CN113226462A - 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物 - Google Patents

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Abstract

Description

作为VANIN抑制剂的杂芳族化合物
技术领域
本发明涉及抑制Vanin的新型化合物，包含其的药物组合物及其作为药物的用途。
背景技术
Vanin酶的亚型1和亚型2是单结构域胞外泛酰巯基乙胺酶(pantetheinase)，其分别催化泛硫乙胺(pantethine)和泛酰巯基乙胺(pantetheine)裂解为泛酸及胱胺和半胱胺(Martin,Immunogenetics,(2001May-Jun)Vol.53,No.4,pp.296-306)。半胱胺的产生与谷胱甘肽水平降低导致的组织应激氧化增加有关，谷胱甘肽水平降低是许多病理病症的特征，包括IBD(Xavier,Nature.2011Jun 15；474(7351):307-17)、癌症(Sosa,Ageingresearch reviews,(2013Jan)Vol.12,No.1,pp.376-90)和糖尿病(Lipinski,Journal ofdiabetes and its complications,(2001Jul-Aug)Vol.15,No.4,pp.203-10)。
在鼠科动物模型中，肠上皮细胞中Vanin-1活性的增加可能通过降低对氧化应激的抗性来促进组织损伤和炎症(Naquet,Biochem Soc Trans.2014Aug；42(4):1094-100)；(Berruyer,Molecular and cellular biology,(2004Aug)Vol.24,No.16,pp.7214-24)；(Berruyer,The Journal of experimental medicine,(2006Dec 25)Vol.203,No.13,pp.2817-27)；(Pouyet,Inflammatory bowel diseases,(2010Jan)Vol.16,No.1,pp.96-104)。纯合子VNN1基因敲除(KO)小鼠的血液和组织中缺乏明显水平的半胱胺，并表现出谷胱甘肽介导的对氧化应激的组织抗性(Berruyer,The Journal of experimentalmedicine,(2006Dec 25)Vol.203,No.13,pp.2817-27)。此外，在TNBS、DSS和血吸虫诱导的结肠炎模型中，这些小鼠可免受肠损伤(Berruyer,The Journal of experimentalmedicine,(2006Dec 25)Vol.203,No.13,pp.2817-27；Pouyet,Inflammatory boweldiseases,(2010Jan)Vol.16,No.1,pp.96-104；Martin,The Journal of clinicalinvestigation,(2004Feb)Vol.113,No.4,pp.591-7)。鉴于啮齿类动物缺乏Vanin-2，其半胱胺的唯一来源是Vanin-1，因此VNN1 KO小鼠的保护表型归因于半胱胺的缺乏。
在人类中，观察到UC和CD患者组织活检的肠上皮细胞中Vanin-1的上调，导致VNN1表达增加的VNN1基因调控区的功能多态性与IBD易感性增加相关(杂合子与野生型相比，P＝0.0003)(Gensollen,Inflammatory bowel diseases,(2013Oct)Vol.19,No.11,pp.2315-25)。
此外，皮肤和血液中Vanin-1活性的上调与系统性硬化症患者纤维化的发生和严重程度相关(Kavian,Journal of immunology(Baltimore,Md.:1950),(20161015)Vol.197,No.8,pp.3326-3335)，而在慢性幼年特发性血小板减少症(Zhang,Blood,(2011Apr 28)Vol.117,No.17,pp.4569-79)、银屑病和特应性皮炎(Jansen,The Journalof investigative dermatology,(2009Sep)Vol.129,No.9,pp.2167-74)中观察到Vanin-1水平的升高。
还存在Vanin-1表达和活性的升高，并作为胰腺癌相关新发糖尿病的生物标志物(Kang,Cancer Letters(New York,NY,United States)(2016),373(2),241-250)，还与结直肠癌的不良预后和治疗反应相关(Chai,American journal of translationalresearch,(2016)Vol.8,No.10,pp.4455-4463)。
WO2018011681和WO2016193844公开了Vanin抑制剂，其用于治疗一系列疾病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
本发明要解决的问题是提供作为Vanin酶抑制剂，优选作为Vanin-1酶抑制剂的新型化合物。
令人惊讶地发现，本发明的化合物具有强效的Vanin-1抑制剂活性，优选表现出对VNN-1的抑制作用为IC50[nM]<100，更优选IC50[nM]<10，特别优选IC50[nM]<1。
在体内滞留时间较长的药物是优选的，因为其在较长时间内仍有效，因此可以较低剂量使用。令人惊讶地，本发明的化合物表明了有利的平均滞留时间(MRT)。
此外，本发明的化合物还表现出有利于其药代动力学和药理学特征的更多能力，例如良好的溶解度和良好的代谢稳定性。
发明详述
令人惊讶地发现，本发明的式I的化合物解决了上述问题。
因此，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003091956210000021
其中
R1选自H，被R1.1和R1.3取代的苯基，被R1.2和R1.5取代的含有1至3个选自S、N和O的杂原子的5-6元杂芳基，被R1.4取代的含有1或2个选自S、N和O的杂原子的5-6元杂环基；
其中
R1.1选自H、–CN、Br、Cl、F、C1-4烷基、C3-5环烷基、任选地被C1-3烷基取代的5元杂芳基、CF3、F3C-CH2、HF2C-、H2N-S(O)2-、H3C-NH-S(O)2-、(H3C)2N-S(O)2-、H3C-NH-CO-、C1-4烷基-O-、H3C-O-CO-、H2N-、(H3C)2N-、H2N-CO-和H3C-CO-NH-；
R1.2选自H、–CN、Br、Cl、F、C1-4烷基、C3-5环烷基、CF3、F3C-CH2、HF2C-、H2N-S(O)2-、H3C-NH-S(O)2-、(H3C)2N-S(O)2-、H3C-NH-CO-、C1-4-烷基-O-、H3C-O-CO-、H2N-、(H3C)2N-、H2N-CO-和H3C-CO-NH-；
其中在R1.1和R1.2的定义中，所述烷基任选地被1至3个F原子所取代；
R1.3选自H、Cl、F、CN、C1-4烷基和C1-4烷基-O-；
R1.4选自H、–CN、Br、Cl、F和任选地被1至3个F原子取代的C1-4烷基；
R1.5为H或C1-4烷基；
R2和R3彼此独立地选自H和C1-3烷基；
或者
R2和R3一起形成3至6元碳环、含有1个O原子或1个N原子的4至6元杂环、或含有1至2个N原子的5至9元杂芳基；
R4表示R4.1R4.2N-或NC-；
或者
R4表示式R4.a的基团
Figure BDA0003091956210000022
其中X表示CH2或O；
R4.1选自C1-4烷基-CO-，含有1至2个N原子的6元杂芳基，被R4.1.1和R4.1.2取代的C3-5环烷基-CO-，任选地被1至2个卤素原子、C1-4烷基-或CH3-O-取代的苯基-CO-，和任选地被C1-4烷基-或CH3-O-取代的5-6元杂芳基-CO-，
其中
R4.1.1、R4.1.2彼此独立地选自H、-CH3、F和-CN；
R4.2表示H或C1-3烷基；
R5表示H或甲基；
或者
R4和R5一起形成含有1至2个选自N和O的杂原子的4-6元杂环基，
或其药学上可接受的盐。
优选实施方案
在本发明的另一实施方案中，R1表示H。
在本发明的另一实施方案中，R1表示被R1.1和R1.3取代的苯基。
在本发明的另一实施方案中，R1表示吡啶基。
在本发明的另一实施方案中，R1表示被R1.2和R1.5取代的含有1至3个选自S、N和O的杂原子的5-6元杂芳基。
在本发明的另一实施方案中，R1表示被R1.4取代的含有1或2个选自S、N和O的杂原子的5-6元杂环基。
在本发明的另一实施方案中，R1选自彼此独立地被R1.2取代的嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基和吡啶基。
在本发明的另一实施方案中，R1表示被R1.5取代的吡唑基。
在本发明的另一实施方案中，
R1选自H、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基、被R1.1和R1.3取代的苯基、被R1.2取代的吡啶基和被R1.5取代的吡唑基。
在本发明的另一实施方案中，
R1.1选自H，–CN，Cl，F，CF3，HF2C-，H2N-S(O)2-，H3C-NH-S(O)2-，(H3C)2N-S(O)2-，H3C-NH-CO-，H3C-O-CO-，H2N-CO-，H3C-CO-NH-，和任选地被CF3、F3C-CH2或HF2C-取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的5元杂芳基；
R1.2选自H、-CN、甲基、Br、Cl、F、H3C-O-、CF3、H2N-和(H3C)2N-；
R1.3表示H或F；
R1.4表示H或F3C-CH2-；
且
R1.5表示H、甲基或丁基。
在本发明的另一实施方案中，
R1.1选自H、–CN、Cl、F、CF3、HF2C-、H2N-S(O)2-、H3C-NH-S(O)2-、(H3C)2N-S(O)2-、H3C-NH-CO-、H3C-O-CO-、H2N-CO-、H3C-CO-NH-和被F3C-CH2-取代的噁二唑基；
在本发明的另一实施方案中，
R1.2选自H、-CN、甲基、Br、Cl、F、H3C-O-、CF3、H2N-和(H3C)2N-，优选为H；
在本发明的另一实施方案中，R1.3表示H或F；
在本发明的另一实施方案中，R1.4表示H或F3C-CH2-；
在本发明的另一实施方案中，R1.5表示H、甲基或丁基。
在本发明的另一实施方案中，R2表示H或C1-2烷基。
在本发明的另一实施方案中，R2表示H。
在本发明的另一实施方案中，R2表示甲基。
在本发明的另一实施方案中，R2表示乙基。
在本发明的另一实施方案中，R3表示H或C1-2烷基。
在本发明的另一实施方案中，R3表示H。
在本发明的另一实施方案中，R3表示甲基。
在本发明的另一实施方案中，R3表示乙基。
在本发明的另一实施方案中，R2和R3表示H。
在本发明的另一实施方案中，R2和R3表示甲基。
在本发明的另一实施方案中，R2表示甲基且R3表示H。
在本发明的另一实施方案中，
R2和R3一起形成C3-4环烷基或含有1至2个N原子的8至9元杂芳基。
在本发明的另一实施方案中，R2和R3一起形成环丙基。
在本发明的另一实施方案中，R2和R3一起形成环丁基。
在本发明的另一实施方案中，R2和R3一起形成选自式(a)至(c)的8至9元杂芳基：
Figure BDA0003091956210000031
在本发明的另一实施方案中，R4表示R4.1R4.2N或NC-。
在本发明的另一实施方案中，R4表示R4.1R4.2N。
在本发明的另一实施方案中，R4表示NC-。
在本发明的另一实施方案中，R4表示式R4.a的基团。
Figure BDA0003091956210000041
在本发明的另一实施方案中，
R4.1选自C1-4烷基–CO-、嘧啶基、被R4.1.1和R4.1.2取代的C3-4环烷基-CO-，
其中
R4.1.1、R4.1.2彼此独立地选自H、-CH3、F和-CN；
且
R4.2表示H或甲基。
在本发明的另一实施方案中，R4.1表示C1-4烷基–CO-。
在本发明的另一实施方案中，R4.1表示H3C–CO-。
在本发明的另一实施方案中，R4.2表示H。
在本发明的另一实施方案中，R4.2表示甲基。
在本发明的另一实施方案中，R4.1表示H3C–CO-且R4.2表示甲基。
在本发明的另一实施方案中，R4.1表示嘧啶基。
在本发明的另一实施方案中，R4.1表示被R4.1.1和R4.1.2取代的C3-4环烷基-CO-。
在本发明的另一实施方案中，R4.1.1选自H、CH3、F和–CN；
在本发明的另一实施方案中，R4.1.1表示H。
在本发明的另一实施方案中，R4.1.2表示H或F；
在本发明的另一实施方案中，R4.1.2表示H。
在本发明的另一实施方案中，R5表示H或甲基。
在本发明的另一实施方案中，R5表示H。
在本发明的另一实施方案中，R5表示甲基。
在本发明的另一实施方案中，R4表示R4.1R4.2N，R4.1表示C1-4烷基–CO-，且R5表示H。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
其中
R1选自H，被R1.1和R1.3取代的苯基，被R1.2和R1.5取代的含有1至3个选自S、N和O的杂原子的5-6元杂芳基，被R1.4取代的含有1或2个选自S、N和O的杂原子的5-6元杂环基；
其中
R1.1选自H、–CN、Br、Cl、F、C1-4烷基、CF3、F3C-CH2、HF2C-、H2N-S(O)2-、H3C-NH-S(O)2-、(H3C)2N-S(O)2-、H3C-NH-CO-、H3C-O-、H3C-O-CO-、H2N-、(H3C)2N-、H2N-CO-、H3C-CO-NH-和任选地被CF3、F3C-CH2或HF2C-取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的5元杂芳基；
R1.2选自H、–CN、Br、Cl、F、C1-4烷基、CF3、F3C-CH2、HF2C-、H2N-S(O)2-、H3C-NH-S(O)2-、(H3C)2N-S(O)2-、H3C-NH-CO-、H3C-O-、H3C-O-CO-、H2N-、(H3C)2N-、H2N-CO-和H3C-CO-NH-；
R1.3表示H或F；
R1.4选自H、–CN、Br、Cl、F、C1-4烷基、CF3、F3C-CH2、HF2C-、H2N-S(O)2-、H3C-NH-S(O)2-、(H3C)2N-S(O)2-、H3C-NH-CO-、H3C-O-、H3C-O-CO-、H2N-、(H3C)2N-、H2N-CO-和H3C-CO-NH-；
