릴아민(CAS No. 3731-52-0) 및 2.21mL(12.89mmol) DIPEA의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반한 다음 마이크로디스크 시린지 필터를 통해 여과하고 HPLC(ACN/H2O/NH4OH)로 정제하여 생성물을 수득한다.
C13H13N3O2 (M = 243.26)
ESI-MS: 244 [M+H]+
Rt (HPLC) 0.74 min (방법 C)
실시예 V
실시예 V.1
6-{[(피리딘-3-일) 메틸 ]아미노}피리딘-3- 카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00031
1.6g(6.58mmol) 메틸 6-{[(피리딘-3-일)메틸]아미노}피리딘-3-카복실레이트(ex. IV.1) 및 30.0mL(180mmol) 6N 염화수소를 95℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 30mL 톨루엔과 한 번 및 40mL ACN과 한 번 공동증발시킨 다음 30mL ACN을 가한다. 고체를 여과하고, 30mL ACN으로 세척하고 50℃에서 3시간 동안 감압하에 건조시켜 생성물을 제공한다.
C12H11N3O2*HCl (M = 265.70)
ESI-MS: 230 [M+H]+
Rt (HPLC) 0.15 min (방법 C)
실시예 VI
실시예 VI.1
N- 메틸 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 사이클로부탄카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00032
25mL DCM 중 1.00g(4.22mmol) 3급-부틸 (3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 하이드로클로라이드(CAS No. 1004538-30-0) 및 2.94mL(21.12mmol) TEA의 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고 0.53mL(4.65mmol) 사이클로부탄카보닐 클로라이드(CAS No. 5006-22-4)를 10분 내에 적가한다. 침전물을 여과한다. 여액을 DCM으로 희석시키고, aq. sat. NH4Cl 용액에 이어 aq. sat. NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 환원시켜 BOC-보호된 생성물을 제공한다.
C15H20N2O2 (M = 282.38g/mol)
ESI-MS: 227 [M-tBu+H]+
Rt (HPLC): 0.94 min (방법 C)
상기 언급된 생성물을 3mL MeOH에 용해시키고 3mL(12.00mmol) 1,4-디옥산 중 4N 염화수소를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C10H18N2O*HCl (M = 218.72g/mol)
ESI-MS: 183 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.68 min (방법 C)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 VI.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00033
실시예 VII
실시예 VII.1
6-{[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]아미노}피리딘-3- 카복실산
Figure pct00034
3mL DMSO 중 400mg(2.58mmol) 6-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(CAS No. 1427-06-1), 627μL(5.16mmol) 4-클로로벤질아민(CAS No. 104-86-9) 및 2.21mL(10mmol) DIPEA의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 완료시, 혼합물을 MeOH(2mL)로 희석시키고, 마이크로디스크 시린지 필터를 통해 여과하고 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다.
C14H13ClN2O2 (M = 276.72g/mol)
ESI-MS: 277 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.81 min (방법 C)
상기 언급된 생성물을 4mL 염화수소 용액(1:1 conc.HCl/H2O)으로 희석시키고 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득한다.
C13H11ClN2O2 (M = 262.69g/mol)
ESI-MS: 263 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.73 min (방법 A)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 VII.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00035
실시예 VIII
실시예 VIII.1
3,3- 디플루오로 -N- 메틸 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 사이클로부탄 -1- 카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00036
10mL THF에 용해시킨 1.00g(4.99mmol) 3급-부틸 (3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(CAS No. 147081-59-2), 0.75g(5.24mmol) 3,3-디플루오로사이클로부탄카복실산(CAS No. 107496-54-8) 및 1.72mL(9.99mmol) DIPEA를 함유하는 혼합물에 1.99g(5.24mmol) HATU를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 다음 진공에서 환원시키고 잔류물을 EtOAc로 흡수시킨다. 유기 상을 시트르산(20%) 및 aq. sat. NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시킨다. 조 물질을 50mL 염화수소(EtOH 중 1.25M)로 처리하고 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 이소-프로판올과 상호증발시켜 생성물을 제공한다.
C10H16F2N2O2*HCl (M = 254.70g/mol)
ESI-MS: 219 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.45 min (방법 B)
실시예 IX
실시예 IX. 1.A 및 실시예 IX. 1.B
3급-부틸 (3R)-3- 시아노 -3- 메틸피롤리딘 -1- 카복실레이트
3급-부틸 (3S)-3- 시아노 -3- 메틸피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00037
2.70g(13.8mmol) 3급-부틸 3-시아노피롤리딘-1-카복실레이트(CAS No. 122684-34-8) 및 40mL THF의 혼합물에 -78℃에서 15.1mL(15.1mmol) LiHMDS를 첨가한다. -78℃에서 30 min 교반한 후, 1.28mL(20.6mmol) 요오도메탄을 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 min 및 RT에서 30 min 교반한다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl 용액과 물의 혼합물(1:1) 100mL에 붓고 EtOAc로 2회 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 키랄 SFC(CHIRAL_ART ® 셀룰로스-SC_20x250mm_5㎛; scCO2/2-프로판올+20mM NH3 95:5)로 정제하여 거울상 이성체 둘 다를 제공한다. 거울상 이성체적으로 순수한 화합물의 키랄 중심에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
생성물 IX.1.A (1차 용출):
C11H18N2O2 (M = 210.27g/mol)
Rt (HPLC): 2.58 min (방법 F)
생성물 IX.1.B (2차 용출):
C11H18N2O2 (M = 210.27g/mol)
Rt (HPLC): 3.65 min (방법 F)
실시예 X
실시예 X.1
(3S 또는 3R)-3- 메틸피롤리딘 -3- 카보니트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00038
10mL 1,4-디옥산 중 1.25g(5.95mmol) 또는 순수한 거울상 이성체 3급-부틸 3-시아노-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(실시예 IX.1.A)의 혼합물에 2.97mL(11.9mmol) HCl(1,4-디옥산 중 4M)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 수득된 침전물을 여과 제거하고, 1,4-디옥산으로 세척하고 야외에서 건조시킨다.
C6H10N2*HCl (M = 146.62g/mol)
ESI-MS: 111 [M+H]+
Rf (TLC): 0.3 (SiO2, DCM/MeOH/NH3 9/1/0.1)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 X.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00039
* 거울상 이성체적으로 순수한 화합물의 키랄 중심에서의 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 XI
실시예 XI.1
6-[(2- 페닐프로판 -2-일)아미노]피리딘-3- 카복실산
Figure pct00040
100mg(0.71mmol) 6-플루오로피리딘-3-카복실산(CAS No. 403-45-2) 및 383mg(2.83mmol) 쿠밀아민(CAS No. 585-32-0)을 2mL NMP로 희석시키고 150℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 aq. 4N 염화수소로 산성화시키고 HPLC로 정제하여 생성물을 수득한다.
C15H16N2O2 (M = 256.30g/mol)
ESI-MS: 257 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.71 min (방법 A)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 XI.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00041
실시예 XII
실시예 XII.1
( 3'S )-[1,3'- 비피롤리딘 ]-2-온 하이드로클로라이드
Figure pct00042
2.00g(10.74mmol) 3급-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(CAS No. 147081-44-5)를 20mL DCM 및 4mL 수산화나트륨(물 중 50%)으로 희석시키고 0℃로 냉각시킨다. 1.09mL(9.66mmol) 4-클로로부타노일 클로라이드(CAS No. 4635-59-0)를 10mL DCM으로 용해시키고 반응 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 3.48g(5.37mmol) TBAOH(MeOH 중 40%)를 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 물로 희석시키고 aq. 층을 DCM으로 3회 추출한다. 풀링된 유기 상을 PTK에 통과시켜 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 사이클로헥산/EtOAc, 15% 내지 100%)로 정제하여 목적하는 중간체를 제공한다.
