JP2018510131A - Rorc2のスルホンアミド置換インドールモジュレーターおよびその使用方法 - Google Patents
Rorc2のスルホンアミド置換インドールモジュレーターおよびその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018510131A JP2018510131A JP2017539457A JP2017539457A JP2018510131A JP 2018510131 A JP2018510131 A JP 2018510131A JP 2017539457 A JP2017539457 A JP 2017539457A JP 2017539457 A JP2017539457 A JP 2017539457A JP 2018510131 A JP2018510131 A JP 2018510131A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- juvenile
- och
- acid
- compound
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 0 *C*1*CCC1 Chemical compound *C*1*CCC1 0.000 description 9
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
「ROR」は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体を表す。RORには3つの形態、ROR−α、−β、および−γが存在し、それぞれ、別々の遺伝子(それぞれ、RORA、RORB、およびRORC)によってコードされる。RORCには2つのサブタイプ:1および2が存在する。サブタイプ2は、「t」とも呼ばれる。ヒトRORC遺伝子は、TOR;RORG;RZRG;NRIF3;およびRZR−GAMMAとも呼ばれる。ヒトタンパク質RORCは、核内受容体ROR−ガンマ;核内受容体RZR−ガンマ;レチノイン酸結合受容体ガンマ;レチノイド関連オーファン受容体ガンマ;RAR関連オーファン受容体C、アイソフォームa;RAR関連オーファン核内受容体変異体2;核内受容体サブファミリー1グループFメンバー3とも呼ばれる。本明細書において使用する場合、「RORγ」および「RORC2」は、RORCサブタイプ2遺伝子からのタンパク質に言及するために互換的に使用される。
本明細書に記載の方法において使用するのに適した化合物の以下の説明では、言及されている標準的な化学用語の定義は、CareyおよびSundberg、「Advanced Organic Chemistry 4th Ed.」、Vols.A(2000)およびB(2001)、Plenum Press、New Yorkを含む(別段に、本明細書において定義されていなければ)参照文献において見出すことができる。別段に示さない限り、当技術分野の技能の範囲内の質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、ならびに薬理学の従来の方法を用いる。具体的な定義が提示されていない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医薬および薬学的化学に関して用いられる命名法、ならびにその実験手順および技術は、当技術分野で公知のものである。標準的な技術を、化学合成、化学分析、医薬製剤、製剤化、および送達、および患者の治療のために使用することができる。
R1は、−CH3または−CH2CH3であり、
Wは、1、2、3、4、または5個の−CH3でそれぞれ置換されていてもよい
R2は、−F、−Cl、−Br、−OH、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、および(C3〜C8)シクロアルキルのからなる群から出現毎に独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、フェニルもしくはイソチアゾリルである]
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物に関する。
式Iの化合物は、免疫障害または炎症性障害に罹患している対象に、治療効果をもたらすと考えられる。したがって、本発明の一態様は、免疫障害または炎症性障害からなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。この方法は、障害の症状を改善するために、治療有効量の式Iの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含み、式Iは上記のとおりである。ある種の実施形態では、特定の式Iの化合物は、上記の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。
本発明の別の態様は、併用療法を提供する。例えば、式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を、不適切なIL−17経路活性と関連する医学的障害などの医学的障害を治療するための追加の治療薬と併用することができる。例示的な追加の治療薬には、例えば、(1)TNF阻害薬;(2)非選択的COX−l/COX−2阻害薬;(3)セレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的COX−2阻害薬;(4)例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、金チオリンゴ酸、アウラノフィン、非経口金、経口金、シクロフォスファミド、リンフォスタット−B、BAFF/APRIL阻害薬、CTLA−4−Ig、またはCTLA−4−Igの模倣物質を含む、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するための他の薬剤;(5)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害薬または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニストなどのロイコトリエン生合成阻害薬;(6)LTD4受容体アンタゴニスト;(7)シロミラスト(アリフロ)またはロフルミラストなどのホスホジエステラーゼIV型(PDE−IV)阻害薬;(8)抗ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト;(9)od−およびoc2−アドレナリン受容体アゴニスト;(10)抗コリン作動薬;(11)β−アドレナリン受容体アゴニスト;(12)インスリン様成長因子I型(IGF−1)模倣物質;(13)グルココルチコイド;(14)ヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1および/またはJAK2および/またはJAK3および/またはTYK2)、p38MAPK、Syk、またはIKK2の阻害薬などのキナーゼ阻害薬;(15)リツキシマブなどのB細胞ターゲット生物製剤;(16)アバタセプトなどの選択的同時刺激モジュレーター;(17)IL−1阻害薬アナキンラ、IL−6阻害薬トシリズマブ、およびIL12/IL−23阻害薬ウステキヌマブなどのインターロイキン阻害薬またはインターロイキン受容体阻害薬;(18)抗IL17抗体、抗IL21抗体、または抗IL22抗体(19)フィンゴリモドなどのS1P1アゴニスト;(20)インターフェロンベータ1などのインターフェロン;(21)ナタリズマブなどのインテグリン阻害薬;(22)ラパマイシン、シクロスポリン、およびタクロリムスなどのmTOR阻害薬;(23)プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサルおよびフルフェニサル)、オキシカム(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン)、サリチル酸(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)、およびピラゾロン(アパゾン、ベンゾピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)などの非ステロイド系抗炎症薬(NSAID);(24)フマル酸誘導体、BG−12などのNRF2経路アクチベーター;ならびに(25)CCR9アンタゴニストなどのケモカインまたはケモカイン受容体阻害薬が含まれる。
典型的には、本発明の化合物を、本明細書に記載のとおりの状態を治療するために有効な量で投与する。本発明の化合物を、任意の適切な経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、かつ意図している治療に有効な用量で投与する。医学的状態の進行を治療するために必要な化合物の治療上有効な用量は、当業者によって、医薬分野において熟知されている前臨床および臨床的手法を使用して容易に確認される。「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、治療を受ける障害の1種または複数種の症状をある程度軽減する投与化合物の量を指す。
有機化学の分野で公知の合成方法、または当業者に熟知されている改変および誘導体化を伴う下記の方法によって、式Iの化合物を調製することができる。本明細書において使用する出発物質は、市販されているか、または当技術分野で公知の日常的な方法(COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS、Vol.I−VI(Wiley−Interscience発行)などの標準的な参照文献において開示されている方法など)によって調製することができる。好ましい方法には、これらに限定されないが、下記の方法が含まれる。
4−フルオロ−N−(1−メチル−3−((3R,4R)−3−メチル−1−((R)−2,3,3−トリメチルブタノイル)ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.38 (s, 12H); LCMS: m/e 303 [M+H]+.
(m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS: m/e 235 [M+Na]+
(m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Hz, 1H), 6.01 (br.s, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H,), 4.52-4.35 (m, 1H), 4.05-3.84 (m,
5H), 3.30-3.29 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.8
Hz, 3H); LCMS: m/e 435.4 [M+Na+CH3CN]+.
1H), 6.67 (s, 1H), 4.29-3.96 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.16-2.88 (m, 3H),
2.22-2.19 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.69 (d,
J = 6.4 Hz, 3H); LCMS: m/e 344.35 [M+H]+.
1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 6.75 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.29-3.95 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.12-2.85 (m,
3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.62 (d, J = 6.4 Hz,
3H).
1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.29-3.95 (m, 2H), 3.71 (s, 3H),
3.12-2.85 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.62 (d,
J = 6.4 Hz, 3H).
