CN112601748A - 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物 - Google Patents

作为vanin抑制剂的杂芳族化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN112601748A
CN112601748A CN201980055713.9A CN201980055713A CN112601748A CN 112601748 A CN112601748 A CN 112601748A CN 201980055713 A CN201980055713 A CN 201980055713A CN 112601748 A CN112601748 A CN 112601748A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
group
substituted
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980055713.9A
Other languages
English (en)
Inventor
C·哥德布
M·T·弗莱克
H·F·科尔曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to CN202111027398.4A priority Critical patent/CN113788825B/zh
Publication of CN112601748A publication Critical patent/CN112601748A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涵盖式(I)化合物，

Description

作为VANIN抑制剂的杂芳族化合物
技术领域
本发明涉及抑制Vanin的新颖化合物、含有其的药物组合物以及其作为药剂的用途。
背景技术
Vanin酶的同种型1和2是单一结构域细胞外泛酰巯基乙胺酶，其催化泛硫乙胺和泛酰巯基乙胺分别裂解成泛酸以及胱胺以及半胱胺(Martin,Immunogenetics,(2001年5月-6月)第53卷，第4期，第296-306页)。半胱胺的产生与由谷胱甘肽含量减少(一种为许多病理状况的特征的病况)导致的组织应力氧化增加相关联，这些病理病况包括IBD(Xavier,Nature.2011年6月15日；474(7351):307-17)、癌症(Sosa,Ageing research reviews,(2013年1月)第12卷，第1期，第376-90)页以及糖尿病(Lipinski,Journal of diabetesand its complications,(2001年7月-8月)第15卷，第4期，第203-10页)。
肠上皮中增加的Vanin-1活性在鼠类模型中通过减少对氧化应力的抗性参与促进组织损害以及发炎(Naquet,Biochem Soc Trans.2014年8月；42(4):1094-100)；(Berruyer,Molecular and cellular biology,(2004年8月)第24卷，第16期，第7214-24页)；(Berruyer,The Journal of experimental medicine,(2006年12月25日)第203卷，第13期，第2817-27页)；(Pouyet,Inflammatory bowel diseases,(2010年1月)第16卷，第1期，第96-104页)。同型接合VNN1剔除(KO)小鼠在血液以及组织中无显著含量的半胱胺且显示谷胱甘肽介导的对氧化应力的组织抗性(Berruyer,The Journal of experimentalmedicine,(2006年12月25日)第203卷，第13期，第2817-27页)。另外，在TNBS、DSS以及住血吸虫属诱导的结肠炎模型中保护这些小鼠免于肠损伤(Berruyer,The Journal ofexperimental medicine,(2006年12月25日)第203卷，第13期，第2817-27页；Pouyet,Inflammatory bowel diseases,(2010年1月)第16卷，第1期，第96-104页；Martin,TheJournal of clinical investigation,(2004年2月)第113卷，第4期，第591-7页)。鉴于啮齿类动物无Vanin-2，其唯一的半胱胺来源是来自Vanin-1，因此，VNN1 KO小鼠的保护表型归因于半胱胺的缺乏。
在人类中，观察到Vanin-1在来自UC和CD患者的组织生检中的肠上皮中上调且导致增加的VNN1表达的VNN1基因的调节区域中的功能多型性与增加的IBD易感性相关(P＝0.0003异型接合对野生型)(Gensollen,Inflammatory bowel diseases,(2013年10月)第19卷，第11期，第2315-25页)。
另外，皮肤以及血液中Vanin-1活性的上调与全身性硬化患者中纤维化的发生以及严重程度相关联(Kavian,Journal of immunology(Baltimore,Md.:1950),(20161015)第197卷，第8期，第3326-3335页)，且已在慢性幼年型特发性血小板减少症(Zhang,Blood,(2011年4月28日)第117卷，第17期，第4569-79页)、牛皮癣以及异位性皮肤炎(Jansen,TheJournal of investigative dermatology,(2009年9月)第129卷，第9期，第2167-74页)中观察到升高含量的Vanin-1。
还存在升高的Vanin-1表达和活性且用作胰脏癌有关的新发糖尿病的生物标记(Kang,Cancer Letters(New York,NY,United States)(2016),373(2),241-250)，且还与结肠直肠癌中较差预后和对治疗的反应相关(Chai,American journal of translationalresearch,(2016)第8卷，第10卷，第4455-4463页)。
WO2014048547、WO2018011681以及WO2016193844披露Vanin抑制剂，其用于治疗一系列疾病，例如克罗恩病(Crohn’s disease)以及溃疡性结肠炎。
本发明有待解决的问题是提供用作Vanin酶的抑制剂、优选用作Vanin-1酶的抑制剂的新颖化合物。已出人意料地发现本发明化合物具有强效Vanin-1抑制剂活性，优选展现VNN-1的抑制IC50[nM]<100，更优选IC50[nM]<10，特别优选IC50[nM]<1。
在体内具有长滞留时间的药物是优选的，因为它们在较长时间段内保持有效且因此可以较低剂量使用。出人意料地，本发明化合物指示有利的平均滞留时间(MRT)。
此外，本发明化合物展现对其药物动力学和药理学特性有利的其他能力，例如良好溶解性以及良好代谢稳定性。此外，本发明化合物显示良好化学稳定性。
发明内容
已出人意料地发现，上文提及的问题通过本发明的式I化合物得以解决。
因此，本发明涉及式I化合物
Figure BDA0002950553500000031
其中
n表示1、2或3；
m表示1、2或3；
R1和R2彼此独立地选自H，任选地由1至3个F原子或C1-2-烷氧基取代的C1-4-烷基，由R2.1取代的6-10元芳基以及由R2.1取代的5-6元杂芳基，
其中
R2.1选自H、F、Cl、Br、-CN、NR2.1.1R2.1.2、SO2R2.1.3以及OR2.1.4，其中
R2.1.1、R2.1.2彼此独立地表示H、C1-4-烷基或C3-4-环烷基；或
R2.1.1和R2.1.2与其连接的N原子一起形成4-5元杂环基或任选地含有额外一个选自N和O的杂原子的6元杂环基；
R2.1.3表示C1-4-烷基或NR2.1.1R2.1.2，
R2.1.4选自H、C1-4-烷基、C3-5-环烷基、含有1个选自N和O的杂原子的4-5元杂环基，
其中在R2.1.1、R2.1.2、R2.1.3以及R2.1.4的定义中，所提及的烷基、环烷基以及杂环基任选地由1至3个F原子或一个C1-2-烷氧基取代；
或
R1和R2可一起形成3-5元碳环或含有一个选自N和O的杂原子的4-6元杂环基；
R3表示NR3.1R3.2；
或
R3表示式R3.a或R3.b的基团
Figure BDA0002950553500000041
其中
X表示CH2、NRX或O；
其中RX表示H或C1-3-烷基；
R3.1选自任选地由1至3个F原子、C3-4-环烷基或C1-2-烷氧基取代的C1-4-烷基-CO-；R3.1.3R3.1.4N-CO-；R3.1.5O-CO-；嘧啶；吡啶；经R3.1.1和R3.1.2取代的C3-5-环烷基-CO-；经R3.1.1和R3.1.2取代的4-6元杂环基-CO-；经R3.1.1和R3.1.2取代的-CO-苯基；
其中
R3.1.1、R3.1.2彼此独立地选自H、-CH3、-OR3.1.1.1、F以及-CN；
R3.1.3、R3.1.4彼此独立地表示H、C1-4-烷基或C3-4-环烷基；或
R3.1.3和R3.1.4与其连接的N原子一起形成4-5元杂环基或任选地含有额外一个选自N和O的杂原子的6元杂环基；
R3.1.5选自C1-4-烷基、C3-5-环烷基、4-5元杂环基以及C3-4-环烷基-CH2-；
R3.1.1.1表示C1-4-烷基、C3-5-环烷基或4-5元杂环基；
其中在R3.1.1、R3.1.2、R3.1.3、R3.1.4、R3.1.5以及R3.1.1.1的定义中，所提及的烷基、环烷基以及杂环基任选地由1至3个F原子或一个C1-2-烷氧基取代；
R3.2选自H、C1-4-烷基、C3-4-环烷基、C3-4-环烷基-C1-2-烷基-以及苯基-C1-2-烷基-；
其中在R3.2的定义中，所提及的烷基、环烷基以及苯基任选地由1至3个F原子或一个C1-2-烷氧基取代；
R4表示氢或任选地经1至3个F原子取代的C1-4-烷基；
或
R3和R4一起形成含有一个氧原子的4-6元杂环；
或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
在本发明的另一实施方式中，m表示1或2。
在本发明的另一实施方式中，m表示1。
在本发明的另一实施方式中，m表示2。
在本发明的另一实施方式中，m表示3。
在本发明的另一实施方式中，n表示1或2
在本发明的另一实施方式中，n表示1。
在本发明的另一实施方式中，n表示2。
在本发明的另一实施方式中，R1表示H或甲基。
在本发明的另一实施方式中，R1表示H。
在本发明的另一实施方式中，R1表示甲基。
在本发明的另一实施方式中，R2表示甲基、乙基、嘧啶或由R2.1取代的苯基，
其中
R2.1选自H、F、Cl以及-CN。
在本发明的另一实施方式中，R2表示甲基或由R2.1取代的苯基。
在本发明的另一实施方式中，R2表示甲基、乙基、嘧啶或苯基。
在本发明的另一实施方式中，R2表示甲基或乙基。
在本发明的另一实施方式中，R2表示甲基。
在本发明的另一实施方式中，R2表示乙基。
在本发明的另一实施方式中，R2表示嘧啶。
在本发明的另一实施方式中，R2表示由R2.1取代的苯基。
在本发明的另一实施方式中，R2.1表示H、F、Cl或CN。
在本发明的另一实施方式中，R2.1表示H。
在本发明的另一实施方式中，R2.1表示F。
在本发明的另一实施方式中，R2.1表示Cl。
在本发明的另一实施方式中，R2.1表示CN。
在本发明的另一实施方式中，
R3表示NR3.1R3.2，
或
R3表示式R3.a的基团
Figure BDA0002950553500000061
其中
X表示CH2或O；
R3.1表示-COCH3、嘧啶、经R3.1.1和R3.1.2取代的C3-4-环烷基-CO-其中
R3.1.1、R3.1.2彼此独立地表示H、CH3、F或-CN；
R3.2表示CH3。
在本发明的另一实施方式中，R3表示NR3.1R3.2。
在本发明的另一实施方式中，R3表示式R3.a的基团。
Figure BDA0002950553500000062
在本发明的另一实施方式中，R3表示式R3.b的基团。
Figure BDA0002950553500000063
在本发明的另一实施方式中，X表示CH2。
在本发明的另一实施方式中，X表示O。
在本发明的另一实施方式中，X表示NRX。
在本发明的另一实施方式中，RX表示H或C1-3-烷基。
在本发明的另一实施方式中，RX表示H。
在本发明的另一实施方式中，RX表示C1-3-烷基、优选甲基。
在本发明的另一实施方式中，R3.1表示-COCH3、嘧啶、经R3.1.1和R3.1.2取代的C3-4-环烷基-CO-，
其中R3.1.1、R3.1.2彼此独立地表示H、-CH3、F或-CN。
在本发明的另一实施方式中，R3.1表示-CO-C1-4-烷基。
在本发明的另一实施方式中，R3.1表示-COCH3。
在本发明的另一实施方式中，R3.1表示嘧啶。
在本发明的另一实施方式中，R3.1表示C3-4-环烷基-CO-。
在本发明的另一实施方式中，R3.1表示经R3.1.1和R3.1.2取代的环丙基-CO-。
在本发明的另一实施方式中，R3.1表示经R3.1.1和R3.1.2取代的环丁基-CO-。
在本发明的另一实施方式中，R3.1.1、R3.1.2彼此独立地表示H、CH3、F或-CN。
在本发明的另一实施方式中，R3.1.1表示H。
在本发明的另一实施方式中，R3.1.2表示H。
在本发明的另一实施方式中，R3.1.1和R3.1.2表示H。
在本发明的另一实施方式中，R3.2表示CH3。
在本发明的另一实施方式中，R4表示氢。
在本发明的另一实施方式中，R3和R4一起形成含有一个氧原子的6元杂环。
本发明的优选实施方式是式I化合物
Figure BDA0002950553500000071
其中
n表示1或2；
m表示1、2或3；
R1表示H或甲基
R2表示甲基、乙基、嘧啶或由R2.1取代的苯基，
其中
R2.1选自H、F、Cl以及-CN；
R3表示NR3.1R3.2，
或
R3表示式R3.a的基团，
Figure BDA0002950553500000081
其中
X表示CH2或O；
R3.1表示-COCH3、嘧啶或经R3.1.1和R3.1.2取代的C3-4-环烷基-CO-
其中
R3.1.1、R3.1.2彼此独立地表示H、CH3、F或-CN；
R3.2表示CH3；
R4表示氢；
或
R3和R4一起形成含有一个氧原子的6元杂环；
或其药学上可接受的盐。
本发明的优选实施方式是式I化合物
Figure BDA0002950553500000082
其中
n表示1或2；
m表示1；
R1表示甲基
R2表示甲基或由R2.1取代的苯基，
其中
R2.1选自H、F、Cl以及-CN；
R3表示NR3.1R3.2，
或
R3表示式R3.a的基团，
Figure BDA0002950553500000091
其中
X表示CH2或O；
R3.1表示-COCH3、嘧啶、经R3.1.1和R3.1.2取代的C3-4-环烷基-CO-，其中
R3.1.1、R3.1.2彼此独立地表示H、CH3、F或-CN