R1.5为H或C1-4烷基，
R2和R3彼此独立地选自H和C1-3烷基，
或者
R2和R3一起形成3-6元碳环或含有1至2个N原子的5至9元杂芳基；
R4表示R4.1R4.2N-或NC-；
或者
R4表示式R4.a的基团
Figure BDA0003091956210000051
其中
X表示CH2或O；
R4.1选自C1-4烷基–CO-、含有1至2个N原子的6元杂芳基、被R4.1.1和R4.1.2取代的C3-4环烷基-CO-，
其中
R4.1.1、R4.1.2彼此独立地选自H、-CH3、F和-CN；
R4.2表示H或甲基，
R5表示H或甲基；
或者
R4和R5一起形成含有1至2个选自N和O的杂原子的5-6元杂环基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自H、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基、被R1.1和R1.3取代的苯基、被R1.2取代的吡啶基和被R1.5取代的吡唑基；
其中
R1.1选自H，–CN，Cl，F，CF3，HF2C-，H2N-S(O)2-，H3C-NH-S(O)2-，(H3C)2N-S(O)2-，H3C-NH-CO-，H3C-O-CO-，H2N-CO-，H3C-CO-NH-和任选地被CF3、F3C-CH2和HF2C-取代的噁二唑基；
R1.2选自H、-CN、甲基、Br、Cl、F、H3C-O-、CF3、H2N-和(H3C)2N-；
R1.3表示H或F；
R1.4表示H或F3C-CH2-；
R1.5表示H、甲基或丁基；
R2和R3彼此独立地选自H和C1-2烷基，
或者
R2和R3一起形成C3-4环烷基或含有1至2个N原子的8至9元杂芳基；
R4表示R4.1R4.2N-或NC-；
或者R4表示式R4.a的基团
Figure BDA0003091956210000052
其中
X表示CH2或O；
R4.1选自C1-4烷基–CO-、嘧啶基、被R4.1.1和R4.1.2取代的C3-4环烷基-CO-，
其中
R4.1.1、R4.1.2彼此独立地选自H、-CH3、F和-CN；
R4.2表示H或甲基；
R5表示H或甲基；
或者
R4和R5一起形成噁烷基。
R1、R2、R3、R4、R5、R4.1、R4..2、R4.1.1、R4.1.2、R1.1、R1.2、R1.3、R1.4、R1.5和X的定义中的任一个和每一个都可以彼此相互组合。
在本发明的优选实施方案中，式I的化合物选自实施例1.11、1.28、1.44、2.2、2.3、3.2、4.1、4.3、7.1、9.3、9.4和9.6，
Figure BDA0003091956210000061
*未测定对映异构体和非对映异构体纯的化合物手性中心的立体化学，
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一优选实施方案是上述式I的化合物，其选自实施例1.11、1.28、1.44、2.2、2.3、3.2、4.1、4.3、7.1、9.3、9.4和9.6。
本发明的另一优选实施方案是上述式I的化合物，其选自实施例1.11、1.28、1.44、2.2、2.3、4.1、7.1、9.3、9.4和9.6。
本发明的另一优选实施方案是实施例1.11的化合物。
本发明的另一优选实施方案是实施例1.28的化合物。
本发明的另一优选实施方案是实施例1.44的化合物。
本发明的另一优选实施方案是实施例2.2的化合物。
本发明的另一优选实施方案是实施例2.3的化合物。
本发明的另一优选实施方案是实施例3.2的化合物。
本发明的另一优选实施方案是实施例4.1的化合物。
本发明的另一优选实施方案是实施例4.3的化合物。
本发明的另一优选实施方案是实施例7.1的化合物。
本发明的另一优选实施方案是实施例9.3的化合物。
本发明的另一优选实施方案是实施例9.4的化合物。
本发明的另一优选实施方案是实施例9.6的化合物。
本发明的另一优选实施方案是上述式I化合物的药学上可接受的盐，所述式I的化合物选自实施例1.11、1.28、1.44、2.2、2.3、3.2、4.1、4.3、7.1、9.3、9.4和9.6。
本发明的另一优选实施方案是上述式I化合物的药学上可接受的盐，所述式I的化合物选自实施例1.11、1.28、1.44、2.2、2.3、4.1、7.1、9.3、9.4和9.6。
本发明的另一优选实施方案是实施例1.11化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一优选实施方案是实施例1.28化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一优选实施方案是实施例1.44化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一优选实施方案是实施例2.2化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一优选实施方案是实施例2.3化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一优选实施方案是实施例4.1化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一优选实施方案是实施例7.1化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一优选实施方案是实施例9.3化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一优选实施方案是实施例9.4化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一优选实施方案是实施例9.6化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
本发明的另一实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明涉及通式I的化合物用于治疗和/或预防与Vanin-1或Vanin-2(特别是Vanin-1)相关或由其调节的疾病和/或病症的用途，包括但不限于炎性疾病(优选炎性肠病)的治疗和/或预防。
本发明的另一实施方案是式I的化合物用于治疗患有克罗恩病、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、系统性硬化症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、银屑病、慢性肾病、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、类风湿性关节炎、硬皮病、哮喘、变应性鼻炎、变应性湿疹、幼年类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、移植物抗宿主病、银屑病关节炎、高脂血症、结直肠癌或胰腺癌相关新发糖尿病的患者的用途。
本发明的另一实施方案是式I的化合物用于治疗患有克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性阻塞性肺病或特应性皮炎，优选克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或特应性皮炎，特别优选克罗恩病或溃疡性结肠炎的患者的用途。
本发明的另一实施方案是式I的化合物用于治疗中度至重度克罗恩病患者的用途。
本发明的另一实施方案是式I的化合物用于治疗溃疡性结肠炎患者的用途。
本发明的另一实施方案是式I的化合物用于治疗特应性皮炎患者的用途。
本发明的另一实施方案是式I的化合物用于治疗NASH患者的用途。
在另一实施方案中，提供了治疗选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、系统性硬化症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、银屑病、慢性肾病、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、类风湿性关节炎、硬皮病、哮喘、变应性鼻炎、变应性湿疹、幼年类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、移植物抗宿主病、银屑病关节炎、高脂血症、结直肠癌或胰腺癌相关新发糖尿病的疾病的方法，其包括向患者给药治疗有效量的根据第一实施方案或其相关实施方案中任一个的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，提供了通过下文所述方法进行的根据第一实施方案或其相关实施方案中任一个的化合物的制备方法。
在另一方面，本发明涉及通式I的化合物，其用于治疗和/或预防上述疾病和病症。
在另一方面，本发明涉及通式I的化合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病和病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及治疗或预防上述疾病和病症的方法，所述方法包括向人给药有效量的通式I的化合物。
实际的药学有效量或治疗剂量通常取决于本领域技术人员已知的因素，如患者的年龄和体重、给药途径和疾病严重程度。在任何情况下，基于患者独特的病症，以使得能够递送药学有效量的剂量和方式给药该化合物。
本发明的另一实施方案是一种药物组合物，其还包含除了式I的化合物之外，选自免疫调节剂、抗炎药或化疗药的药学活性化合物。此类药物的实例包括但不限于环磷酰胺、麦考酚酸酯(MMF)、羟氯喹、糖皮质激素、皮质类固醇、免疫抑制剂、NSAID、非特异性和COX-2特异性环氧合酶抑制剂、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、IL-12/23和IL-23拮抗剂、α4β7整联蛋白阻断抗体、非选择性和选择性JAK激酶抑制剂和氨甲蝶呤，以及两种或三种活性物质的组合。
本发明的另一实施方案是式IA的化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003091956210000081
本发明的另一实施方案是式IB的化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003091956210000082
本发明的另一实施方案是式IC的化合物或其药学上可接受的盐。
定义
根据本文的公开内容和上下文，应当给本文未特别定义的术语赋予本领域技术人员将赋予它们的含义。然而，如在说明书中所使用的，除非有相反的规定，否则以下术语具有所指示的含义并且遵守以下约定。
在以下定义的基团、自由基或部分中，碳原子的数量通常在基团之前指定，例如，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基基团或自由基。通常，在像HO、H2N、(O)S、(O)2S、CN(氰基)、HOOC、F3C等基团中，本领域技术人员可以从基团本身的自由价看出分子的自由基连接点。对于包含两个或更多个亚基的组合基团，最后命名的亚基是自由基连接点，例如，取代基“芳基-C1-3烷基”是指与C1-3烷基基团结合的芳基基团，所述C1-3烷基基团与该取代基连接的核或基团相结合。
如果以化学名称和结构式的形式描述本发明的化合物，如果存在任何差异，则以结构式为准。
取代基原子的计数从最接近取代基连接的核或基团的原子开始。
例如，术语“3-羧基丙基”代表以下取代基：
Figure BDA0003091956210000091
其中羧基基团连接到丙基基团的第三个碳原子上。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”组代表以下基团：
Figure BDA0003091956210000092
星号可以用于子式中，以表示与所定义的核分子连接的键。
本文使用的术语“取代”是指指定原子上的任意一个或多个氢原子被指定基团的选择取代，前提是不超过指定原子的正常价态，并且该取代产生稳定的化合物。
除非整个说明书和所附权利要求书中特别指出，否则给定化学式或名称应包括互变异构体和所有立体异构体、旋光异构体和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体，以及不同比例的单独对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或存在此类异构体和对映异构体的任意上述形式的混合物，以及其盐(包括药学上可接受的盐)及其溶剂合物(例如水合物，包括游离化合物的溶剂合物或该化合物盐的溶剂合物)。
通常，根据本领域技术人员已知的合成原理，例如通过分离相应的混合物、使用立体化学纯的原料和/或通过立体选择性合成，可以获得基本上纯的立体异构体。本领域已知如何制备旋光活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过合成，例如从旋光活性原料开始和/或通过使用手性试剂合成。
本发明的对映体纯化合物或中间体可以通过不对称合成来制备，例如通过制备和随后分离适当的非对映异构化合物或中间体，其可以通过已知方法(例如通过色谱分离或结晶)和/或通过使用手性试剂(例如手性原料、手性催化剂或手性助剂)进行分离。
此外，本领域技术人员知道如何从相应的外消旋混合物中制备对映异构纯化合物，例如通过在手性固定相上色谱分离相应的外消旋混合物；或通过使用适当的拆分剂拆分外消旋混合物，例如通过外消旋化合物与旋光活性酸或碱形成非对映异构盐、随后将盐拆分并从盐中释放所需化合物；或通过用旋光活性手性助剂将相应的外消旋化合物衍生化、随后进行非对映异构体分离和去除手性辅助基团；或通过外消旋体的动力学拆分(例如通过酶分离)；通过在适当的条件下从对映异构晶体的团块中进行对映选择性结晶；或通过在旋光活性手性助剂的存在下从适当的溶剂中(级分)结晶。
如本文使用的短语“药学上可接受的”是指那些在合理的医学判断范围内适用于与人类的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，并且与合理的收益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