H), 6.82 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 3.74 (s, 3 H), 3.48 - 3.25 (m, 7 H), 2.45-2.33 (m,
1 H), 2.26-2.11 (m, 1 H), 2.07-1.96 (m, 1 H), 0.79 (d, 3 H, J=7.4 Hz).
2H), 6.92 - 6.77 (m, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 1H), 6.55 - 6.42 (m, 1H), 4.65 - 4.53
(m, 1H) 4.21 - 4.09 (m, 0.6H), 3.83-3.80 (m, 0.4 H), 3.37-3.34 (m, 0.4H), 3.28
- 3.08 (m, 1.6H), 3.00 - 2.70 (m, 1.9H), 2.59 - 2.52 (m, 0.4 H), 2.10 (br. s.,
1H), 2.00 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.58 (s, 0.9H), 1.36 - 1.17 (m,
8.3H), 1.17 - 1.04 (m, 3.1H), 1.04 - 0.91 (m, 8.6H), 0.66 (d, J=7.0 Hz, 1.3H),
0.58 (d, J=7.0 Hz, 1.7H) ppm.
N−(3−((3R,4R)−1−((R)−2−シクロペンチルプロパノイル)−3−メチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
(m, 2H), 3.32 (dd, J=13, 3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=17, 7 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=17,
7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H),
1.72-1.56 (m, 4H), 1.30-1.15 (m, 2H)。
2H), 3.63 (dg, J=9, 7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=14, 3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13, 9 Hz,
1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 4H), 1.30-1.17 (m,
4H), 1.11 (ddd, J=12.0, 5.0, 4.0 Hz, 1H)。
1.69-1.51 (m, 4H), 1.31-1.24 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 4H)。
J=8.6 Hz, 1 H), 7.07-6.98 (m, 2 H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 0.40 H), 6.81 (d, J=8.6
Hz, 0.60 H), 6.77-6.66 (m, 1.40 H), 6.61 (s, 0.60 H), 4.75 (d, J=13.3 Hz, 0.60
H), 4.50 (d, J=13.3 Hz, 0.40 H) 3.82 (d, J=13.3 Hz, 0.60 H), 3.70 (s, 3 H),
3.34 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 3.26-3.11 (m, 1.60 H), 2.96 (m, 0.40 H), 2.77-2.65
(m, 0.60 H), 2.61-2.58 (m, 0.40 H), 2.50-2.38 (m, 0.60 H), 2.29-2.05 (m, 2.10
H), 1.99-1.42 (m, 9.4 H), 1.33-0.90 (m, 10.6 H), 0.68 - 0.52 (m, 3.10 H)
次の実施例3〜5および32〜35は、実施例1と同様に、ステップ7において適切な塩化スルホニル、ステップ10において適切なカルボン酸カップリング試薬を使用して調製した。しかし、最終生成物に対してキラル分離を行った。分離条件:方法AA:Luxe Cellulose−4、250×21.2mm、5μm、40%EtOH/CO2、80.0mL/分;方法AB:ChiralTech IC、250×21.2mm、5μm、60〜40%の(3:1)EtOAc−MeOH/CO2、80.0mL/分;方法AC:ChiralPak AD−3、50×4mm、3μm、EtOH(0.05%DEA)/CO2、4mL/分;方法AD:ChiralPak AS−H、150×4mm、5μm、EtOH(0.05%DEA)/CO2、3mL/分;方法AE:ChiralPak AD−3、50×4.6mm、3μm、EtOH(0.05%DEA)/CO2、4mL/分;方法AF:ChiralPak AS−H、150×4.6mm、5μm、EtOH(0.05%DEA)/CO2、3mL/分。
4−フルオロ−N−(3−(1−(イソチアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
6.18 (s, 1H), 4.17 (s, br, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, br, 2H), 2.55 (s, br,
2H), 1.52 (s, 9H); LCMS: m/e 380.0 [M+Na]+.
4.06 - 4.33 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 2.87 (t, J=11.54 Hz, 3 H) 1.99 (d, J=12.05
Hz, 2 H) 1.63 (d, J=13.05 Hz, 3 H) 1.43 - 1.53 (m, 10 H); LCMS: m/e 351.9
[M+Na]+.
(m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.20 (s, br, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.88-2.82 (m, 3H),
1.92-1.89 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 9H) ppm. LCMS: m/e 510.0
[M+Na]+.