R3.2表示CH3；
R4表示氢；
或
R3和R4一起形成含有一个氧原子的6元杂环；
或其药学上可接受的盐。
本发明的优选实施方式是式I化合物
Figure BDA0002950553500000092
其中
n表示1或2；
m表示2；
R1表示H或甲基；
R2表示甲基、乙基、嘧啶或苯基；
R3表示NR3.1R3.2；
或
R3表示式R3.a的基团
Figure BDA0002950553500000093
其中
X表示CH2或O
R3.1表示-COCH3、嘧啶或经R3.1.1和R3.1.2取代的C3-4-环烷基-CO-，
其中
R3.1.1、R3.1.2彼此独立地表示H、CH3、F或-CN；
R3.2表示CH3；
R4表示氢
或
R3和R4一起形成含有一个氧原子的6元杂环
或其药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是上述式I化合物，其选自实施例6、9.1、8.2、5.3、2.1、7.2、13.3、5.2、13.1、4.1、11.10、4.4、11.9、7.4、4.3、7.1、8.3、11.6、10以及9.3。
Figure BDA0002950553500000101
Figure BDA0002950553500000111
Figure BDA0002950553500000121
或其药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是上述式I化合物，其选自实施例6、9.1、8.2、5.3、2.1、7.2、5.2、4.1、4.4、7.4、4.3、7.1、8.3、10以及9.3。
本发明的进一步优选实施方式是上述式I化合物，其选自实施例13.1、13.3、11.10、11.9以及11.6。
本发明的进一步优选实施方式是实施例6的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例9.1的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例8.2的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例5.3的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例2.1的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例7.2的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例13.3的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例5.2的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例13.1的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例4.1的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例11.10的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例4.4的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例11.9的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例7.4的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例4.3的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例7.1的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例8.3的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例11.6的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例10的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是实施例9.3的化合物。
本发明的进一步优选实施方式是上述式I化合物的药学上可接受的盐，这些化合物选自实施例6、9.1、8.2、5.3、2.1、7.2、13.3、5.2、13.1、4.1、11.10、4.4、11.9、7.4、4.3、7.1、8.3、11.6、10以及9.3。
本发明的进一步优选实施方式是上述式I化合物的药学上可接受的盐，这些化合物选自实施例6、9.1、8.2、5.3、2.1、7.2、5.2、4.1、4.4、7.4、4.3、7.1、8.3、10以及9.3。
本发明的进一步优选实施方式是上述式I化合物的药学上可接受的盐，这些化合物选自实施例13.1、13.3、11.10、11.9以及11.6。
本发明的进一步优选实施方式是实施例6的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例9.1的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例8.2的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例5.3的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例2.1的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例7.2的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例13.3的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例5.2的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例13.1的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例4.1的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例11.10的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例4.4的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例11.9的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例7.4的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例4.3的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例7.1的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例8.3的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例11.6的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例10的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式是实施例9.3的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的进一步优选实施方式选自表A中所列示的实施例的式I化合物或其药学上可接受的盐。
表A外消旋物
Figure BDA0002950553500000141
Figure BDA0002950553500000151
Figure BDA0002950553500000161
Figure BDA0002950553500000171
本发明的进一步优选实施方式选自表B中所列示的实施例的式I化合物或其药学上可接受的盐。
表B
Figure BDA0002950553500000172
Figure BDA0002950553500000181
Figure BDA0002950553500000191
本发明的另一实施方式是式IA化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0002950553500000192
本发明的另一实施方式是式IB化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0002950553500000193
本发明的另一实施方式是式IC化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0002950553500000201
本发明的另一实施方式是式ID化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0002950553500000202
R1、R2、R3、R4、R2.1、R2.1.1、R2.1.2、R2.1.3、R2.1.4、R3.1、R3.1.1、R3.1.2、R3.1.3、R3.1.4、R3.1.5、R3.1.1.1、R3.2、RX、m、n以及X的定义中的任一者以及每一者可彼此组合。
本发明的又一实施方式是药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的又一实施方式是式I化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
此外，本发明涉及通式I化合物的用途，其用于治疗和/或预防与Vanin-1或Vanin-2、尤其Vanin-1相关或由其调节的疾病和/或病况，包括(但不限于)治疗和/或预防炎性疾病、优选炎性肠病。
本发明的又一实施方式是式I化合物的用途，其用于治疗患有克罗恩病、溃疡性结肠炎、异位性皮肤炎、全身性硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、牛皮癣、慢性肾病、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、类风湿性关节炎、硬皮症、气喘、过敏性鼻炎、过敏性湿疹、幼年型类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、高脂血症、结肠直肠癌或胰脏癌有关的新发糖尿病的患者。
本发明的又一实施方式是式I化合物的用途，其用于治疗患有克罗恩病、溃疡性结肠炎、全身性硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性阻塞性肺病或异位性皮肤炎、优选克罗恩病、溃疡性结肠炎、全身性硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或异位性皮肤炎、特别优选克罗恩病或溃疡性结肠炎的患者。
本发明的又一实施方式是式I化合物的用途，其用于治疗患有中度至重度克罗恩病的患者。
本发明的又一实施方式是式I化合物的用途，其用于治疗患有溃疡性结肠炎的患者。
本发明的又一实施方式是式I化合物的用途，其用于治疗患有异位性皮肤炎的患者。
本发明的又一实施方式是式I化合物的用途，其用于治疗患有NASH的患者。
在另一实施方式中，提供治疗选自以下的疾病的方法：克罗恩病、溃疡性结肠炎、异位性皮肤炎、全身性硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、牛皮癣、慢性肾病、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、类风湿性关节炎、硬皮症、气喘、过敏性鼻炎、过敏性湿疹、幼年型类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、高脂血症、结肠直肠癌或胰脏癌有关的新发糖尿病，该方法包括向患者施用治疗有效量的根据第一实施方式或其有关实施方式中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，提供通过下文显示的方法制备根据第一实施方式或其有关实施方式中的任一者的化合物的方法。
在又一方面中，本发明涉及通式1的化合物，其用于治疗和/或预防上文所提及的疾病以及病况。
在又一方面中，本发明涉及通式1的化合物的用途，其用于制备用于治疗和/或预防上文所提及的疾病以及病况的药剂。
在又一方面中，本发明涉及治疗或预防上文所提及的疾病以及病况的方法，该方法包含向人类施用有效量的通式1的化合物。
实际药学有效量或治疗剂量通常将取决于本领域技术人员已知的因素，例如患者的年龄以及体重、施用途径以及疾病的严重程度。在任何情况下，化合物将以基于患者的独特病况容许递送药学有效量的剂量以及方式来施用。
本发明的又一实施方式是药物组合物，除式I化合物的外，其还包含选自免疫调节剂、抗炎剂或化学治疗剂的药学活性化合物。这些药剂的实施例包括(但不限于)环磷酰胺、麦考酚酯(MMF)、羟基氯喹、糖皮质激素、皮质类固醇、免疫抑制剂、NSAID、非特异性以及COX-2特异性环加氧酶抑制剂、肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂、IL12/23和IL23拮抗剂、α4β7整联蛋白阻断抗体、非选择性以及选择性JAK激酶抑制剂以及氨甲喋呤，而且还有两种或三种活性物质的组合。
定义
应给予本文中未明确定义的术语以本领域技术人员根据披露内容以及上下文会给予的含义。如说明书中所用的，然而，除非指定相反含义，以下术语具有所指示含义且遵守以下惯例。
在下文所定义的基团(group)、基团(radical)或部分中，碳原子数通常在基团前指明，例如C1-6烷基意指具有1至6个碳原子的烷基。一般而言，在如HO、H2N、(O)S、(O)2S、CN(氰基)、HOOC、F3C或诸如此类的基团中，本领域技术人员可从基团自身的游离化合价看到与分子的基团连接点。对于包含两个或更多个子基的组合基团，最后命名的子基是基团连接点，例如取代基“芳基-C1-3-烷基-”意指芳基键合至C1-3-烷基-基团，该C1-3-烷基-基团键合至核心或键合至该取代基所连接的基团。
在以化学名称形式以及以式形式绘示本发明化合物的情况下，在任何差异情况下，应以式为准。
取代基的原子编号始于最靠近核心或连接取代基的基团的原子。
举例而言，术语“3-羧基丙基-基团”表示以下取代基：
Figure BDA0002950553500000221
其中羧基连接至丙基的第三碳原子。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”基团表示以下基团：
Figure BDA0002950553500000222
可在子式中使用星号来指示如所定义连接至核心分子的键。