C13H22N2O3 (M = 254.33g/mol)
ESI-MS: 255 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.83 min (방법 C)
상기 언급된 중간체를 2.5mL 1,4-디옥산으로 용해시키고 5.0mL(20mmol) 염화수소(1,4-디옥산 중 4N)를 첨가한다. 일부 MeOH를 또한 첨가하여 반응 혼합물을 가용화시킨 다음 이를 RT에서 밤새 교반하고 진공에서 건조될 때까지 환원시켜 생성물을 제공한다.
C8H14N2O * HCl (M = 190.67g/mol)
ESI-MS: 155 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.27 min (방법 C)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 XII.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00043
실시예 XIII
실시예 XIII.1
3급-부틸 (3S)-3-(1- 메틸사이클로부탄아미도 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00044
0.55g(4.83mmol) 1-메틸사이클로부탄-1-카복실산(CAS No. 147081-44-5)을 7.5mL DMF로 희석시키고 2.08mL(12.08mmol) DIPEA 및 1.94g(6.04mmol) TBTU를 첨가한다. RT에서 30 min 동안 교반한 후, 0.75g(4.03mmol) 3급-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(CAS No. 147081-44-5)를 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, aq. NaHCO3 용액으로 한 번 세척하고, aq. sat. NH4Cl 용액으로 한 번 및 염수로 두 번 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 생성물을 제공한다.
C15H26N2O3 (M = 282.38g/mol)
ESI-MS: 183 [M+H-BOC]+
Rt (HPLC): 0.92 min (방법 C)
실시예 XIV
실시예 XIV .1
N,1 -디메틸-N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 사이클로부탄 -1- 카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00045
1.37g(4.85mmol) 3급-부틸 (3S)-3-(1-메틸사이클로부탄아미도)피롤리딘-1-카복실레이트(ex. XIII.1)를 10mL THF로 희석시키고 0.44mL(7.03mmol) 메틸요오다이드를 첨가한다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 -10℃에서 단시간 교반한다. 0.33g(8.31mmol) 수소화나트륨의 첨가 후 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. aq. NaHCO3 용액 및 EtOAc를 첨가하고 2상 혼합물을 단시간 격렬하게 교반한 다음 분리한다. 수상을 EtOAc로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 PTK에 통과시켜 건조시키고 증발시킨다. 조 물질을 HPLC로 정제하여 목적하는 중간체를 제공한다.
C16H28N2O3 (M = 296.41g/mol)
ESI-MS: 297 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.98 min (방법 A)
상기 언급된 중간체를 4.00mL MeOH 및 4.00mL(16mmol) 염화수소(1,4-디옥산 중 4N)로 용해시키고 주말에 RT에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 환원시켜 생성물을 제공한다.
C11H20N2O * HCl (M = 232.75g/mol)
ESI-MS: 197 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.57 min (방법 A)
실시예 XV
실시예 XV .1
(3S)-1-(6- 플루오로피리딘 -3- 카보닐 )-N- 메틸피롤리딘 -3- 아민 트리플루오로아세트산
Figure pct00046
70mL DCM 중 2.84g(14.17mmol) 3급-부틸 N-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카바메이트(CAS No. 169750-01-0) 및 9.86mL(70.83mmol) TEA의 빙냉 혼합물에 2.26g(14.17　mmol) 6-플루오로피리딘-3-카보닐 클로라이드(CAS No. 65352-94-5)를 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 min 동안 교반한다. 침전물을 여과하고 여액을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH, 1% 내지 10%)로 정제하여 BOC-보호된 생성물을 수득한다.
C16H22FN3O3 (M = 323.36g/mol)
ESI-MS: 324 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.89 min (방법 C)
상기 언급된 중간체를 25mL DCM으로 용해시킨 다음 5mL TFA를 첨가하고 이를 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 생성물을 제공한다.
C11H14FN3O * C2HF3O2 (M = 337.27g/mol)
ESI-MS: 224 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.61 min (방법 C)
실시예 XVI
실시예 XVI .1
N-[(3S)-1-(6- 플루오로피리딘 -3- 카보닐 ) 피롤리딘 -3-일]- N,1 - 디메틸사이클로부탄 -1-카복스아미드
Figure pct00047
1.1g(3.26mmol) (3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-카보닐)-N-메틸피롤리딘-3-아민 트리플루오로아세트산(ex. XV.1), 0.45g(3.91mmol) 1-메틸사이클로부탄-1-카복실산(CAS No. 32936-76-8) 및 2.79mL(16.30mmol) DIPEA를 10mL DMF로 희석시키고 1.86g(4.89mmol) HATU를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 10 min 동안 교반한 다음 DCM으로 희석시키고 sat. NaHCO3 용액으로 한 번 세척하고, sat. NH4Cl 용액 및 염수로 한 번 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 건조될 때까지 환원시킨다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH, 1% 내지 10%)로 정제하여 생성물을 제공한다.
C17H22FN3O2 (M = 319.37g/mol)
ESI-MS: 320 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.80 min (방법 C)
실시예 XVII
실시예 XVII .1
N- 메틸 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일]피리미딘-2- 아민 하이드로클로라이드
Figure pct00048
1.00g(6.29mmol) 2-브로모피리미딘(CAS No. 4595-60-2), 1.51g(7.55mmol) 3급-부틸 (3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(CAS No. 147081-59-2) 및 3.81mL(22.01mmol) DIPEA를 10mL DMF으로 희석시키고 120℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH, 0% 내지 4%)로 정제하여 BOC-보호된 생성물을 제공한다.
C14H22N4O2 (M = 278.35g/mol)
ESI-MS: 279 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.87 min (방법 A)
상기 언급된 중간체를 10mL MeOH로 용해시키고, 4mL HCl(1,4-디옥산 중 4N)을 첨가하고 이를 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 생성물을 제공한다.
C9H14FN4 * HCl (M = 214.70g/mol)
ESI-MS: 179 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.15 min (방법 A)
실시예 XVIII
실시예 XVIII .1
3급-부틸 (3S)-3-(N- 메틸1 - 시아노사이클로프로판아미도 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00049
150mg(1.35mmol) 1-시아노사이클로프로판-1-카복실산(CAS No. 6914-79-0), 300mg(1.5mmol) 3급-부틸 (3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(CAS No. 147081-59-2), 500mg(1.56mmol) TBTU 및 0.6mL(3.47mmol) DIPEA를 4mL DMF으로 희석시키고 RT에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 마이크로디스크 시린지 필터를 통해 여과하고 HPLC로 정제하여 생성물을 제공한다.
C15H23N3O3 (M = 293.36g/mol)
ESI-MS: 294 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.90 min (방법 C)
실시예 XIX
실시예 XIX .1
1-(피리미딘-5-일)사이클로프로판-1- 아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00050
1-(피리미딘-5-일)사이클로프로판-1-아민 트리플루오로아세테이트는 제WO 2016193844호에 기술된 과정에 따라 제조된다.
실시예 XX
실시예 XX .1
메틸 6-({ 5H,6H,7H - 사이클로펜타[b]피리딘 -5-일}아미노)피리딘-3- 카복실레이트
Figure pct00051
0.37g(2.41mmol) 메틸 6-플루오로피리딘-3-카복실레이트(CAS No. 1427-06-1), 0.50g(2.41mmol) 5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-5-아민 디하이드로클로라이드(CAS No. 1187930-17-1), 2.48mL(14.49mmol) DIPEA 및 5mL DMSO를 120℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 aq. NaHCO3 용액으로 2회 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 환원시켜 생성물을 제공한다.