7.36 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 3.77-3.68 (m,
4H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.37-3.12 (m, 4H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 2H)
ppm. LCMS: m/e 388.0 [M+H]+.
次の実施例7〜18は、実施例6と同様にして、ステップ5において必要なカルボン酸を使用して調製した。
(R)−4−フルオロ−N−(3−(1−イソブチリル−2,2−ジメチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
1.37-1.58 (m, 14H).
(d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.35 (t, 1 H), 4.15 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 3.85
(s, 3 H), 2.53 (s, 2 H), 1.43 - 1.56 (m, 9 H), 1.24 (s, 6 H).
Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.00 - 7.16 (m, 2 H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 1
H), 3.67 (s, 4 H), 2.78 - 3.05 (m, 2 H), 2.05-1.95 (m, 1 H), 1.48 - 1.74
(m, 3 H), 1.44 (d, J=12.6 Hz, 6 H), 0.84 - 1.06 (m, 6 H); LCMS: m/e 508.3
[M+Na]+.
Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.00 - 7.16 (m, 2 H), 6.88 (d, J=8. Hz, 1
H), 3.67 (s, 4 H), 2.78 - 3.05 (m, 2 H), 2.05-1.95 (m, 1 H), 1.48 - 1.74 (m, 3
H), 1.44 (d, J=12.6 Hz, 6 H), 0.84 - 1.06 (m, 6 H); LCMS: m/e 508 [M+Na]+.第2溶離異性体(7.57分)を、白色の固体としての(R)−4−フルオロ−N−(3−(1−イソブチリル−2,2−ジメチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(90mg)として任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (br. s., 1 H), 7.69 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2 H), 7.36 (t,
J=8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.00-7.16 (m, 2 H), 6.88 (d, J=8.5 Hz,
1 H), 3.67 (s, 4 H), 2.78-3.05 (m, 2 H), 2.05-1.95 (m, 1 H), 1.48-1.74 (m, 3
H), 1.44 (d, J=12.6 Hz, 6 H), 0.84-1.06 (m, 6 H); LCMS: m/e 508 [M+Na]+.
(R)−N−(3−(1−(シクロペンタンカルボニル)−2,2−ジメチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
J=17.6 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.11 (s, 2 H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1
H), 3.62 - 3.75 (m, 3 H), 2.89 - 3.07 (m, 2 H), 1.92 - 2.08 (m, 1 H), 1.48 -
1.84 (m, 12 H), 1.44 (d, J=16.1 Hz, 6 H); LCMS: m/e 534.1 [M+Na]+.
J=17.6 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.11 (s, 2 H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1
H), 3.62 - 3.75 (m, 3 H), 2.89 - 3.07 (m, 2 H), 1.92 - 2.08 (m, 1 H), 1.48 -
1.84 (m, 12 H), 1.44 (d, J=16.1 Hz, 6 H); LC/MS (M+Na) = 534.1; LCMS: m/e
534.1 [M+Na]+.第2溶離異性体(5.34分)を、白色の固体としての(R)−N−(3−(1−(シクロペンタンカルボニル)−2,2−ジメチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(95mg、48%)として任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (br. s., 1 H), 7.69 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=17.6
Hz, 2 H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.11 (s, 2 H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 3.62
- 3.75 (m, 3 H), 2.89 - 3.07 (m, 2 H), 1.92 - 2.08 (m, 1 H), 1.48 - 1.84 (m, 12
H), 1.44 (d, J=16.1 Hz, 6 H); LC/MS (M+Na)+ = 534.1.
N−(3−((2S,4S)−1−(シクロペンタンカルボニル)−2−メチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
1H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (dd, J=6.7, 14.4Hz, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 1.93-1.77
(m, 6H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 3H)
(m, 8H), 1.35-1.15 (m, 3H).