本文所用术语“经取代”意指指定原子上的任一个或多个氢可经选自指定基团的基团置换，限制条件是不超过该指定原子的正常价且该取代产生稳定化合物。
除非明确指示，否则在通篇说明书以及随附权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖互变异构体以及所有立体、光学和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)以及其外消旋物，以及不同比例的单独对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、任一前述形式的混合物(若存在这些异构体和对映异构体)，以及其盐(包括药学上可接受的盐)以及其溶剂合物(例如水合物，包括游离化合物的溶剂合物或该化合物的盐的溶剂合物)。
一般而言，实质上纯的立体异构体可根据本领域技术人员已知的合成原理、例如通过分离相应混合物、通过使用立体化学纯的起始材料和/或通过立体选择性合成来获得。本领域已知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过例如从光学活性起始材料开始合成或通过使用手性试剂合成。
本发明的对映异构纯的化合物或中间体可经由不对称合成、例如通过制备和随后分离可通过已知方法(例如通过色谱分离或结晶)分离的适当非对映异构化合物或中间体和/或通过使用手性试剂(例如手性起始材料、手性催化剂或手性辅助剂)来制备。
此外，本领域技术人员已知如何从相应外消旋混合物制备对映异构纯的化合物，例如通过在手性固定相上色谱分离相应外消旋混合物；或通过使用适当拆分剂拆分外消旋混合物，例如藉助利用光学活性酸或碱的外消旋化合物的非对映异构盐形成、随后拆分盐以及从盐释放期望化合物；或通过利用光学活性手性辅助试剂的相应外消旋化合物的衍生化、随后非对映异构体分离以及去除手性辅助基团；或通过动力学拆分外消旋物(例如通过酶拆分)；通过在适宜条件下从对映形态的晶体的聚集物的对映选择性结晶；或通过在光学活性手性助剂存在下从适宜溶剂的(分级)结晶。
本文所用词组“药学上可接受的”是指如下化合物、材料、组合物和/或剂型：其在合理医学诊断范围内、适于与人类和动物组织接触使用而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症、且与合理效益/风险比相称。
如本文中所用“药学上可接受的盐”是指所披露化合物的衍生物，其中通过制备母体化合物的酸式或碱式盐对其进行改质。药学上可接受的盐的实施例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱性盐或有机盐；以及诸如此类。
举例而言，这些盐包括来自苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、柳酸、琥珀酸、硫酸以及酒石酸的盐。
另外的药学上可接受的盐可利用来自氨、L-精氨酸、钙、2,2’-亚氨基双乙醇、L-赖氨酸、镁、N-甲基-D-葡萄糖胺、钾、钠和三(羟基甲基)-氨基甲烷的阳离子形成。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，这些盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适当碱或酸于水或有机稀释剂(例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈(或其混合物))中进行反应来制得。
除了上文所提及酸的其他酸的例如可用于纯化或分离本发明化合物的盐(例如三氟乙酸盐)也为本发明的一部分。
术语卤素通常表示氟、氯、溴以及碘。
术语“C1-n-烷基”(其中n选自2、3、4、5或6、优选4或6的整数)单独或与另一基团组合表示具有1至n个C原子的非环、饱和、支链或直链烃基团。举例而言，术语C1-5-烷基涵盖基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-以及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
术语“C3-n-环烷基”(其中n是4至n的整数)单独或与另一基团组合表示具有3至n个C原子的环状、饱和、无支链烃基团。举例而言，术语C3-7-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基。
如本文所用术语“碳环基”或“碳环”单独或与另一基团组合意指由3至14个碳原子组成的单环、二环或三环结构。术语“碳环基”或“碳环”是指完全饱和且芳族环系统以及部分饱和环系统。术语“碳环基”或“碳环”涵盖稠合、桥接以及螺环系统。
Figure BDA0002950553500000241
Figure BDA0002950553500000251
本文使用的术语“芳基”单独或与另一基团组合表示含有6个碳原子的碳环芳族单环基团，其任选地进一步稠合至任选地为芳族、饱和或不饱和的第二5或6元碳环基团。芳基包括(但不限于)苯基、二氢茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基以及二氢萘基。
术语“杂环基”或“杂环”意指饱和或不饱和单环或多环系统，包括含有一个或多个选自N、O或S(O)r(其中r＝0、1或2)的杂原子、由3至14个环原子组成的芳族环系统，其中所有杂原子都不为芳族环的一部分。术语“杂环基”或“杂环”旨在包括所有可能的异构体形式。
因此，术语“杂环基”或“杂环”包括以下示例性结构，这些结构并未绘示为基团的形式，因为每一形式任选地通过共价键连接至任一原子，只要维持适当化合价即可：
Figure BDA0002950553500000252
Figure BDA0002950553500000261
Figure BDA0002950553500000271
术语“杂芳基”意指含有一个或多个选自N、O或S(O)r(其中r＝0、1或2)的杂原子、由5至14个环原子组成的单环或多环系统，其中至少一个杂原子为芳族环的一部分。术语“杂芳基”旨在包括所有可能的异构体形式。
因此，术语“杂芳基”包括以下示例性结构，这些结构并未绘示为基团的形式，因为每一形式任选地通过共价键连接至任一原子，只要维持适当化合价即可：
Figure BDA0002950553500000272
Figure BDA0002950553500000281
上文给出的许多术语可重复用于式或基团的定义中且在每一情况下彼此独立地具有上文给出的含义中的一者。
用于施用式1化合物的适宜制剂将为本领域技术人员所明了且包括(例如)片剂、丸剂、胶囊、栓剂、菱形锭剂、锭剂、溶液、糖浆、酏剂、小药囊、可注射物、吸入物以及粉末等，优选为片剂。
适宜片剂可通过例如混合一种或多种式I化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、黏合剂和/或润滑剂)来获得。
出于本发明的目的，治疗有效量意指能够消除疾病症状或缓解这些症状或延长所治疗患者的存活的物质的量。
缩写的清单
Figure BDA0002950553500000282
Figure BDA0002950553500000291
Figure BDA0002950553500000301
Figure BDA0002950553500000311
本发明的特征和优点从以下详述实施例将是明显的，这些实施例通过实施例阐释本发明的原理而不对其范围进行限制。
根据本发明的化合物的制备
一般合成方法
根据本发明的化合物和其中间体可使用本领域技术人员已知且阐述于有机合成文献中的合成方法来获得。优选地，这些化合物是以类似于下文更全面地加以解释、具体而言如实验部分中所述的制备方法的方式获得。在一些情况下，实施反应步骤的顺序可变。也可使用本领域技术人员已知但本文未详细阐述的反应方法的变化形式。
本领域技术人员在研究下文方案后将了解用于制备根据本发明的化合物的一般方法。起始材料可通过文献或本文中阐述的方法来制备，或可以类似或相似的方式来制备。可使用常规保护基团保护起始材料或中间体中的任何官能基团。这些保护基团可在反应顺序内的适宜阶段使用本领域技术人员熟悉的方法再次裂解。
根据本发明的化合物是通过下文所述合成方法来制备，其中通式的取代基具有上文所给的含义。这些方法旨在阐释本发明，而非限制其主题和这些实施例所主张化合物的范围。若未阐述起始化合物的制备，则其在市面上可获得或可以与本文中所述已知化合物或方法类似的方式制备。文献中所述的物质是根据所公开合成方法制备。
式I化合物可如下文方案I中所示制备。
方案I：
Figure BDA0002950553500000321
在方案I中，将吡啶A用适当乙烯硼酸/硼酸酯利用钯催化(例如四(三苯基膦)-钯)处理，以产生吡啶B。通过使用强酸(例如H2SO4或HCl)使得环化成部分饱和二环C。使杂环C的酯水解(例如利用HCl水溶液)，之后酰胺偶合(例如TBTU或HATU作为偶合剂)，以得到通式(I)的化合物。
式II化合物可如下文方案II-a和II-b中所示制备。
方案II-a：
Figure BDA0002950553500000322
在方案II-a中，将吡啶A用适当烯丙基硼酸/硼酸酯利用钯催化(例如四(三苯基膦)-钯)处理，以产生吡啶B。通过使用强酸(例如H2SO4或HCl)实施环化成部分饱和二环C。使杂环C的酯水解(例如利用HCl水溶液)，之后酰胺偶合(例如TBTU或HATU作为偶合剂)，以得到通式(II)的化合物。
方案II-b：
Figure BDA0002950553500000331
在方案II-b中，将吡啶A用适当炔丙醇用钯和铜催化(例如四(三苯基膦)-钯和CuI)处理以生成吡啶B。在将三键催化氢化(例如Pd/C，在H2存在下)成吡啶C后，通过使用强酸(例如H2SO4或HCl)环化成部分饱和二环E。或者，环化可经由两步机制进行，其中在环化条件之前安装离去基团(例如氯化物，经由用亚硫酰氯处理底物)(吡啶D)。使杂环的酯E水解(例如利用HCl水溶液)，之后酰胺偶合(例如TBTU或HATU作为偶合剂)，以得到通式(II)的化合物。
式III化合物可如下文方案III-a和III-b中所示制备。
方案III-a：
Figure BDA0002950553500000332
在方案III-a中，将吡啶A用适当均炔丙醇在钯催化(例如四(三苯基膦)-钯)下处理以生成吡啶B。在将三键催化氢化(例如Pd/C，在H2存在下)成吡啶C后，通过使用强酸(例如H2SO4或HCl)环化成部分饱和二环D。使杂环的酯D水解(例如利用HCl水溶液)，之后酰胺偶合(例如TBTU或HATU作为偶合剂)，以得到通式(III)的化合物。
方案III-b：
Figure BDA0002950553500000341
在方案III-b中，通过在Pd-催化剂系统(例如1,1’-双-(二苯基膦基)-二茂铁和Pd(OAc)2)存在下使用CO和MeOH羰基化二环A。使杂环的酯B水解(例如利用HCl水溶液)，之后酰胺偶合(例如TBTU或HATU作为偶合剂)，以得到通式(III)的化合物。
合成实施例
以下实施例旨在阐释本发明且不限制本发明。术语“环境温度”和“室温”可互换使用且指定约20℃的温度。
起始化合物的制备
中间体I
中间体I.1(一般途径)
6-氨基-5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-3-甲酸甲基酯
Figure BDA0002950553500000342
向1.6g(6.93mmol)6-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸甲基酯于13.9mL(27.7mmol；2mol/L)Na2CO3溶液以及30mL二噁烷中的混合物中添加1.89g(10.4mmol)4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷且将混合物用氩气吹扫。然后添加800mg(0.69mmol)四(三苯基膦)-钯且将反应混合物于120℃下搅拌40min。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3水溶液与水的混合物(1:1)萃取，经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中去除溶剂。通过柱色谱(硅胶；CyH/EtOAc 1/1)纯化剩余粗产物。
C11H14N2O2 (M＝206.2g/mol)
ESI-MS： 207[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.69min(方法A)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体I.1)制备：
Figure BDA0002950553500000351
中间体II
中间体II.1(一般途径)
2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲基酯
Figure BDA0002950553500000352
将1.36g(6.27mmol)6-氨基-5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-3-甲酸甲基酯(I.1)于10mL(142.7mmol)浓H2SO4中的混合物于室温下搅拌20min。将混合物倾倒至冰水上，用NaOH(4mol/L)碱化且用DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且在真空中浓缩以获得产物。
C11H14N2O2 (M＝206.2g/mol)
ESI-MS： 207[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.62min(方法A)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体II.1)制备：
Figure BDA0002950553500000353
中间体III
中间体III.1(一般途径)
2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸
Figure BDA0002950553500000361
将1.51g(7.32mmol)中间体II.1于10mL HCl(浓6mol/L)中的混合物于100℃下搅拌35min。其后，将反应混合物冷却至RT，过滤出沉淀物且干燥以获得产物。
C10H12N2O2*HCl (M＝228.7g/mol)
ESI-MS： 193[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.54min(方法A)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体III.1)制备：
Figure BDA0002950553500000362
中间体IV
中间体IV.1(一般途径)
1-[(1E)-1-溴丙-1-烯-2-基]-4-氟苯
Figure BDA0002950553500000371