正如本文使用的，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中对母体化合物通过制备其酸盐或碱盐进行修饰。药学上可接受的盐的示例包括但不限于碱性残基(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱盐或有机盐；等等。
例如，此类盐包括源自苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸的盐。
可以使用来自氨、L-精氨酸、钙、2,2'-亚氨基双乙醇、L-赖氨酸、镁、N-甲基-D-葡糖胺、钾、钠和三(羟甲基)-氨基甲烷的阳离子来形成其他药学上可接受的盐。
可以通过常规化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适当碱或酸在水或有机稀释剂(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)中反应来制备此类盐。
例如，用于纯化或分离本发明的化合物的上述酸以外的其他酸的盐(例如，三氟乙酸盐)也构成本发明的一部分。
术语卤素通常指氟、氯、溴和碘。
单独或与另一自由基结合的术语“C1-n烷基”(其中n是选自2、3、4、5或6的整数，优选4或6)表示具有1至n个C原子的无环、饱和、支链或直链烃基自由基。例如，术语C1-5烷基包括自由基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
单独或与另一自由基结合的术语“C3-n环烷基”(其中n是4至n的整数)表示具有3至n个C原子的环状、饱和、非支链烃基自由基。例如，术语C3-7环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
单独或与另一种自由基结合的所用术语“碳环基”或“碳环”是指由3至14个碳原子组成的单环、二环或三环结构。术语“碳环基”或“碳环”是指完全饱和环系统和芳族环系统以及部分饱和环系统。术语“碳环基”或“碳环”包括稠环、桥环和螺环系统。
Figure BDA0003091956210000101
单独或与另一种自由基结合的本文中使用的术语“芳基”是指含有6个碳原子的碳环单环芳族基团，其任选地还与任选为芳族、饱和或不饱和的另一五元或六元-碳环基团稠合。芳基包括但不限于苯基、二氢茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基和二氢萘基。
术语“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的单环或多环系统，包括含有一个或多个选自N、O或S(O)r(其中r＝0、1或2)的杂原子的芳族环系统，由3至14个环原子组成，其中没有杂原子是芳族环的一部分。术语“杂环基”或“杂环”旨在包括所有可能的异构体形式。
因此，术语“杂环基”或“杂环”包括以下示例性结构，其未被描述为自由基，因为只要保持合适的价态，每种形式都可以通过共价键任选连接到任意原子上：
Figure BDA0003091956210000102
Figure BDA0003091956210000111
Figure BDA0003091956210000121
术语“杂芳基”是指单环或多环系统，其含有一个或多个选自N、O或S(O)r(其中r＝0、1或2)的杂原子，由5至14个环原子组成，其中至少一个杂原子是芳族环的一部分。术语“杂芳基”旨在包括所有可能的异构体形式。
因此，术语“杂芳基”包括以下包括以下示例性结构，其未被描述为自由基，因为只要保持合适的价态，每种形式都可以通过共价键任选连接到任意原子上：
Figure BDA0003091956210000122
Figure BDA0003091956210000131
以上给出的许多术语可以在结构式或基团的定义中重复使用，并且在每种情况下都具有以上给出的含义之一并彼此独立。
对于本领域普通技术人员来说，用于给药式I的化合物的合适制剂是显而易见的，并且包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、含片、锭剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、散剂(sachet)、注射剂、吸入剂和粉末等，优选片剂。
例如，可以通过将一种或多种式I的化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、辅剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂)混合来获得合适的片剂。
就本发明的目的而言，治疗有效量是指能够排除疾病症状或减轻这些症状，或延长所治疗患者生存期的物质的量。
从下列详细的实施例中可以明显看出本发明的特点和优点，这些实施例通过示例说明本发明的基本原理，而不限制其范围：
本发明化合物的制备
一般合成方法
使用本领域技术人员已知并在有机合成文献中描述的合成方法，可以获得本发明的化合物及其中间体。优选地，以与下文更充分解释的制备方法相似的方式，尤其是如实验部分所述相似的方式获得该化合物。在某些情况下，进行反应步骤的顺序可以不同。也可以使用本领域技术人员已知但此处未详细描述的反应方法的变体。
制备本发明化合物的一般工艺对于研究以下路线的本领域技术人员将变得显而易见。可以通过文献或本文中描述的方法制备原料，也可以以类似或相似的方式制备原料。原料或中间体中的任何官能团均可以使用常规保护基进行保护。这些保护基可以在反应顺序的合适阶段使用本领域技术人员熟悉的方法再次断裂。
通过下述合成方法制备本发明的化合物，其中通式的取代基具有上述含义。这些方法旨在例示本发明，而非将其主题和所要求的化合物的范围限定于这些实施例。如果未描述起始化合物的制备，则其为市售产品，或者可以类似于本文所述的已知化合物或方法来进行制备。根据已发表的合成方法制备文献中所述的物质。
可以如以下路线I所示制备式(I)的化合物。
路线I：
Figure BDA0003091956210000132
在路线I中，在升高的温度下用适当的伯胺处理吡啶A，生成吡啶B。下一步用适当的杂环进行酰胺偶联(例如TBTU或HATU作为偶联剂)得到通式(I)的化合物。
或者，也可以如以下路线II所示制备式(I)的化合物。
路线II：
Figure BDA0003091956210000141
在路线II中，用适当的杂环处理酰氯A(Y＝Cl)以生成吡啶B。或者，在偶联剂(例如TBTU或HATU)存在下，用适当的杂环处理羧酸(Y＝OH)以生成吡啶B。可以在升高的温度下，使用适当的伯胺替代吡啶B中的离去基团(LG)，得到通式(I)的化合物。
先前所述的反应中使用的杂环胺可以通过使用本领域技术人员已知的方法获得，如以下路线III所示：
路线III：
Figure BDA0003091956210000142
在路线III中，用适当的酰化剂酰化胺A生成酰胺B，其可以进一步脱保护(例如，当PG＝BOC时使用HCl或TFA)以生成所需的胺C。
生成这些所需胺的进一步选项如以下路线IV所示：
路线IV：
Figure BDA0003091956210000143
在路线IV中，在碱性条件下，用烷化剂处理腈A生成腈B，随后脱保护(例如，当PG＝BOC时使用HCl或TFA)生成胺C。
可以如以下路线V所示制备式(II)的化合物。
路线V：
Figure BDA0003091956210000144
在路线V中，酮或醛A与适当的助剂(例如烷基亚磺酰胺)反应以生成化合物B。用硼氢化物试剂还原该亚胺得到中间体C。脱保护(例如用HCl)得到胺D后，获得分子式(II)的化合物。
实验部分
从下列详细的实施例中可以明显看出本发明的特点和优点，这些实施例通过示例来说明本发明的基本原理，而不限制其范围。
术语“环境温度”和“室温”可互换使用，并指定约为20℃，例如19至24℃的温度。
缩略语：
Figure BDA0003091956210000151
Figure BDA0003091956210000161
起始化合物的制备
实施例I
实施例I.1
N-[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003091956210000162
用30mL DCM稀释4.00g(22.38mmol)的N-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(CASNo.1215264-39-3)和14.83mL(106.55mmol)TEA，并在冰浴中冷却。将溶于5mL DCM的3.40g(21.31mmol)2-氟吡啶-5-甲酰氯(CAS No.65352-94-5)加入混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌10min。过滤沉淀物，通过柱层析(硅胶；DCM/MeOH)纯化滤液以得到产物。
C13H16FN3O2 (M＝265.28g/mol)
ESI-MS: 266[M+H]+
Rt(HPLC): 0.63min(方法A)
实施例II
实施例II.1
(3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)-N-甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐
Figure BDA0003091956210000163
用7mL DMF稀释1.00g(7.09mmol)6-氟烟酸(CAS No.403-45-2)、1.56g(7.80mmol)(S)-3-(N-BOC-N-甲氨基)吡咯烷(CAS No.169750-01-0)、2.62g(8.15mmol)TBTU和1.84mL(10.63mmol)DIPEA，并在室温下搅拌。用水和饱和NaHCO3处理反应混合物，用EtOAc萃取水层3次。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩。
用20mL1,4-二噁烷稀释粗品，并加入10mL氯化氢(4N的1,4-二噁烷溶液)，然后在室温下搅拌反应混合物3h。减压蒸发溶剂以得到产物。
C11H14FN3O*HCl (M＝259.71g/mol)
ESI-MS: 224[M+H]+
Rt(HPLC): 0.60min(方法C)
实施例III
实施例III.1
N-[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基环丙烷-甲酰胺
Figure BDA0003091956210000171
用4mL DMF稀释50mg(0.58mmol)环丙烷羧酸(CAS No.1759-53-1)、181mg(0.70mmol)N-[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基环丙烷-甲酰胺(实施例II.1)、214mg(0.67mmol)TBTU和0.30mL(1.74mmol)DIPEA，并在室温下搅拌2h。通过微孔板注射器式过滤器过滤反应混合物，并通过HPLC(ACN/H2O/NH4OH)纯化以得到产物。
C15H18FN3O2 (M＝291.32)
ESI-MS: 292[M+H]+
Rt(HPLC) 0.71min(方法C)
根据上述一般操作(实施例III)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000172
实施例IV
实施例IV.1
6-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}吡啶-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003091956210000173
将500mg(3.22mmol)6-氟烟酸甲酯(CAS No.1427-06-1)、349mg(3.22mmol)3-吡啶甲胺(CAS No.3731-52-0)和2.21mL(12.89mmol)DIPEA在5mL DMSO中的混合物在120℃下搅拌6h，然后通过微孔板注射器式过滤器过滤，并通过HPLC(ACN/H2O/NH4OH)纯化以得到产物。
C13H13N3O2 (M＝243.26)
ESI-MS: 244[M+H]+
Rt(HPLC) 0.74min(方法C)
实施例V
实施例V.1
6-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}吡啶-3-羧酸盐酸盐
Figure BDA0003091956210000181
将1.6g(6.58mmol)6-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}吡啶-3-羧酸甲酯(实施例Iv.1)和30.0mL(180mmol)6N的氯化氢在95℃下搅拌3h。减压蒸发溶剂。将残余物与30mL甲苯共蒸发一次并与40mL ACN共蒸发一次，然后加入30mL ACN。过滤固体，用30mL ACN清洗，并在50℃下减压干燥3h以得到产物。
C12H11N3O2*HCl (M＝265.70)
ESI-MS: 230[M+H]+
Rt(HPLC) 0.15min(方法C)
实施例VI
实施例V.1
N-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]环丁烷甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003091956210000182
将1.00g(4.22mmol)(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯盐酸盐(CASNo.1004538-30-0)和2.94mL(21.12mmol)TEA在25mL DCM中的混合物在冰浴中冷却，并在10min内逐滴加入0.53mL(4.65mmol)环丁烷甲酰氯(CAS No.5006-22-4)。过滤沉淀物。用DCM稀释滤液，用NH4Cl饱和水溶液清洗，然后用NaHCO3饱和水溶液和盐水清洗，用Na2SO4干燥，并真空浓缩以得到BOC保护的产物。
C15H20N2O2 (M＝282.38g/mol)
ESI-MS: 227[M-tBu+H]+
Rt(HPLC): 0.94min(方法C)
用3mL MeOH溶解上述产物，并加入3mL(12.00mmol)4N氯化氢的1,4-二噁烷溶液。将反应混合物在室温下过夜搅拌。在真空中除去溶剂以获得产物。
C10H18N2O*HCl(M＝218.72g/mol)
ESI-MS: 183[M+H]+
Rt(HPLC): 0.68min(方法C)