C15H15N3O2 (M = 269.30g/mol)
ESI-MS: 270 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.54 min (방법 A)
실시예 XXI
실시예 XXI . 1.A 및 실시예 XXI . 1.B
메틸 6-{[(5S)- 5H,6H,7H - 사이클로펜타[b]피리딘 -5-일]아미노}피리딘-3- 카복실레이트
메틸 6-{[(5R)- 5H,6H,7H - 사이클로펜타[b]피리딘 -5-일]아미노}피리딘-3- 카복실레이트
Figure pct00052
0.65g(2.41mmol) 메틸 6-({5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-5-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트(ex. XX.1)를 키랄 SFC(Lux® 아밀로스-22.1x250mm_5㎛; scCO2/MeOH + 20 mM NH3 75:25)로 정제하여 거울상 이성체 둘 다를 제공한다. 거울상 이성체적으로 순수한 화합물의 키랄 중심에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
생성물 XXI.1.A (1차 용출):
C15H15N3O2 (M = 269.30g/mol)
Rt (HPLC): 2.32 min (방법 H)
생성물 XXI.1.B (2차 용출):
C15H15N3O2 (M = 269.30g/mol)
Rt (HPLC): 3.31 min (방법 H)
실시예 XXII
실시예 XXII .1
6-{[ 5H,6H,7H - 사이클로펜타[b]피리딘 -5-일]아미노}피리딘-3- 카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00053
1mL 6N 염화수소 중 30.0mg(0.11mmol) 메틸 6-{[5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-5-일]아미노}피리딘-3-카복실레이트(ex. XXI.1.A)를 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 생성물을 제공한다.
C14H13N3O2 * HCl (M = 291.73g/mol)
ESI-MS: 256 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.09 min (방법 A)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 XXII.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00054
* 및 **: 거울상 이성체적으로 순수한 화합물의 키랄 중심에서의 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 XXIII
실시예 XXIII .1
6-{[(1S)-1- 페닐에틸 ]아미노}피리딘-3- 카복실산
Figure pct00055
2mL DMSO 중 250mg(1.77mmol) 6-플루오로피리딘-3-카복실산(CAS No. 403-45-2), 429mg(3.54mmol) (1S)-1-페닐에탄-1-아민(CAS No. 2627-86-3) 및 980mg(7.09mmol) 탄산칼륨을 150℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 마이크로디스크 시린지 필터를 통해 여과하고 HPLC로 정제하여 생성물을 수득한다.
C14H14N2O2 (M = 242.27g/mol)
ESI-MS: 243 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.71 min (방법 I)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 XXIII.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00056
실시예 XXIV
실시예 XXIV .1
3-[(1E)-1-{[(S)-2- 메틸프로판 -2- 설피닐 ]이미노}에틸]벤젠-1- 설폰아미드
Figure pct00057
2mL THF 중 0.20g(1.00mmol) 3-아세틸벤젠-1-설폰아미드(CAS No. 35203-88-4), 0.49g(4.02mmol) (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(CAS No. 146374-27-8) 및 1.95mL(10.04mmol) 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 80℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 10mL 염수 및 20mL 물로 희석시킨다. 침전물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척한다. 유기 상을 분리하고 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 건조될 때까지 환원시켜 생성물을 제공한다.
C12H18N2O3S2 (M = 302.42g/mol)
ESI-MS: 303 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.68 min (방법 C)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 XXIV.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00058
실시예 XXV
실시예 XXV .1
3-[(1S)-1- 아미노에틸 ]벤젠-1- 설폰아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00059
0.57g(0.94mmol) 3-[(1E)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}에틸]벤젠-1-설폰아미드(ex. XXIV.1)를 5mL THF로 용해시키고, 0.1mL 물을 첨가하고 혼합물을 -50℃로 냉각시킨다. 냉각된 혼합물에 0.11g(2.83mmol) 수소화붕소나트륨을 첨가한다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, aq. sat. 염화암모늄 용액으로 희석시키고 유기 상을 분리하고, 건조시키고 증발시켜 보호된 생성물을 제공한다.
C12H20N2O3S2 (M = 304.43g/mol)
ESI-MS: 305 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.71 min (방법 C)
상기 언급된 중간체를 10mL THF로 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 2.0mL(8.00mmol) 염화수소(1,4-디옥산 중 4N)로 처리하고 RT로 가온시킨다. 침전물을 여과하여 생성물을 제공한다.
C8H12N2O2S * HCl (M = 236.72g/mol)
ESI-MS: 201 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.28 min (방법 C)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 XXV.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00060
실시예 XXVI
실시예 XXVI .1
1-[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]사이클로프로판-1- 아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00061
688mg(4.00mmol) 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보니트릴(CAS No. 951624-83-2)을 30mL 디에틸에테르로 희석시킨다. RT에서, 1.37mL(4.67mmol) Ti(iPrO)4를 적가한다. 반응 혼합물에 2.95mL(8.84mmol) 브롬화에틸망간(디에틸에테르 중 3M)를 첨가하고 온도를 15℃ 내지 20℃에서 유지시킨다. 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반한 다음 온도 제어하에 (18℃ 내지 22℃) 1.26mL(9.97mmol) 보로트리플루오라이드 디에틸에테레이트로 처리한다. 반응 혼합물을 RT에서 교반하고, 냉각시키고 20mL 2N 수산화나트륨을 첨가한다. 이를 RT에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 디에틸에테르로 세척한다. 유기 상을 분리하고 수 상을 디에틸에테르로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 증발시킨다. 잔류물을 ACN/물로 흡수시키고 HPLC로 정제하여 생성물을 수득한다.
C9H9N2F3*C2H1O2F3 (M = 316.20g/mol)
ESI-MS: 203 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.49 min (방법 J)
실시예 XXVII
실시예 XXVII .1
3급-부틸 N-[(2E)-2-[(디메틸아미노) 메틸리덴 ]-3- 옥소사이클로펜틸 ] 카바메이트
Figure pct00062
20mL N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 중 2.00g 3급-부틸 N-(3-옥소사이클로펜틸)카바메이트(CAS No. 847416-99-3)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, PE/EtOAc, 15% 내지 50%)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다.
C13H22N2O3 (M = 254.33g/mol)
Rf (TLC): 0.50 (실리카겔; DCM/MeOH (10:1))
실시예 XXVIII
실시예 XXVIII .1
3급-부틸 N-{ 1H,4H,5H,6H - 사이클로펜타[c]피라졸 -4-일} 카바메이트
Figure pct00063
12.5mL MeOH 중 1.00g(3.93mmol) 3급-부틸 N-[(2E)-2-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3-옥소사이클로펜틸]카바메이트(ex. XXVII.1)의 교반 용액에 0.30g(9.36mmol) 하이드라진 하이드레이트를 첨가한다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 완료시, 혼합물을 증발시키고 건조시킨 다음 물 및 EtOAc로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/EtOAc, 20% 내지 30%)로 정제하여 생성물을 수득한다.
C11H17N3O2 (M = 223.27g/mol)
Rf (TLC): 0.30 (실리카겔; DCM/MeOH (10:1))
실시예 XXIX
실시예 XXIX . 1.A 및 실시예 XXIX . 1.B
3급-부틸 N-[(4S)- 1H,4H,5H,6H - 사이클로펜타[c]피라졸 -4-일] 카바메이트
3급-부틸 N-[(4R)- 1H,4H,5H,6H - 사이클로펜타[c]피라졸 -4-일] 카바메이트
Figure pct00064
1.50g(0.01mol) 3급-부틸 N-{1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-4-일}카바메이트(ex. XXVIII.1)를 키랄 SFC(Lux ® 셀룰로스-4_21.2 x 250mm_5㎛; scCO2 / MeOH + 20 mM NH3 85:15)로 정제하여 거울상 이성체 둘 다를 제공한다. 거울상 이성체적으로 순수한 화합물의 키랄 중심에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
생성물 XXIX.1.A (1차 용출):
C11H17N3O2 (M = 223.27g/mol)
Rt (HPLC): 2.37 min (방법 K)
생성물 XXIX.1.B (2차 용출):
C11H17N3O2 (M = 223.27g/mol)
Rt (HPLC): 3.07 min (방법 K)
실시예 XXX
실시예 XXX.1
메틸 3-[1-({5-[(3S)-3-(N- 메틸아세트아미도 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ]피리딘-2-일}아미노)에틸]벤조에이트
Figure pct00065
1.5mL DMSO 중 100mg(0.38mmol) N-[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드(ex. I.1), 100mg(0.56mmol) 메틸 3-(1-아미노에틸)벤조에이트(CAS No. 153994-69-5) 및 0.39mL(2.26mmol) DIPEA의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 생성물을 수득한다.
C23H28N4O4 (M = 424.49g/mol)
ESI-MS: 425 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.84 min (방법 C)
실시예 XXXI
실시예 XXXI .1
3-[1-({5-[(3S)-3-(N- 메틸아세트아미도 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ]피리딘-2-일}아미노)에틸]벤조산
Figure pct00066
1mL THF 중 42.0mg(0.10mmol) 메틸 3-[1-({5-[(3S)-3-(N-메틸아세트아미도)피롤리딘-1-카보닐]피리딘-2-일}아미노)에틸]벤조에이트(ex. XXX.1) 및 0.15mL(0.30mmol) 수산화리튬(물 중 2N)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 생성물을 수득한다.
C22H26N4O4 (M = 410.47g/mol)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 XXXI.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00067
실시예 XXXII
실시예 XXXII .1
3-아세틸- N,N -디메틸벤즈아미드
Figure pct00068
1.34mL(2.68mmol) 디메틸아민 용액(THF 중 2N) 및 0.40g(2.44mmol) 3-아세틸벤조산(CAS No. 586-42-5)을 DMF(3.0mL)으로 희석시킨 다음 1.46mL(8.53mmol) DIPEA를 첨가하고 혼합물을 RT에서 2분 동안 교반한다. 1.39g(3.66mmol) HATU를 반응 혼합물에 첨가하고 이를 RT에서 2시간 동안 교반한다. sat. aq. NaHCO3 용액을 혼합물에 첨가하고 수 상을 DCM으로 2회 추출한다. 유기 상을 합하고, PTK에 통과시켜 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 최소량의 MeOH로 용해시키고, 마이크로디스크 시린지 필터를 통해 여과하고 HPLC로 정제하여 생성물을 수득한다.
C11H13NO2 (M = 191.23g/mol)
ESI-MS: 192 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.67 min (방법 C)
실시예 XXXIII
실시예 XXXIII .1
3급-부틸 N-[(3급- 부톡시 ) 카보닐 ]-N-( 프로프 -2-인-1-일) 카바메이트
Figure pct00069
25.0g(113mmol) 3급-부틸 N-[(3급-부톡시)카보닐]카바메이트(CAS No. 51779-32-9)를 100mL DMF로 희석시키고 35.0g(253mmol) K2CO3로 처리한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 14.0mL(130mmol) 3-브로모프로프-1-인(톨루엔 중 80%; CAS No. 106-96-7)을 적가한다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고 약간의 추가의 3-브로모프로프-1-인을 첨가하여 반응을 완료한다. RT에서 1시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 유기 상을 sat. aq. NaHCO3 용액으로 한 번 및 염수로 한 번 세척한다. 유기 상을 감압하에 농축시키고 잔류물을 MPLC(SiO2; DCM/MeOH 99:1)로 정제하여 생성물을 제공한다.
C13H21NO4 (M = 255.31g/mol)
Rf (TLC): 0.82 (SiO2, DCM/MeOH 95:05)
실시예 XXXIV
실시예 XXXIV .1
3급-부틸 N-[(3급- 부톡시 ) 카보닐 ]-N-(4- 사이클로프로필 -4- 옥소부트 -2-인-1일)카바메이트
Figure pct00070
불활성 아르곤 대기하에서, 15.2g(59.5mmol) 3급-부틸 N-[(3급-부톡시)카보닐]-N-(프로프-2-인-1-일)카바메이트(ex. XXXIII.1)를 THF(200mL)로 희석시키고 -78℃로 냉각시킨다. 이 용액에 45.0mL(70.0mmol) n-부틸리튬(헥산 중 1.60M)을 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 min 동안 교반한다. 그후 이 용액을 THF(50mL) 중 7.00g(50.0mmol) N-메톡시-N-메틸사이클로프로판카복스아미드(CAS No. 147356-78-3)를 함유하는 사전 냉각된 (-78℃) 용액으로 서서히 옮긴다. 반응 혼합물을 0℃로 서서히 가온시키고 이 온도에서 3시간 동안 교반한다. 그후 용액을 0℃에서 2N 염화수소로 산성화시키고 EtOAc로 희석시킨다. 유기 상을 분리하고, 염수로 한 번 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 생성물을 제공한다.
C17H25NO5 (M = 323.38g/mol)
실시예 XXXV
실시예 XXXV .1
1-(3- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
Figure pct00071
21.0g(52.0mmol) 3급-부틸 N-[(3급-부톡시)카보닐]-N-(4-사이클로프로필-4-옥소부트-2-인-1-일)카바메이트(ex. XXXIV.1) 및 2.87g(62.3mmol) 메틸하이드라진을 100mL EtOH로 희석시키고 마이크로파에서 130℃에서 12 min 동안 교반한다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 MPLC(실리카겔, 용출제: DCM/MeOH)로 정제한다. BOC-보호된 생성물을 EtOH(20mL)로 희석시키고 155mL(155mmol)의 디에틸에테르 중 1N 염화수소 용액로 처리한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 생성물을 제공한다.
C8H13N3*HCl (M = 187.67g/mol)
ESI-MS: 152 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.32 min (방법 C)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 XXXV.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00072
실시예 XXXXI
실시예 XXXXI .1
3급-부틸 N-(6- 메틸 -2- 옥소펩트 -3-인-1-일) 카바메이트
Figure pct00073
50mL THF 중 1.50g(6.74mmol) 3급-부틸 N-{[메톡시(메틸)카바모일]-메틸}카바메이트(CAS No. 121505-93-9)를 -70℃로 냉각시키고 2.00mL(6.00mmol) 클로로메틸마그네슘 용액(THF 중 3.0M)을 적가한다. 이 현탁액을 -70℃에서 90 min 동안 교반한다. 별도의 플라스크에서 THF(50mL) 중 0.79mL(6.74mmol) 4-메틸펜트-1-인(CAS No. 7154-75-8)을 제조하고 7.60mL(12.16mmol) n-부틸리듐 용액(n-헥산 중 1.60M)을 서서히 첨가하기 전에 -70℃로 냉각시킨다. 이 투명 용액을 -70℃에서 90 min 동안 교반한 다음 -70℃에서 이전 혼합물로 서서히 옮긴다. 백색 현탁액을 이 온도에서 1시간 동안 추가로 교반한 다음 RT로 가온시킨다. 생성된 투명 용액을 다시 빙욕으로 냉각시키고, 17mL 1N 염화수소로 처리하고 RT로 서서히 가온되도록 한다. 수 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 생성물을 제공한다.
C13H21NO3 (M = 239.31g/mol)
Rf (SiO2; DCM/MeOH 95:05) 0.82
실시예 XXXXII
실시예 XXXXII .1
1-[3-(2- 메틸프로필 )-1H- 피라졸 -5-일] 메탄아민 하이드로클로라이드
Figure pct00074
0.55g(2.17mmol) 3급-부틸 N-{[3-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-5-일]메틸}카바메이트(ex. XXXV.2)를 10mL 물에 현탁시키고, 빙욕에서 냉각시키고 5mL conc. 염화수소로 처리한다. 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한다. 반응 완료시, 용액을 냉동시키고 동결건조시켜 소정의 생성물을 수득한다.
C8H15N3*HCl (M = 189.69g/mol)
ESI-MS: 154 [M+H]+
최종 화합물의 제조
실시예 1
실시예 1.1 (일반적인 경로)
N-[(3S)-1-(6-{[(3- 시아노페닐 ) 메틸 ]아미노}피리딘-3- 카보닐 ) 피롤리딘 -3-일]-N-메틸아세트아미드
Figure pct00075
1mL DMSO 중 100mg(0.19mmol) N-[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드(ex. I.1), 50mg(0.38mmol) 3-아미노메틸벤조니트릴(CAS No. 10406-24-3) 및 0.16mL(0.95mmol) DIPEA의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 마이크로디스크 시린지 필터를 통해 여과하고 분취용 HPLC로 정제하여 생성물을 제공한다.
C21H23N5O2 (M = 377.44)
ESI-MS: 378 [M+H]+
Rt (HPLC) 0.77 min (방법 A)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 1.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
* 거울상 이성체적으로 순수한 화합물 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물의 키랄 중심에서의 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 2
실시예 2.1 (일반적인 경로)
N- 메틸 -N-[(3S)-1-{6-[(2- 페닐프로판 -2-일)아미노]피리딘-3- 카보닐 } 피롤리딘 -3-일]사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00084
2mL NMP 중 70mg(0.24mmol) N-[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸사이클로프로판카복스아미드(ex. III.1) 및 0.14mL(0.96mmol) 쿠밀아민(CAS No. 585-32-0)의 혼합물을 마이크로파에서 190℃에서 24시간 동안 교반한다. 그후 이를 마이크로디스크 시린지 필터를 통해 여과하고 HPLC로 정제하여 생성물을 제공한다.
C24H30N4O2 (M = 406.52)
ESI-MS: 407 [M+H]+
Rt (HPLC) 0.75 min (방법 A)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 2.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00085
실시예 3
실시예 3.1 (일반적인 경로)
N- 메틸 -N-[(3S)-1-(6-{[(피리딘-3-일) 메틸 ]아미노}피리딘-3- 카보닐 ) 피롤리딘 -3-일]사이클로부탄카복스아미드
Figure pct00086
1mL DMF 중 26.6mg(0.10mmol) 6-{[(피리딘-3-일)메틸]아미노}피리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(ex. V.1), 21.9mg(0.10mmol) N-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]사이클로부탄카복스아미드 하이드로클로라이드(ex. VI.1) 및 56.8μL (0.33mmol) DIPEA의 혼합물에 41.8mg(0.11mmol) HATU를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 마이크로디스크 시린지 필터를 통해 여과하고 HPLC로 정제하여 생성물을 제공한다.
C22H27N5O2 (M = 393.48)
ESI-MS: 394 [M+H]+
Rt (HPLC) 0.50 min (방법 D)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 3.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00087
* 거울상 이성체적으로 순수한 화합물 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물의 키랄 중심에서의 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 4
실시예 4.1 (일반적인 경로)
N-[(3S)-1-(6-{[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]아미노}피리딘-3- 카보닐 ) 피롤리딘 -3-일]-N-메틸아세트아미드
Figure pct00088
10mL DMF 중 1.25g(4.76mmol) 6-{[(4-클로로페닐)메틸]아미노}피리딘-3-카복실산(ex. VII.1), 1.02g(5.71mmol) N-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]아세트아미드 하이드로클로라이드(CAS No. 1215264-39-3) 및 3.25mL(19.03mmol) DIPEA의 혼합물에 1.60g(5.00mmol) TBTU를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 10 min 동안 교반하고 HPLC로 정제하여 생성물을 제공한다.
C20H23ClN4O2 (M = 386.88)
ESI-MS: 387 [M+H]+
Rt (HPLC) 0.88 min (방법 C)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 4.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00089
실시예 5
실시예 5.1.A 및 실시예 5.1.B
N- 메틸 -N-[(3S)-1-(6-{[(1R)-1-(1,3-티아졸-2-일)에틸]아미노}피리딘-3- 카보닐 )피롤리딘-3-일]아세트아미드
N- 메틸 -N-[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-(1,3-티아졸-2-일)에틸]아미노}피리딘-3- 카보닐 )피롤리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00090
26.5mg(0.10mmol) N-[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드(ex. I.1)를 1mL DMSO에 용해시키고 51.6μL(0.30mmol) DIPEA 및15.4mg(0.12mmol) 1-티아졸-2-일-에틸아민(CAS No. 432047-36-4)을 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 그리고 추가로 120℃에서 24시간 동안 교반한다. 더 많은 1-티아졸-2-일-에틸아민(15.4mg, 0.12mmol)을 첨가하여 120℃에서 24시간 동안 전환을 완료한다. 반응 혼합물을 마이크로디스크 시린지 필터를 통해 여과하고 HPLC로 정제한다. 단리된 라세미 생성물을 키랄 SFC(CHIRAL ART ® 셀룰로스-SB_10X250mm; 5μL; scCO2/IPA+20mM NH3 80:20)로 정제하여 거울상 이성체 순수한 생성물을 수득한다. 거울상 이성체적으로 순수한 화합물 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물의 키랄 중심에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
생성물 5.1.A (1차 용출):
C18H23N5O2S (M = 373.47)
ESI-MS: 374 [M+H]+
Rt (키랄 HPLC) 2.99 min (방법 E)
생성물 5.1.B (2차 용출):
C18H23N5O2S (M = 373.47)
ESI-MS: 374 [M+H]+
Rt (키랄 HPLC) 3.49 min (방법 E)
실시예 6
실시예 6.1.A 및 실시예 6.1.B
N- 메틸 -N-[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-(피리딘-3-일)에틸]아미노}피리딘- 3카보닐 ) 피롤리딘 -3-일]아세트아미드
N- 메틸 -N-[(3S)-1-(6-{[(1R)-1-(피리딘-3-일)에틸]아미노}피리딘- 3카보닐 ) 피롤리딘 -3-일]아세트아미드
Figure pct00091
300mg(1.13mmol) N-[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드(ex. I.1), 276mg(2.26mmol) 1-피리딘-3-일에틸아민(CAS No. 56129-55-6) 및 0.97mL(10.00mmol) DIPEA를 2.5mL DMSO로 용해시키고 120℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 aq. NaHCO3 용액에 붓고 수 상을 DCM으로 2회 추출한다. 풀링된 유기 상을 PTK로 건조시키고 진공에서 건조될 때까지 환원시킨다. 잔류물을 MeOH로 용해시키고, 여과하고 HPLC로 정제한다. 라세미 생성물을 키랄 SFC(CHIRAL ART ® 아밀로스-SA_10X250mm; 5μL; scCO2/IPA+20mM NH3 65:35)로 정제하여 거울상 이성체 순수 생성물을 수득한다. 거울상 이성체적으로 순수한 화합물 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물의 키랄 중심에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
생성물 6.1.A (1차 용출)
C20H25N5O2 (M = 367.45)
ESI-MS: 368 [M+H]+
Rt (HPLC) 0.69 min (방법 C)
Rt (키랄 SFC) 5.57 min (방법 L)
생성물 6.1.B (2차 용출)
C20H25N5O2 (M = 367.45)
ESI-MS: 368 [M+H]+
Rt (HPLC) 0.69 min (방법 C)
Rt (키랄 SFC) 5.84 min (방법 L)
실시예 7
실시예 7.1 (일반적인 경로)
N- 메틸 -N-[(3S)-1-(6-{[(피리딘-3-일) 메틸 ]아미노}피리딘-3- 카보닐 ) 피롤리딘 -3-일]아세트아미드
Figure pct00092
0.47g(1.77mmol) 6-{[(피리딘-3-일)메틸]아미노}피리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(ex. V.1), 0.47g(2.65mmol) N-메틸-N-(S)-피롤리딘-3-일-아세트아미드 염화수소(CAS No. 1215264-39-3) 및 1.21mL(7.08mmol) DIPEA를 5mL DMF에 용해시키고 1.01g(2.65mmol) HATU를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 10 min 동안 교반하고, aq. NaHCO3 용액에 붓고 수 상을 DCM으로 2회 추출한다. 풀링된 유기 상을 PTK로 건조시키고 진공에서 건조될 때까지 환원시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; DCM/MeOH, 2% 내지 20%)로 정제하여 생성물을 수득한다.
C19H23N5O2 (M = 353.42)
ESI-MS: 354 [M+H]+
Rt (HPLC) 0.68 min (방법 C)
실시예 8
실시예 8.1 (일반적인 경로)
N,1 -디메틸-N-[(3S)-1-(6-{[2-(피리딘-3-일)프로판-2-일]아미노}피리딘-3- 카보닐 )피롤리딘-3-일]사이클로부탄-1-카복스아미드
Figure pct00093
26.0mg(0.10mmol) 6-{[2-(피리딘-3-일)프로판-2-일]아미노}피리딘-3-카복실산(ex. VII.2) 및 35.3mg(0.15mmol) N,1-디메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]사이클로부탄-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(ex. XIV.1)를 1mL DMF로 희석시키고 60.5μL (0.35mmol) DIPEA를 첨가한다. 반응 혼합물을 57.6mg(0.15mmol) HATU로 처리한다. RT에서 10 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭시키고, 마이크로디스크 시린지 필터를 통해 여과하고 HPLC로 정제하여 생성물을 제공한다.
C25H33N5O2 (M = 435.56)
ESI-MS: 436 [M+H]+
Rt (HPLC) 0.86 min (방법 C)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 8.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
* 및 **: 거울상 이성체적으로 순수한 화합물 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물의 키랄 중심에서의 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 9
실시예 9.1 (일반적인 경로)
N- 메틸 -N-[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]에틸]아미노}피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00097
50.0mg(0.19mmol) N-[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드(ex. I.1) 및 107.5mg(0.57mmol) (1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에탄-1-아민(CAS No. 1071435-52-5)을 1mL NMP로 희석시키고 130℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후 반응 혼합물을 마이크로디스크 시린지 필터를 통해 여과하고 HPLC로 정제하여 생성물을 수득한다.
C21H24F3N5O2 (M = 435.44)
ESI-MS: 436 [M+H]+
Rt (HPLC) 0.71 min (방법 A)
다음 화합물들은 상기한 일반적인 과정(실시예 9.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00098
실시예 10
실시예 10.1
3-[1-({5-[(3S)-3-(N- 메틸아세트아미도 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ]피리딘-2-일}아미노)에틸]벤즈아미드
Figure pct00099
40.0mg(0.10mmol) 3-[1-({5-[(3S)-3-(N-메틸아세트아미도)피롤리딘-1-카보닐]피리딘-2-일}아미노)에틸] 벤조산(ex. XXXI.1) 및 20.0mg(0.10mmol) CDI를 DMF로 용해시키고, RT에서 1시간 동안 교반한 다음 빙욕으로 냉각시키고 0.19mL(0.10mmol) conc. 암모니아를 적가한다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 1시간 동안 교반한 다음 HPLC(ACN/물/NH4OH)로 정제하여 생성물을 수득한다.
C22H27N5O3 (M = 409.48)
ESI-MS: 410 [M+H]+
Rt (HPLC) 0.69 min (방법 C)
실시예 11
실시예 11.1
N-[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-(6- 시아노피리딘 -3-일)에틸]아미노}피리딘-3- 카보닐 )피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드
Figure pct00100
2mL DMF 중 30.0mg(0.07mmol) N-[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]-아미노}피리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드(ex. 1.11), 5.2mg(0.04mmol) 시안화아연, 3.4mg(0.01mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 4.1mg(0.01mmol) 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한다. 완전한 전환을 달성하기 위해, 더 많은 시안화아연(10mg, 0.08mmol), 더 많은 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0)(3.4mg, 0.01mmol) 및 더 많은 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센(4.1 mg, 0.01mmol)을 첨가하고 120℃에서 3시간 동안 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 ACN으로 희석시키고, 마이크로디스크 시린지 필터를 통해 여과하고 HPLC로 정제하여 생성물을 수득한다.
C21H24N6O2 (M = 392.45)
ESI-MS: 393 [M+H]+
Rt (HPLC) 0.64 min (방법 A)
분석적 HPLC 방법
방법 A
Figure pct00101
방법 B
Figure pct00102
방법 C
Figure pct00103
방법 D
Figure pct00104
방법 E
Figure pct00105
방법 F
Figure pct00106
방법 G
Figure pct00107
방법 H
Figure pct00108
방법 I
Figure pct00109
방법 J
Figure pct00110
방법 K
Figure pct00111
방법 L
Figure pct00112
방법 M
Figure pct00113
방법 N
Figure pct00114
방법 O
Figure pct00115
방법 P
Figure pct00116
생물학적 성질의 설명
바닌 -1 효소적 검정:
시험 화합물을 100% DMSO에 10mM의 농도로 용해시키고, 제1 단계에서 DMSO에서 5mM의 농도로 희석시킨 다음 100% DMSO 중에서 연속 희석 단계를 수행한다. 희석 배율 및 희석 단계의 수는 필요에 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로 1:5 희석으로 전형적으로 8개의 상이한 농도를 제조하고, 물질의 추가 중간체 희석을 검정 완충액으로 수행하여 검정에서 1% 최종 DMSO 농도를 제조한다.
0.1nM의 FLAG-태그된 바닌-1(AA 22-493, T26I, 내부적으로 제조) 및 시험 화합물을 실온에서 20분 동안 검정 완충액(1mM DTT, 0.0025% Brij-35, 50mM HEPES, pH 7.5)에서 항온처리한다. 검정 완충액 중 D-판테틴(Sigma, Cat# P2125-5G)을 첨가하고(최종 농도 3μM), 추가 30분 동안 실온에서 항온처리한다. 총 검정 용적은 일반적으로는 40㎕이지만 필요에 따라 조절할 수 있다. 반응 혼합물과 동일한 용적의 정지 용액을 첨가하여 100nM HD-판토텐산(내부 표준으로서) 및 1% TFA에 도달함으로써 반응을 중지시킨다. 검정 플레이트를 2분 동안 원심분리하고, 판토텐산의 형성을 C18, 12μL 카트리지(Agilent Cat #G9205A)를 사용하여 RapidFire 질량 분광분석(이동상 A: 물 중 0.1% 포름산 및 0.01% 트리플루오로아세트산, 이동상 B: 물 중 47.5% 아세토니트릴, 47.5% 메탄올, 0.1% 포름산 및 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 검출한다.
표 I에 제공된 값은 하나 이상의 샘플의 계측으로부터의 결과이다. 다중 계측의 경우, 기하 평균 값이 제공된다.
인간 전혈 검정: 판테테이나제(바닌)는 판테테인을 판토텐산과 시스테아민으로 전환한다. 따라서, 기술된 프로토콜에서 바닌 활성은 판테틴을 통한 판테테인 보충 후 판토텐산의 형성에 의해 정량된다. 이 검정은 바닌 억제제를 식별하는데 적용 가능하다. 화합물 스톡을 DMSO에 10mM로 용해시킨다. RPMI 1640 배지(Gibco, # A-10491-01)에서 추가 희석을 수행하며 이 검정에서 최종 농도는 0.032nM 내지 500nM이다.
인간 혈액을 혈액 주머니(1% 헤파린, 50 I.E./mL)에 채혈한다. 혈액을 290μL로 96-딥-웰 플레이트의 공동으로 분취하고 10μL 화합물 용액 또는 비히클과 혼합한다(진탕기에서 1,400rpm에서 30초). 평형은 실온, 250rpm에서 30분 동안 이어진다. 검정은 10mL 기질 완충액(1mM DTT, 0.0025% Brij-35, 50mM HEPES, pH 7.5) 만을 제공받은 일부 블랭크 웰을 제외하고 각 웰에 10μL의 기질 용액(1mM DTT, 0.0025% Brij-35, 50　mM HEPES, pH 7.5 중 20μM 판테테인)을 첨가함으로써 시작된다. 샘플을 완전히 진탕시키고(30초, 1,400rpm) 실온, 250rpm에서 5분 동안 반응이 일어나도록 한다. 과량의 바닌 도구 억제제(BI-1 총 conc. 10μM)를 첨가하여 반응을 중지시킨다. 플레이트의 원심분리를 4℃, 665G에서 10분 동안 이어간다. 그후 혈장 샘플(100μL)을 또 다른 96-딥-웰 플레이트로 옮기고 100μL의 빙냉 침전 용액(아세토니트릴 중 1μM 표지된 판토텐산(디-β-알라닌-13C6,15N2 칼슘 염, Sigma, #705837)을 첨가하여 단백질을 침전(빙상에서 5분)시킨다. 그후 플레이트를 원심분리하고(4℃, 3,220G, 10분) 상청액(50μL)을 또 다른 96-딥-웰 플레이트에 수집하고 150μL 빙냉 포름산(0.1%, Carl Roth GmbH+Co.KG, #CP03.1)과 혼합(10초, 1,400rpm)한다. 판토텐산의 형성을 RapidFire 질량 분광분석에 의해 검출한다. TripleQuad 6500+(ABSciex, Germany)에 LC-1290 시스템, RapidFire 오토샘플러(Agilent, Germany) 및 C18 카트리지 타입 C 12μL(Agilent Cat #G9526-80000)를 장착한다. 이동상 A는 물 중 0.09% 포름산과 0.01% 트리플루오로아세트산으로 구성되고 이동상 B는 아세토니트릴/메탄올/물 = 47.5/47.5/5 중 0.09% 포름산과 0.01% 트리플루오로아세트산으로 구성된다.
도구 억제제 BI-1의 합성:
Figure pct00117
Figure pct00118
70mL MeOH에 5.40g(28.8mmol) 케톤 1(문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6856]에 기술된 합성) 및 12.9g(34.6mmol) CeCl3*7H2O를 첨가한다. 2.18g(57.7mmol) NaBH4를 소량씩 나누어 첨가하기 전에 반응 혼합물을 -15℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 포화 aq. NH4Cl 용액의 첨가에 의해 반응물을 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공에서 제거한다.
50mL 아세토니트릴 중 6.29g(52.8mmol) 티오닐 클로라이드의 교반 용액을 -50℃로 냉각시키고 상기 언급된 생성물의 ACN 중 4g(21.1mmol)의 용액을 적가한다. 첨가가 완료될 때 258mg(2.11mmol) DMAP를 한 번에 첨가한다. 혼합물을 온도를 -40℃ 미만으로 유지하면서 15분 동안 교반한 다음, 8.36g(106mmol) 무수 피리딘을 외부 온도를 -40℃로 유지하면서 첨가한다. 교반을 1시간 동안 계속한다. EtOAc를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 현탁액(피리딘 염)이 생기며, 이것을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액에 12mL 포화 Na2HPO4를 서서히 첨가한다. 생성된 용액을 40분 동안 교반한다. 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 수성 10mL 1M NaHSO4로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 8% EtOAc)로 정제한다.
C9H17NO4S (M = 235.3g/mol)
ESI-MS: 258 [M+Na]+
Rf (TLC, 실리카겔) 0.4 (PE/EtOAc 3/1)
10,000ml EtOAc 중 1.00g(0.004 mol)의 상기한 생성물의 용액에 10mL H2O 중 1.36g(0.006mol) NaIO4를 첨가한 다음, 44mg(0.2mmol) RuCl3를 첨가하고 혼합물을 0 내지 15℃에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O(20mL)로 켄칭시키고 EtOAc로 추출한다. 그후 유기 상을 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, PE/EtOAc=10:1 내지 3:1)로 정제한다.
C9H17NO5S (M = 251.3g/mol)
ESI-MS: 252 [M+H]+
Rf (TLC, 실리카겔) 0.55 (PE/EtOAc 3/1)
4.00g(14.3mmol) 메틸 5-하이드록시-6-요오도피리딘-3-카복실레이트를 40ml의 DMF에 첨가한다. 이에 602mg(15.1mmol) 수소화나트륨을 첨가한다. 가스 방출 후, 5.40g(21.5mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 75℃에서 1.5시간 동안 교반한다. RT 아래로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 헹군다. 유기물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제한다.
C16H23IN2O5 (M = 450.3g/mol)
ESI-MS: 451 [M+H]+
5.00g(11.1mmol)의 상기한 생성물을 50ml의 MeOH 및 10ml의 CH2Cl2에 첨가한다. 이에 50ml의 디옥산 중 4M HCl를 첨가한다. 3시간 후, 휘발물을 진공에서 제거하고 잔류물을 추가 정제 없이 사용한다.
3.28g(9.37mmol)의 상기한 생성물, 105mg(0.47mmol) Pd(OAc)2, 0.33g(0.56mmol) 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.33g; 0.56mmol; 6.00mol%) 및 9.16g(28.1mmol) 탄산세슘을 100ml 디옥산에 첨가하고 혼합물을 완전히 탈기시킨다. 반응 혼합물을 90℃에서 아르곤하에 4시간 동안 교반한다. 고체를 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제한다.
1.50g(6.75mmol)의 상기한 생성물을 5ml의 MeOH 및 70ml의 물에 첨가한다. 이에 323mg(13.5mmol) LiOH를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 MeOH를 진공에서 제거한다. 수성 층을 1M HCl로 중화시킨다. 고체를 여과하고 건조하고 추가 정제 없이 사용한다.
C10H12N2O3 (M = 208.2g/mol)
ESI-MS: 209 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.60 min (방법 A)
915mg(4.39mmol)의 상기한 생성물을 20ml의 DMF에 용해시킨다. 이에 0.86g(4.83mmol)의 중간체 XVI 및 1.84ml(13.2mmol) TEA에 이어 1.84g(4.83mmol) HATU를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 교반한다.
휘발물을 진공에서 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Biotage KP-Nh 카트리지, 0 내지 10% MeOH/EtOAc)로 정제한다.
C17H24N4O3 (M = 332.4g/mol)
ESI-MS: 333 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.63 min (방법 A)
본 발명의 다른 특징적인 구성 및 이점은 본 발명의 원리를 예를 들어 예시하는 하기의 보다 상세한 실시예로부터 명백해질 것이다.
표 I 본 발명의 대표적인 화합물들의 생물학적 성질
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00122

    상기 화학식 I에서,
    R1은 H, R1.1 및 R1.3으로 치환된 페닐, S, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R1.2 및 R1.5로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 S, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 R1.4로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    여기서,
    R1.1은 H, -CN, Br, Cl, F, C1-4-알킬, C3-5-사이클로알킬, C1-3-알킬로 임의로 치환되는 5원 헤테로아릴, CF3, F3C-CH2, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, C1-4-알킬-O-, H3C-O-CO-. H2N-, (H3C)2N-, H2N-CO- 및 H3C-CO-NH-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    R1.2는 H, -CN, Br, Cl, F, C1-4-알킬, C3-5-사이클로알킬 CF3, F3C-CH2, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, C1-4-알킬-O-, H3C-O-CO-. H2N-, (H3C)2N-, H2N-CO- 및 H3C-CO-NH-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    상기 언급된 R1.1 및 R1.2의 정의에서 알킬은 1 내지 3개의 F-원자로 임의로 치환되고,
    R1.3은 H, Cl, F, CN, C1-4-알킬 및 C1-4-알킬-O-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    R1.4는 H, -CN, Br, Cl, F, 및 1 내지 3개의 F-원자로 임의로 치환되는 C1-4-알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    R1.5는 H 또는 C1-4-알킬이고;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로, H 및 C1-3-알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 또는
    R2와 R3은 함께, 3원 내지 6원 카보사이클, 1개의 O 원자 또는 1개의 N 원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 또는 1개 또는 2개의 N-원자를 함유하는 5원 내지 9원 헤테로아릴을 형성하고;
    R4는 R4.1R4.2N- 또는 NC-를 나타내고, 또는
    R4는 화학식 R4.a의 그룹:
    Figure pct00123

    을 나타내고,
    상기 화학식 R4.a의 그룹에서,
    X는 CH2 또는 O를 나타내고,
    R4.1은 C1-4-알킬-CO-, 1개 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-5-사이클로알킬-CO-, 1개 또는 2개의 헤테로원자, C1-4-알킬- 또는 CH3-O-로 임의로 치환되는 페닐-CO-, 및 C1-4-알킬- 또는 CH3-O-로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴-CO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    여기서,
    R4.1.1 및 R4.1.2는 서로 독립적으로, H, -CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    R4.2는 H 또는 C1-3-알킬을 나타내고;
    R5는 H 또는 메틸을 나타내고; 또는
    R4와 R5는 함께, N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 티오페닐, R1.1 및 R1.3으로 치환된 페닐, R1.2로 치환된 피리디닐 및 R1.5로 치환된 피라졸릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1.1이 H, -CN, Cl, F, CF3, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, H3C-O-CO-. H2N-CO-, H3C-CO-NH-, 및 그룹 N 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 CF3, F3C-CH2 또는 HF2C-로 임의로 치환되는 5원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R1.2가 H, -CN, 메틸, Br, Cl, F, H3C-O-, CF3, H2N- 및 (H3C)2N-으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R1.3이 H 또는 F를 나타내고;
    R1.4가 H 또는 F3C-CH2-를 나타내고;
    R1.5가 H, 메틸 또는 부틸을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-2-알킬을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H 또는 C1-2-알킬을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2와 R3은 함께, C3-4-사이클로알킬, 또는 1개 또는 2개의 N-원자를 함유하는 8원 또는 9원 헤테로아릴을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 R4. 1R4 .2N 또는 NC-를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4.1이 C1-4-알킬-CO-, 피리미디닐, R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-4-사이클로알킬-CO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    여기서,
    R4.1.1 및 R4.1.2는 서로 독립적으로, H, -CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R4.2가 H 또는 메틸을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H 또는 메틸을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R1이 H, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 티오페닐, R1.1 및 R1.3으로 치환된 페닐, R1.2로 치환된 피리디닐 및 R1.5로 치환된 피라졸릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    여기서,
    R1.1은 H, -CN, Cl, F, CF3, HF2C-H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, H3C-O-CO-. H2N-CO-, H3C-CO-NH-, 및 CF3, F3C-CH2 또는 HF2C-로 임의로 치환되는 옥사디아졸릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    R1.2는 H, -CN, 메틸, Br, Cl, F, H3C-O-, CF3, H2N- 및 (H3C)2N-으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    R1.3은 H 또는 F를 나타내고,
    R1.4는 H 또는 F3C-CH2-를 나타내고,
    R1.5는 H, 메틸 또는 부틸을 나타내고;
    R2 및 R3이 서로 독립적으로, H 및 C1-2-알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 또는
    R2와 R3은 함께, C3-4-사이클로알킬 또는 1개 또는 2개의 N-원자를 함유하는 8원 또는 9원 헤테로아릴을 형성하고;
    R4가 R4.1R4.2N- 또는 NC-를 나타내고, 또는
    R4가 화학식 R4.a의 그룹:
    Figure pct00124

    을 나타내고,
    상기 화학식 R4.a의 그룹에서,
    X는 CH2 또는 O를 나타내고,
    R4.1은 C1-4-알킬-CO-, 피리미디닐, 및 R4.1.1 및 R4.1.2로 치환된 C3-4-사이클로알킬-CO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    여기서,
    R4.1.1 및 R4.1.2는 서로 독립적으로, H, -CH3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    R4.2는 H 또는 메틸을 나타내고;
    R5가 H 또는 메틸을 나타내고; 또는
    R4와 R5는 함께, 옥사닐을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 실시예 1.11, 1.28, 1.44, 2.2, 2.3, 3.2, 4.1, 4.3, 7.1, 9.3, 9.4 및 9.6으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00125

    Figure pct00126

    * 거울상 이성체적으로 순수한 화합물 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물의 키랄 중심에서의 입체화학은 측정되지 않았다.
  12. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 약제(medicament)로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 크론병, 궤양성 대장염, 아토피 피부염, 전신 경화증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 건선, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐섬유증, 류마티스 관절염, 피부경화증, 천식, 알레르기 비염, 알레르기 습진, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 이식편대숙주 질환, 건선 관절염, 고지혈증, 직장결장암 또는 췌장암 관련 신규 발병 당뇨병을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
  15. 화학식 I의 화합물에 추가하여, 면역조절제, 항염제 또는 화학요법제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 약제학적 활성 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
KR1020217020909A 2018-12-03 2019-12-02 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물 KR20210099093A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862774412P 2018-12-03 2018-12-03
US62/774,412 2018-12-03
PCT/EP2019/083259 WO2020114947A1 (en) 2018-12-03 2019-12-02 Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210099093A true KR20210099093A (ko) 2021-08-11

Family

ID=68766765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217020909A KR20210099093A (ko) 2018-12-03 2019-12-02 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220048889A1 (ko)
EP (1) EP3890828A1 (ko)
JP (1) JP7195436B2 (ko)
KR (1) KR20210099093A (ko)
CN (1) CN113226462A (ko)
AU (1) AU2019392524A1 (ko)
BR (1) BR112021010823A2 (ko)
CA (1) CA3120037A1 (ko)
EA (1) EA202191478A1 (ko)
MX (1) MX2021006489A (ko)
WO (1) WO2020114947A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7130873B2 (ja) * 2018-12-03 2022-09-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物
WO2020123426A1 (en) * 2018-12-11 2020-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoazine amides
CA3193204A1 (en) * 2020-09-25 2022-03-31 Shanghai Meiyue Biotech Development Co., Ltd. Pyrimidine carboxamide compound and application thereof
US20240124479A1 (en) * 2020-12-17 2024-04-18 Shanghai Meiyue Biotech Development Co. Ltd Pyrimidine carboxamide compound and use thereof
CN116768909A (zh) * 2022-03-18 2023-09-19 上海美悦生物科技发展有限公司 Vanin酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3303303A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 Pfizer Inc Novel heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
US10906888B2 (en) 2016-07-14 2021-02-02 Pfizer Inc. Pyrimidine carboxamides as inhibitors of Vanin-1 enzyme
JP7130873B2 (ja) * 2018-12-03 2022-09-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021006489A (es) 2021-07-06
CN113226462A (zh) 2021-08-06
JP7195436B2 (ja) 2022-12-23
EA202191478A1 (ru) 2021-10-26
US20220048889A1 (en) 2022-02-17
JP2022510351A (ja) 2022-01-26
EP3890828A1 (en) 2021-10-13
BR112021010823A2 (pt) 2021-08-24
WO2020114947A1 (en) 2020-06-11
CA3120037A1 (en) 2020-06-11
AU2019392524A1 (en) 2021-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210099093A (ko) 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
KR102181915B1 (ko) Trka 키나아제 억제제로서 n-피롤리디닐, n&#39;-피라졸릴-우레아, 티오우레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물
TWI617551B (zh) 新穎吡啶衍生物
TWI583685B (zh) Ｒｏｒｃ２的經甲基及三氟甲基取代之吡咯並吡啶調節劑及其使用方法
TWI768156B (zh) 新穎緩激肽ｂ２受體拮抗劑及其用途
JP7130873B2 (ja) バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物
TW201704237A (zh) 適用於治療與ｋｉｔ及ｐｄｆｇｒ相關之病症的組合物
JP2006514043A (ja) マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ−活性化タンパク質キナーゼ−２を阻害する化合物
KR102510588B1 (ko) 카텝신 c의 스피로사이클릭 억제제
TW201427953A (zh) 可作爲激酶調節劑之經雜芳基取代的吡啶化合物
TWI826509B (zh) 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物
WO2019034128A1 (zh) 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其用途
TW201629012A (zh) 雜環衍生物及其用途（一）
KR20150046321A (ko) 플루오로메틸-치환된 피롤 카복스아미드
KR20230038530A (ko) Btk 억제제로서 역할을 하는 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도
JP2018510131A (ja) Ｒｏｒｃ２のスルホンアミド置換インドールモジュレーターおよびその使用方法
KR20210099092A (ko) 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
TW202132288A (zh) Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ相關的ｋ＋通道）通道功能的調節劑
WO2015027914A1 (zh) 取代的萘啶-2-酮化合物、制备方法、用途及药物组合物
WO2019196780A1 (zh) 一种新型吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
EA045542B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина
EA045146B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина
CN115260207A (zh) 三并环化合物及其药物组合物和应用