将10.0g(73.4mmol)1-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯溶解于100mL DCM中且冷却至0℃。然后于0-5℃下逐滴添加3.96mL(77.1mmol)溴且将反应混合物于0℃下搅拌直至溶液持续冷却为止。使反应混合物升温至RT且继续搅拌1h。添加150mL Na2S2O3水溶液(1mol/L)且分离有机层，干燥且在真空中去除溶剂。分若干份向粗制中间体中添加50mL 2-甲基丙-2-醇以及9.89g(88.1mmol)KOtBu(警告：放热)。最后，将反应混合物于70℃下搅拌5min。将混合物冷却至RT，用H2O和DCM稀释且分离各层。干燥有机层且在真空中去除溶剂。通过真空蒸馏(0.03毫巴)纯化剩余残余物，以获得产物。
C9H8BrF (M＝215.1g/mol)
EI-MS： 214/216[M*]+
Rt(HPLC)： 1.16min(方法I)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体IV.1)制备：
Figure BDA0002950553500000372
中间体V
中间体V.1(一般途径)
1-[(1E)-1-溴丙-1-烯-2-基]-4-氯苯
Figure BDA0002950553500000373
向30mL(0.21mol)1-氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯于100mL氯苯中的混合物中添加40.7g(229mmol)N-溴琥珀酰亚胺以及1.71g(10.4mmol)2,2’-偶氮双(异丁腈)且将混合物于132℃下搅拌20min。冷却后，过滤反应混合物，将沉淀物用DCM洗涤一次且在真空中去除溶剂。通过柱色谱(硅胶；PE/DCM,9/1)纯化粗产物，以获得两种产物。
产物A
C9H8BrCl (M＝231.5g/mol)
ESI-MS： 230/232[M+H]+
Rf(TLC) 0.45(PE/DCM 9/1)
产物B
C9H8BrCl (M＝231.5g/mol)
ESI-MS： 230/232[M+H]+
Rf(TLC) 0.59(PE/DCM 9/1)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体V.1)制备：
Figure BDA0002950553500000381
中间体VI
中间体VI.1(一般途径)
2-[(1E)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0002950553500000391
将10.0g(46.5mmol)中间体IV.1、17.9g(69.7mmol)4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷以及11.9g(121mmol)乙酸钾于100mL二噁烷中的混合物用氩气吹扫。然后添加3.80g(4.65mmol)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM(1:1)的复合物且将混合物于90℃下搅拌1h。冷却至RT后，将反应混合物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3水溶液与水(1:1)的混合物洗涤，经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中去除溶剂。通过柱色谱(硅胶；CyH/EtOAc)纯化粗产物，以获得产物。
C15H20BFO2 (M＝262.1g/mol)
ESI-MS： 263[M+H]+
Rt(HPLC)： 1.24min(方法A)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体VI.1)制备：
Figure BDA0002950553500000392
Figure BDA0002950553500000401
中间体VII
中间体VII.1(一般途径)
6-氨基-5-[(1E)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基]吡啶-3-甲酸甲基酯
Figure BDA0002950553500000402
向5.23mL(10.5mmol；2mol/L)Na2CO3溶液和10mL二噁烷中的0.60g(2.61mmol)6-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸甲基酯中添加0.69g(2.61mmol)中间体VI.1且将所得混合物用氩气吹扫。然后添加302mg(0.26mmol)四(三苯基膦)-钯(0)且将反应混合物于120℃下搅拌40min。冷却至RT后，将反应混合物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3水溶液与水(1:1)的混合物洗涤，经Na2SO4干燥有机层，过滤且在真空中去除溶剂。通过柱色谱(硅胶；CyH/EtOAc 1/1)纯化所得粗产物，以获得产物。
C16H15FN2O2 (M＝286.3g/mol)
ESI-MS： 287[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.81min(方法A)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体VII.1)制备：
Figure BDA0002950553500000403
Figure BDA0002950553500000411
中间体VIII
中间体VIII.1(一般途径)
2-(4-氟苯基)-2-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲基酯
Figure BDA0002950553500000412
将4.50g(14.15mmol)中间体VII.1和30mL(428mmol)浓H2SO4的混合物于RT下搅拌80min。将混合物倾倒至冰水上，用NaOH(6mol/L)稍微碱化且用DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且在真空中去除溶剂。将剩余固体与二乙醚一起研磨。
C16H15ClN2O2 (M＝286.3g/mol)
ESI-MS： 287[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.77min(方法I)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体VIII.1)制备：
Figure BDA0002950553500000413
Figure BDA0002950553500000421
中间体IX
中间体IX.1(一般途径)
(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲基酯以及 (2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲基酯
Figure BDA0002950553500000422
通过手性SFC分离350mg(1.21mmol)中间体VIII.1(对于制备型规模为方法E)。
产物IX.1.A(第一洗脱)：
C16H15FN2O2 (M＝286.3g/mol)
ESI-MS： 287[M+H]+
Rt(HPLC)： 2.57min(方法E)
产物IX.1.B(第二洗脱)：
C16H15FN2O2 (M＝286.3g/mol)
Rt(HPLC)： 3.88min(方法E)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体IX.1)制备：
Figure BDA0002950553500000431
中间体X
中间体X.1.A(一般途径)
(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸盐酸盐
Figure BDA0002950553500000441
将15mL HCl(6mol/L)中的980mg(3.42mmol)中间体IX.1.A于90℃下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，添加20mL异丙醇且再次在真空中浓缩。将所得产物与DIPE一起研磨。
C15H13FN2O2*HCl (M＝308.7g/mol)
ESI-MS： 273[M+H]+
Rt(HPLC)： 6.87min(方法G)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体X.1)制备：
Figure BDA0002950553500000442
Figure BDA0002950553500000451
中间体XI
中间体XI.1(一般途径)
N-[(3S)-1-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基]吡咯 烷-3-基]-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002950553500000452
向48mg(0.19mmol)中间体X.2和43.8mg(0.25mmol)中间体XVI于2mL DMF和161μL(0.94mmol)DIPEA中的混合物中添加108mg(0.28mmol)HATU且将反应混合物于RT下搅拌20min。通过HPLC(ACN/H2O/NH4OH)纯化反应混合物。
C22H26N4O2 (M＝378.5g/mol)
ESI-MS： 379[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.82min(方法B)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体XI.1)制备：
Figure BDA0002950553500000461
中间体XII
中间体XII.1(一般途径)
(3S)-1-{2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基}-N-甲基吡咯烷-3- 胺；三氟乙酸
Figure BDA0002950553500000462
向350mg(1.53mmol)中间体III.1和540mg(2.30mmol)中间体XVI于6mL DMF和920μL(5.36mmol)DIPEA中的混合物中添加870mg(2.30mmol)HATU且将反应混合物搅拌几分钟。通过HPLC(ACN/H2O/NH4OH)纯化混合物。
C20H30N4O3 (M＝374.4g/mol)
ESI-MS： 375[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.92min(方法B)
将上文提及的中间体溶解于5mL DCM中，添加1mL TFA且将混合物于RT下搅拌2h。其后，在真空中去除所有挥发物。
C15H22N4O*C2HF3O2 (M＝388.4g/mol)
ESI-MS： 275[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.72min(方法B)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体XII.1)制备：
Figure BDA0002950553500000471
中间体XIII
中间体XIII.1(一般途径)
3-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1,3-噁唑烷-2-酮盐酸盐
Figure BDA0002950553500000472
将2.00g(10.7mmol)(3S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯于0.5mL DCM和4mL饱和NaOH水溶液(50％)中的混合物冷却至0℃。逐滴添加1.38g(9.66mmol)氯甲酸2-氯乙酯于0.5mL DCM中的混合物且将反应混合物于0°下搅拌1h。添加3.48g(5.37mmol)四丁基氢氧化铵(40％，于MeOH中)且将混合物于RT下搅拌过夜。将混合物用H2O淬灭且用DCM萃取。将合并的有机层在相分离短柱上干燥且在真空中去除溶剂。
通过柱色谱(硅胶；CyH/EtOAc)纯化粗产物且在真空中去除溶剂。
C12H20N2O4 (M＝256.3g/mol)
ESI-MS： 201[M-tBU+H]+
Rt(HPLC)： 0.82min(方法B)
将上文提及的产物添加至2.5mL二噁烷、5mL(20.0mmol)二噁烷(4mol/L)中的HCl和一些MeOH中且将混合物于RT下搅拌过夜。在真空中去除溶剂以获得产物。
C7H12N2O2*HCl (M＝192.6g/mol)
ESI-MS： 157[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.17min(方法B)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体XIII.1)制备：
Figure BDA0002950553500000481
中间体XIV
中间体XIV.1(一般途径)
1-氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯
Figure BDA0002950553500000482
将16.1g(39.8mmol)碘(甲基)三苯基-磷烷于130mL THF中的混合物用冰浴冷却。然后在冰冷却期间添加4.47g(39.8mmol)2-甲基丙-2-醇钾且将反应混合物搅拌1h。其后，在冰冷却期间添加5.00g(36.2mmol)1-(3-氟苯基)乙-1-酮于20mL THF中的溶液且将混合物于RT下搅拌1h。
将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且分离各层。干燥有机层且在真空中去除溶剂。
添加50mL PE且搅拌混合物。分离获得的油且经Na2SO4干燥PE层，过滤且在真空中去除溶剂，以获得产物。
C9H9F (M＝136.2g/mol)
EI-MS： 136[M*]+
Rt(HPLC)： 1.09min(方法A)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体XIV.1)制备：
Figure BDA0002950553500000491
中间体XV
N-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]嘧啶-2-胺盐酸盐
Figure BDA0002950553500000492