根据上述一般操作(实施例VI.1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000183
实施例VII
实施例VII.1
6-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}吡啶-3-羧酸
Figure BDA0003091956210000191
将400mg(2.58mmol)6-氟烟酸甲酯(CAS No.1427-06-1)、627μL(5.16mmol)4-氯苄胺(CAS No.104-86-9)和2.21mL(10mmol)DIPEA在3mL DMSO中的混合物在120℃下搅拌2h。反应完成后，用MeOH(2mL)稀释混合物，通过微孔板注射器式过滤器过滤，并通过HPLC纯化以获得所需产物。
C14H13ClN2O2 (M＝276.72g/mol)
ESI-MS: 277[M+H]+
Rt(HPLC): 0.81min(方法C)
用4mL氯化氢溶液(1:1浓HCl/H2O)稀释上述产品，并在100℃搅拌2h，真空除去溶剂以得到产物。
C13H11ClN2O2 (M＝262.69g/mol)
ESI-MS: 263[M+H]+
Rt(HPLC): 0.73min(方法A)
根据上述一般操作(实施例VII.1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000192
实施例VIII
实施例VIII.1
3,3-二氟-N-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003091956210000193
向含有溶于10mL THF中的1.00g(4.99mmol)(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(CAS No.147081-59-2)、0.75g(5.24mmol)3,3-二氟环丁烷羧酸(CAS No.107496-54-8)和1.72mL(9.99mmol)DIPEA的混合物中加入1.99g(5.24mmol)HATU。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩，并用EtOAc吸收残余物。用柠檬酸(20％)和NaHCO3饱和水溶液清洗有机相，用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。用50mL氯化氢(1.25M的EtOH溶液)处理粗品物料，并在室温下搅拌反应混合物2h。在真空中蒸发混合物，并将残余物与异丙醇共蒸发以得到产物。
C10H16F2N2O2*HCl (M＝254.70g/mol)
ESI-MS: 219[M+H]+
Rt(HPLC): 0.45min(方法B)
实施例IX
实施例IX.1.A和实施例IX.1.B
(3R)-3-氰基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
(3S)-3-氰基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003091956210000201
在-78℃下，向2.70g(13.8mmol)3-氰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(CAS No.122684-34-8)和40mL THF的混合物中加入15.1mL(15.1mmol)LiHMDS。在-78℃下搅拌30min后，逐滴加入1.28mL(20.6mmol)碘甲烷。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，并在室温下搅拌30min。将混合物倒入100mL NH4Cl饱和水溶液和水(1:1)的混合物中，并用EtOAc萃取两次。用盐水清洗有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。通过手性SFC(
Figure BDA0003091956210000202
Cellulose-SC_20x250mm_5μm；scCO2/2-丙醇+20mM NH3 95:5)纯化粗品以得到两种对映体。未测定对映体纯化合物的手性中心的绝对立体化学。
产物IX.1.A(首次洗脱)：
C11H18N2O2 (M＝210.27g/mol)
Rt(HPLC): 2.58min(方法F)
产物IX.1.B(二次洗脱)：
C11H18N2O2 (M＝210.27g/mol)
Rt(HPLC): 3.65min(方法F)
实施例X
实施例X.1
(3S或3R)-3-甲基吡咯烷-3-甲腈盐酸盐
Figure BDA0003091956210000203
向1.25g(5.95mmol)或纯对映体3-氰基-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(实施例IX.1.A)在10mL 1,4-二噁烷的混合物中加入2.97mL(11.9mmol)HCl(4M的1,4-二噁烷溶液)，并将混合物在室温下搅拌过夜。滤出所得沉淀物，用1,4-二噁烷清洗，并在开放空气中干燥。
C6H10N2*HCl (M＝146.62g/mol)
ESI-MS: 111[M+H]+
Rf(TLC): 0.3(SiO2,DCM/MeOH/NH3 9/1/0.1)
根据上述一般操作(实施例X.1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000211
*未测定对映异构体纯的化合物的手性中心的立体化学。
实施例XI
实施例XI.1
6-[(2-苯基丙烷-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸
Figure BDA0003091956210000212
用2mL NMP稀释100mg(0.71mmol)6-氟吡啶-3-羧酸(CAS No.403-45-2)和383mg(2.83mmol)枯基胺(CAS No.585-32-0)，并在150℃下搅拌12h。用4N氯化氢水溶液酸化反应混合物，经HPLC纯化得到产物。
C15H16N2O2 (M＝256.30g/mol)
ESI-MS: 257[M+H]+
Rt(HPLC): 0.71min(方法A)
根据上述一般操作(实施例XI1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000213
Figure BDA0003091956210000221
实施例XII
实施例XII.1
(3'S)-[1,3'-双吡咯烷]-2-酮盐酸盐
Figure BDA0003091956210000222
用20mL DCM和4mL氢氧化钠(50％水溶液)稀释2.00g(10.74mmol)(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(CAS No.147081-44-5)，并冷却至0℃。用10mL DCM溶解1.09mL(9.66mmol)4-氯丁酰氯(CAS No.4635-59-0)，并逐滴加入反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌1h。向混合物中加入3.48g(5.37mmol)TBAOH(40％MeOH溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释，用DCM萃取水层3次。通过PTK干燥合并的有机相，并减压蒸发。通过柱层析(硅胶；环己烷/EtOAc，15％-100％)纯化粗品以得到所需中间体。
C13H22N2O3 (M＝254.33g/mol)
ESI-MS: 255[M+H]+
Rt(HPLC): 0.83min(方法C)
用2.5mL 1,4-二噁烷溶解上述中间体，并加入5.0mL(20mmol)氯化氢(4N的1,4-二噁烷溶液)。还加入一些MeOH以溶解反应混合物，然后在室温下搅拌过夜，并在真空中浓缩至干燥以得到产物。
C8H14N2O*HCl (M＝190.67g/mol)
ESI-MS: 155[M+H]+
Rt(HPLC): 0.27min(方法C)
根据上述一般操作(实施例XII.1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000223
实施例XIII
实施例XIII.1
(3S)-3-(1-甲基环丁烷酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003091956210000224
用7.5mL DMF稀释0.55g(4.83mmol)1-甲基环丁烷-1-羧酸(CAS No.147081-44-5)，并加入2.08mL(12.08mmol)DIPEA和1.94g(6.04mmol)TBTU。在室温下搅拌30min后，加入0.75g(4.03mmol)(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(CAS No.147081-44-5)，并将混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用NaHCO3水溶液清洗一次，用NH4Cl饱和水溶液清洗一次，用盐水清洗两次。用Na2SO4干燥有机相，减压蒸发溶剂以得到产物。
C15H26N2O3 (M＝282.38g/mol)
ESI-MS: 183[M+H-BOC]+
Rt(HPLC): 0.92min(方法C)
实施例XIV
实施例XIV.1
N,1-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003091956210000231
用10mL THF稀释1.37g(4.85mmol)(3S)-3-(1-甲基环丁烷酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(实施例XIII.1)，并加入0.44mL(7.03mmol)甲基碘。将混合物冷却至-10℃，并在-10℃下搅拌短时间。加入0.33g(8.31mmol)氢化钠后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液和EtOAc，将双相混合物剧烈搅拌短时间，然后分离。用EtOAc萃取水相两次。通过PTK干燥合并的有机相并蒸发。通过HPLC纯化粗品物料以得到所需中间体。
C16H28N2O3 (M＝296.41g/mol)
ESI-MS: 297[M+H]+
Rt(HPLC): 0.98min(方法A)
用4.00mL MeOH和4.00mL(16mmol)氯化氢(4N的1,4-二噁烷溶液)溶解上述中间体，并在室温下搅拌过周末。将反应混合物在真空中浓缩至干燥以得到产物。
C11H20N2O*HCl (M＝232.75g/mol)
ESI-MS: 197[M+H]+
Rt(HPLC): 0.57min(方法A)
实施例XV
实施例XV.1
(3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)-N-甲基吡咯烷-3-胺三氟乙酸
Figure BDA0003091956210000232
向冰冷的2.84g(14.17mmol)N-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(CASNo.169750-01-0)和9.86mL(70.83mmol)TEA在70mL DCM的混合物中逐滴加入2.26g(14.17mmol)6-氟吡啶-3-甲酰氯(CAS No.65352-94-5)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。过滤沉淀物，通过柱层析(硅胶；DCM/MeOH)纯化滤液以得到BOC保护的产物。
C16H22FN3O3 (M＝323.36g/mol)
ESI-MS: 324[M+H]+
Rt(HPLC): 0.89min(方法C)
用25mL DCM溶解上述中间体，然后加入5mL TFA，并在室温下搅拌过夜。减压蒸发反应混合物以得到产物。
C11H14FN3O*C2HF3O2 (M＝337.27g/mol)
ESI-MS: 224[M+H]+
Rt(HPLC): 0.61min(方法C)
实施例XVI
实施例XVI.1
N-[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-N,1-二甲基环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003091956210000241
用10mL DMF稀释1.1g(3.26mmol)(3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)-N-甲基吡咯烷-3-胺三氟乙酸(实施例XV.1)、0.45g(3.91mmol)1-甲基环丁烷-1-羧酸(CAS No.32936-76-8)和2.79mL(16.30mmol)DIPEA，并加入1.86g(4.89mmol)HATU。在室温下搅拌反应混合物10min，然后用DCM稀释，用NaHCO3饱和溶液清洗一次，用NH4Cl饱和溶液和盐水清洗一次。用Na2SO4干燥有机相，并在真空中浓缩至干燥。通过柱层析(硅胶，DCM/MeOH，1％-10％)纯化粗品以得到产物。
C17H22FN3O2 (M＝319.37g/mol)
ESI-MS: 320[M+H]+
Rt(HPLC): 0.80min(方法C)
实施例XVII
实施例XVII.1
N-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]嘧啶-2-胺盐酸盐
Figure BDA0003091956210000242
用10mL DMF稀释1.00g(6.29mmol)2-溴嘧啶(CAS No.4595-60-2)、1.51g(7.55mmol)(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(CAS No.147081-59-2)和3.81mL(22.01mmol)DIPEA，并在120℃下搅拌2h。减压浓缩反应混合物，并通过柱层析(硅胶，DCM/MeOH，0％-4％)纯化残余物以得到BOC保护的产物。
C14H22N4O2 (M＝278.35g/mol)
ESI-MS: 279[M+H]+