δ 8.63 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 4H),
7.06 (s, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 4.01 (br. s, 1H), 3.74 (s,
3H), 3.28 (br. S, 1H), 3.02 (五重線, J = 8.43, 1H),
2.22-2.13 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.94-1.52 (m, 10H), 1.11 (d, J = 6.45,
3H), LCMS: m/e 498.29 [M+H] +.
N−(3−((2S,4R)−1−(シクロペンタンカルボニル)−2−メチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
7.02 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 (m, 0.5H), 4.59 (m, 0.5H), 4.50
(m, 0.5H), 4.00 (m, 0.5H), 3.73 (s, 3H), 3.42-2.98 (m, 3H), 2.0-1.51 (m, 12H),
1.40 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), LCMS: m/e 498.28 [M+H]
+.
4−フルオロ−N−(3−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
δ 7.24-7.20 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 6.97 (s, 1H),
6.88 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.71 (s,
3H), 3.66 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 1H),
2.03-1.91 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 7.0,
10.9 Hz, 6H). LCMS: m/e 488.33 [M+H] +.
4−フルオロ−3−ヒドロキシ−N−(3−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
(R)−4−フルオロ−N−(3−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミドの調製
6.90 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 2H), 4.17-4.10
(m, 1H), 3.77-3.64 (m, 5H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.04-2.95 (m,
2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.63-1.48 (m,
3H), 1.16-1.09 (m, 6H). LCMS: m/e 544.38 [M+H] +.
次の実施例25〜31は、実施例22と同様にして、ステップ1において必要な塩化ベンゼンスルホニル、ステップ5において必要なカルボン酸を使用して調製した。
TR−FRETによる、コアクチベーター動員のアッセイ
本発明の化合物の活性は、TR−FRET(時間分解蛍光共鳴エネルギー転移)アッセイによって、コアクチベーター動員によって決定することができる。一般に、上記アッセイは、大腸菌(E.coli)において発現され、アフィニティークロマトグラフィーによって精製されるN末端側6−ヒスチジンタグ付きRORC2リガンド結合ドメイン(6−His−RORC2 LBD)と、受容体結合を担うLXXLLコンセンサスドメインを含有するビオチン−コアクチベーターペプチドSRC1−2(ビオチン−アミノヘキサン酸−CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS−NH2;配列番号1)との間の相互作用に基づく。この相互作用は、ユーロピウム標識された抗His抗体(励起337nm、発光620nm、6Hisに結合)およびストレプトアビジン−APC(励起620nm、発光665nm、ビオチンに結合)を添加することによって検出される。受容体とコアクチベーターとが相互に結合するとき、試料において337nmで発光すると、ユーロピウムは、近接によってAPCを励起する蛍光を放射し(FRET)、このシグナルが、665nmで測定される。ユーロピウムの長時間持続する蛍光放射によって、非特異的な短寿命の蛍光は、当該蛍光から時間分解される(TR)。受容体とコアクチベーターペプチドとの相互作用の阻害薬は、TR−FRETシグナルの低下によって検出される。
ルシフェラーゼレポーターによる、Gal4−RORC2活性のアッセイ
本発明の化合物の活性は、ルシフェラーゼレポーターGal4−RORC2活性アッセイによって決定することもできる。一般に、Neuro2A細胞(HPACCから得られるマウス神経芽細胞腫細胞系、cat #89121404)に、Gal4−RORC2 LBDを含有する哺乳動物発現ベクター(pM)、およびホタルルシフェラーゼ(5xGAL4UAS−Luc3)を含有するGal4応答性レポーター遺伝子を一過性にトランスフェクトした。Gal4−RORC2 LBDは、トランスフェクトされたNeuro2a細胞において構成的に活性であり、刺激が存在しない状態では、強固なルシフェラーゼ応答をもたらす。RORC2阻害薬で処理すると、転写応答が低下し、応答の低下の程度は、阻害薬の特有の有効性に、用量依存的に関連する。
ヒトTh17細胞からのIL−17産生のアッセイ
本発明の化合物の活性を、ヒトTh17細胞アッセイからのIL−17産生によって決定することもできる。一般に、このアッセイでは、化合物による、Tヘルパー17(Th17)細胞の特徴的なサイトカインであるIL−17産生の遮断を測定する。精製ヒトCD4+T細胞を、抗CD3+抗CD28で刺激し、様々な濃度の化合物の非存在下、または存在下で、Th17へのそれらの分化を誘導するサイトカインカクテルと共にインキュベートする。6日後に、IL−17A濃度を、ELISAキット(MSD)を用いて細胞培養上清において測定する。
スーパー抗原誘導性Th17サイトカイン産生の阻害