将1.00g(6.29mmol)2-溴嘧啶、1.51g(7.55mmol)(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯、3.81mL(22.0mmol)DIPEA以及10mL DMF的混合物于120℃下搅拌2h。在真空中去除溶剂且通过柱色谱(硅胶；DCM/MeOH)纯化粗产物A。
C14H22N4O2 (M＝278.3g/mol)
ESI-MS： 279[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.87min(方法A)
向上文提及的产物中添加10mL MeOH以及4mL二噁烷(4mol/L)中的HCl且将混合物于RT下搅拌过夜。在真空中去除溶剂，以获得最终产物。
C9H14N4*HCl (M＝214.7g/mol)
ESI-MS： 179[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.15min(方法A)
中间体XVI
N-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0002950553500000493
将2.5g(11.0mmol)(3S)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和1mL(15.9mmol)碘甲烷于25mL THF中的混合物冷却至-10℃。然后添加0.75g(18.8mmol)NaH(60％)且将混合物于RT下搅拌过夜。将反应混合物用H2O和EtOAc淬灭且剧烈搅拌5min。分离各层且用EtOAc萃取H2O层。在相分离短柱上干燥合并的有机层且在真空中浓缩。将残余物用10mL二噁烷中的HCl处理且于RT下搅拌。过滤出获得的沉淀物，用二噁烷洗涤且在真空中干燥，以获得产物。
C7H14N2O*HCl (M＝178.7g/mol)
ESI-MS： 143[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.29min(方法B)
中间体XVII
中间体XVII.1(一般途径)
6-氨基-5-(4-羟基-4-甲基戊-1-炔-1-基)吡啶-3-甲酸甲基酯
Figure BDA0002950553500000501
向8mL ACN中的0.40g(1.73mmol)6-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸甲基酯和0.22g(2.25mmol)2-甲基戊-4-炔-2-醇中添加0.84mL(6.06mmol)TEA、33.0mg(0.17mmol)Cu(I)I和0.20g(0.17mmol)四(三苯基膦)-钯(0)且将反应混合物于80℃下搅拌1h。冷却至RT后，将反应混合物用EtOAc稀释且用饱和NH4Cl水溶液与氨(9:1)的混合物洗涤，在相分离短柱上干燥有机层且在真空中去除溶剂。通过柱色谱(硅胶；CyH/EtOAc 9/1)纯化所得粗产物，以获得产物。
C13H16N2O3 (M＝248.2g/mol)
ESI-MS： 249[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.67min(方法A)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体XVII.1)制备：
Figure BDA0002950553500000502
Figure BDA0002950553500000511
中间体XVIII
中间体XVIII.1(一般途径)
6-氨基-5-(4-羟基-4-甲基戊基)吡啶-3-甲酸甲基酯
Figure BDA0002950553500000512
将0.40g(1.61mmol)中间体XVII.1、40.0mg Pd/C(10％)和10mL MeOH的混合物于RT和3巴H2下氢化1h。过滤混合物且在真空中去除溶剂以获得产物。
C13H20N2O3 (M＝252.3g/mol)
ESI-MS： 253[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.63min(方法A)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体XVIII.1)制备：
Figure BDA0002950553500000513
Figure BDA0002950553500000521
中间体XIX
7-乙基-7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲基酯
Figure BDA0002950553500000522
将500mg(1.98mmol)中间体XVIII.1和5mL浓H2SO4的混合物于RT下搅拌。将反应混合物倾倒至冰上且使用NaOH水溶液(浓度：4mol/L)小心地碱化。将水相用DCM萃取两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中去除溶剂。通过HPLC(ACN/H2O/TFA)纯化粗产物。
C13H18N2O2 (M＝234.2g/mol)
ESI-MS： 235[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.71min(方法A)
中间体XX
6-氨基-5-(3-氯-3-苯丙基)吡啶-3-甲酸甲基酯
Figure BDA0002950553500000523
向0.12g(0.43mmol)XVIII.2于1mL三氯甲烷中的溶液中添加93.7μL(1.29mmol)亚硫酰氯且将混合物于60℃下搅拌过夜。在真空中去除溶剂，以获得粗产物。
C16H17ClN2O2 (M＝304.7g/mol)
ESI-MS： 305/307[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.81min(方法A)
中间体XXI
中间体XXI.1(一般途径)
7-苯基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-甲酸
Figure BDA0002950553500000531
将0.13g(0.43mmol)中间体XX于1mL HCl(6mol/L)中的混合物于100℃下搅拌1.5h。在真空中去除溶剂以获得粗产物。
C15H14N2O2 (M＝254.2g/mol)
ESI-MS： 255[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.70min(方法A)
以下化合物是根据上述一般程序(中间体XXI.1)制备：
Figure BDA0002950553500000532
中间体XXII
7-甲基-7-苯基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲基酯
Figure BDA0002950553500000541
向0.10g(0.33mmol)实施例XVIII.3于1mL三氯甲烷中的溶液中添加72.6μL(1.00mmol)亚硫酰氯且将混合物于60℃下搅拌过夜。添加额外73μL(1.00mmol)亚硫酰氯且将混合物于60℃下搅拌3h。在真空中去除溶剂且通过HPLC(ACN/H2O/TFA)纯化粗产物。
C17H18N2O2 (M＝282.3g/mol)
ESI-MS： 283[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.82min(方法A)
中间体XXIII
N-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]环丁烷甲酰胺
Figure BDA0002950553500000542
在冰冷却下向1.00g(4.22mmol)(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯盐酸盐和2.94mL(21.1mmol)TEA于25mL DCM中的混合物中逐滴添加0.53mL(4.65mmol)环丁烷羰基氯且将混合物于0℃下搅拌10min。然后过滤出固体且将滤液用饱和NH4Cl溶液洗涤1次，用饱和NaHCO3溶液洗涤1次且用饱和NaCl溶液洗涤1次。经Na2SO4干燥有机层且在真空中去除溶剂。
然后将残余物添加至3mL MeOH中，之后添加3mL(12.0mmol)二噁烷(4mol/L)中的HCl。将混合物于RT下搅拌过夜。在真空中去除溶剂以获得粗产物。
C10H18N2O*HCl (M＝218.7g/mol)
ESI-MS： 183[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.67min(方法B)
中间体XXIV
(3S)-3-(N-甲基环丙烷酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002950553500000551
将0.38mL(4.77mmol)环丙烷甲酸、1.00g(4.99mmol)(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯、1.69g(5.25mmol)TBTU和2.06mL(11.9mmol)DIPEA于10mL DMF中的混合物于RT下搅拌过夜。在真空中去除溶剂。将残余物用20mL饱和NaHCO3溶液稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在真空中去除溶剂以获得产物。
C14H24N2O3 (M＝268.3g/mol)
ESI-MS： 269[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.51min(方法A)
中间体XXV
N-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0002950553500000552
将1.27g中间体XXIV、10mL(40.0mmol)二噁烷(4mol/L)中的HCl和10mL二噁烷的混合物于RT下搅拌过夜。在真空中去除溶剂以获得产物。
C9H16N2O*HCl (M＝204.7g/mol)
ESI-MS： 169[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.58min(方法B)
中间体XXVI
5H,6H,7H,8H,9H-吡啶并[2,3-b]吖庚因-3-甲酸甲基酯
Figure BDA0002950553500000561
向2mL甲醇和2mL DMF中给予0.20g(0.88mmol)3-溴-5H,6H,7H,8H,9H-吡啶并[2,3-b]吖庚因、0.02g(44.0μmol)1,1’-双-(二苯基膦基)-二茂铁、0.01g(44.0μmol)Pd(OAc)2和0.25mL TEA(1.76mmol)。脱气后，将反应混合物用CO(5巴)吹扫且于80℃下搅拌18h。冷却至RT后，过滤混合物且在真空中去除溶剂。通过HPLC(ACN/H2O/NH3)纯化粗产物。
C11H14N2O2 (M＝206.2g/mol)
ESI-MS： 207[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.85min(方法B)
最终化合物的制备
实施例1
实施例1.1(一般途径)
N-[(3S)-1-{2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基}吡咯烷-3-基]- N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002950553500000562
向33.0mg(0.14mmol)中间体III.1和38.7mg(0.22mmol)中间体XVI于1mL DMF中的混合物中添加74.0μL(0.43mmol)DIPEA和82.3mg(0.22mmol)HATU且将反应混合物搅拌几分钟。通过HPLC(ACN/H2O/NH4OH)纯化混合物以获得产物。
C17H24N4O2 (M＝316.4g/mol)
ESI-MS： 317[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.71min(方法B)
以下化合物是根据上述一般程序(实施例1.1)制备：
Figure BDA0002950553500000571
实施例2
实施例2.1(一般途径)
N-[(3S)-1-{2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基}吡咯烷-3-基]- N-甲基环丁烷甲酰胺
Figure BDA0002950553500000572
向50.0mg(0.13mmol)中间体XII.1和19.3mg(0.19mmol)环丁烷甲酸于1mL(119mmol)DMF和77.0μL(0.45mmol)DIPEA中的混合物中添加73.4mg(0.19mmol)HATU且将反应混合物于RT下搅拌30min。通过HPLC(ACN/H2O/NH4OH)纯化混合物以获得产物。
C17H24N4O2 (M＝356.5g/mol)
ESI-MS： 357[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.89min(方法B)
以下化合物是根据上述一般程序(实施例2.1)制备：
Figure BDA0002950553500000581
实施例3
N-[(3S)-1-{2,2-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基}吡咯烷-3-基]- N-甲基嘧啶-2-胺
Figure BDA0002950553500000582
将50.0mg(0.13mmol)中间体XII.1和22.5mg(0.14mmol)2-溴-嘧啶于111μL(0.64mmol)DIPEA和1.5mL(18.4mmol)DMF中的混合物于120℃下搅拌过夜。通过HPLC(ACN/H2O/NH4OH)纯化混合物以获得产物。
C17H24N4O2 (M＝352.4g/mol)
ESI-MS： 353[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.83min(方法B)
实施例4
实施例4.1(一般途径)
3-[(3S)-1-[(2R)-2-(3-氟苯基)-2-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰 基]吡咯烷-3-基]-1,3-噁唑烷-2-酮
Figure BDA0002950553500000591
向45.0mg(0.15mmol)中间体X.3.A和33.7mg(0.18mmol)中间体XIII.1于2mL(30.6mmol)DMF和149μL(0.87mmol)DIPEA中的混合物中添加83.1mg(0.22mmol)HATU且将反应混合物搅拌几分钟。通过HPLC(ACN/H2O/NH4OH)纯化混合物以获得产物。
C22H23FN4O3 (M＝410.4g/mol)