Rt(HPLC): 0.87min(方法A)
用10mL MeOH溶解上述中间体，然后加入4mL HCl(4N的1,4-二噁烷溶液)，并在室温下搅拌过夜。减压蒸发反应混合物以得到产物。
C9H14FN4*HCl(M＝214.70g/mol)
ESI-MS: 179[M+H]+
Rt(HPLC): 0.15min(方法A)
实施例XVIII
实施例XVIII.1
(3S)-3-(N-甲基-1-氰基环丙酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003091956210000243
用4mL DMF稀释150mg(1.35mmol)1-氰基环丙烷-1-羧酸(CAS No.6914-79-0)、300mg(1.5mmol)(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(CAS No.147081-59-2)、500mg(1.56mmol)TBTU和0.6mL(3.47mmol)DIPEA，并在室温下搅拌2h。通过微孔板注射器式过滤器过滤反应混合物，并通过HPLC纯化以得到产物。
C15H23N3O3 (M＝293.36g/mol)
ESI-MS: 294[M+H]+
Rt(HPLC): 0.90min(方法C)
实施例XIX
实施例XIX.1
1-(嘧啶-5-基)环丙烷-1-胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003091956210000251
根据WO 2016193844中所述的操作制备1-(嘧啶-5-基)环丙烷-1-胺三氟乙酸盐。
实施例XX
实施例XX.1
6-({5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基}氨基)吡啶-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003091956210000252
将0.37g(2.41mmol)6-氟吡啶-3-羧酸甲酯(CAS No.1427-06-1)、0.50g(2.41mmol)5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺二盐酸盐(CAS No.1187930-17-1)、2.48mL(14.49mmol)DIPEA和5mL DMSO在120℃下搅拌1h。用EtOAc稀释反应混合物，并用NaHCO3水溶液清洗两次。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并真空浓缩以得到产物。
C15H15N3O2 (M＝269.30g/mol)
ESI-MS: 270[M+H]+
Rt(HPLC): 0.54min(方法A)
实施例XXI
实施例XXI.1.A和实施例XXI.1.B6-{[(5S)-5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基] 氨基}吡啶-3-羧酸甲酯
6-{[(5R)-5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基]氨基}吡啶-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003091956210000253
通过手性SFC(
Figure BDA0003091956210000254
Amylose-22.1×250mm_5μm；scCO2/MeOH+20mM NH3 75:25)纯化0.65g(2.41mmol)6-({5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基}氨基)吡啶-3-羧酸甲酯以得到两种对映体。未测定对映体纯的化合物的手性中心的绝对立体化学。
产物XXI.1.A(首次洗脱)：
C15H15N3O2 (M＝269.30g/mol)
Rt(HPLC): 2.32min(方法H)
产物XXI.1.B(二次洗脱)：
C15H15N3O2 (M＝269.30g/mol)
Rt(HPLC): 3.31min(方法H)
实施例XXII
实施例XXII.1
6-{[5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基]氨基}吡啶-3-羧酸盐酸盐
Figure BDA0003091956210000261
将在1mL 6N氯化氢中的30.0mg(0.11mmol)6-{[5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基]氨基}吡啶-3-羧酸甲酯(实施例XXI.1.A)在80℃下搅拌1h。减压蒸发反应混合物以得到产物。
C14H13N3O2*HCl (M＝291.73g/mol)
ESI-MS: 256[M+H]+
Rt(HPLC): 0.09min(方法A)
根据上述一般操作(实施例XXII 1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000262
*和**：未测定对映异构体纯的化合物的手性中心的立体化学。
实施例XXIII
实施例XXIII.1
6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡啶-3-羧酸
Figure BDA0003091956210000263
将250mg(1.77mmol)6-氟吡啶-3-羧酸(CAS No.403-45-2)、429mg(3.54mmol)(1S)-1-苯基乙烷-1-胺(CAS No.2627-86-3)和980mg(7.09mmol)碳酸钾的2mL DMSO溶液在150℃下搅拌过夜。通过微孔板注射器式过滤器过滤反应混合物，并通过HPLC纯化得到产物。
C14H14N2O2 (M＝242.27g/mol)
ESI-MS: 243[M+H]+
Rt(HPLC): 0.71min(方法I)
根据上述一般操作(实施例XXIII.1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000271
实施例XXIV
实施例XXIV.1
3-[(1E)-1-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}乙基]苯-1-磺酰胺
Figure BDA0003091956210000272
将0.20g(1.00mmol)3-乙酰基苯-1-磺酰胺(CAS No.35203-88-4)、0.49g(4.02mmol)(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAS No.146374-27-8)和1.95mL(10.04mmol)异丙醇钛(IV)的2mL THF溶液在80℃下搅拌过夜。冷却反应混合物，并用10mL盐水和20mL水稀释。通过硅藻土过滤沉淀物，并用EtOAc清洗。分离有机相并用盐水清洗，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至干燥。
C12H18N2O3S2 (M＝302.42g/mol)
ESI-MS: 303[M+H]+
Rt(HPLC): 0.68min(方法C)
根据上述一般操作(实施例XXIV.1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000273
Figure BDA0003091956210000281
实施例XXV
实施例XXV.1
3-[(1S)-1-氨基乙基]苯-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0003091956210000282
用5mL THF溶解0.57g(0.94mmol)3-[(1E)-1-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}乙基]苯-1-磺酰胺(实施例XXIV.1)，加入0.1mL水，将混合物冷却至-50℃。向冷却的混合物中加入0.11g(2.83mmol)硼氢化钠。将反应混合物加热至室温，并用氯化铵饱和水溶液稀释，分离有机相，干燥并蒸发以得到经保护的产物。
C12H20N2O3S2 (M＝304.43g/mol)
ESI-MS: 305[M+H]+
Rt(HPLC): 0.71min(方法C)
用10mL THF溶解上述中间体，并冷却至0℃。用2.0mL(8.00mmol)氯化氢(4N的1,4-二噁烷溶液)处理反应混合物，并加热至室温。过滤沉淀物以得到产物。
C8H12N2O2S*HCl(M＝236.72g/mol)
ESI-MS: 201[M+H]+
Rt(HPLC): 0.28min(方法C)
根据上述一般操作(实施例XXV.1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000283
实施例XXVI
实施例XXVI.1
1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷-1-胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003091956210000291
用30mL乙醚稀释688mg(4.00mmol)5-(三氟甲基)吡啶-3-腈(CAS No.951624-83-2)。在室温下逐滴加入1.37mL(4.67mmol)Ti(iPrO)4。向反应混合物中加入2.95mL(8.84mmol)乙基溴化镁(3M的乙醚溶液)，并将温度保持在15℃-20℃之间。将混合物在室温下搅拌30min，然后在温度控制(18℃-22℃)下用1.26mL(9.97mmol)乙醚合三氟化硼处理。在室温下搅拌反应混合物，冷却，并加入20mL 2N氢氧化钠。在室温下搅拌2h。通过硅藻土过滤反应混合物，并用乙醚清洗。分离有机相，用乙醚萃取水相两次。蒸发合并的有机相。用ACN/水吸收残余物，并通过HPLC进行纯化以得到产物。
C9H9N2F3*C2H1O2F3 (M＝316.20g/mol)
ESI-MS: 203[M+H]+
Rt(HPLC): 0.49min(方法J)
实施例XXVII
实施例XXVII.1
N-[(2E)-2-[(二甲氨基)亚甲基]-3-氧代环戊基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003091956210000292
将2.00g N-(3-氧代环戊基)氨基甲酸叔丁酯(CAS No.847416-99-3)在20mL N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛中的混合物在80℃下搅拌12h。减压蒸发反应混合物。通过柱层析(硅胶，PE/EtOAc，15％-50％)纯化残余物以获得所需产物。
C13H22N2O3 (M＝254.33g/mol)
Rf(TLC): 0.50(硅胶；DCM/MeOH(10:1))
实施例XXVIII
实施例XXVIII.1
N-{1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003091956210000293
向搅拌中的1.00g(3.93mmol)N-[(2E)-2-[(二甲氨基)亚甲基]-3-氧代环戊基]氨基甲酸叔丁酯(实施例XXVII.1)在12.5mL MeOH中的溶液中加入0.30g(9.36mmol)水合肼。将所得混合物在80℃下加热2h。反应完成后，蒸发并干燥混合物，然后用水和EtOAc稀释。分离有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱层析(硅胶、己烷/EtOAc，20％-30％)纯化残余物以得到产物。
C11H17N3O2 (M＝223.27g/mol)
Rf(TLC): 0.30(硅胶；DCM/MeOH(10:1))
实施例XXIX
实施例XXIX.1.A和实施例XXIX.1.B
N-[(4S)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯
N-[(4R)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003091956210000301
通过手性SFC(
Figure BDA0003091956210000302
Cellulose-4_21.2x250mm_5μm；scCO2/MeOH+20mM NH3 85:15)纯化1.50g(0.01mol)N-{1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例XXVIII.1)以得到两种对映体。未测定对映体纯的化合物的手性中心的绝对立体化学。
产物XXIX.1.A(首次洗脱)：
C11H17N3O2 (M＝223.27g/mol)
Rt(HPLC): 2.37min(方法K)
产物XXIX.1.B(二次洗脱)：
C11H17N3O2 (M＝223.27g/mol)
Rt(HPLC): 3.07min(方法K)
实施例XXX
实施例XXX.1
3-[1-({5-[(3S)-3-(N-甲基乙酰氨基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基}氨基)乙基]苯 甲酸甲酯
Figure BDA0003091956210000303
将100mg(0.38mmol)N-[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺(实施例I.1)、100mg(0.56mmol)3-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(CAS No.153994-69-5)和0.39mL(2.26mmol)DIPEA在1.5mL DMSO中的混合物在120℃下搅拌过夜。通过HPLC纯化反应混合物以得到产物。
C23H28N4O4 (M＝424.49g/mol)
ESI-MS: 425[M+H]+
Rt(HPLC): 0.84min(方法C)
实施例XXXI
实施例XXXI.1
3-[1-({5-[(3S)-3-(N-甲基乙酰氨基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基}氨基)乙基]苯 甲酸
Figure BDA0003091956210000311