最も強力なT細胞アクチベーターの中には、「スーパー抗原」と呼ばれる外毒素がある。スーパー抗原は、細胞内プロセシングなしに、主要組織適合複合体(MHC)分子の細胞表面に結合する。これらは、抗原特異性に無関係に、T細胞受容体を介してT細胞を刺激する。したがって、細菌性スーパー抗原は、通常の抗原に対する低いT細胞頻度とは対照的に、大きなプールのCD4+、さらには、CD8+T細胞を活性化させ得る。CD4+T細胞は、個々のサイトカイン分泌プロファイルに基づき、様々なサブセット(Th0、Th1、Th2、Th17)に分類することができる。Th0細胞は、刺激でIL−2を主に産生する中立的でナイーブな前駆体細胞である。活性化するとTh0細胞は、局所サイトカイン環境に応じて、Th1、Th2、またはTh17サブセットに分化し得る。Th1細胞はInf−γを、Th2細胞はIL−4、IL−5、およびIL−13を、Th17細胞はIL−17およびIL−22を主に産生する。古典的な免疫応答の間、Tヘルパーサブセットの分化が数日以上かけて起こる。マウスにおけるスーパー抗原in−vivoモデルでは、スーパー抗原の注射は、わずか6時間後に、種々のThサブセットの様々なサイトカイン(すなわち、IL−2、IL−4、Inf−γ、IL−17)の急速な転写および翻訳を開始させる。スーパー抗原刺激の前に動物に与えられたRORγt阻害薬は、他のThサブセット(Th0、Th1、Th2)のサイトカインプロファイルに影響を及ぼすことなく、Th17サイトカインプロファイルを損なう。このモデルでは、約8週齢のC57BL/6、Balb/c、またはC3H/HeJマウスを使用し、それらのマウスに、化合物の薬物動態(PK)プロファイルに基づいて、実験日(0日目)にスーパー抗原注射をする1〜2時間前に、化合物を経口投与する。必要な場合には、任意選択の用量を、スーパー抗原注射の前日(−1日目)に与えて、応答をさらに阻害することができる。C57BL/6およびBalb/cマウスを、D−ガラクトサミン約25mg/マウスで腹腔内で、スーパー抗原注射の1時間前に感作する(C3H/HeJマウスは、感作を必要としない)。文献に基づき、スーパー抗原を、典型的には10μg/マウスで腹腔内に与える。マウスを、RNA分析のためには3時間目に、またはサイトカイン分析のためには6時間までに屠殺する。
イミキモドアッセイ
市販の5%イミキモド(IMQ)クリーム(3M Pharmaceuticals)を、各実験マウスの背中および右耳に、連続して2日間塗布する。対照マウスを、市販のビヒクルクリームで同様に処理する。次いで、実験マウスにはRORγt阻害薬を、対照マウスにはビヒクルを4日間投与する。耳の厚さを、デジタルマイクロメーター(Mitutoyo)によって、全日測定する。耳および脾臓(speen)などの組織を、RNA分析のために5日目に採取する。耳の腫脹および血清の測定も行う。
マウス皮膚炎症のIL−23注射モデル
BALB/cマウスの耳にそれぞれ、マウス組換えIL−23(eBiosciences)またはPBS150ngを25μlの全体積で、1日おきに皮内注射した。各IL−23攻撃の直前にマイクロメーター(Mitutoyo)を使用して、耳の腫脹を3連で測定した。14日目に、マウスを安楽死させ、サイトカインレベル、遺伝子発現レベル、および組織病理評価の測定のために、耳を収集した。マウスに、研究期間にわたって1日1回、RORC2モジュレーターまたはビヒクル3〜100mg/kgを経口投与した。別法では、0.1%〜5.0%の濃度の標準的な製剤(EtOH:プロピレングリコール:ジメチルイソソルバイド:DMSO、38:30:15:15)を使用して、RORC2モジュレーターを1日1回または2回局所塗布した。
本明細書において上述した刊行物、特許、および特許出願はすべて、それぞれ個別の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照によって組み込まれると示されている場合と同様に、参照によって本明細書に組み込まれる。
Claims (32)
- 式I:
Xは、各場合に、−CH3、−CF3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、
R1は、−CH3または−CH2CH3であり、
Wは、1、2、3、4、または5個の−CH3で置換されていてもよい
R2は、−F、−Cl、−Br、−OH、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、および(C3〜C10)シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、フェニルもしくはイソチアゾリルである]
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。 - R1が、−CH3である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−F、−Cl、−Br、−OH、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、および(C3−C10)シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、(C1〜C6)アルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、(C3〜C6)シクロアルキルで置換されているメチルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−CF3で置換されているプロピルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−F、−Cl、−Br、−OH、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、および(C3〜C10)シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、非置換(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−F、−Cl、−Br、−OH、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、および(C3〜C10)シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−F、−Cl、−Br、−OH、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、および(C3〜C10)シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよいイソチアゾリルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤と混合された請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項21に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、RORC2を阻害する方法。
- 請求項22に記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、免疫障害または炎症性障害を治療するための方法。
- 障害が炎症性障害である、請求項23に記載の方法。
- 障害が自己免疫障害である、請求項23に記載の方法。
- 障害が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、脂肪便症、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、SEA症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、変形性関節症、多発性動脈炎結節、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、I型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー症候群、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、病原性リンパ球の活性に関連するか、もしくはそれから生じる免疫障害、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病、巨細胞性動脈炎、非アルコール性脂肪肝、またはフォークト−小柳−原田症候群である、請求項23に記載の方法。
- 医薬品において使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
- RORC2および/またはIL−17によって媒介される免疫障害または炎症性障害の治療または改善において使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、または請求項20に記載の医薬組成物。
- 障害が炎症性障害である、請求項28に記載の使用。
- 障害が自己免疫障害である、請求項28に記載の使用。
- 障害が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、脂肪便症、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、SEA症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、変形性関節症、多発性動脈炎結節、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、I型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー症候群、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、病原性リンパ球の活性に関連するか、もしくはそれから生じる免疫障害、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病、巨細胞性動脈炎、非アルコール性脂肪肝、またはフォークト−小柳−原田症候群である、請求項28に記載の使用。
- 別の医薬品と組み合わせて使用するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562110060P | 2015-01-30 | 2015-01-30 | |
US62/110,060 | 2015-01-30 | ||
US201562267350P | 2015-12-15 | 2015-12-15 | |
US62/267,350 | 2015-12-15 | ||
PCT/IB2016/050477 WO2016120850A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-01-29 | Sulfonamide-subsituted indole modulators of rorc2 and methods of use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018510131A true JP2018510131A (ja) | 2018-04-12 |
JP2018510131A5 JP2018510131A5 (ja) | 2019-06-20 |
Family
ID=55405379
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017539457A Ceased JP2018510131A (ja) | 2015-01-30 | 2016-01-29 | Rorc2のスルホンアミド置換インドールモジュレーターおよびその使用方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10385036B2 (ja) |
EP (1) | EP3250561A1 (ja) |
JP (1) | JP2018510131A (ja) |
CA (1) | CA2975157C (ja) |
WO (1) | WO2016120850A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10336748B2 (en) | 2015-01-30 | 2019-07-02 | Pfizer Inc. | Methyoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof |
GB201709456D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
KR102037494B1 (ko) | 2017-12-11 | 2019-10-28 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 광학활성을 갖는 피페리딘 유도체의 중간체 및 이의 제조방법 |
KR20190120112A (ko) | 2019-10-08 | 2019-10-23 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 광학활성을 갖는 피페리딘 유도체의 중간체 및 이의 제조방법 |
CN115322105A (zh) * | 2021-05-11 | 2022-11-11 | 江苏润安制药有限公司 | 一种合成艾拉莫德关键中间体的方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2691630A1 (fr) * | 1992-05-28 | 1993-12-03 | Glaxo Lab Sa | Composition pharmaceutique, en particulier pour l'administration orale, contenant, comme ingrédient actif, un agoniste sélectif des récepteurs de type 5HT1. |
JP2004526699A (ja) * | 2001-01-30 | 2004-09-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 5−ht6受容体の拮抗薬としてのベンゼンスルホン酸インドール−5−イルエステル類 |
WO2014026329A1 (en) * | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
WO2014026328A1 (en) * | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
WO2014026330A1 (en) * | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4742057A (en) | 1985-12-05 | 1988-05-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiallergic thiazole compounds |
US5962473A (en) | 1996-08-16 | 1999-10-05 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F |
CA2299286A1 (en) | 1997-08-09 | 1999-02-18 | Laramie Mary Gaster | Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors |
EP1083918A1 (en) | 1998-06-08 | 2001-03-21 | Advanced Medicine, Inc. | Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors |
CN103649070B (zh) | 2011-07-08 | 2016-05-18 | 先正达参股股份有限公司 | 用于制备硫杂环丁胺的方法 |
AP2016009017A0 (en) | 2013-08-02 | 2016-01-31 | Pfizer | Heterobicycloaryl rorc2 inhibitors and methods of use thereof |
MA40759A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Pfizer | Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation |
US10336748B2 (en) | 2015-01-30 | 2019-07-02 | Pfizer Inc. | Methyoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof |
-
2016
- 2016-01-29 WO PCT/IB2016/050477 patent/WO2016120850A1/en active Application Filing
- 2016-01-29 US US15/547,228 patent/US10385036B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-01-29 CA CA2975157A patent/CA2975157C/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-01-29 JP JP2017539457A patent/JP2018510131A/ja not_active Ceased
- 2016-01-29 EP EP16705819.7A patent/EP3250561A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2691630A1 (fr) * | 1992-05-28 | 1993-12-03 | Glaxo Lab Sa | Composition pharmaceutique, en particulier pour l'administration orale, contenant, comme ingrédient actif, un agoniste sélectif des récepteurs de type 5HT1. |
JP2004526699A (ja) * | 2001-01-30 | 2004-09-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 5−ht6受容体の拮抗薬としてのベンゼンスルホン酸インドール−5−イルエステル類 |
WO2014026329A1 (en) * | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
WO2014026328A1 (en) * | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
WO2014026330A1 (en) * | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
LOPEZ-RODRIGUEZ, M. ET AL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 48, JPN6019042472, 2005, pages 4216 - 4219, ISSN: 0004144853 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2016120850A9 (en) | 2017-07-20 |
EP3250561A1 (en) | 2017-12-06 |
WO2016120850A1 (en) | 2016-08-04 |
US10385036B2 (en) | 2019-08-20 |
CA2975157C (en) | 2019-09-17 |
US20180273504A1 (en) | 2018-09-27 |
CA2975157A1 (en) | 2016-08-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10426135B2 (en) | Methyl- and trifluromethyl-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof | |
JP6224832B2 (ja) | Rorc2阻害薬およびその使用方法 | |
US10385036B2 (en) | Sulfonamide-substituted indole modulators of RORC2 and methods of use thereof | |
US10336748B2 (en) | Methyoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof | |
TW201028395A (en) | Biologically active amides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20181207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190122 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190306 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190306 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20191017 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191218 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200609 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20201117 |