ESI-MS： 411[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.70min(方法A)
以下化合物是根据上述一般程序(实施例4.1)制备：
Figure BDA0002950553500000592
Figure BDA0002950553500000601
实施例5
实施例5.1(一般途径)
2-[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基]-8-氧 杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷
Figure BDA0002950553500000602
向40.0mg(0.13mmol)中间体X.1.A和27.6mg(0.16mmol)8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐于1.5mL(22.9mmol)DMF和66.4μL(0.39mmol)DIPEA中的混合物中添加73.9mg(0.19mmol)HATU且将反应混合物搅拌2min。通过HPLC(ACN/H2O/NH4OH)纯化混合物以获得产物。
C23H26FN3O2 (M＝395.4g/mol)
ESI-MS： 396[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.89min(方法B)
以下化合物是根据上述一般程序(实施例5.1)制备：
Figure BDA0002950553500000603
Figure BDA0002950553500000611
实施例6
N-[(3S)-1-[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰 基]-吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002950553500000612
向1.65g(5.34mmol)中间体X.1.A和1.15g(6.41mmol)中间体XVI于3.65mL(21.4mmol)DIPEA和20mL DMF中的混合物中添加1.80g(5.61mmol)TBTU且将反应混合物于RT下搅拌10min。将反应物用NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥且在真空中去除溶剂。通过柱色谱(硅胶；EtOAc/MeOH 4/1)纯化粗产物且在真空中去除溶剂。将残余物与DIPE一起研磨，过滤出固体，用DIPE洗涤且于50℃下在真空中干燥，以获得产物。
C22H25FN4O2 (M＝396.5g/mol)
ESI-MS： 397[M+H]+
Rt(HPLC)： 3.19min(方法K)
实施例7
实施例7.1(一般途径)
(3'S)-1'-[2-(3-氯苯基)-2-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基]-[1,3'-联吡咯烷]-2-酮
Figure BDA0002950553500000621
向35.0mg(0.11mmol)中间体X.5.A和22.6mg(0.12mmol)中间体XIII.2于2mL(30.6mmol)DMF和110μL(0.65mmol)DIPEA中的混合物中添加61.4mg(0.16mmol)HATU且将反应混合物搅拌几分钟。通过HPLC(ACN/H2O/NH4OH)纯化混合物以获得产物。
C23H25ClN4O2 (M＝424.9g/mol)
ESI-MS： 425[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.74min(方法A)
以下化合物是根据上述一般程序(实施例7.1)制备：
Figure BDA0002950553500000622
实施例8
实施例8.1(一般途径)
N-[(3S)-1-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基]吡咯 烷-3-基]-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002950553500000631
向100mg(0.31mmol)中间体X.6和65.6mg(0.46mmol)N-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺于3mL(45.9mmol)DMF和315μL(1.85mmol)DIPEA中的混合物中添加175mg(0.46mmol)HATU且将反应混合物搅拌20min。通过HPLC(ACN/H2O/NH4OH)纯化混合物以获得产物。
C22H25ClN4O2 (M＝412.9g/mol)
ESI-MS： 413[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.87min(方法B)
以下化合物是根据上述一般程序(实施例8.1)制备：
Figure BDA0002950553500000632
实施例9
实施例9.1和9.2(一般途径)
N-[(3S)-1-[(2R)-2-(4-氯苯基)-2-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰 基]吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺和
N-[(3S)-1-[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰 基]吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002950553500000641
通过手性SFC(方法K)将160mg(0.39mmol)实施例8.1分成其非对映异构体。
产物9.1(第一洗脱)：
C22H25ClN4O2 (M＝412.9g/mol)
ESI-MS： 413[M+H]+
Rt(HPLC)： 4.58min(方法K)
产物9.2(第二洗脱)：
C22H25ClN4O2 (M＝412.9g/mol)
ESI-MS： 413[M+H]+
Rt(HPLC)： 5.08min(方法K)
以下化合物是根据上述一般程序(实施例9.1)制备：
Figure BDA0002950553500000642
实施例10
N-[(3S)-1-[(2R)-2-(4-氰基苯基)-2-甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰 基]吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002950553500000651
将56.0mg(0.14mmol)实施例9.1和31.9mg(0.27mmol)锌-二腈溶解于2mL DMF中且用氩气吹扫。然后添加10.0mg(0.014mmol)[2-(2-氨基乙基)苯基](氯)钯；二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)-[1,1'-联苯]-2-基]磷烷且将反应混合物于130℃下搅拌20min。通过HPLC(ACN/H2O/NH4OH)纯化混合物以获得产物。
C23H25N5O2 (M＝403.4g/mol)
ESI-MS： 404[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.78min(方法B)
实施例11
实施例11.1(一般途径)
2-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-羰基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷
Figure BDA0002950553500000652
向50.0mg(0.21mmol)中间体III.2和43.9mg(0.25mmol)8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐于2mL(30.6mmol)DMF和106μL(0.62mmol)DIPEA中的混合物中添加118mg(0.31mmol)HATU且将反应混合物搅拌10分钟。通过HPLC(ACN/H2O/NH4OH)纯化混合物以获得产物。
C19H27N3O2 (M＝329.4g/mol)
ESI-MS： 330[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.85min(方法B)
以下化合物是根据上述一般程序(实施例11.1)制备：
Figure BDA0002950553500000653
Figure BDA0002950553500000661
Figure BDA0002950553500000671
Figure BDA0002950553500000672
于RT下反应时间为60min
实施例12
实施例12.1(一般途径)
N-甲基-N-[(3S)-1-(7-苯基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]乙 酰胺
Figure BDA0002950553500000673
向48.0mg(0.17mmol)中间体XXI.1和35.4mg(0.20mmol)中间体XVI于1mL DMF和0.17mL(0.99mmol)DIPEA中的混合物中添加69.1mg(0.18mmol)HATU且将反应混合物于RT下搅拌10分钟。通过HPLC(ACN/H2O/NH4OH)纯化混合物以获得产物。
C22H26N4O2 (M＝378.4g/mol)
ESI-MS： 379[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.85min(方法B)
以下化合物是根据上述一般程序(实施例12.1)制备：
Figure BDA0002950553500000674
Figure BDA0002950553500000681
实施例13
实施例13.1和13.2(一般途径)
N-甲基-N-[(3S)-1-[(7R)-7-甲基-7-(嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3- 羰基]吡咯烷-3-基]环丁烷甲酰胺和
N-甲基-N-[(3S)-1-[(7S)-7-甲基-7-(嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3- 羰基]吡咯烷-3-基]环丁烷甲酰胺
Figure BDA0002950553500000682
通过手性SFC(方法K)纯化50.0mg(0.12mmol)中间体XI.2。
实施例13.1(第一洗脱)：
C24H30N6O2 (M＝434.5g/mol)
ESI-MS： 435[M+H]+
Rt(HPLC)： 4.52min(方法K)
实施例13.2(第二洗脱)：
C24H30N6O2 (M＝434.5g/mol)
ESI-MS： 435[M+H]+
Rt(HPLC)： 5.09min(方法K)
以下化合物是根据上述一般程序(实施例13.1和13.2)制备：
Figure BDA0002950553500000691
分析型HPLC方法
方法A
Figure BDA0002950553500000692
柱：Sunfire C18_3.0×30mm_2.5μm
方法B
Figure BDA0002950553500000693
Figure BDA0002950553500000701
柱：XBridge C18_3.0×30mm_2.5μm
方法C
Figure BDA0002950553500000702
柱：
Figure BDA0002950553500000703
Cellulose-4_4.6×250mm_5μm
对于制备型规模：
Figure BDA0002950553500000704
Cellulose-4_21.2×250mm_5μm；流速60mL/min
方法D
Figure BDA0002950553500000705
柱：
Figure BDA0002950553500000706
Amylose-2_4.6×250mm_5μm
对于制备型规模：
Figure BDA0002950553500000707
Amylose-2_21.2×250mm_5μm；流速60mL/min
方法E
Figure BDA0002950553500000708
柱：CHIRAL
Figure BDA0002950553500000709
Amylose SA_4.6×250mm_5μm
对于制备型规模：CHIRAL
Figure BDA00029505535000007010
Amylose SA_20×250mm_5μm；流速80mL/min
方法F
Figure BDA00029505535000007011
Figure BDA0002950553500000711
柱：CHIRAL
Figure BDA0002950553500000712
Amylose SA_4.6×250mm_5μm
对于制备型规模：CHIRAL
Figure BDA0002950553500000713
Amylose SA_20×250mm_5μm；流速60mL/min
方法G
Figure BDA0002950553500000714
柱：CHIRAL
Figure BDA0002950553500000715
Amylose SA_4.6×250mm_5μm
方法H
Figure BDA0002950553500000716
柱：Sunfire C18_3.0×30mm_2.5μm
方法I
Figure BDA0002950553500000717
柱：Zorbax StableBond C18_3.0×30mm_1.8μm
方法J
Figure BDA0002950553500000721
柱：
Figure BDA0002950553500000722
Cellulose-3_4.6×250mm_5μm
对于制备型规模：
Figure BDA0002950553500000723
Cellulose-3_10×250mm_5μm；流速10mL/min
方法K
Figure BDA0002950553500000724
柱：CHIRAL
Figure BDA0002950553500000725
Cellulose SB_4.6×250mm_5μm
对于制备型规模：CHIRAL
Figure BDA0002950553500000726
Cellulose-SB_20×250mm_5μm；流速60mL/min
方法L
Figure BDA0002950553500000727
柱：XBridge C18_3.0×30mm_2.5μm
生物学性质的说明
Vanin-1酶测定：