将42.0mg(0.10mmol)3-[1-({5-[(3S)-3-(N-甲基乙酰氨基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(实施例XXX.1)和0.15mL(0.30mmol)氢氧化锂(2N水溶液)在1mL THF中的混合物在70℃下搅拌1h。减压浓缩反应混合物以得到产物。
C22H26N4O4(M＝410.47g/mol)
根据上述一般操作(实施例XXXI.1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000312
实施例XXXII
实施例XXXII.1
3-乙酰基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003091956210000313
用DMF(3.0mL)稀释1.34mL(2.68mmol)二甲胺溶液(2NTHF溶液)和0.40g(2.44mmol)3-乙酰苯甲酸(CAS No.586-42-5)，然后加入1.46mL(8.53mmol)DIPEA，将混合物在室温下搅拌2分钟。向反应混合物中加入1.39g(3.66mmol)HATU，并在室温下搅拌2h。向混合物中加入NaHCO3饱和水溶液，用DCM萃取水相两次。合并有机相，通过PTK干燥并真空浓缩。用最低限度的MeOH溶解残余物，通过微孔板注射器式过滤器过滤，并通过HPLC纯化以得到产物。
C11H13NO2 (M＝191.23g/mol)
ESI-MS: 192[M+H]+
Rt(HPLC): 0.67min(方法C)
实施例XXXIII
实施例XXXIII.1
N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003091956210000314
用100mL DMF稀释25.0g(113mmol)N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯(CASNo.51779-32-9)，并用35.0g(253mmol)K2CO3处理。将混合物冷却至0℃，逐滴加入14.0mL(130mmol)3-溴丙-1-炔(80％甲苯溶液；CAS No.106-96-7)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并加入一些额外的3-溴丙-1-炔以完成反应。在室温下搅拌1h后，用DCM稀释该反应混合物，并将有机相用NaHCO3饱和水溶液清洗一次，用盐水清洗一次。减压浓缩有机相，通过MPLC(SiO2；DCM/MeOH 99:1)纯化残余物以得到产物。
C13H21NO4 (M＝255.31g/mol)
Rf(TLC): 0.82(SiO2,DCM/MeOH 95:05)
实施例XXXIV
实施例XXXIV.1
N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(4-环丙基-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003091956210000321
在惰性氩气环境下，用THF(200mL)稀释15.2g(59.5mmol)N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例XXXIII.1)，并冷却至-78℃。逐滴加入45.0mL(70.0mmol)正丁基锂(1.60M正己烷溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。然后将溶液缓慢转移至含有7.00g(50.0mmol)N-甲氧基-N-甲基环丙烷甲酰胺(CAS No.147356-78-3)的预冷(-78℃)THF溶液(50mL)中。将反应混合物缓慢加热至0℃，并在该温度下搅拌3h。然后在0℃下用2N氯化氢酸化溶液，并用EtOAc稀释。分离有机相，用盐水清洗一次，用Na2SO4干燥并减压浓缩以得到产物。
C17H25NO5(M＝323.38g/mol)
实施例XXXV
实施例XXXV.1
1-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0003091956210000322
用100mL EtOH稀释21.0g(52.0mmol)N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(4-环丙基-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例XXXIV.1)和2.87g(62.3mmol)甲基肼，在130℃微波搅拌12min。在真空中蒸发溶剂，并通过MPLC(硅胶，洗脱液：DCM/MeOH)纯化残余物。用EtOH(20mL)稀释BOC保护的产物，并用155mL(155mmol)1N氯化氢的乙醚溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤沉淀物，用乙醚清洗，真空干燥以得到产物。
C8H13N3*HCl (M＝187.67g/mol)
ESI-MS: 152[M+H]+
Rt(HPLC): 0.32min(方法C)
根据上述一般操作(实施例XXXV1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000323
实施例XXXXI
实施例XXXXI.1
N-(6-甲基-2-氧代庚-3-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003091956210000331
将1.50g(6.74mmol)N--{[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-甲基}氨基甲酸叔丁酯(CASNo.121505-93-9)的50mL THF溶液冷却至-70℃，并逐滴加入2.00mL(6.00mmol)氯甲基镁溶液(3.0M THF溶液)。将悬浮液在-70℃下搅拌90min。在单独的烧瓶中，制备0.79mL(6.74mmol)4-甲基戊-炔(CAS No.7154-75-8)的THF(50mL)溶液，冷却至-70℃，然后缓慢加入7.60mL(12.16mmol)正丁基锂溶液(1.60M正己烷溶液)。将澄清溶液在-70℃下搅拌90min，然后在-70℃下缓慢转移至先前的混合物中。在该温度下进一步搅拌白色悬浮液1h，然后温热至室温。使用冰浴再次冷却所得澄清溶液，用17mL 1N氯化氢处理并温热加热至室温。用EtOAc萃取水相，用Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩以得到产物。
C13H21NO3(M＝239.31g/mol)
Rf(SiO2；DCM/MeOH 95:05)0.82
实施例XXXXII
实施例XXXXII.1
1-[3-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]甲胺盐酸盐
Figure BDA0003091956210000332
将0.55g(2.17mmol)N-{[3-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(实施例XXXV.2)悬浮于10mL水中，在冰浴中冷却并用5mL浓氯化氢处理。将反应混合物在室温下搅拌3h。反应完成后，将溶液冻干以得到给定产物。
C8H15N3*HCl (M＝189.69g/mol)
ESI-MS: 154[M+H]+
最终化合物的制备
实施例1
实施例1.1(一般途径)
N-[(3S)-1-(6-{[(3-氰基苯基)甲基]氨基}吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基 乙酰胺
Figure BDA0003091956210000333
将100mg(0.19mmol)N-[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺(实施例I.1)、50mg(0.38mmol)3-氨基甲基苯腈(CAS No.10406-24-3)和0.16mL(0.95mmol)DIPEA在1mL DMSO中的混合物在120℃下搅拌过夜。用MeOH稀释反应混合物，通过微孔板注射器式过滤器过滤，并通过制备型HPLC进行纯化以得到产物。
C21H23N5O2 (M＝377.44)
ESI-MS: 378[M+H]+
Rt(HPLC) 0.77min(方法A)
根据上述一般操作(实施例1.1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000341
Figure BDA0003091956210000351
Figure BDA0003091956210000361
Figure BDA0003091956210000371
Figure BDA0003091956210000381
Figure BDA0003091956210000391
*未测定对映异构体和非对映异构体纯的化合物的手性中心的立体化学。
实施例2
实施例2.1(一般途径)
N-甲基-N-[(3S)-1-{6-[(2-苯基丙烷-2-基)氨基]吡啶-3-羰基}吡咯烷-3-基]环 丙烷甲酰胺
Figure BDA0003091956210000392
将70mg(0.24mmol)N-[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基环丙烷甲酰胺(实施例III.1)和0.14mL(0.96mmol)枯基胺(CAS No.585-32-0)在2mL NMP中的混合物在190℃微波中搅拌24h。随后，通过微孔板注射器式过滤器过滤，并通过HPLC方法纯化以得到产物。
C24H30N4O2 (M＝406.52)
ESI-MS: 407[M+H]+
Rt(HPLC) 0.75min(方法A)
根据上述一般操作(实施例2.1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000401
实施例3
实施例3.1(一般途径)
N-甲基-N-[(3S)-1-(6-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]环 丁烷甲酰胺
Figure BDA0003091956210000402
向26.6mg(0.10mmol)6-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}吡啶-3-羧酸盐酸盐(实施例V.1)、21.9mg(0.10mmol)N-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]环丁烷甲酰胺盐酸盐(实施例VI.1)和56.8μL(0.33mmol)DIPEA在1mL DMF中的混合物中加入41.8mg(0.11mmol)HATU。将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过微孔板注射器式过滤器过滤，并通过HPLC纯化以得到产物。
C22H27N5O2 (M＝393.48)
ESI-MS: 394[M+H]+
Rt(HPLC) 0.50min(method D)
根据上述一般操作(实施例3.1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000403
*未测定对映异构体和非对映异构体纯的化合物的手性中心的立体化学。
实施例4
实施例4.1(一般途径)
N-[(3S)-1-(6-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙 酰胺
Figure BDA0003091956210000411
向1.25g(4.76mmol)6-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}吡啶-3-羧酸(实施例VII.1)、1.02g(5.71mmol)N-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺盐酸盐(CAS No.1215264-39-3)和3.25mL(19.03mmol)DIPEA在10mL DMF中的混合物中加入1.60g(5.00mmol)TBTU。将反应混合物在室温下搅拌10min，并通过HPLC纯化以得到产物。
C20H23ClN4O2 (M＝386.88)
ESI-MS: 387[M+H]+
Rt(HPLC) 0.88min(方法C)
根据上述一般操作(实施例4.1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000412
实施例5
实施例5.1.A和实施例5.1.B
N-甲基-N-[(3S)-1-(6-{[(1R)-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}吡啶-3-羰基)吡 咯烷-3-基]乙酰胺
N-甲基-N-[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}吡啶-3-羰基)吡 咯烷-3-基]乙酰胺
Figure BDA0003091956210000421
将26.5mg(0.10mmol)N-[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺(实施例I.1)溶于1mL DMSO中，并加入51.6μL(0.30mmol)DIPEA和15.4mg(0.12mmol)1-噻唑-2-基-乙胺(CAS No.432047-36-4)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜，并在120℃下再搅拌24h。加入更多的1-噻唑-2-基-乙胺(15.4mg，0.12mmol)，在120℃下完全转化24h。通过微孔板注射器式过滤器过滤反应混合物，并通过HPLC纯化。通过手性SFC(
Figure BDA0003091956210000422
Cellulose-SB_10X250mm；5μL；scCO2/IPA+20mM NH3 80:20)纯化分离的外消旋产物以得到对映体纯的产物。未测定对映异构体和非对映异构体纯的化合物的手性中心的绝对立体化学。
产物5.1.A(首次洗脱)：
C18H23N5O2S (M＝373.47)
ESI-MS: 374[M+H]+
Rt(手性HPLC) 2.99min(方法E)
产物5.1.B(二次洗脱)：
C18H23N5O2S (M＝373.47)
ESI-MS: 374[M+H]+
Rt(手性HPLC) 3.49min(方法E)
实施例6
实施例6.1.A和实施例6.1.B
N-甲基-N-[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-(吡啶-3-基)乙基]氨基}吡啶-3-羰基)吡咯烷- 3-基]乙酰胺
N-甲基-N-[(3S)-1-(6-{[(1R)-1-(吡啶-3-基)乙基]氨基}吡啶-3-羰基)吡咯烷- 3-基]乙酰胺
Figure BDA0003091956210000423
用2.5mL DMSO溶解300mg(1.13mmol)N-[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺(实施例I.1)、276mg(2.26mmol)1-吡啶-3-基乙胺(CAS No.56129-55-6)和0.97mL(10.00mmol)DIPEA，并在120℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入NaHCO3水溶液中，并用DCM萃取水相两次。用PTK干燥合并的有机相，并在真空中浓缩至干燥。用MeOH溶解残余物，过滤并通过HPLC纯化。通过手性SFC(
Figure BDA0003091956210000424
Amylose-SA_10X250mm；5μL；scCO2/IPA+20mM NH3 65:35)纯化外消旋产物以得到对映体纯品。未测定对映异构体和非对映异构体纯的化合物的手性中心的绝对立体化学。
产物6.1.A(首次洗脱)
C20H25N5O2 (M＝367.45)
ESI-MS: 368[M+H]+
Rt(HPLC) 0.69min(方法C)
Rt(手性SFC) 5.57min(方法L)
产物6.1.B(二次洗脱)
C20H25N5O2 (M＝367.45)
ESI-MS: 368[M+H]+
Rt(HPLC) 0.69min(方法C)
Rt(手性SFC) 5.84min(方法L)
实施例7
实施例7.1(一般途径)
N-甲基-N-[(3S)-1-(6-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]乙 酰胺
Figure BDA0003091956210000431
将0.47g(1.77mmol)6-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}吡啶-3-羧酸盐酸盐(实施例V.1)、0.47g(2.65mmol)N-甲基-N-(S)-吡咯烷-3-基-乙酰胺盐酸盐(CAS No.1215264-39-3)和1.21mL(7.08mmol)DIPEA溶于5mL DMF中，并加入1.01g(2.65mmol)HATU。在室温下搅拌反应混合物10min，倒入NaHCO3水溶液中，并用DCM萃取水相两次。用PTK干燥合并的有机相，并在真空中浓缩至干燥。通过柱层析(硅胶，DCM/MeOH，2％至20％)纯化残余物以得到产物。
C19H23N5O2 (M＝353.42)
ESI-MS: 354[M+H]+
Rt(HPLC) 0.68min(方法C)
实施例8
实施例8.1(一般途径)
N,1-二甲基-N-[(3S)-1-(6-{[2-(吡啶-3-基)丙烷-2-基]氨基}吡啶-3-羰基)吡 咯烷-3-基]环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003091956210000432
用1mL DMF稀释26.0mg(0.10mmol)6-{[2-(吡啶-3-基)丙烷-2-基]氨基}吡啶-3-羧酸(实施例VII.2)和35.3mg(0.15mmol)N,1-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐(实施例XIV.1)，并加入60.5μL(0.35mmol)DIPEA。用57.6mg(0.15mmol)HATU处理反应混合物。在室温下搅拌10min后，用MeOH淬灭反应混合物，通过微孔板注射器式过滤器过滤，并通过HPLC纯化以得到产物。
C25H33N5O2 (M＝435.56)
ESI-MS: 436[M+H]+
Rt(HPLC) 0.86min(方法C)
根据上述一般操作(实施例8.1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000433
Figure BDA0003091956210000441
Figure BDA0003091956210000451
*和**：未测定对映异构体和非对映异构体纯的化合物的手性中心的立体化学。
实施例9
实施例9.1(一般途径)
N-甲基-N-[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]氨基}吡啶-3- 羰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure BDA0003091956210000452
用1mL NMP稀释50.0mg(0.19mmol)N-[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺(实施例I.1)和107.5mg(0.57mmol)(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙烷-1-胺(CAS No.1071435-52-5)，并在130℃下搅拌过夜。冷却后，通过微孔板注射器式过滤器过滤反应混合物，并通过HPLC纯化得到产物。
C21H24F3N5O2 (M＝435.44)
ESI-MS: 436[M+H]+
Rt(HPLC) 0.71min(方法A)
根据上述一般操作(实施例9.1)制备以下化合物：
Figure BDA0003091956210000453
Figure BDA0003091956210000461
实施例10
实施例10.1
3-[1-({5-[(3S)-3-(N-甲基乙酰氨基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基}氨基)乙基]苯 甲酰胺
Figure BDA0003091956210000462
用DMF溶解40.0mg(0.10mmol)3-[1-({5-[(3S)-3-(N-甲基乙酰氨基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基}氨基)乙基]苯甲酸(实施例XXXI.1)和20.0mg(0.10mmol)CDI，室温下搅拌1h，然后用冰浴冷却，逐滴加入0.19mL(0.10mmol)的浓缩氨。将反应混合物加热至室温并搅拌1h，然后通过HPLC(ACN/水/NH4OH)纯化以得到产物。
C22H27N5O3 (M＝409.48)
ESI-MS: 410[M+H]+
Rt(HPLC) 0.69min(方法C)
实施例11
实施例11.1
N-[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-(6-氰基吡啶-3-基)乙基]氨基}吡啶-3-羰基)吡咯烷- 3-基]-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003091956210000463
将30.0mg(0.07mmol)N-[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]-氨基}吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺(实施例1.11)、5.2mg(0.04mmol)氰化锌、3.4mg(0.01mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和4.1mg(0.01mmol)1,1`-双(二苯基膦基)二茂铁在2mL DMF中的混合物在100℃下搅拌过夜。为了实现完全转化，加入更多的氰化锌(10mg，0.08mmol)、更多的三(亚苄基丙酮)二钯(0)(3.4mg，0.01mmol)和更多的1,1`-双(二苯基膦基)-二茂铁(4.1mg，0.01mmol)，并在120℃下进一步搅拌3h。用ACN稀释反应混合物，通过微孔板注射器式过滤器过滤，并通过HPLC纯化以得到产物。
C21H24N6O2 (M＝392.45)
ESI-MS: 393[M+H]+
Rt(HPLC) 0.64min(方法A)
HPLC分析方法
方法A
Figure BDA0003091956210000464
分析柱：Sunfire(Waters)2.5μm；3.0x30mm；柱温：60℃
方法B
Figure BDA0003091956210000471
分析柱：Stable Bond(Agilent)1.8μm；3.0x30mm；柱温：60℃
方法C
Figure BDA0003091956210000472
分析柱：XBridge C18(Waters)2.5μm；3.0x30mm；柱温：60℃
方法D
Figure BDA0003091956210000473
制备柱：XBridge(Waters)C18_3.0x30mm_2.5μm
方法E
Figure BDA0003091956210000474
Figure BDA0003091956210000475
Cellulose SB_4.6x250mm_5μm(YMC)
方法F
Figure BDA0003091956210000476
Figure BDA0003091956210000477
Cellulose SC_4.6x250mm_5μm(YMC)
方法G
Figure BDA0003091956210000478
Figure BDA0003091956210000479
Amylose SA_4.6x250mm_5μm(YMC)
方法H
Figure BDA00030919562100004710
Figure BDA00030919562100004711
Amylose-2_4.6x250mm_5μm(Phenomenex)
方法I
Figure BDA0003091956210000481
分析柱：Sunfire C18(Waters)2.5μm；3.0x30mm；柱温：60℃
方法J
Figure BDA0003091956210000482
制备柱：XBridge(Waters)C18_3.0x30mm_2.5μm
方法K
Figure BDA0003091956210000483
Figure BDA0003091956210000484
Amylose-4_4.6x250mm_5μm(Phenomenex)
方法L
Figure BDA0003091956210000485
Figure BDA0003091956210000486
IB_4.6x250mm_5μm(Daicel)
方法M
Figure BDA0003091956210000487
制备柱：XBridge C18(Waters)3.5μm；4.6x50mm；柱温：40℃
方法N
Figure BDA0003091956210000488
分析柱：Xbridge(Waters)2.5μm；3.0x30mm；柱温：60℃
方法O
Figure BDA0003091956210000489
分析柱：Xbridge(Waters)3.5μm；4.6x30mm；柱温：60℃
方法P
Figure BDA0003091956210000491
制备柱：Sunfire(Waters)C18_3.0x30mm_2.5μm
生物学性质的描述
Vanin-1酶学测定
将测试化合物以10mM的浓度溶于100％DMSO中，并在第一步用DMSO稀释至浓度为5mM，然后用100％DMSO进行连续稀释。稀释因子和稀释步骤数可以根据需要而变化。通常制备8个不同浓度的1:5稀释液，用测定缓冲液进一步对物质进行中间稀释，得到该测定中1％的最终DMSO浓度。
将0.1nM FLAG标记的Vanin-1(AA 22-493，T26I，内部生产)和测试化合物在测定缓冲液(1mM DTT，0.0025％Brij-35，50mM HEPES，pH 7.5)中于室温下孵育20min。加入测定缓冲液中的D-泛硫乙胺(Sigma，目录号P2125-5G)(最终浓度3μM)，并在室温下再孵育30min。总测定体积通常为40μl，但可以根据需要进行调整。通过加入等体积的终止溶液作为反应混合物来终止反应，以达到100nM HD-泛酸(作为内标)和1％TFA。将测定板离心2分钟，并使用C18，12μL色谱柱(Agilent目录号G9205A)，通过RapidFire质谱法检测泛酸的形成(流动相A：0.1％甲酸和0.01％三氟乙酸水溶液；流动相B：47.5％乙腈、47.5％甲醇、0.1％甲酸和0.01％三氟乙酸水溶液)。
表I中给出的数值来自一个或多个样品的测量结果。如果进行多次测量，则给出几何平均值。
人全血测定：泛酰巯基乙胺酶(vanin)将泛酰巯基乙胺转化为泛酸和半胱胺。因此，在所述方案中，通过泛硫乙胺补充泛酰巯基乙胺后形成泛酸来定量测定vanin活性。该测定适用于鉴别vanin抑制剂。将化合物贮备液以10mM溶于DMSO中。在RPMI 1640培养基(Gibco，#A-10491-01)中进行进一步稀释，该测定中的最终浓度为0.032nM–500nM。
将人血抽取到血袋中(1％肝素，50I.E./mL)。将血液以290μL等分至96深孔板的孔中，并与10μL化合物溶液或载剂混合(在振荡器上以1400rpm离心30秒)。然后在室温、250rpm下平衡30min。通过向每个孔中加入10μL底物溶液(20μM泛酰巯基乙胺的1mM DTT溶液，0.0025％Brij-35，50mM HEPES，pH 7.5)开始测定，一些仅加入10mL底物缓冲液(1mMDTT，0.0025％Brij-35，50mM HEPES，pH 7.5)的空白孔除外。充分振摇样品(30秒，1400rpm)，并在室温、250rpm下反应5min。通过加入过量的vanin工具抑制剂(toolinhibitor)终止反应(BI-1总浓度10μM)。在4℃、665G条件下离心板10min。然后将血浆样本(100μL)转移至另一个96深孔板中，通过加入100μL冰冷的在乙腈中的沉淀溶液(1μM标记的泛酸(二-β-丙氨酸-13C6,15N2钙盐，Sigma，#705837))来沉淀蛋白(冰上5min)。然后离心板(4℃，3220G，10min)，将上清液(50μL)收集至另一个96深孔板中，并与150μL冰冷甲酸(0.1％，Carl Roth GmbH+Co.KG，#CP03.1)混合(10秒，1400rpm)。通过RapidFire质谱法检测泛酸的形成。TripleQuad 6500+(ABSciex,Germany)配备有LC-1290系统、RapidFire自动进样器(Agilent,Germany)和C型C18色谱柱12μL(Agilent目录号G9526-80000)。流动相A由0.09％甲酸和0.01％三氟乙酸水溶液组成，流动相B由0.09％甲酸和0.01％三氟乙酸的乙腈/甲醇/水(＝47.5/47.5/5)溶液组成。
工具抑制剂BI-1的合成：
Figure BDA0003091956210000492
Figure BDA0003091956210000501
向70mL MeOH中加入5.40g(28.8mmol)酮1(合成描述见Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,6856)和12.9g(34.6mmol)CeCl3*7H2O。将反应混合物冷却至-15℃，然后分批加入2.18g(57.7mmol)NaBH4。将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过加入NH4Cl饱和水溶液淬灭反应，并用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，并真空除去溶剂。
将搅拌中的6.29g(52.8mmol)亚硫酰氯的50mL乙腈溶液冷却至-50℃，并逐滴加入4g(21.1mmol)上述产物的ACN溶液。加入完成后，一次性加入258mg(2.11mmol)DMAP。搅拌混合物15min，保持温度低于-40℃，然后加入8.36g(106mmol)干燥吡啶，保持外部温度为-40℃。继续搅拌1h。加入EtOAc，搅拌5min，出现悬浮液(吡啶盐)，过滤并用EtOAc清洗。向滤液中缓慢加入12mL饱和Na2HPO4。搅拌所得溶液40分钟。分离两层。用10mL 1M NaHSO4水溶液清洗有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，含8％EtOAc的己烷溶液)纯化化合物粗品。
C9H17NO4S (M＝235.3g/mol)
ESI-MS: 258[M+Na]+
Rf(TLC，硅胶) 0.4(PE/EtOAc 3/1)
向1.00g(0.004mol)上述产物的10,000mL EtOAc溶液中加入1.36g(0,006mol)NaIO4的10mL H2O溶液，然后加入44mg(0.2mmol)RuCl3，并将混合物在0至15℃下搅拌12h。用H2O(20mL)淬灭混合物，并用EtOAc萃取。然后用盐水(20mL)清洗有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过柱层析(硅胶，PE/EtOAc＝10:1至3:1)纯化残余物。
C9H17NO5S (M＝251.3g/mol)
ESI-MS: 252[M+H]+
Rf(TLC，硅胶) 0.55(PE/EtOAc 3/1)
向40mL DMF中加入4.00g(14.3mmol)5-羟基-6-碘吡啶-3-羧酸甲酯。向其中加入602mg(15.1mmol)氢化钠。放出气体后，加入5.40g(21.5mmol)，并将反应混合物在75℃下搅拌1.5h。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物，并用水冲洗。干燥、过滤并蒸发有机物。
通过柱层析(硅胶，0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物。
C16H23IN2O5 (M＝450.3g/mol)
ESI-MS: 451[M+H]+
将5.00g(11.1mmol)上述产物加入到50mL MeOH和10mL CH2Cl2中。向其中加入50mL4M HCl的二噁烷溶液。3h后，在真空中除去挥发物，无需进一步纯化而使用残余物。
将3.28g(9.37mmol)上述产物、105mg(0.47mmol)Pd(OAc)2、0.33g(0.56mmol)9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(0.33g；0.56mmol；6.00mol％)和9.16g(28.1mmol)碳酸铯加入到100mL二噁烷中，并将混合物彻底脱气。在90℃氩气条件下搅拌反应混合物4h。通过
Figure BDA0003091956210000502
短柱过滤固体并蒸发。通过柱层析(硅胶，0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物。
将1.50g(6.75mmol)上述产物加入到5mL MeOH和70mL水中。向其中加入323mg(13.5mmol)LiOH，并将反应混合物在50℃下搅拌1h。过滤反应，并在真空中除去MeOH。用1MHCl中和水层。过滤固体，使其干燥，无需进一步纯化而使用。
C10H12N2O3 (M＝208.2g/mol)
ESI-MS: 209[M+H]+
Rt(HPLC): 0.60min(方法A)
将915mg(4.39mmol)上述产物溶于20mL DMF中。向其中加入0.86g(4.83mmol)中间体XVI和1.84mL(13.2mmol)TEA，随后加入1.84g(4.83mmol)HATU。将反应混合物在室温下搅拌16h。
在真空中除去挥发性物质，并通过柱层析(Biotage KP-Nh小柱,0-10％MeOH/EtOAc)纯化残余物。
C17H24N4O3 (M＝332.4g/mol)
ESI-MS: 333[M+H]+
Rt(HPLC): 0.63min(方法A)
从下列更详细的实施例中可以明显看出本发明的其他特征和优点，下列实施例通过示例说明本发明的原理。
表I.本发明代表的生物学性质
Figure BDA0003091956210000511
Figure BDA0003091956210000521

Claims (15)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003091956200000011
其中
R1选自H，被R1.1和R1.3取代的苯基，被R1.2和R1.5取代的含有1至3个选自S、N和O的杂原子的5-6元杂芳基，被R1.4取代的含有1或2个选自S、N和O的杂原子的5-6元杂环基；
其中
R1.1选自H、–CN、Br、Cl、F、C1-4烷基、C3-5环烷基、任选地被C1-3烷基取代的5元杂芳基、CF3、F3C-CH2、HF2C-、H2N-S(O)2-、H3C-NH-S(O)2-、(H3C)2N-S(O)2-、H3C-NH-CO-、C1-4烷基-O-、H3C-O-CO-、H2N-、(H3C)2N-、H2N-CO-和H3C-CO-NH-；
R1.2选自H、–CN、Br、Cl、F、C1-4烷基、C3-5环烷基、CF3、F3C-CH2、HF2C-、H2N-S(O)2-、H3C-NH-S(O)2-、(H3C)2N-S(O)2-、H3C-NH-CO-、C1-4-烷基-O-、H3C-O-CO-、H2N-、(H3C)2N-、H2N-CO-和H3C-CO-NH-；
其中在R1.1和R1.2的定义中，所述烷基任选地被1至3个F原子所取代；
R1.3选自H、Cl、F、CN、C1-4烷基和C1-4烷基-O-；
R1.4选自H、–CN、Br、Cl、F和任选地被1至3个F原子取代的C1-4烷基；
R1.5为H或C1-4烷基；
R2和R3彼此独立地选自H和C1-3烷基；
或者
R2和R3一起形成3至6元碳环、含有1个O原子或1个N原子的4至6元杂环、或含有1至2个N原子的5至9元杂芳基；
R4表示R4.1R4.2N-或NC-；
或者
R4表示式R4.a的基团
Figure FDA0003091956200000012
其中X表示CH2或O；
R4.1选自C1-4烷基-CO-，含有1至2个N原子的6元杂芳基，被R4.1.1和R4.1.2取代的C3-5环烷基-CO-，任选地被1至2个卤素原子、C1-4烷基-或CH3-O-取代的苯基-CO-，和任选地被C1-4烷基-或CH3-O-取代的5-6元杂芳基-CO-，
其中
R4.1.1、R4.1.2彼此独立地选自H、-CH3、F和-CN；
R4.2表示H或C1-3烷基；
R5表示H或甲基；
或者
R4和R5一起形成含有1至2个选自N和O的杂原子的4-6元杂环基，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自H、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基、被R1.1和R1.3取代的苯基、被R1.2取代的吡啶基和被R1.5取代的吡唑基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1.1选自H，–CN，Cl，F，CF3，HF2C-，H2N-S(O)2-，H3C-NH-S(O)2-，(H3C)2N-S(O)2-，H3C-NH-CO-，H3C-O-CO-，H2N-CO-，H3C-CO-NH-，和任选地被CF3、F3C-CH2或HF2C-取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的5元杂芳基；
R1.2选自H、-CN、甲基、Br、Cl、F、H3C-O-、CF3、H2N-和(H3C)2N-；
R1.3表示H或F；
R1.4表示H或F3C-CH2-；
R1.5表示H、甲基或丁基。
4.根据权利要求1至3中一项或多项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2表示H或C1-2烷基。
5.根据权利要求1至4中一项或多项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3表示H或C1-2烷基。
6.根据权利要求1至5中一项或多项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3一起形成C3-4环烷基或含有1至2个N原子的8至9元杂芳基。
7.根据权利要求1至6中一项或多项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4表示R4.1R4.2N或NC。
8.根据权利要求1至7中一项或多项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4.1选自C1-4烷基–CO-、嘧啶基、被R4.1.1和R4.1.2取代的C3-4环烷基-CO-，
其中
R4.1.1、R4.1.2彼此独立地选自H、-CH3、F和-CN；
R4.2表示H或甲基。
9.根据权利要求1至8中一项或多项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5表示H或甲基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自H、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基、被R1.1和R1.3取代的苯基、被R1.2取代的吡啶基、被R1.4取代的、和被R1.5取代的吡唑基；
其中
R1.1选自H，–CN，Cl，F，CF3，HF2C-，H2N-S(O)2-，H3C-NH-S(O)2-，(H3C)2N-S(O)2-，H3C-NH-CO-，H3C-O-CO-，H2N-CO-，H3C-CO-NH-，和任选地被CF3、F3C-CH2和HF2C-取代的噁二唑基；
R1.2选自H、-CN、甲基、Br、Cl、F、H3C-O-、CF3、H2N-和(H3C)2N-；
R1.3表示H或F；
R1.4表示H或F3C-CH2-；
R1.5表示H、甲基或丁基；
R2和R3彼此独立地选自H和C1-2烷基，
或者
R2和R3一起形成C3-4环烷基或含有1至2个N原子的8至9元杂芳基；
R4表示R4.1R4.2N-或NC-；
或者R4表示式R4.a的基团
Figure FDA0003091956200000031
其中
X表示CH2或O；
R4.1选自C1-4烷基-CO-、嘧啶基、被R4.1.1和R4.1.2取代的C3-4环烷基-CO-；
其中
R4.1.1、R4.1.2彼此独立地选自H、-CH3、F和-CN；
R4.2表示H或甲基；
R5表示H或甲基；
或者
R4和R5一起形成噁烷基。
11.根据权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自实施例1.11、1.28、1.44、2.2、2.3、3.2、4.1、4.3、7.1、9.3、9.4和9.6：
Figure FDA0003091956200000032
Figure FDA0003091956200000041
*未测定对映异构体和非对映异构体纯的化合物的手性中心的立体化学。
12.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1至11中任意一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
13.根据权利要求1至11中一项或多项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
14.根据权利要求1至11中一项或多项所述的化合物用于治疗患有克罗恩病、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、系统性硬化症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、银屑病、慢性肾病、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、类风湿性关节炎、硬皮病、哮喘、变应性鼻炎、变应性湿疹、幼年类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、移植物抗宿主病、银屑病关节炎、高脂血症、结直肠癌或胰腺癌相关新发糖尿病的患者的用途。
15.药物组合物，其还包含除了式I的化合物之外，选自免疫调节剂、抗炎药或化疗药的药学活性化合物。
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