将测试化合物以10mM的浓度溶解于100％DMSO中且在第一步骤中，在DMSO中稀释至5mM的浓度，之后在100％DMSO中进行连续稀释步骤。稀释因子和稀释步骤数目可根据需要变化。通常通过1:5稀释制备8个不同浓度，利用测定缓冲液实施物质的进一步中间体稀释，从而在测定中产生1％最终DMSO浓度。
将0.1nM FLAG标记的Vanin-1(AA 22-493，T26I，内部产生)和测试化合物于室温下在测定缓冲液(1mM DTT,0.0025％Brij-35,50mM HEPES,pH7.5)中培育20分钟。添加测定缓冲液中的D-泛硫乙胺(Sigma,Cat编号P2125-5G)(最终浓度3μM)且于室温下再培育30分钟。总测定体积通常是40μl，但可根据需要进行调整。通过添加与反应混合物相等体积的停止溶液以达成100nM HD-泛酸(作为内标准品)和1％TFA来停止反应。将测定板离心2分钟且通过RapidFire质谱(移动相A：水中的0.1％甲酸和0.01％三氟乙酸；移动相B：水中的47.5％乙腈、47.5％甲醇、0.1％甲酸和0.01％三氟乙酸)使用C18,12μL短柱(Agilent目录号G9205A)检测泛酸的形成。
表I中给出的值是从一个或多个样品的测量产生。在多次测量的情况下，给出几何平均值。
人类全血测定：泛酰巯基乙胺酶(vanin)将泛酰巯基乙胺转化成泛酸和半胱胺。因此，在所述方案中，通过经由泛硫乙胺的泛酰巯基乙胺补充后泛酸的形成来量化vanin活性。该测定适用于鉴别vanin抑制剂。将化合物储液以10mM溶解于DMSO中。在RPMI 1640培养基(Gibco，编号A-10491-01)中实施进一步稀释且测定中的最终浓度为0.032nM-500nM。
将人类血液抽至血袋(1％肝素，50I.E./mL)中。将血液以290μL等分分至96深孔板的腔中且与10μL化合物溶液或媒剂混合(30秒，以1400rpm，在振荡器上)。之后于室温、250rpm下平衡30min。通过向每一孔中添加10μL底物溶液(20μM于1mM DTT中的泛硫乙胺、0.0025％Brij-35、50mM HEPES，pH7.5)开始测定，只是一些空白孔除外，其仅接收10mL底物缓冲液(1mM DTT、0.0025％Brij-35、50mM HEPES，pH7.5)。将样品充分振荡(30秒,1400rpm)且使反应于室温、250rpm下进行5min。通过添加过量vanin工具抑制剂(BI-1，总浓度为10μM)停止反应。之后将板于4℃、665G下离心10min。然后将血浆样品(100μL)转移至另一96深孔板中且通过添加100μL冰冷沉淀溶液(1μM标记的泛酸(二-β-丙氨酸-13C6,15N2钙盐，Sigma，编号705837)，于乙腈中)使蛋白质沉淀(5min，在冰上)。其后，将板离心(4℃，3220G，10min)且将上清液(50μL)收集至另一96深孔板中且与150μL冰冷甲酸(0.1％,Carl RothGmbH+Co.KG,编号CP03.1)混合(10秒,1400rpm)。通过RapidFire质谱检测泛酸的形成。TripleQuad 6500+(ABSciex,Germany)配备有LC-1290系统、RapidFire自动取样器(Agilent,Germany)和C18短柱C型12μL(Agilent目录号G9526-80000)。移动相A由水中的0.09％甲酸和0.01％三氟乙酸组成且移动相B由乙腈/甲醇/水＝47.5/47.5/5中的0.09％甲酸和0.01％三氟乙酸组成。
工具抑制剂BI-1的合成：
Figure BDA0002950553500000741
向70mL MeOH中添加5.40g(28.8mmol)酮1(如Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,6856中所述合成)和12.9g(34.6mmol)CeCl3*7H2O。将反应混合物冷却至-15℃，之后逐份添加2.18g(57.7mmol)NaBH4。将反应混合物于0℃下搅拌3h。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且在真空中去除溶剂。
将6.29g(52.8mmol)亚硫酰氯于50mL乙腈中的搅拌溶液冷却至-50℃且逐滴添加4g(21.1mmol)上文提及的产物于ACN中的溶液。添加完成时，然后一次性添加258mg(2.11mmol)DMAP。将混合物搅拌15min，保持温度低于-40℃，且然后添加8.36g(106mmol)无水吡啶，保持外部温度为-40℃。继续搅拌1h。添加EtOAc，搅拌5min，出现悬浮液(吡啶盐)，对其进行过滤且用EtOAc洗涤。向滤液中缓慢添加12mL饱和Na2HPO4。将所得溶液搅拌40min。分离各层。将有机层用10mL 1M NaHSO4水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷中的8％EtOAc)纯化粗制化合物。
C9H17NO4S (M＝235.3g/mol)
ESI-MS： 258[M+Na]+
Rf(TLC，硅胶) 0.4(PE/EtOAc 3/1)
向1.00g(0.004mol)上述产物于10,000ml EtOAc中的溶液中添加1.36g(0.006mol)于10mL H2O中的NaIO4，然后添加44mg(0.2mmol)RuCl3且将混合物于0至15℃下搅拌12h。将混合物用H2O(20mL)淬灭且用EtOAc萃取。然后将有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc＝10:1至3:1)纯化残余物。
C9H17NO5S (M＝251.3g/mol)
ESI-MS： 252[M+H]+
Rf(TLC，硅胶) 0.55(PE/EtOAc 3/1)
向40ml DMF中添加4.00g(14.3mmol)5-羟基-6-碘吡啶-3-甲酸甲基酯。向此中添加602mg(15.1mmol)氢化钠。气体逸出后，添加5.40g(21.5mmol)且将反应混合物于75℃下搅拌1.5h。冷却至RT后，将反应混合物用EtOAc稀释且用水冲洗。干燥有机物，过滤并蒸发。
通过柱色谱(硅胶，0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物。
C16H23IN2O5 (M＝450.3g/mol)
ESI-MS： 451[M+H]+
将5.00g(11.1mmol)上文提及的产物添加至50ml MeOH和10ml CH2Cl2中。向此中添加50ml 4M于二噁烷中的HCl。3h后，在真空中去除挥发物且残余物不经进一步纯化即使用。
将3.28g(9.37mmol)上文提及的产物、105mg(0.47mmol)Pd(OAc)2、0.33g(0.56mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(0.33g；0.56mmol；6.00mol％)和9.16g(28.1mmol)碳酸铯添加至100ml二噁烷中且将混合物充分脱气。将反应混合物于90℃下在氩下搅拌4h。经由
Figure BDA0002950553500000751
塞过滤固体且蒸发。通过柱色谱(硅胶，0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物。
将1.50g(6.75mmol)上文提及的产物添加至5ml MeOH和70ml水中。向此中添加323mg(13.5mmol)LiOH且将反应混合物于50℃下搅拌1h。过滤反应物且在真空中去除MeOH。用1M HCl中和水层。过滤固体且干燥且不经进一步纯化即使用。
C10H12N2O3 (M＝208.2g/mol)
ESI-MS： 209[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.60min(方法A)
将915mg(4.39mmol)上文提及的产物溶解于20ml DMF中。向此中添加0.86g(4.83mmol)中间体XVI和1.84ml(13.2mmol)TEA，之后添加1.84g(4.83mmol)HATU。将反应混合物于RT下搅拌16h。
在真空中去除挥发物且通过柱色谱(Biotage KP-Nh短柱，0-10％MeOH/EtOAc)纯化残余物。
C17H24N4O3 (M＝332.4g/mol)
ESI-MS： 333[M+H]+
Rt(HPLC)： 0.63min(方法A)
从以下更详述的实施例可了解本发明的其他特征和优点，这些实施例以实施例方式阐释本发明的原理。
表I本发明代表物的生物学性质
Figure BDA0002950553500000761
Figure BDA0002950553500000771
Figure BDA0002950553500000781
Figure BDA0002950553500000791
Figure BDA0002950553500000801
Figure BDA0002950553500000811
Figure BDA0002950553500000821
Figure BDA0002950553500000831

Claims (16)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，
Figure FDA0002950553490000011
其中
n表示1、2或3；
m表示1、2或3；
R1和R2彼此独立地选自H，任选地由1至3个F原子或C1-2-烷氧基取代的C1-4-烷基，由R2.1取代的6-10元芳基以及由R2.1取代的5-6元杂芳基，
其中
R2.1选自H、F、Cl、Br、-CN、NR2.1.1R2.1.2、SO2R2.1.3以及OR2.1.4，其中
R2.1.1、R2.1.2彼此独立地表示H、C1-4-烷基或C3-4-环烷基；或
R2.1.1和R2.1.2与其连接的N原子一起形成4-5元杂环基或任选地含有额外一个选自N和O的杂原子的6元杂环基；
R2.1.3表示C1-4-烷基或NR2.1.1R2.1.2，
R2.1.4选自H、C1-4-烷基、C3-5-环烷基、含有1个选自N和O的杂原子的4-5元杂环基，
其中在R2.1.1、R2.1.2、R2.1.3以及R2.1.4的定义中，所提及的烷基、环烷基以及杂环基任选地由1至3个F原子或一个C1-2-烷氧基取代；
或
R1和R2可一起形成3-5元碳环或含有一个选自N和O的杂原子的4-6元杂环基；
R3表示NR3.1R3.2；
或
R3表示式R3.a或R3.b的基团
Figure FDA0002950553490000021
其中
X表示CH2、NRX或O；
其中RX表示H或C1-3-烷基；
R3.1选自任选地由1至3个F原子、C3-4-环烷基或C1-2-烷氧基取代的C1-4-烷基-CO-；R3.1.3R3.1.4N-CO-；R3.1.5O-CO-；嘧啶；吡啶；经R3.1.1和R3.1.2取代的C3-5-环烷基-CO-；经R3.1.1和R3.1.2取代的4-6元杂环基-CO-；经R3.1.1和R3.1.2取代的苯基-CO-；
其中
R3.1.1、R3.1.2彼此独立地选自H、-CH3、-OR3.1.1.1、F以及-CN；
R3.1.3、R3.1.4彼此独立地表示H、C1-4-烷基或C3-4-环烷基；
或
R3.1.3和R3.1.4与其连接的N原子一起形成4-5元杂环基或任选地含有额外一个选自N和O的杂原子的6元杂环基；
R3.1.5选自C1-4-烷基、C3-5-环烷基、4-5元杂环基以及C3-4-环烷基-CH2-；
R3.1.1.1表示C1-4-烷基、C3-5-环烷基或4-5元杂环基；
其中在R3.1.1、R3.1.2、R3.1.3、R3.1.4、R3.1.5以及R3.1.1.1的定义中，所提及的烷基、环烷基以及杂环基任选地由1至3个F原子或一个C1-2-烷氧基取代；
R3.2选自H、C1-4-烷基、C3-4-环烷基、C3-4-环烷基-C1-2-烷基-以及苯基-C1-2-烷基-；
其中在R3.2的定义中，所提及的烷基、环烷基以及苯基任选地由1至3个F原子或一个C1-2-烷氧基取代；
R4表示氢或任选地经1至3个F原子取代的C1-4-烷基；
或
R3和R4一起形成含有一个氧原子的4-6元杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，
其中
m表示1，
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，
其中
m表示2，
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，
其中
n表示1或2，
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
R1表示H或甲基，
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R2表示甲基、乙基、嘧啶或由R2.1取代的苯基，
其中
R2.1选自H、F、Cl以及-CN，
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
R3表示NR3.1R3.2，
或
R3表示式R3.a的基团
Figure FDA0002950553490000031
其中
X表示CH2或O
R3.1表示-COCH3、嘧啶、经R3.1.1和R3.1.2取代的C3-4-环烷基-CO-
其中
R3.1.1、R3.1.2彼此独立地表示H、CH3、F或-CN
R3.2表示CH3，
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
R3和R4一起形成含有一个氧原子的6元杂环，
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
R4表示氢，
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中
n表示1或2；
m表示1；
R1表示甲基，
R2表示甲基或由R2.1取代的苯基，
其中
R2.1选自H、F、Cl以及-CN；
R3表示NR3.1R3.2；
或
R3表示式R3.a的基团，
Figure FDA0002950553490000041
其中
X表示CH2或O；
R3.1表示-COCH3、嘧啶、经R3.1.1和R3.1.2取代的C3-4-环烷基-CO-
其中
R3.1.1、R3.1.2彼此独立地表示H、-CH3、F或-CN；
R3.2表示CH3，
R4表示氢；
或
R3和R4一起形成含有一个氧原子的6元杂环；
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中
其中
n表示1或2；
m表示2；
R1表示H或甲基；
R2表示甲基、乙基、嘧啶或苯基；
R3表示NR3.1R3.2；
或
R3表示式R3.a的基团；
Figure FDA0002950553490000051
其中
X表示CH2或O；
R3.1表示-COCH3、嘧啶、经R3.1.1和R3.1.2取代的C3-4-环烷基-CO-，
其中
R3.1.1、R3.1.2彼此独立地表示H、CH3、F或-CN；
R3.2表示CH3，
R4表示氢，
或
R3和R4一起形成含有一个氧原子的6元杂环；
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1、10或11所述的式I化合物，其选自实施例6、9.1、8.2、5.3、2.1、7.2、13.3、5.2、13.1、4.1、11.10、4.4、11.9、7.4、4.3、7.1、8.3、11.6、10以及9.3；
Figure FDA0002950553490000061
Figure FDA0002950553490000071
或其药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1至12中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物的用途，其用于治疗患有以下疾病的患者：克罗恩病、溃疡性结肠炎、异位性皮肤炎、全身性硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、牛皮癣、慢性肾病、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、类风湿性关节炎、硬皮症、气喘、过敏性鼻炎、过敏性湿疹、幼年型类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、高脂血症、结肠直肠癌或胰脏癌有关的新发糖尿病。
16.一种药物组合物，除式I化合物之外，其还包含选自免疫调节剂、抗炎剂或化学治疗剂的药学活性化合物。
CN201980055713.9A 2018-08-28 2019-08-26 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物 Pending CN112601748A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111027398.4A CN113788825B (zh) 2018-08-28 2019-08-26 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18191082 2018-08-28
EP18191082.9 2018-08-28
PCT/EP2019/072699 WO2020043658A1 (en) 2018-08-28 2019-08-26 Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111027398.4A Division CN113788825B (zh) 2018-08-28 2019-08-26 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112601748A true CN112601748A (zh) 2021-04-02

Family

ID=63442424

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111027398.4A Active CN113788825B (zh) 2018-08-28 2019-08-26 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
CN201980055713.9A Pending CN112601748A (zh) 2018-08-28 2019-08-26 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111027398.4A Active CN113788825B (zh) 2018-08-28 2019-08-26 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物

Country Status (28)

Country Link
US (2) US10864201B2 (zh)
EP (1) EP3844161B1 (zh)
JP (1) JP7148709B2 (zh)
KR (1) KR20210052500A (zh)
CN (2) CN113788825B (zh)
AR (1) AR116022A1 (zh)
AU (1) AU2019326933A1 (zh)
BR (1) BR112021000650A2 (zh)
CA (1) CA3106513A1 (zh)
CL (1) CL2021000288A1 (zh)
CO (1) CO2021002225A2 (zh)
CR (1) CR20210101A (zh)
DK (1) DK3844161T3 (zh)
DO (1) DOP2021000021A (zh)
EA (1) EA202190588A1 (zh)
EC (1) ECSP21013743A (zh)
ES (1) ES2932557T3 (zh)
HU (1) HUE061186T2 (zh)
IL (1) IL280898B2 (zh)
JO (1) JOP20210034A1 (zh)
MA (1) MA53479A (zh)
MX (1) MX2021002323A (zh)
PE (1) PE20210478A1 (zh)
PH (1) PH12021550269A1 (zh)
PL (1) PL3844161T3 (zh)
SG (1) SG11202101749VA (zh)
TW (1) TWI826509B (zh)
WO (1) WO2020043658A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114644640A (zh) * 2020-12-17 2022-06-21 上海美悦生物科技发展有限公司 一种嘧啶甲酰胺类化合物及其应用
WO2023174409A1 (zh) * 2022-03-18 2023-09-21 上海美悦生物科技发展有限公司 Vanin酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020043658A1 (en) * 2018-08-28 2020-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
MX2021006520A (es) 2018-12-03 2021-07-07 Boehringer Ingelheim Int Compuestos heteroaromaticos como inhibidores de vanina.
JP2023542199A (ja) * 2020-09-25 2023-10-05 上海美悦生物科技発展有限公司 ピリミジンホルムアミド化合物及びその使用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014048547A1 (en) * 2012-09-25 2014-04-03 Merck Patent Gmbh Alpha hydroxy amides
WO2016193844A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
WO2018011681A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 Pfizer Inc. Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
CN113788825A (zh) * 2018-08-28 2021-12-14 勃林格殷格翰国际有限公司 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602004018811D1 (de) 2003-10-09 2009-02-12 Abbott Lab Pyrrolidinylharnstoffderivate als angiogeneseinhibitoren
JP2010058846A (ja) * 2009-12-16 2010-03-18 Nichiha Corp 窯業系建材の積載構造
JP2015046193A (ja) * 2014-11-27 2015-03-12 ピーエスフォー ルクスコ エスエイアールエルＰＳ４ Ｌｕｘｃｏ Ｓ．ａ．ｒ．ｌ． 定電流源回路
DK3638680T3 (da) 2017-06-12 2022-09-05 Boehringer Ingelheim Int Heteroaromatiske forbindelser som vanininhibitorer
MX2021006520A (es) 2018-12-03 2021-07-07 Boehringer Ingelheim Int Compuestos heteroaromaticos como inhibidores de vanina.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014048547A1 (en) * 2012-09-25 2014-04-03 Merck Patent Gmbh Alpha hydroxy amides
WO2016193844A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
WO2018011681A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 Pfizer Inc. Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
CN113788825A (zh) * 2018-08-28 2021-12-14 勃林格殷格翰国际有限公司 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114644640A (zh) * 2020-12-17 2022-06-21 上海美悦生物科技发展有限公司 一种嘧啶甲酰胺类化合物及其应用
CN114644640B (zh) * 2020-12-17 2024-05-14 上海美悦生物科技发展有限公司 一种嘧啶甲酰胺类化合物及其应用
WO2023174409A1 (zh) * 2022-03-18 2023-09-21 上海美悦生物科技发展有限公司 Vanin酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20200069663A1 (en) 2020-03-05
JP2021535154A (ja) 2021-12-16
BR112021000650A2 (pt) 2021-04-13
EP3844161B1 (en) 2022-11-09
CN113788825B (zh) 2024-06-04
DOP2021000021A (es) 2021-02-28
CN113788825A (zh) 2021-12-14
ES2932557T3 (es) 2023-01-20
CL2021000288A1 (es) 2021-08-20
TW202023550A (zh) 2020-07-01
PH12021550269A1 (en) 2021-10-11
DK3844161T3 (da) 2022-12-12
CR20210101A (es) 2021-04-30
CA3106513A1 (en) 2020-03-05
JP7148709B2 (ja) 2022-10-05
TWI826509B (zh) 2023-12-21
WO2020043658A1 (en) 2020-03-05
AR116022A1 (es) 2021-03-25
EP3844161A1 (en) 2021-07-07
HUE061186T2 (hu) 2023-06-28
AU2019326933A1 (en) 2021-01-28
EA202190588A1 (ru) 2021-06-23
PE20210478A1 (es) 2021-03-11
CO2021002225A2 (es) 2021-03-08
IL280898B2 (en) 2024-02-01
ECSP21013743A (es) 2021-03-31
JOP20210034A1 (ar) 2021-02-25
SG11202101749VA (en) 2021-03-30
MX2021002323A (es) 2021-04-28
MA53479A (fr) 2022-05-04
KR20210052500A (ko) 2021-05-10
IL280898A (en) 2021-04-29
US10864201B2 (en) 2020-12-15
US20210059992A1 (en) 2021-03-04
PL3844161T3 (pl) 2023-03-13
IL280898B1 (en) 2023-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113788825B (zh) 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
JP5752232B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物
JP6082397B2 (ja) マクロ環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤
TWI583685B (zh) Ｒｏｒｃ２的經甲基及三氟甲基取代之吡咯並吡啶調節劑及其使用方法
JP7130873B2 (ja) バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物
US11560366B2 (en) Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease
KR20200115566A (ko) 질소 함유 복소환 아미드 화합물 및 그의 의약 용도
WO2020114947A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
KR20200013718A (ko) 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
CN111526877A (zh) 用于ire1抑制的化合物和组合物
CN113166117A (zh) 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
CN116600808A (zh) 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用
US11970493B2 (en) Autotaxin inhibitor compounds
EA043045B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination