BR112021000650A2 - Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina - Google Patents

Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina Download PDF

Info

Publication number
BR112021000650A2
BR112021000650A2 BR112021000650-8A BR112021000650A BR112021000650A2 BR 112021000650 A2 BR112021000650 A2 BR 112021000650A2 BR 112021000650 A BR112021000650 A BR 112021000650A BR 112021000650 A2 BR112021000650 A2 BR 112021000650A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
pharmaceutically acceptable
cycloalkyl
alkyl
compound
Prior art date
Application number
BR112021000650-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Cédrickx GODBOUT
Thomas Fleck Martin
Fiepko Koolman Hannes
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Publication of BR112021000650A2 publication Critical patent/BR112021000650A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

“compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina”. a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (i) que são adequados para o tratamento de doenças relacionadas à vanina, e processos para produzir esses compostos, preparações farmacêuticas contendo esses compostos, e seus métodos de uso.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COM- POSTOS HETEROAROMÁTICOS COMO INIBIDORES DE VANINA”.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
1. CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente invenção refere-se a novos compostos que ini- bem Vanina, composição farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso como medicamentos.
2. INFORMAÇÕES DE FUNDAMENTO
[0002] As isoformas 1 e 2 de enzimas de Vanina são panteinases extracelulares de domínio único que catalisam a clivagem de pantetina e panteteína em ácido pantotênico e cistamina e cisteamina, respecti- vamente (Martin, Immunogenetics, (maio-junho de 2001) Vol. 53, Nº. 4, pp. 296-306). A geração de cisteamina foi associada ao aumento da oxidação no estresse tecidual resultante da diminuição dos níveis de glutationa, uma condição característica de muitas condições patológi- cas, incluindo IBD (Xavier, Nature. 15 de junho de 2011; 474(7351):307- 17), câncer (Sosa, Aging research reviews, (jan de 2013) Vol. 12, Nº. 1, pp. 376-90) e diabetes (Lipinski, Journal of diabetes and its complica- tions, (jul-ago de 2001) Vol. 15, Nº. 4, pp . 203-10).
[0003] A atividade aumentada de Vanina-1 no epitélio intestinal foi implicada na promoção de danos e inflamação de tecido ao reduzir a resistência ao estresse oxidativo em modelos murinos (Naquet, Bio- chem Soc Trans. agosto de 2014; 42(4):1094-100); (Berruyer, Molecular and cellular biology, (agosto de 2004) Vol. 24, Nº. 16, pp. 7214-24); (Ber- ruyer, The Journal of experimental medicine, (25 de dezembro de 2006) Vol. 203, Nº. 13, pp. 2817-27); (Pouyet, Inflammatory Bowel Diseases, (janeiro de 2010) Vol. 16, Nº. 1, pp. 96-104). Camundongos homozigo- tos VNN1 nocaute (KO) não têm níveis apreciáveis de cisteamina no sangue e tecidos, e apresentam resistência de tecido mediada por glu-
tationa ao estresse oxidativo (Berruyer, The Journal of experimental me- dicine, (25 de dezembro de 2006) Vol. 203, Nº. 13, pp. 2817-27). Além disso, esses camundongos são protegidos de lesões intestinais em mo- delos de colite induzida por TNBS, DSS e esquistossoma (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (25 de dezembro de 2006) Vol. 203, Nº. 13, pp. 2817-27; Pouyet, Inflammatory Bowel Diseases, (janeiro de 2010) Vol. 16, Nº. 1, pp. 96-104; Martin, The Journal of Clinical Investi- gation, (fevereiro de 2004) Vol. 113, Nº. 4, pp. 591-7). Dado que os ro- edores carecem de Vanina-2, sua única fonte de cisteamina é Vanina- 1, portanto, o fenótipo protetor do camundongo VNN1 KO é atribuído à falta de cisteamina.
[0004] Em seres humanos, observou-se que Vanina-1 é suprarre- gulada no epitélio intestinal em biópsias de tecido de pacientes com UC e CD e um polimorfismo funcional na região reguladora do gene VNN1 que levou ao aumento da expressão de VNN1 foi associado com maior suscetibilidade a IBD (P = 0,0003 heterozigoto vs. tipo selvagem) (Gen- sollen, Inflammatory Bowel Diseases, (outubro de 2013) Vol. 19, Nº. 11, pp. 2315-25).
[0005] Além disso, a suprarregulação da atividade de Vanina-1 na pele e sangue foi associada ao desenvolvimento e gravidade de fibrose em pacientes com esclerose sistêmica (Kavian, Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950), (20161015) Vol. 197, Nº. 8, pp. 3326-3335), e níveis elevados de Vanina-1 foram observados em Trombocitopenia Idi- opática Juvenil crônica (Zhang, Blood, (28 de abril de 2011) Vol. 117, Nº. 17, pp. 4569-79), Psoríase e Dermatite Atópipa (Jansen, The Journal of investigative dermatology, (setembro de 2009) Vol. 129, Nº. 9, pp. 2167-74).
[0006] Expressão e atividade elevada de Vanina-1 também estão presentes e servem como biomarcadores para diabetes de início re- cente associada a câncer pancreático (Kang, Cancer Letters (Nova
York, NY, Estados Unidos) (2016), 373(2), 241-250) e também estão correlacionados com mau prognóstico e resposta ao tratamento em cân- cer colorretal (Chai, American Journal of Translational Research, (2016) Vol. 8, Nº. 10, pp. 4455-4463).
[0007] Os documentos WO2014048547, W02018011681 e WO2016193844 divulgam inibidores de Vanina para o tratamento de uma série de doenças, por exemplo, doença de Crohn e colite ulcera- tiva.
[0008] O problema a ser resolvido pela presente invenção é forne- cer novos compostos que atuam como inibidores das enzimas Vanina, preferencialmente como inibidores da enzima Vanina-1.
[0009] Foi surpreendentemente descoberto que os compostos da presente invenção têm atividade potente de inibidores de Vanina-1, pre- ferencialmente exibindo uma inibição de VNN-1 IC50 [nM] < 100, mais preferido IC50 [nM] < 10, particularmente preferido IC50 [nM] < 1.
[0010] Fármacos com longos tempos de residência no corpo são preferidos porque permanecem eficazes por um período de tempo maior e, portanto, podem ser utilizados em doses menores. Surpreendente- mente, os compostos da presente invenção indicam tempos de residên- cia médios (MRT) favoráveis.
[0011] Além disso, os compostos da presente invenção apresentam outras capacidades, que são favoráveis ao seu perfil farmacocinético e farmacológico, por exemplo, boa solubilidade e boa estabilidade meta- bólica. Além disso, os compostos da presente invenção apresentam boa estabilidade química.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0012] Foi surpreendentemente descoberto que o problema menci- onado acima é solucionado por compostos de fórmula I da presente in- venção.
[0013] A presente invenção, portanto, refere-se a um composto de fórmula I em que n representa 1, 2 ou 3; m representa 1, 2 ou 3; R1 e R2 são, independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em H, C1-4-alquila opcionalmente substituída por 1-3 átomos F ou C1-2-alcóxi, arila de 6-10 membros substituída por R2.1 e heteroarila de 5 a 6 membros substituída por R2.1, em que R2.1 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, - CN, NR2.1.1,R2.1.2, -SO2R2.1.3 e -OR2.1.4, em que R2.1.1, R2.1.2, independentemente um do outro, representam H, C1-4-alquila ou C3-4-cicloalquila; ou R2.1.1 e R2.1.2, juntamente com o átomo N ao qual são ligados, formam uma heterociclila de 4 a 5 membros ou uma heterociclila de 6 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecio- nado do grupo que consiste em N e O; R2.1.3 representa C1-4-alquila ou N R2.1.1 R2.1.2, R2.1.4 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4- alquila, C3-5-cicloalquila heterociclila de 4 a 5 membros contendo 1 heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N e O. em que, na definição de R2.1.1, R2.1.2, R1.2.3 e R2.1.4, alquila ci- cloalquila e heterociclila mencionadas são opcionalmente substituídas por 1-3 átomos F ou um C1-2-alcóxi; ou R1 e R2, em conjunto, podem formar um carbociclo de 3 a 5 membros ou heterociclila de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N e O; R3 representa NR3.1R3.2; ou R3 representa um grupo de fórmula R3.a ou R3.b em que X representa CH2, NRX ou O; em que Rx representa H ou C1-3-alquil; R3.1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquil-CO- opcionalmente substituído por 1-3 átomos F, C3-4-cicloalquila ou C1-2- alcóxi, R3.1.3R3.1.4 N-CO-, R3.1.5O-CO-, pirimidina, piridina, C3-5-cicloal- quil-CO- substituído por R3.1.1 e R3.1.2, heterociclil-CO- de 4 a 6 membros substituído por R3.1.1 e R3.1.2, -CO-fenila substituída por R3.1.1 e R3.1.2; em que R3.1.1, R3.1.2, independentemente um do outro, são seleciona- dos do grupo que consiste em H, CH3, -OR3.1.1.1 F e -CN; R3.1.3, R3.1.4, independentemente um do outro, representam H, C1-4-alquila ou C3-4 - cicloalquila; ou R3.1.3 e R3.1.4, juntamente com o átomo N ao qual são ligados, formam uma heterociclila de 4 a 5 membros ou uma heterociclila de 6 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecio- nado do grupo que consiste em N e O; R3.1.5 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquila, C3-5- cicloalquila, heterociclila de 4 a 5 membros e C3-4-cicloalquil- CH2- ; R3.1.1.1 representa C1-4-alquila C3-5-cicloalquila ou heteroci- clila de 4 a 5 membros; em que, na definição de R3.1.1, R3.1.2, R3.13, R3.1.4, R3.15 e R3.1.1.1, alquila cicloalquila e heterociclila mencionadas são opcional- mente substituídas por 1-3 átomos F ou um C1-2-alcóxi; R3.2 é selecionado do grupo que consiste em H, C1 -4-alquila C3-4-cicloalquila C3-4-cicloalquil-C1-2-alquil- e fenil-C1-2-alquil-; em que, na definição de R3.2, alquila cicloalquila e fenila men- cionadas são opcionalmente substituídas por 1-3 átomos F ou um C1-2- alcóxi; R4 representa hidrogênio ou C1-4-alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 átomos F; ou R3 e R4, em conjunto, formam um heterociclo de 4 a 6 mem- bros contendo um átomo de oxigênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
MODALIDADES PREFERIDAS
[0014] Em outra modalidade da presente invenção, m representa 1 ou 2.
[0015] Em outra modalidade da presente invenção, m representa 1.
[0016] Em outra modalidade da presente invenção, m representa 2.
[0017] Em outra modalidade da presente invenção, m representa 3.
[0018] Em outra modalidade da presente invenção, n representa 1 ou 2.
[0019] Em outra modalidade da presente invenção, n representa 1.
[0020] Em outra modalidade da presente invenção, n representa 2.
[0021] Em outra modalidade da presente invenção, R1 representa H ou metila.
[0022] Em outra modalidade da presente invenção, R1 representa H.
[0023] Em outra modalidade da presente invenção, R1 representa metila.
[0024] Em outra modalidade da presente invenção, R2 representa metila, etila, pirimidina ou fenila substituída por R2.1, em que R2.1 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl e -CN.
[0025] Em outra modalidade da presente invenção, R2 representa metila ou fenila substituída por R2.1.
[0026] Em outra modalidade da presente invenção, R2 representa metila, etila, pirimidina ou fenila. Em outra modalidade da presente in- venção, R2 representa metila ou etila.
[0027] Em outra modalidade da presente invenção, R2 representa metila.
[0028] Em outra modalidade da presente invenção, R2 representa etila.
[0029] Em outra modalidade da presente invenção, R2 representa pirimidina.
[0030] Em outra modalidade da presente invenção, R2 representa fenila substituída por R2.1.
[0031] Em outra modalidade da presente invenção, R2.1 representa H, F, Cl ou CN.
[0032] Em outra modalidade da presente invenção, R2.1 representa H.
[0033] Em outra modalidade da presente invenção, R2.1 representa F.
[0034] Em outra modalidade da presente invenção, R2.1 representa Cl.
[0035] Em outra modalidade da presente invenção, R2.1 representa CN.
[0036] Em outra modalidade da presente invenção, R3 representa NR3.1R3.2, ou R3 representa um grupo de fórmula R3.a em que X representa CH2 ou O; R3.1 representa -COCH3, pirimidina, C3-4-cicloalquil-CO- substituído por R3.1.1 e R3.1.2 em que R3.1.1, R3.1.2, independentemente um do outro, representam H, CH3, F ou -CN; R3.2 representa CH3,
[0037] Em outra modalidade da presente invenção, R3 representa NR3.1R3.2.
[0038] Em outra modalidade da presente invenção, R3 representa um grupo de fórmula R3.a.
[0039] Em outra modalidade da presente invenção, R3 representa um grupo de fórmula R3.b .
[0040] Em outra modalidade da presente invenção, X representa CH2.
[0041] Em outra modalidade da presente invenção, X representa O.
[0042] Em outra modalidade da presente invenção, X representa NRX.
[0043] Em outra modalidade da presente invenção, Rx representa H ou C1-3-alquila.
[0044] Em outra modalidade da presente invenção, Rx representa H.
[0045] Em outra modalidade da presente invenção, Rx representa C1-3-alquila preferencialmente metila.
[0046] Em outra modalidade da presente invenção, R3.1 representa -COCH3, pirimidina, C3-4-cicloalquil-CO- substituído por R3.1.1 e R3.1.2, em que R3.1.1, R3.1.2 independentemente um do outro repre- sentam H, -CH3, F ou -CN.
[0047] Em outra modalidade da presente invenção, R3.1 representa -CO-C1-4-alquila.
[0048] Em outra modalidade da presente invenção, R3.1 representa -COCH3.
[0049] Em outra modalidade da presente invenção, R3.1 representa pirimidina.
[0050] Em outra modalidade da presente invenção, R3.1 representa C3-4-cicloalquil-CO-.
[0051] Em outra modalidade da presente invenção, R3.1 representa ciclopropil-CO- substituído por R3.1.1 e R3.1.2.
[0052] Em outra modalidade da presente invenção, R3.1 representa ciclobutil-CO- substituído por R3.1.1 e R3.1.2.
[0053] Em outra modalidade da presente invenção, R3.1.1, R3.1.2, in- dependentemente um do outro, representam H, CH3, F ou -CN.
[0054] Em outra modalidade da presente invenção, R3.1.1 representa H.
[0055] Em outra modalidade da presente invenção, R3.1.2 representa H.
[0056] Em outra modalidade da presente invenção, R3.1.1 e R3.1.2 re- presentam H.
[0057] Em outra modalidade da presente invenção, R3.2 representa CH3.
[0058] Em outra modalidade da presente invenção, R4 representa hidrogênio.
[0059] Em outra modalidade da presente invenção, R3 e R4, em con- junto, formam um heterociclo de 6 membros contendo um átomo de oxi- gênio.
[0060] Uma modalidade preferida da presente invenção é um com- posto da fórmula I em que n representa 1 ou 2; m representa 1, 2 ou 3; R1 representa H ou metil R2 representa metila etila pirimidina ou fenila substituída por R2.1, em que R2.1 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl e -CN; R3 representa NR3.1R3.2,
ou R3 representa um grupo de fórmula R3.a, em que X representa CH2 ou O; R3.1 representa -COCH3, pirimidina ou C3-4-cicloalquil-CO- substituído por R3.1.1 e R3.1.2 em que R3.1.1, R3.1.2, independentemente um do outro, representam H, CH3, F ou -CN; R3. 2 representa CH3; R4 representa hidrogênio; ou R3 e R4, em conjunto, formam um heterociclo de 6 membros contendo um átomo de oxigênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0061] Uma modalidade preferida da presente invenção é um com- posto da fórmula I em que n representa 1 ou 2; m representa 1; R1 representa metil R2 representa metila ou fenila substituída por R2.1, em que
R2.1 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl e -CN; R3 representa NR3.1R3.2, ou R3 representa um grupo de fórmula R3.a, em que X representa CH2 ou O; R3.1 representa -COCH3, pirimidina, C3-4-cicloalquil-CO- substituído por R3.1.1 e R3.1.2, em que R3.1.1, R3.1.2, independentemente um do outro, representam H, CH3, F ou -CN R3.2 representa CH3; R4 representa hidrogênio; ou R3 e R4, em conjunto, formam um heterociclo de 6 membros contendo um átomo de oxigênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0062] Uma modalidade preferida da presente invenção é um com- posto da fórmula I em que n representa 1 ou 2; m representa 2; R1 representa H ou metila;
R2 representa metila, etila, pirimidina ou fenila; R3 representa NR3.1R3.2; ou R3 representa um grupo de fórmula R3.a em que X representa CH2 ou O R3.1 representa -COCH3, pirimidina ou C3-4-cicloalquil-CO- substituído por R3.1.1 e R3.1.2, em que R3.1.1, R3.1.2, independentemente um do outro, representam H, CH3, F ou -CN; R3 .2 representa CH3; R4 representa hidrogênio ou R3 e R4, em conjunto, formam um heterociclo de 6 membros contendo um átomo de oxigênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0063] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são os compostos de fórmula I acima, selecionados do grupo que con- siste nos exemplos 6, 9.1, 8.2, 5.3, 2.1, 7.2, 13.3, 5.2, 13.1, 4.1, 11.10,
4.4, 11.9, 7.4, 4.3, 7.1, 8.3, 11.6, 10 e 9.3.
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0064] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são os compostos de fórmula I acima, selecionados do grupo que con- siste nos exemplos 6, 9.1, 8.2, 5.3, 2.1, 7.2, 5.2, 4.1, 4.4, 7.4, 4.3, 7.1,
8.3, 10 e 9.3.
[0065] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são os compostos de fórmula I acima, selecionados do grupo que con- siste nos exemplos 13.1, 13.3, 11.10, 11.9 e 11.6.
[0066] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 6.
[0067] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 9.1.
[0068] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 8.2.
[0069] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 5.3.
[0070] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 2.1.
[0071] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 7.2.
[0072] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 13.3.
[0073] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 5.2.
[0074] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 13.1.
[0075] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 4.1.
[0076] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 11.10.
[0077] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 4.4.
[0078] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 11.9.
[0079] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 7.4.
[0080] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 4.3.
[0081] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 7.1.
[0082] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 8.3.
[0083] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 11.6.
[0084] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 10.
[0085] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 9.3.
[0086] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I acima, selecionados do grupo que consiste nos exemplos 6, 9.1, 8.2,
5.3, 2.1, 7.2, 13.3, 5.2, 13.1, 4.1, 11.10, 4.4, 11.9, 7.4, 4.3, 74, 8.3, 11.6, 10 e 9.3.
[0087] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I acima, selecionados do grupo que consiste nos exemplos 6, 9.1, 8.2,
5.3, 2.1, 7.2, 5.2, 4.1, 4.4, 7.4, 4.3, 7.1, 8.3, 10 e 9.3.
[0088] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I acima, selecionados do grupo que consiste nos exemplos 13.1, 13.3,
11.10, 11.9 e 11.6.
[0089] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 6.
[0090] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 9.1
[0091] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 8.2.
[0092] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 5.3.
[0093] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 2.1.
[0094] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 7.2.
[0095] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 13.3.
[0096] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 5.2.
[0097] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 13.1.
[0098] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 4.1.
[0099] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 11.10.
[0100] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 4.4.
[0101] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 11.9.
[0102] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 7.4.
[0103] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 4.3.
[0104] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 7.1.
[0105] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 8.3.
[0106] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 11.6.
[0107] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 10.
[0108] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 9.3.
[0109] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são compostos de fórmula I, selecionados do grupo que consiste nos exemplos listados na Tabela A ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
TABELA A: RACEMATOS
[0110] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção são compostos de fórmula I, selecionados do grupo que consiste nos exemplos listados na Tabela B ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
TABELA B
[0111] Outra modalidade da presente invenção são compostos de fórmula IA ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0112] Outra modalidade da presente invenção são compostos de fórmula IB ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0113] Outra modalidade da presente invenção são compostos de fórmula IC ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0114] Outra modalidade da presente invenção são compostos de fórmula ID ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0115] Cada e qualquer uma das definições de R1, R2, R3, R4, R2.1 R2.1.1, R2.1.2, R2.13, R2.1.4, R3.1, R3.1.1, R3.1.2, R3.1.3, R3.1.4, R3.1.5, R3.1.1.1, R3.2, Rx, m, n e X podem ser combinados entre si.
[0116] Uma modalidade adicional da presente invenção é uma com- posição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I ou um sal far-
maceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farma- ceuticamente aceitáveis.
[0117] Uma modalidade adicional da presente invenção é um com- posto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como um medicamento.
[0118] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral I para o tratamento e/ou prevenção de uma doença e/ou condição associada com ou modulada por Vanina-1 ou Va- nina-2, especialmente Vanina-1, incluindo, mas sem limitação, o trata- mento e/ou prevenção de doenças inflamatórias, preferencialmente do- enças inflamatórias do intestino.
[0119] Uma modalidade adicional da presente invenção é o uso de um composto de fórmula I para tratar um paciente que sofre de doença de Crohn, colite ulcerativa, dermatite atópica, esclerose sistêmica, Es- teato-hepatite não alcóolica (NASH), psoríase, doença renal crônica, do- ença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatoide, esclerodermia, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, ar- trite reumatoide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença do enxerto ver- sus hospedeiro, artrite psoriática, hiperlipidemia, diabetes de início re- cente relacionado a câncer colorretal ou câncer pancreático.
[0120] Uma modalidade adicional da presente invenção é o uso de um composto de fórmula I para tratar um paciente que sofre de doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose sistêmica, Esteato-hepatite não alcóolica (NASH), doença pulmonar obstrutiva crônica ou dermatite ató- pica, preferencialmente doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose sistêmica, Esteato-hepatite não alcóolica (NASH) ou dermatite atópica, particularmente preferido de doença de Crohn ou colite ulcerativa.
[0121] Uma modalidade adicional da presente invenção é o uso de um composto de fórmula I para tratar um paciente que sofre de doença de Crohn moderada a grave.
[0122] Uma modalidade adicional da presente invenção é o uso de um composto de fórmula I para tratar um paciente que sofre de colite ulcerativa.
[0123] Uma modalidade adicional da presente invenção é o uso de um composto de fórmula I para tratar um paciente que sofre de derma- tite atópica.
[0124] Uma modalidade adicional da presente invenção é o uso de um composto de fórmula I para tratar um paciente que sofre de NASH.
[0125] Em uma modalidade adicional, é provido um método de tra- tar uma doença escolhida de doença de Crohn, colite ulcerativa, derma- tite atópica, esclerose sistêmica, Esteato-hepatite não alcóolica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fi- brose pulmonar idiopática, artrite reumatoide, esclerodermia, asma, ri- nite alérgica, eczema alérgico, artrite reumatoide juvenil, artrite idiopá- tica juvenil, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, hi- perlipidemia, diabetes de início recente relacionado a câncer colorretal ou câncer pancreático compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a primeira modalidade ou qualquer uma de suas modalidades relaciona- das ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0126] Em uma modalidade adicional, é provido um processo para a preparação de um composto de acordo com a primeira modalidade ou qualquer uma de suas modalidades relacionadas pelos métodos mos- trados neste documento abaixo.
[0127] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula geral 1 para uso no tratamento e/ou prevenção de doenças e condições mencionadas acima.
[0128] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral 1 para a preparação de um me- dicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças e condições mencionadas acima.
[0129] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a métodos para o tratamento ou prevenção de doenças e condições men- cionadas acima, cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral 1 a um ser humano.
[0130] A quantidade farmaceuticamente eficaz real ou dosagem te- rapêutica irá geralmente depender de fatores conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como idade e peso do paciente, via de admi- nistração e gravidade da doença. Em qualquer caso, os compostos se- rão administrados em dosagens e de uma maneira que permita que uma quantidade farmaceuticamente eficaz seja entregue com base na con- dição única do paciente.
[0131] Uma modalidade adicional da presente invenção é uma com- posição farmacêutica compreendendo adicionalmente um composto de fórmula I, um composto farmaceuticamente ativo selecionado do grupo que consiste em um agente imunomodulador, agente anti-inflamatório ou um agente quimioterápico. Exemplos de tais agentes incluem, mas sem limitação, ciclofosfamida, micofenolato (MMF), hidroxicloroquina, glicocorticoides, corticosteroides, imunossupressores, NSAIDs, inibido- res da enzima ciclooxigenase não específicos e específicos de COX-2, antagonistas de receptores do fator de necrose tumoral (TNF), antago- nistas de IL12/23 e IL23, anticorpos bloqueadores da integrina α4β7, inibidores não seletivos e seletivos da JAK quinase e metotrexato, mas também combinações de duas ou três substâncias ativas.
DEFINIÇÕES
[0132] Os termos não especificamente definidos neste documento devem ter os significados que seriam dados a eles por um versado na técnica à luz da divulgação e do contexto. Conforme usado na especifi- cação, no entanto, a menos que especificado em contrário, os seguintes termos têm o significado indicado e as seguintes convenções são segui- das.
[0133] Nos grupos, radicais ou porções definidas abaixo, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado antes do grupo, por exemplo, C1-6-alquil significa um grupo ou radical alquil tendo 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, em grupos como HO, H2N, (O)S, (O)2S, CN (ciano), HOOC, F3C ou semelhantes, o versado na técnica pode ver o(s) ponto(s) de ligação de radical à molécula a partir das valências li- vres do próprio grupo. Para grupos combinados compreendendo dois ou mais subgrupos, o último subgrupo denominado é o ponto de ligação de radical, por exemplo, o substituinte “aril-C1-3-alquila” significa um grupo arila que é ligado a um grupo C1-3-alquila o último do qual é ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte está ligado.
[0134] Caso um composto da presente invenção seja representado na forma de um nome químico e como uma fórmula, no caso de qual- quer discrepância, a fórmula prevalecerá.
[0135] A numeração dos átomos de um substituinte começa com o átomo que está mais próximo do núcleo ou do grupo ao qual o substi- tuinte está ligado.
[0136] Por exemplo, o termo “grupo 3-carboxipropila” representa o seguinte substituinte: em que o grupo carbóxi é ligado ao terceiro átomo de car- bono do grupo propila. Os termos grupo “1-metilpropil-”, “2,2-dimetilpro- pil-” ou “ciclopropilmetil-” representam os seguintes grupos:
[0137] O asterisco pode ser usado em subfórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula do núcleo, conforme definido.
[0138] O termo “substituído”, como aqui utilizado, significa que qual- quer um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo de- signado não seja excedida, e que a substituição resulte em um com- posto estável.
[0139] A menos que especificamente indicado, ao longo da especi- ficação e das reivindicações anexas, um determinado nome ou fórmula química deve abranger tautômeros e todos os isômeros estéreo, ópticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z etc.) e seus racematos, bem como misturas em diferentes propor- ções dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros ou mis- turas de quaisquer das formas anteriores, onde tais isômeros e enanti- ômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e solvatos dos mesmos, tais como, por exemplo, hidratos, incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.
[0140] Em geral, estereoisômeros substancialmente puros podem ser obtidos de acordo com princípios sintéticos conhecidos por um ver- sado na área, por exemplo, por separação das misturas corresponden- tes, utilizando materiais de partida estereoquimicamente puros e/ou por síntese estereosseletiva. É conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, tais como por resolução de formas racêmicas ou por síntese, por exemplo, partindo de materiais de partida opticamente ati- vos e/ou usando reagentes quirais.
[0141] Os compostos enantiomericamente puros desta invenção ou intermediários podem ser preparados via síntese assimétrica, por exem- plo, por preparação e subsequente separação de compostos diastereo- méricos ou intermediários apropriados, que podem ser separados por métodos conhecidos (por exemplo, por separação cromatográfica ou cristalização) e/ou usando reagentes quirais, tais como materiais de par- tida quirais, catalisadores quirais ou auxiliares quirais.
[0142] Além disso, o especialista na técnica sabe como preparar compostos enantiomericamente puros a partir das misturas racêmicas correspondentes, tal como por separação cromatográfica das misturas racêmicas correspondentes em fases quirais estacionárias; ou por reso- lução de uma mistura racêmica usando um agente de resolução apro- priado, por exemplo, por meio da formação de sal diastereomérico do composto racêmico com ácidos ou bases opticamente ativos, posterior resolução dos sais e liberação do composto desejado do sal; ou por de- rivatização dos compostos racêmicos correspondentes com reagentes auxiliares quirais opticamente ativos, subsequente separação de dias- tereômero e remoção do grupo quiral auxiliar; ou por resolução cinética de um racemato (por exemplo, por resolução enzimática); por cristaliza- ção enantiosseletiva a partir de um conglomerado de cristais enantio- mórficos sob condições adequadas; ou por cristalização (fracionada) de um solvente adequado na presença de um auxiliar quiral opticamente ativo.
[0143] A frase “farmaceuticamente aceitável” é empregada neste documento para se referir aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom julgamento mé- dico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, e proporcionais a uma relação benefício/risco razoável.
[0144] Como aqui utilizado, “sal farmaceuticamente aceitável” re- fere-se a derivados dos compostos divulgados, em que o composto ori- ginal é modificado pela preparação de sais ácidos ou básicos dos mes- mos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e semelhantes.
[0145] Por exemplo, tais sais incluem sais de ácido benzenossulfô- nico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumá- rico, ácido gentísico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido 4-metil-benzenossulfônico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico e ácido tartárico.
[0146] Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser forma- dos com cátions de amônia, L-arginina, cálcio, 2,2’-iminobisetanol, L- lisina, magnésio, N-metil-D-glucamina, potássio, sódio e tris(hidroxime- til)-aminometano.
[0147] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geral- mente, esses sais podem ser preparados pela reação das formas de base ou ácido livre desses compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila, ou uma mistura dos mesmos.
[0148] Sais de outros ácidos além dos mencionados acima que, por exemplo, são úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoroacetato) também compreendem uma parte da invenção.
[0149] O termo halogênio geralmente representa flúor, cloro, bromo e iodo.
[0150] O termo “C1-n-alquila”, em que n é um número inteiro seleci- onado de 2, 3, 4, 5 ou 6, preferencialmente 4 ou 6, seja sozinho ou em combinação com outro radical representa um radical hidrocarboneto ací- clico, saturado, ramificado ou linear com 1 a n átomos C. Por exemplo, o termo C1-5-alquila engloba os radicais H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2- , H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C- CH(CH3))-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2- CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2- C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2- CH(CH2CH3)-.
[0151] O termo “C3-n-cicloalquila”, em que n é um número inteiro de 4 a n, seja sozinho ou em combinação com outro radical representa um radical hidrocarboneto cíclico, saturado ou não ramificado com 3 a n átomos C. For exemplo, o termo C3-7-cicloalquila inclui ciclopropila ciclo- butila ciclopentila ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[0152] O termo “carbociclila” ou “carbociclo”, usado sozinho ou em combinação com outro radical, significa uma estrutura de anel mono-, bi- ou tricíclico consistindo em 3 a 14 átomos de carbono. O termo “car- bociclila” ou “carbociclo” refere-se a sistemas de anel totalmente satu- rado e aromático e sistemas de anel parcialmente saturado. O termo “carbociclila” ou “carbociclo” engloba sistemas fundidos, em ponte e es- pirocíclicos.
[0153] O termo “arila”, conforme usado neste documento, sozinho ou em combinação com outro radical, representa um grupo carbocíclico aromático monocíclico contendo 6 átomos de carbono que é opcional- mente fundido a um segundo grupo carbocíclico de cinco ou seis mem- bros que é opcionalmente aromático, saturado ou insaturado. Arila in- clui, mas sem limitação, fenila indanila indenila naftila antracenila fenan- trrenila tetra-hidronaftil e di-hidronaftila.
[0154] O termo “heterociclila” ou “heterociclo” significa sistemas de anel mono ou policíclico saturado ou insaturado, incluindo sistema de anel aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S(O)r, em que r = 0, 1 ou 2, consistindo em 3 a 14 átomos de anel, em que nenhum dos heteroátomos é parte do anel aromático. O termo “heterociclila” ou “heterociclo” destina-se a incluir todas as formas iso- méricas possíveis.
[0155] Assim, o termo “heterociclila” ou “heterociclo” inclui as se- guintes estruturas exemplificativas que não são representadas como ra- dicais, uma vez que cada forma é opcionalmente ligada por meio de uma ligação covalente a qualquer átomo, desde que as valências apro- priadas sejam mantidas:
[0156] O termo “heteroarila” significa sistemas de anéis mono- ou policíclicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S(O)r, em que r = 0, 1 ou 2, consistindo em 5 a 14 átomos de anel, em que pelo menos um dos heteroátomos é parte do anel aromático. O termo “heteroarila” destina-se a incluir todas as formas isoméricas pos- síveis.
[0157] Dessa forma, o termo “heteroarila” inclui as seguintes estru- turas exemplificativas que não são representadas como radicais, uma vez que cada forma é opcionalmente anexada por meio de uma ligação covalente a qualquer átomo, desde que as valências apropriadas sejam mantidas:
[0158] Muitos dos termos dados acima podem ser usados repetida- mente na definição de uma fórmula ou grupo e, em cada caso, têm um dos significados dados acima, independentemente um do outro.
[0159] As preparações adequadas para administrar os compostos de fórmula 1 serão evidentes para os versados na técnica e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, pastilhas, trociscos, soluções, xaropes, elixires, sachês, injetáveis, inalantes e pós etc., preferencialmente comprimidos.
[0160] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando um ou mais compostos de acordo com a fórmula I com ex- cipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, veículos, desinte- grantes, adjuvantes, tensoativos, aglutinantes e/ou lubrificantes.
[0161] Por quantidade terapeuticamente eficaz, para os fins desta invenção, entende-se uma quantidade de substância que seja capaz de prevenir sintomas de doença ou aliviar esses sintomas, ou que prolon- gem a sobrevida de um paciente tratado.
LISTA DE ABREVIAÇÕES Ac Acetila ACN Acetonitrila aq Aquoso Bn Benzila Bu Butila Boc terc-butiloxicarbonila ºC grau Celsius cat Catalisador CD doença de Crohn conc concentrado CyH ciclo-hexano d dia(s) DBU 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno DCM Diclorometano DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina DMA Dimetilacetamida DME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DIPEA di-isopropil éter DIPEA N,N-di-isopropiletilamina dppf 1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ESI ionização por eletropulverização ESI-MS espectrometria de massa por ionização por eletropulverização Et etila Et2O dietil éter EtOAc acetato de etila EtOH etanol Ex. exemplo h hora(s) HATU hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urânio HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho Ensaio HWB Ensaio de Sangue Humano Total i Iso
IBD Doença Inflamatória Intestinal In Intermediário IPAc Acetato de isopropila L litro LC cromatografia líquida LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio Me metila MeOH metanol min minutos µl microlitro ml mililitro MPLC cromatografia líquida de pressão média MS espectrometria de massa NBS N-bromo-succinimida NMP N-metilpirrolidona NP fase normal n.a. não disponível PE éter de petróleo PBS solução salina tamponada com fosfato Ph Fenila Pr Propila Pyr Piridina rac Racêmico
Rf(Rf) fator de retenção RP fase reversa Tr (HPLC) Tempo de retenção (HPLC) Tr (HPLC) temperatura ambiente (cerca de 20ºC) sat. saturado SFC cromatografia de fluido supercrítico TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TBME terc-butilmetiléter TBTU tetrafluoroborato de benzotriazolil tetrametilurônio tBu Terc-butila TEA Trietilamina temp.
Temperatura terc Terciário Tf Triflato TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano
TLC cromatografia de camada fina em SiO2 Ts p-Tosila TsOH ácido p-toluenossulfônico UC Colite ulcerativa UV Ultravioleta VNN-1 Vanina-1 VNN-2 Vanina-2
[0162] As características e vantagens da presente invenção se tor- narão evidentes a partir dos exemplos detalhados a seguir, que ilustram os fundamentos da invenção por meio de exemplo, sem restringir o seu escopo. Preparação dos Compostos de Acordo com a Invenção Métodos Sintéticos Gerais
[0163] Os compostos de acordo com a presente invenção e seus intermediários podem ser obtidos utilizando métodos de síntese conhe- cidos pelos versados na técnica e descritos na literatura de síntese or- gânica. Preferencialmente, os compostos são obtidos de forma análoga aos métodos de preparação explicados mais detalhadamente a seguir, em particular como descrito na seção experimental. Em alguns casos, a ordem de realização das etapas de reação pode ser variada. Também podem ser utilizadas variantes dos métodos de reação que são conhe- cidos por um versado na técnica, mas não são descritas em detalhes neste documento.
[0164] Os processos gerais de preparação dos compostos de acordo com a invenção se tornarão evidentes para os versados na téc- nica que estudam os seguintes esquemas. Os materiais de partida po- dem ser preparados por métodos que são descritos na literatura ou neste documento, ou podem ser preparados de uma maneira análoga ou semelhante. Quaisquer grupos funcionais nos materiais de partida ou intermediários podem ser protegidos usando grupos de proteção convencionais. Esses grupos de proteção podem ser clivados nova- mente em um estágio adequado dentro da sequência de reação usando métodos familiares para os versados na técnica.
[0165] Os compostos de acordo com a invenção são preparados pelos métodos de síntese descritos a seguir, nos quais os substituintes das fórmulas gerais têm os significados dados anteriormente. Esses mé- todos pretendem ilustrar a invenção sem restringir o seu objeto e o es- copo dos compostos reivindicados nesses exemplos. Quando a prepa- ração de compostos de partida não é descrita, eles podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados analogamente aos compos- tos ou métodos conhecidos aqui descritos. As substâncias descritas na literatura são preparadas de acordo com os métodos de síntese publi- cados.
[0166] Compostos de fórmula I podem ser preparados como mos- trado no Esquema I abaixo. Esquema I:
[0167] No esquema I, a piridina A é tratada com um ácido borônico vinílico/éster borônico apropriado com catálise de paládio (por exemplo, tetracis(trifenilfosfina)-paládio) para gerar piridina B. A ciclização para o biciclo parcialmente saturado C é habilitada pelo uso de ácidos fortes (por exemplo, H2SO4 ou HCl). O éster de heterociclo C é hidrolisado (por exemplo, com HCl aq.) seguido por um acoplamento de amida (por exemplo, TBTU ou HATU como reagente de acoplamento) para gerar o composto de fórmula geral (I).
[0168] Compostos de fórmula II podem ser preparados como mos- trado no Esquema II-a e II-b abaixo. Esquema II-a:
[0169] No esquema II-a, piridina A é tratada com um ácido borônico alílico/éster borônico apropriado com catálise de paládio (por exemplo, tetracis(trifenilfosfina)-paládio) para gerar piridina B. A ciclização para o biciclo parcialmente saturado C é realizada pelo uso de ácidos fortes (por exemplo, H2SO4 ou HCl). O éster de heterociclo C é hidrolisado (por exemplo, com HCl aq.) seguido por um acoplamento de amida (por exemplo, TBTU ou HATU como reagente de acoplamento) para gerar o composto de fórmula geral (II). Esquema II-b:
[0170] No esquema II-b, piridina A é tratada com um álcool propar- gílico apropriado com catálise de paládio e cobre (por exemplo, tetra-
cis(trifenilfosfina)-paládio e Cul)) para gerar piridina B. Após uma hidro- genação catalítica (por exemplo, Pd/C na presença de H2) da ligação tripla a piridina C, a ciclização para o biciclo parcialmente saturado E é feita com o uso de ácidos fortes (por exemplo, H2SO4 ou HCl). Alterna- tivamente, a ciclização pode ser feita por meio de um mecanismo de duas etapas em que um grupo de partida é instalado (por exemplo, clo- reto via tratamento de substrato com tionilcloreto) antes das condições de ciclização (piridina D). O éster de heterociclo E é hidrolisado (por exemplo, com HCl aq.) seguido por um acoplamento de amida (por exemplo, TBTU ou HATU como reagente de acoplamento) para dar o composto de fórmula geral (II).
[0171] Compostos de fórmula III podem ser preparados conforme mostrado no Esquema III-a e III-b abaixo. Esquema III-a:
[0172] No esquema III-a, piridina A é tratada com um álcool homo- propargílico adequado sob catálise com paládio (por exemplo, tetra- cis(trifenilfosfina)-paládio) para gerar piridina B. Após uma hidrogena- ção catalítica da ligação tripla (por exemplo, Pd/C na presença de H 2) para piridina C, a ciclização para o biciclo D parcialmente saturado é feita pelo uso de ácidos fortes (por exemplo, H2SO4 ou HCl). O éster de heterociclo D é hidrolisado (por exemplo, com HCl aq.) seguido por um acoplamento de amida (por exemplo, TBTU ou HATU como reagente de acoplamento) para produzir o composto de fórmula geral (III). Esquema III-b:
[0173] No esquema III-b, biciclo A é carbonilado pelo uso de CO e MeOH na presença de um sistema de catalisador de Pd (por exemplo, 1,1’-Bis-(difenilfosfino)-ferroceno e Pd(OAc)2). O éster de heterociclo B é hidrolisado (por exemplo, com HCl aq.) seguido por um acoplamento de amida (por exemplo, TBTU ou HATU como reagente de acopla- mento) para gerar o composto de fórmula geral (III).
EXEMPLOS SINTÉTICOS
[0174] Os exemplos a seguir pretendem ilustrar a presente inven- ção sem restringi-lo. O termo “temperatura ambiente (ambient tempera- ture e room temperature)” são usados indistintamente e designam uma temperatura de cerca de 20ºC. Preparação de Compostos de Partida Intermediário I Intermediário I.1 (rota geral) 6-amino-5-(2-metilprop-1-en-1-il)piridina-3-carboxilato de metila
[0175] A uma mistura de 1,6 g (6,93 mmoles) 6-amino-5-bromopiri- dina-3-carboxilato de metila em 13,9 ml (27,7 mmoles; 2 moles/l) solu- ção de Na2CO3 e 30 ml de dioxano são adicionados 1,89 g (10,4 mmo- les) 4,4,5,5- tetrametil-2-(2-metilprop-1-en-1-il)-1,3,2-dioxaborolano e a mistura é purgada com argônio. Em seguida, 800 mg (0,69 mmol) tetra- cis(trifenilfosfina)-paládio são adicionados e a mistura de reação é agi-
tada a 120ºC por 40min. Após arrefecimento para TA, a mistura de rea- ção é diluída com EtOAc e extraída com uma mistura de solução de aq. sat. e água (1:1), a camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente é removido in vacuo. O produto bruto remanescente é purifi- cado por cromatografia de coluna (sílica-gel; CyH/EtOAc 1/1). C11H14N2O2 (M = 206,2 g/mol) ESI-MS: 207 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,69 min (método A)
[0176] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário I.1) descrito acima: Intermediário II Intermediário II.1 (rota geral) 2,2-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato de metila
[0177] Uma mistura de 1.36 g (6.27 mmoles) de 6-amino-5-(2-metil- prop-1-en-1-il)piridina-3-carboxilato de metila (1.1) em 10 ml (142,7 mmoles) de H2SO4 conc. é agitada à TA por 20min. A mistura é vertida em água gelada, basificada com NaOH (4 moles/l) e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4 e concen- tradas in vacuo para obter o produto. C11H14N2O2 (M = 206.2 g/mol)
ESI-MS: 207 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,62 min (método A)
[0178] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário II.1) descrito acima: Intermediário III Intermediário III.1 (rota geral) ácido 2,2-Dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico
[0179] Uma mistura de 1,51 g (7,32 mmoles) de intermediário II.1 em 10 ml de HCl (conc. 6 moles/l) é agitada a 100ºC por 35 min. Após tal mistura de reação ser arrefecida para TA, o precipitado é filtrado e seco para obter o produto. C10H12N2O2* HCl (M = 228,7 g/mol) ESI-MS: 193 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,54 min (método A)
[0180] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário III.1) descrito acima:
Intermediário IV Intermediário IV.1 (rota geral) 1-[(1E)-1-Bromoprop-1-en-2-il]-4-fluorobenzeno
[0181] 10,0 g (73,4 mmoles) de 1-Fluoro-4-(prop-1-en-2-il)benzeno são dissolvidos em 100 ml de DCM e arrefecidos para 0°C . Em seguida, 3,96 ml (77,1 mmoles) de bromo são adicionados em gotas a 0-5ºC e a mistura de reação é agitada a 0°C até coloração persistente da solução. A mistura de reação é deixada aquecer para TA e a agitação continua por 1h. 150 ml de solução de Na2S2O3 aq. (1 mol/l) são adicionados e a camada orgânica é separada, seca e o solvente é removido in vacuo. Ao intermediário bruto, são adicionados 50 ml de 2-metilpropan-2-ol e
9,89 g (88,1 mmoles) de KOtBu por várias porções (ressalva: exotér- mico). Finalmente, a mistura de reação é agitada a 70ºC por 5 min. A mistura é arrefecida para TA, diluída com H2O e DCM e as camadas são separadas. A camada orgânica é seca e os solventes são removidos in vacuo. O resíduo remanescente é purificado por destilação a vácuo (0,03 mbar) para obter o produto. C9H8BrF (M = 215,1 g/mol) EI-MS: 214/216 [M*]+ Tr (HPLC): 1,16 min (método I)
[0182] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário IV.1) descrito acima: Intermediário V Intermediário V.1 (rota geral) 1-[(1E)-1-Bromoprop-1-en-2-il]-4-clorobenzeno
[0183] A uma mistura de 30 ml (0.21 mol) de 1-cloro-4-(prop-1-en- 2-il)benzeno em 100 ml de clorobenzeno, são adicionados 40,7 g (229 mmoles) de N-bromossuccinimida e 1,71 g (10,4 mmoles) de 2,2’- azo- bis(isobutironitrila) e a mistura é agitada a 132ºC por 20min. Após res- friamento, a mistura de reação é filtrada, o precipitado é lavado uma vez com DCM e o solvente é removido in vacuo. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; PE/DCM, 9/1) para obter os dois produtos.
[0184] Produto A C9H8BrCl (M = 231,5 g/mol) ESI-MS: 230/232 [M+H]+ Rf (TLC) 0,45 (PE/DCM 9/1)
[0185] Produto B C9H8BrCl (M = 231,5 g/mol) ESI-MS: 230/232 [M+H]+ Rf (TLC) 0,59 (PE/D CM 9/1)
[0186] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário V.1) descrito acima:
Intermediário VI Intermediário VI.1 (rota geral) 2-[(1E)-2-(4-Fluorofenil)prop-1-en-1-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolano
[0187] Uma mistura de 10,0 g (46,5 mmoles) de intermediário IV.1, 17,9 g (69,7 mmoles) de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano e 11,9 g (121 mmoles) de ace- tato de potássio em 100 ml de dioxano é purgada com argônio. Em se- guida, 3,80 g (4,65 mmoles) de complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)fer- roceno]dicloropaládio(II) com DCM (1:1) são adicionados e a mistura é agitada a 90ºC por 1h. Após arrefecimento para TA, a mistura de reação é diluída com EtOAc e lavada com uma mistura de solução de NaHCO3 sat. aq. (1:1), a camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente é removido in vacuo. O produto bruto é purificado por cro- matografia de coluna (sílica-gel; CyH/EtOAc) para obter o produto. C15H20BFO2 (M = 262,1 g/mol) ESI-MS: 263 [M+H]+ Tr (HPLC): 1,24 min (método A)
[0188] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário VI.1) descrito acima:
Intermediário VII Intermediário VII.1 (rota geral) 6-amino-5-[(1E)-2-(4-fluorofenil)prop-1-en-1-il]piridina-3-carboxilato de metila
A 0,60 g (2,61 mmoles) de 6-amino-5-bromopiridina-3-carboxilato de metila em 5,23 ml (10,5 mmoles; 2 moles/l) de solução de Na2CO3 e 10 ml de dioxano, são adicionados 0.69 g (2.61 mmol) de intermediário VI.1 e a mistura resultante é purgada com argônio.
Em seguida, 302 mg (0,26 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)-paládio(0) são adicionados e a mistura de reação é agitada a 120ºC por 40min. Após arrefecimento para TA, a mistura de reação é diluída com EtOAc e lavada com uma mistura de solução de NaHCO3 sat. aq. e água (1:1), a camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente é removido in vacuo. O produto bruto remanescente é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; CyH/EtOAc 1/1) para obter o produto. C16H15FN2O2 (M = 286,3 g/mol) ESI-MS: 287 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,81 min (método A)
[0189] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário VII.1) descrito acima:
Intermediário VIII Intermediário VIII.1 (rota geral) 2-(4-fluorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato de metila
[0190] Uma mistura de 4,50 g (14,15 mmoles) de intermediário VII.1 e 30ml (428 mmoles) de H2SO4 conc. é agitada à TA por 80min. A mis- tura é vertida em água gelada, ligeiramente basificada com NaOH (6 moles/l) e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4 e o solvente é removido in vacuo. O sólido rema- nescente é triturado com dietil éter. C16H15ClN2O2 (M = 286,3 g/mol) ESI-MS: 287 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,77 min (método I)
[0191] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário VIII.1) descrito acima:
purificação por sílica-gel, Intermediário IX Intermediário IX.1 (rota geral) (2R)-2-(4-fluorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxi- lato de metila e (2S)-2-(4-fluorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piri- dina-5-carboxilato de metila
[0192] 350 mg (1,21 mmol) de intermediário VIII.1 são separados por SFC quiral (método E-para escala preparativa).
[0193] Produto IX.1.A (primeira eluição): C16H15FN2O2 (M = 286,3 g/mol) ESI-MS: 287 [M+H]+
Tr (HPLC): 2,57 min (método E)
[0194] Produto IX.1.B (segunda eluição): C16H15FN2O2 (M = 286,3 g/mol) Tr (HPLC): 3,88 min (método E)
[0195] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário IX.1) descrito acima:
Intermediário X Intermediário X.1.A (rota geral) Cloridrato de ácido (2R)-2-(4-Fluorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxílico
[0196] 980 mg (3,42 mmol) de intermediário IX.1.A em 15 ml HCl (6 moles/l) são agitados a 90ºC por 3 h. A mistura de reação é concentrada in vacuo, 20 ml de iso-propanol são adicionados e novamente concen- trada in vacuo. O produto remanescente é triturado com DIPE. C15H13FN2O2*HCl (M = 308,7 g/mol) ESI-MS: 273 [M+H]+ Tr (HPLC): 6,87 min (método G)
[0197] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário X.1) descrito acima:
Intermediário XI Intermediário XI.1 (rota geral) N-[(3S)-1-[2-(4-Clorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-car- bonil]pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida
[0198] A uma mistura de 48 mg (0.19 mmol) de intermediário X.2 e 43,8 mg (0,25 mmol) de intermediário XVI em 2 ml de DMF e 161 μL (0.94 mmol) de DIPEA, são adicionados 108 mg (0,28 mmol) de HATU e a mistura de reação é agitada por 20 min à TA. A mistura de reação é purificada por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH). C22H26N4O2 (M = 378,5 g/mol) ESI-MS: 379 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,82 min (método B)
[0199] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário XI.1) descrito acima: Intermediário XII Intermediário XII.1 (rota geral) (3S)-1-{2,2-Dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonil)-N-metil- pirrolidin-3-amina; ácido trifluoroacético
[0200] A uma mistura de 350 mg (1,53 mmol) de intermediário III.1 e 540 mg (2,30 mmoles) de intermediário XVI em 6 ml de DMF e 920 µl (5,36 mmoles) de DIPEA, são adicionados 870 mg (2,30 mmoles) de HATU e a mistura de reação é agitada por alguns minutos. A mistura é purificada por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH). C20H30N4O3 (M = 374,4 g/mol) ESI-MS: 375 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,92 min (método B)
[0201] O intermediário mencionado acima é dissolvido em 5 ml de
DCM, 1ml de TFA é adicionado e a mistura é agitada à TA por 2h. Após, todos os voláteis são removidos in vacuo. C15H22N4O*C2HF3O2 (M = 388,4 g/mol) ESI-MS: 275 [M+H]+ Tr (HPFC): 0,72 min (método B)
[0202] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário XII.1) descrito acima: Intermediário XIII Intermediário XIII.1 (rota geral) cloridrato de 3-[(3S)-Pirrolidin-3-il]-1,3-oxazolidin-2-ona
[0203] Uma mistura de 2,00 g (10,7 mmoles) de (3S)-3-aminopirro- lidina-1-carboxilato de terc-butila em 0,5 ml de DCM e 4 ml. de NaOH aq. (50%) é arrefecida para 0°C. Uma mistura de 1,38 g (9,66 mmoles) de 2-cloroetil carbonocloridrato em 0,5 ml de DCM é adicionada em go- tas e a mistura de reação é agitada a 0° por 1h. 3,48 g (5,37 mmoles) de hidróxido de tetrabutilamônio (40% em MeOH) são adicionados e a mistura é agitada durante a noite à TA. A mistura é resfriada brusca- mente com H2O e extraída com DCM. As camadas orgânicas combina- das são secas sobre um cartucho separador de fase e o solvente é re- movido em vácuo.
[0204] O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna (sí- lica-gel; CyH/EtOAc) e os solventes são removidos in vacuo. C12H20N2O4 (M = 256,3 g/mol) ESI-MS: 201 [M-tBU+H]+ Tr (HPLC): 0,82 min (método B)
[0205] O produto mencionado acima é adicionado a 2,5 ml. de dioxano, 5 ml (20,0 mmoles) de HCl em dioxano (4 moles/l) e pouco MeOH e a mistura é agitada durante a noite à TA. O solvente é removido in vacuo para obter o produto. C7H12N2O2*HCl (M = 192,6 g/mol) ESI-MS: 157 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,17 min (método B)
[0206] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário XIII.1) descrito acima: (3S)-3- amino-pirroli- dina-1-carbo- xilato de terc- butila Intermediário XIV Intermediário XIV.1 (rota geral) 1-Fluoro-3-(prop-1-en-2-il)benzeno
[0207] Uma mistura de 16,1 g (39,8 mmoles) de iodo(metil)trifenil- fosfano em 130 ml de THF é arrefecida com um banho de gelo. Em seguida, 4,47 g (39,8 mmol) de 2-metilpropan-2-olato de potássio são adicionados durante arrefecimento com gelo e a mistura de reação é agitada por lh. Após isso, uma solução de 5,00 g (36,2 mmoles) de 1- (3- fluorofenil)etan-1-ona em 20 ml de THF é adicionada durante arrefe- cimento com gelo e a mistura é agitada à TA por 1h.
[0208] A mistura é resfriada bruscamente com solução de NH4Cl sat.aq. e as camadas são separadas. A camada orgânica é seca e o solvente é removido in vacuo.
[0209] 50 ml de PE são adicionados e a mistura é agitada. O óleo obtido é separado e a camada de PE é seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente é removido in vacuo para obter o produto. C9H9F (M = 136,2 g/mol) EI-MS: 136 [M*]+ Tr (HPLC): 1,09 min (método A)
[0210] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário XIV.1) descrito acima: Intermediário XV Cloridrato de N-Metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]pirimidin-2-amina
[0211] Uma mistura de 1,00 g (6,29 mmoles) de 2-bromopirimidina, 1,51 g (7,55 mmoles) de (3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, 3,81 ml (22,0 mmoles) de DIPEA e 10 ml de DMF é agitada a 120ºC por 2 h. O solvente é removido in vacuo e o produto bruto A é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM/MeOH) C14H22N4O2 (M = 278,3 g/mol) ESI-MS: 279 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,87 min (método A)
[0212] Ao produto mencionado acima, são adicionados 10 ml de MeOH e 4 ml de HCl em dioxano (4 moles/l) e a mistura é agitada du- rante a noite à TA. Os solventes são removidos in vacuo para obter o produto final. C9H14N4*HCl (M = 214,7 g/mol) ESI-MS: 179 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,15 min (método A) Intermediário XVI Cloridrato de N-Metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il)acetamida
[0213] Uma mistura de 2,5 g (11,0 mmoles) de (3S)-3-acetamidopir- rolidina-1-carboxilato de terc-butila e 1 ml (15,9 mmoles) de iodometano em 25 ml de THF é arrefecida para -10°C. Em seguida, 0,75 g (18,8 mmoles) de NaH (60%) é adicionado e a mistura é agitada durante a noite à TA. A mistura de reação é resfriada bruscamente com H2O e EtOAc e agitada vigorosamente por 5 min. As camadas são separadas e a camada de H2O é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas com- binadas são secas sobre um cartucho separador de fase e concentradas in vacuo. O resíduo é tratado com 10 ml de HCl em dioxano e agitado à TA. O precipitado obtido é filtrado, lavado com dioxano e seco in vacuo para obter o produto. C7H14N2O *HCl (M = 178,7 g/mol). ESI-MS: 143 [M+H]+
Tr (HPLC): 0,29 min (método B) Intermediário XVII Intermediário XVII.1 (rota geral) 6-amino-5-(4-hidróxi-4-metilpent-1-in-1-il)piridina-3-carboxilato de me- tila A 0,40 g (1,73 mmol) de 6-amino-5-bromopiridina-3-carboxilato de me- tila e 0,22 g (2,25 mmoles) de 2-metilpent-4-in-2-ol em 8 ml de ACN, são adicionados 0,84 ml (6,06 mmoles) de TEA, 33,0 mg (0,17 mmol) de Cu(I)I e 0,20 g (0,17 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)-paládio(0) e a mis- tura de reação é agitada a 80ºC por 1h. Após arrefecimento para TA, a mistura de reação é diluída com EtOAc e lavada com uma mistura de solução de NH4Cl sat. aq. e amônia (9:1), a camada orgânica é seca sobre um cartucho separador de fase e o solvente é removido in vacuo. O produto bruto remanescente é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; CyH/EtOAc 9/1) para obter o produto. C13H16N2O3 (M = 248,2 g/mol) ESI-MS: 249 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,67 min (método A)
[0214] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário XVII.1) descrito acima:
Intermediário XVIII Intermediário XVIII.1 (rota geral) 6-amino-5-(4-hidróxi-4-metilpentil)piridina-3-carboxilato de metila
[0215] Uma mistura de 0,40 g (1,61 mmol) de Intermediário XVII.1, 40,0 mg de Pd/C (10%) e 10 ml de MeOH é hidrogenada à TA e 3 bar de H2 por 1h. A mistura é filtrada e o solvente é removido in vacuo para obter o produto. C13H20N2O3 (M = 252,3 g/mol) ESI-MS: 253 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,63 min (método A)
[0216] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário XVIII.1) descrito acima: tempo de re- material Condições tenção de par- Estrutura de reação
HPLC (mé- tida todo) purificado por purificado por Intermediário XIX 7-etil-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxilato de metila
[0217] Uma mistura de 500 mg (1,98 mmol) de Intermediário XVIII.1 e 5 ml. de H2SO4 conc. é agitada à TA. A mistura de reação é vertida em gelo e cuidadosamente basificada usando NaOH aq. (conc.: 4 mo- les/l). A fase aquosa é extraída duas vezes com DCM. As camadas or- gânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente é removido in vacuo. O produto bruto é purificado por HPLC (ACN/H2O/TFA). C13H18N2O2 (M = 234,2 g/mol) ESI-MS: 235 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,71 min (método A)
Intermediário XX 6-amino-5-(3-cloro-3-fenilpropil)piridina-3-carboxilato de metila
[0218] A uma solução de 0,12 g (0,43 mmoles) XVIII.2 em 1 ml de triclorometano, são adicionados 93,7 μL (1,29 mmol) de tionilcloreto e a mistura é agitada a 60°C durante a noite. O solvente é removido in va- cuo para obter o produto bruto. C16H17ClN2O2 (M = 304,7 g/mol) ESI-MS: 305/307 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,81 min (método A) Intermediário XXI Intermediário XXI.1 (rota geral) ácido 7-Fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
[0219] Uma mistura de 0,13 g (0,43 mmol) de intermediário XX em 1 ml de HCl (6 moles/l) é agitada a 100ºC por 1,5 h. O solvente é remo- vido in vacuo para obter o produto bruto. C15H14N2O2 (M = 254,2 g/mol) ESI-MS: 255 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,70 min (método A)
[0220] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Intermediário XXI.1) descrito acima:
Intermediário XXII 7-metil-7-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxilato de metila
[0221] A uma solução de 0,10 g (0,33 mmol) de exemplo XVIII.3 em 1 ml de triclorometano, são adicionados 72,6 μL (1,00 mmol) de tionil- cloreto e a mistura é agitada a 60°C durante a noite. Mais 73 μL (1,00 mmol) de tionilcloreto são adicionados e a mistura é agitada a 60ºC por 3h. O solvente é removido in vacuo e o produto bruto é purificado por HPLC (ACN/H2O/TFA). C17H18N2O2 (M = 282,3 g/mol) ESI-MS: 283 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,82 min (método A) Intermediário XXIII N-Metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]ciclobutanocarboxamida
[0222] A uma mistura de 1,00 g (4,22 mmoles) de cloridrato de (3S)- 3-(metilamino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila e 2,94 ml (21,1 mmol) de TEA em 25 ml de DCM, são adicionados em gotas sob arre- fecimento com gelo 0,53 ml (4,65 mmol) de cloreto de ciclobutanocar- bonila e a mistura é agitada a 0ºC por 10 min. Em seguida, os sólidos são filtrados e o filtrado é lavado 1x com solução de NH4Cl sat., 1x com solução de NaHCO3 sat. e 1x com solução de NaCl sat.. A camada or- gânica é seca sobre Na2SO4 e o solvente é removido in vacuo.
[0223] Em seguida, o resíduo é adicionado a 3 ml de MeOH antes de 3 ml (12,0 mmoles) de HCl em dioxano (4 moles/l) serem adiciona- dos. A mistura é agitada durante a noite à TA. O solvente é removido in vacuo para obter o produto bruto. C10H18N2O * HCl (M = 218,7 g/mol) ESI-MS: 183 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,67 min (método B) Intermediário XXIV (3S)-3-(N-metilciclopropanoamido)pirrolidina-1-carboxilato de terc-bu- tila Uma mistura de 0,38 ml (4,77 mmoles) de ácido ciclopropanocarboxí- lico, 1,00 g (4,99 mmoles) de (3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carboxi- lato de terc-butila, 1,69 g (5,25 mmoles) de TBTU e 2,06 ml (11,9 mmo- les) de DIPEA em 10 ml de DML é agitada durante a noite à TA. O sol- vente é removido in vacuo. O resíduo é diluído com 20 ml de solução de
NaHCO3 sat. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente é removido in vacuo para obter o produto. C14H24N2O3 (M = 268,3 g/mol) ESI-MS: 269 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,51 min (método A) Intermediário XXV Cloridrato de N-Metil-A-[(3S)-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
[0224] Uma mistura de 1,27 g de intermediário XXIV, 10 ml (40,0 mmoles) de HCl em dioxano (4 mol/l) e 10 ml de dioxano é agitada du- rante a noite à TA. O solvente é removido in vacuo para obter o produto. C9H16N2O * HCl (M = 204,7 g/mol) ESI-MS: 169 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,58 min (método B) Intermediário XXVI 5H,6H,7H,8H,9H-pirido[2,3-b]azepina-3-carboxilato de metila
[0225] A 2 ml de metanol e 2 ml de DMF, são dados 0,20 g (0,88 mmol) de 3-bromo-5H,6H,7H,8H,9H-pirido[2,3-b]azepina, 0,02 g (44,0 μmoles) de 1,1’-Bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,01 g (44,0 μmoles) de Pd(OAc)2 e 0,25 ml de TEA (1,76 mmol). Após desgaseificação, a mis- tura de reação é purgada com CO (5 bar) e agitada a 80ºC por 18 h. Após arrefecimento para TA, a mistura é filtrada e o solvente é removido in vacuo. O produto bruto é purificado por HPLC (ACN/H2O/NH3). C11H14N2O2 (M = 206,2 g/mol)
ESI-MS: 207 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,85 min (método B) Preparação de Compostos Finais Exemplo 1 Exemplo 1.1 (rota geral) N-[(3S)-1-(2.2-Dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonil}pirroli- din-3-il]-N-metilacetamida
[0226] A uma mistura de 33,0 mg (0,14 mmol) de intermediário III.1 e 38,7 mg (0,22 mmol) de intermediário XVI em 1 ml de DMF, são adi- cionados 74,0 μL (0,43 mmol) de DIPEA e 82,3 mg (0,22 mmol) de HATU e a mistura de reação é agitada por alguns minutos. A mistura é purificada por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH) para obter o produto. C17H24N4O2 (M = 316,4 g/mol) ESI-MS: 317 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,71 min (método B)
[0227] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo 1.1) descrito acima:
Exemplo 2 Exemplo 2.1 (rota geral) N-[(3S)-1-{2.2-Dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonil}pirroli- din-3-il]-N-metilciclobutanocarboxamida
[0228] A uma mistura de 50,0 mg (0,13 mmol) de intermediário XII.1 e 19,3 mg (0,19 mmol) de ácido ciclobutanocarboxílico em 1 ml (119 mmoles) de DMF e 77,0 μL (0,45 mmol) de DIPEA, são adicionados 73,4 mg (0,19 mmol) de HATU e a mistura de reação é agitada à TA por 30min. A mistura é purificada por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH) para obter o produto. C17H24N4O2 (M = 356,5 g/mol) ESI-MS: 357 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,89 min (método B)
[0229] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo 2.1) descrito acima:
Exemplo 3 N-[(3S)-1-{2.2-Dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonil}pirroli- din-3-il]-N-metilpirimidin-2-amina
[0230] Uma mistura de 50,0 mg (0,13 mmol) de intermediário XII.1 e 22,5 mg (0,14 mmol) de 2-bromo-pirimidina em 111 μL (0,64 mmol) de DIPEA e 1,5 ml (18,4 mmoles) de DMF são agitados durante a noite a 120°C. A mistura é purificada por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH) para obter o produto. C17H24N4O2 (M = 352,4 g/mol) ESI-MS: 353 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,83 min (método B) Exemplo 4 Exemplo 4.1 (rota geral) 3-[(3S)-1-[(2R)-2-(3-Fluorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-carbonil]pirrolidin-3-il]-1,3-oxazolidin-2-ona
[0231] A uma mistura de 45,0 mg (0,15 mmol) de intermediário X.3.A e 33,7 mg (0.18 mmol) de intermediário XIII.1 em 2 ml (30,6 mmo- les) de DMF e 149 μL (0,87 mmol) de DIPEA, são adicionados 83,1 mg (0,22 mmol) de HATU e a mistura de reação é agitada por alguns minu- tos. A mistura é purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter o produto. C22H23FN4O3 (M = 410,4 g/mol) ESI-MS: 411 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,70 min (método A)
[0232] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo 4.1) descrito acima:
Exemplo 5 Exemplo 5.1 (rota geral) 2-[(2R)-2-(4-Fluorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-car- bonil]-8-oxa-2-azaspiro[4.5]decano
[0233] A uma mistura de 40,0 mg (0,13 mmol) de intermediário X.1.A e 27,6 mg (0,16 mmol) de cloridrato de 8-oxa-2-azaspiro[4.5]de- cano em 1,5 ml (22,9 mmoles) de DMF e 66,4 uL (0,39 mmol) de DIPEA, são adicionados 73,9 mg (0,19 mmol) de HATU e a mistura de reação é agitada por 2 min. A mistura é purificada por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH) para obter o produto. C23H26FN3O2 (M = 395,4 g/mol) ESI-MS: 396 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,89 min (método B)
[0234] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo 5.1) descrito acima:
Exemplo 6 N-[(3S)-1-[(2R)-2-(4-F1uorophcnyl)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piri- dina-5-carbonil]- pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida
[0235] A uma mistura de 1,65 g (5,34 mmoles) de intermediário X.1.A e 1,15 g (6,41 mmoles) de intermediário XVI em 3,65 ml (21,4 mmoles) de DIPEA e 20 ml de DMF, são adicionados 1,80 g (5,61 mmo- les) de TBTU e a mistura de reação é agitada à TA por 10 min. A reação é diluída com solução de NaHCO3 aq. e extraída com EtOAc. As cama- das orgânicas combinadas são secas e o solvente é removido in vacuo.
O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; EtOAc/MeOH 4/1) e os solventes são removidos in vacuo. O resíduo é triturado com DIPE, o sólido é filtrado, lavado com DIPE e seco a 50°C in vacuo para obter o produto. C22H25FN4O2 (M = 396,5 g/mol) ESI-MS: 397 [M+H]+ Tr (HPLC) : 3,19 min (método K) Exemplo 7 Exemplo 7.1 (rota geral) (3’S)-1’-[2-(3-Clorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-car- bonil]-[1,3’- bipirrolidina]-2-ona
[0236] A uma mistura de 35,0 mg (0,11 mmol) de intermediário X.5.A e 22,6 mg (0,12 mmol) de intermediário XIII.2 em 2 ml (30,6 mmo- les) de DMF e 110 μL (0,65 mmol) de DIPEA, são adicionados 61,4 mg (0,16 mmol) de HATU e a mistura de reação é agitada por alguns minu- tos. A mistura é purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter o produto. C23H25CIN4O2 (M = 424,9 g/mol) ESI-MS: 425 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,74 min (método A)
[0237] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo 7.1) descrito acima:
Exemplo 8 Exemplo 8.1 (rota geral) N-[(3S)-1-[2-(4-Clorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carbonil]pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida
[0238] A uma mistura de 100 mg (0,31 mmol) de intermediário X.6 e 65,6 mg (0,46 mmol) de N-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]acetamida em 3 ml (45,9 mmoles) de DMF e 315 μL (1,85 mmol) de DIPEA, são adicio- nados 175 mg (0,46 mmol) de HATU e a mistura de reação é agitada 20 min. A mistura é purificada por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH) para obter o produto. C22H25CIN4O2 (M = 412,9 g/mol) ESI-MS: 413 [M+H]+
Tr (HPLC): 0,87 min (método B)
[0239] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo 8.1) descrito acima: Exemplo 9 Exemplo 9.1 e 9.2 (rota geral) N-[(3S)-1-[(2R)-2-(4-Clorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5- carbonil]pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida e N-[(3S)-1-[(2S)-2-(4-Clorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5- carbonil]pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida
[0240] 160 mg (0,39 mmol) exemplo 8.1 são separados em seus diastereoisômeros por SFC quiral (método K).
[0241] Produto 9.1 (primeira eluição): C22H25ClN4O2 (M = 412,9 g/mol) ESI-MS: 413 [M+H]+ Tr (HPLC): 4,58 min (método K)
[0242] Produto 9.2 (segunda eluição):
C22H25ClN4O2 (M = 412,9 g/mol) ESI-MS: 413 [M+H]+ Tr (HPLC): 5,08 min (método K)
[0243] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo 9.1) descrito acima: Exemplo 10 N-[(3S)-1-[(2R)-2-(4-Cianofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-carbonil]pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida
[0244] 56,0 mg (0,14 mmol) de exemplo 9.1 e 31.9 mg (0,27 mmol) de zinco-dicarbonitrila são dissolvidos em 2 ml. de DMF e purgados com argônio. Em seguida, 10,0 mg (0,014 mmol) de [2-(2- aminoetil)fe- nil](cloro)paládio; diciclo-hexil[2’,4’,6’-tris(propan-2-il)-[1,1’-bifenil]-2- il]fosfano são adicionados e a mistura de reação é agitada a 130ºC por 20 min. A mistura é purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter o produto. C23H25N5O2 (M = 403,4 g/mol)
ESI-MS: 404 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,78 min (método B) Exemplo 11 Exemplo 11.1 (rota geral) 2-(7,7-Dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-3-carbonil)-8-oxa-2- azaspiro[4.5]decano
[0245] A uma mistura de 50,0 mg (0,21 mmol) de intermediário III.2 e 43.9 mg (0,25 mmol) de cloridrato de 8-oxa-2-azaspiro[4.5]decano em 2 ml (30,6 mmoles) de DMF e 106 μL (0,62 mmol) de DIPEA, são adici- onados 118 mg (0,31 mmol) de HATU e a mistura de reação é agitada por 10 minutos. A mistura é purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter o produto. C19H27N3O2 (M = 329,4 g/mol) ESI-MS: 330 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,85 min (método B)
[0246] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo 11.1) descrito acima:
Exemplo 12 Exemplo 12.1 (rota geral) N-Metil-N-[(3S)-1-(7-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-3-carbonili- pirrolidin-3-il]acetamida
[0247] A uma mistura de 48,0 mg (0,17 mmol) de intermediário XXI.1 e 35,4 mg (0,20 mmol) de intermediário XVI em 1 ml de DMF e 0,17 ml (0,99 mmol) DIPEA, são adicionados 69,1 mg (0,18 mmol) de HATU e a mistura de reação é agitada à TA por 10 minutos. A mistura é purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter o produto. C22H26N4O2 (M = 378,4 g/mol) ESI-MS: 379 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,85 min (método B)
[0248] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo 12.1) descrito acima:
Exemplo 13 Exemplo 13.1 e 13.2 (rota geral) N-metil-N-[(3S)-1-[(7R)-7-Metil-7-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridina-3- carbonil]pirrolidin-3-il]ciclobutanocarboxamida e N-metil-N-[(3S)-1-[(7S)-7-Metil-7-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridina-3-carbonil]pirrolidin-3-il]ciclobutanocarboxamida
[0249] 50,0 mg (0,12 mmol) de intermediário XI.2 são purificados por SFC quiral (método K).
[0250] Exemplo 13.1 (primeira eluição): C24H30N6O2 (M = 434,5 g/mol) ESI-MS: 435 [M+H]+ Tr (HPLC): 4,52 min (método K)
[0251] Exemplo 13.2 (segunda eluição): C24H30N6O2 (M = 434,5 g/mol) ESI-MS: 435 [M+H]+ Tr (HPLC): 5,09 min (método K)
[0252] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo 13.1 e 13.2) descrito acima:
Métodos HPLC Analíticos Método A Gradiente/Sol- % Sol [Água %Sol [Acetoni- Fluxo [ml/min] Temp [ºC] vente 0,1% de TFA trila] Tempo [min] (v/v)] 0,0 97,0 3,0 2,2 60,0 0,2 97,0 3,0 2,2 60,0 1,2 0,0 100,0 2,2 60,0 1,25 0,0 100,0 3,0 60,0 1,4 0,0 100,0 3,0 60,0
Coluna: Sunfire C18_3,0 x 30 mm_2,5μm Método B Gradiente/Sol- % Sol [Água % Sol [Acetoni- Fluxo [ml/min] Temp [ºC] vente 0,1% de NH3] trila] Tempo [min] 0,0 97,0 3,0 2,2 60,0 0,2 97,0 3,0 2,2 60,0 1,2 0,0 100,0 2,2 60,0 1,25 0,0 100,0 3,0 60,0 1,4 0,0 100,0 3,0 60,0
Coluna: XBridge C18_3,0 x 30 mm_2,5 μm Método C Gradiente/Sol- % Sol % Sol Fluxo Temp [ºC] Contrapres- vente [scCO2] [MeOH [ml/min] são [PSI] Tempo [min] 20mM de NH3] 0,0 90,0 10,0 4,0 40,0 2175,0 10,0 90,0 10,0 4,0 40,0 2175,0
Coluna: Lux® Celulose-4_4,6 x 250 mm_5 μm Para escala preparativa: Lux® Celulose-4_21,2x250mm_5 μm; Fluxo 60ml/min Método D Gradiente/Sol- % Sol % Sol [IPA Fluxo Temp [ºC] Contrapres- vente [scCO2] 20mM de [ml/min] são [PSI] Tempo [min] NH3] 0,0 70,0 30,0 4,0 40,0 2175,0
Gradiente/Sol- % Sol % Sol [IPA Fluxo Temp [ºC] Contrapres- vente [scCO2] 20mM de [ml/min] são [PSI] Tempo [min] NH3] 10,0 70,0 30,0 4,0 40,0 2175,0
Coluna: Lux® Amilose-2_4,6 x 250 mm_5 μm Para escala preparativa : Lux® Amilose-2_2L2 x 250 mm_5 μm; Fluxo 60 ml/min Método E Gradiente/Sol- % Sol % Sol [IPA Fluxo Temp [ºC] Contrapres- vente [scCO2] 20mM de [ml/min] são [PSI] Tempo [min] NH3] 0,0 80,0 20,0 4,0 40,0 2175,0 10,0 80,0 20,0 4,0 40,0 2175,0
Coluna: CHIRAL ART® Amilose SA_4,6 x 250 mm_5 μm Para escala preparativa: CHIRAL ART® Amilose SA_ 20 x 250 mm_5 μm; Fluxo 80 ml/min Método F Gradiente/Sol- % Sol % Sol [IPA Fluxo Temp [ºC] Contrapres- vente [scCO2] 20mM de [ml/min] são [PSI] Tempo [min] NH3] 0,0 75,0 25,0 4,0 40,0 2175,0 10,0 75,0 25,0 4,0 40,0 2175,0
Coluna: CHIRAL ART® Amilose SA_4,6 x 250 mm_5 μm Para escala preparativa: CHIRAL ART® Amilose SA_ 20 x 250 mm_5 μm; Fluxo 60 ml/min Método G Gradiente/Sol- % Sol % Sol Fluxo Temp [ºC] Contrapres- vente [scCO2] [MEOH [ml/min] são [PSI] Tempo [min] 20mM de NH3] 0,0 60,0 40,0 4,0 40,0 2175,0 10,0 60,0 40,0 4,0 40,0 2175,0
Coluna: CHIRAL ART® Amilose SA 4,6 x 250 mm_5 μm
Método H Gradiente/Solvente % Sol [Água 0,1% de % Sol [Acetoni- Fluxo [ml/min] Temp [ºC] Tempo [min] FA (v/v)]] trila]
0,0 97,0 3,0 2,2 60,0 0,2 97,0 3,0 2,2 60,0
1,2 0,0 100,0 2,2 60,0
1,25 0,0 100,0 3,0 60,0
1,4 0,0 100,0 3,0 60,0
Coluna: Sunfire C18 3,0 x 30 mm_2,5 μm Método I Gradiente/Solvente % Sol [Água 0,1% de % Sol [Aceto- Fluxo [ml/min] Temp [ºC] Tempo [min] TFA (v/v)]] nitrila]
0,0 97,0 3,0 2,2 60,0 0,2 97,0 3,0 2,2 60,0
1,2 0,0 100,0 2,2 60,0
1,25 0,0 100,0 3,0 60,0
Gradiente/Solvente % Sol [Água 0,1% de % Sol [Acetoni- Fluxo Temp [ºC] Tempo [min] TFA (v/v)]] trila] [ml/min] 1,4 0,0 100,0 3,0 60,0
Coluna: Zorbax StableBond C18_3,0 x 30 mm_1,8 μm Método J Gradiente/Sol- % Sol % Sol [IPA Fluxo Temp [ºC] Contrapres- vente [scCO2] 20mM de [ml/min] são [PSI] Tempo [min] NH3] 0,0 85,0 15,0 4,0 40,0 2175,0 10,0 85,0 15,0 4,0 40,0 2175,0
Coluna: Lux® Cellulose-3_4,6 x 250 mm_5 μm Para escala preparativa: Lux® Celulose-3_10 x 250 mm_5 μm; Fluxo 10 ml/min Método K Gradiente/Solvente % Sol % Sol [MEOH Fluxo Temp [ºC] Contrapressão Tempo [min] [scCO2] 20mM de NH3] [ml/min] [PSI] 0,0 75,0 25,0 4,0 40,0 2175,0 10,0 75,0 25,0 4,0 40,0 2175,0
Coluna: CHIRAL ART® Celulose SB 4,6 x 250 mm_5 μm
Para escala preparativa : CHIRAL ART® Celulose-SB 20 x 250 mm_5 μm; Fluxo 60 ml/min Método L Gradiente/Solvente % Sol [Água % Sol [Aceto- Fluxo [ml/min] Temp [ºC] Tempo [min] 0,1% de NH3] nitrila] 0,0 95,0 5,0 1,5 60,0 1,3 0,0 100,0 1,5 60,0 1,5 0,0 100,0 1,5 60,0 1,6 95,0 5,0 1,5 60,0 Coluna: XBridge C18 3,0 x 30 mm_2,5 μm Descrição de Propriedades Biológicas Ensaio enzimático de Vanina-1:
[0253] Os compostos de teste são dissolvidos em 100% de DMSO a uma concentração de 10 mM e, em uma primeira etapa, diluídos em DMSO a uma concentração de 5 mM, seguidos de etapas de diluição em série em 100% de DMSO. O fator de diluição e o número de etapas de diluição podem variar de acordo com as necessidades. Tipicamente, 8 concentrações diferentes por diluições 1:5 são preparadas, diluições intermediárias adicionais das substâncias são realizadas com tampão de ensaio resultando em concentração final de DMSO de 1% no ensaio.
[0254] 0,1 nM de Vanina-1 marcado com FLAG (AA 22-493, T26I, produzido internamente) e os compostos de teste são incubados à tem- peratura ambiente por 20 minutos em tampão de ensaio (1 mM de DTT, 0,0025% de Brij-35, 50 mM de HEPES, pH 7,5). D-Pantetina (Sigma, Cat# P2125-5G) em tampão de ensaio é adicionado (concentração final de 3 µM) e incubado por mais 30 minutos em temperatura ambiente. O volume total de ensaio é normalmente de 40µl, mas pode ser ajustado de acordo com as necessidades. A reação é interrompida pela adição de igual volume de solução de parada quando a mistura de reação atinge 100 nM de ácido HD-pantotênico (como padrão interno) e 1% de TFA. As placas de ensaio são centrifugadas por 2 minutos e a formação de ácido pantotênico é detectada por Espectrometria de Massa Ra- pidFire (fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico e 0,01% de ácido trifluoro- acético em água; fase móvel B: 47,5% de acetonitrila, 47,5% de meta- nol, 0,1% de ácido fórmico e 0,01% de ácido trifluoroacético em água) usando um cartucho C18, 12 μL (Agilent Cat# G9205A).
[0255] Os valores dados na Tabela I resultam de medições de uma ou mais amostras. No caso de medições múltiplas, os valores médios geométricos são dados.
[0256] Ensaio de sangue total humano: a panteinase (vanina) con- verte a panteteína em ácido pantotênico e cisteamina. Assim, no proto- colo descrito, a atividade de vanina é quantificada pela formação de ácido pantotênico após a suplementação de panteína via pantetina. O ensaio é aplicável para identificar inibidores de vanina. Os estoques de composto foram dissolvidos em DMSO a 10 mM. Diluições adicionais foram realizadas em meio RPMI 1640 (Gibco, #A-10491-01) e as con- centrações finais no ensaio foram de 0,032 nM - 500 nM.
[0257] O sangue humano foi coletado em uma bolsa de sangue (he- parina a 1%, 50 I.E./ml). O sangue foi aliquotado em cavidades de pla- cas de 96 cavidades profundas a 290 μL e misturado com 10 μL de solução de composto ou veículo (30 segundos a 1400 rpm em um agi- tador). Equilíbrio seguiu à temperatura ambiente, 250 rpm e por 30 min. O ensaio foi iniciado adicionando 10 μL de solução de substrato (20 mM de pantetina em 1 mM de DTT, 0,0025% de Brij-35, 50 mM de HEPES, pH 7,5) a cada cavidade, exceto para algumas cavidades vazias que receberam 10 ml de tampão de substrato (1 mM de DTT, 0,0025% de Brij-35, 50 mM de HEPES, pH 7,5) apenas. As amostras foram comple- tamente agitadas (30 segundos, 1400 rpm) e a reação foi deixada ocor- rer à temperatura ambiente, 250 rpm e durante 5 min. A reação foi inter- rompida pela adição de um inibidor de ferramenta de vanina em excesso (conc. total de BI-1 a 10 μM). A centrifugação da placa seguiu a 4ºC,
665 G por 10 min. Em seguida, as amostras de plasma sanguíneo (100 μL) foram transferidas para outra placa de 96 cavidades profundas e as proteínas foram precipitadas (5 min em gelo) pela adição de 100 μL de solução de precipitação gelada (1 μM de ácido pantotênico marcado (di- β -alanina-13C6,15N2 de sal de cálcio, Sigma, #705837) em acetoni- trila). Após, a placa foi centrifugada (4ºC, 3220 G, 10 min) e os sobre- nadantes (50 μL) foram coletados em outra placa de 96 cavidades pro- fundas e misturados (10 segundos, 1400 rpm) com 150μL de ácido fór- mico gelado (0,1%, Carl Roth GmbH+ Co.KG, #CP03.1). A formação de ácido pantotênico é detectada por Espectrometria de Massa RapidFire. Um TripleQuad 6500+ (ABSciex, Alemanha) foi equipado com um sis- tema LC-1290, um amostrador automático RapidFire (Agilent, Alema- nha) e um cartucho C18 Tipo C 12μL (Cat Agilent #G9526-80000). A fase móvel A consistia em 0,09% de ácido fórmico e 0,01% de ácido trifluoroacético em água e a fase móvel B de 0,09% de ácido fórmico e 0,01% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/metanol/água = 47,5/47,5/5. Síntese de inibidor de ferramenta BI-1:
[0258] A 70 ml de MeOH, são adicionados 5,40 g (28,8 mmoles) de cetona 1 (síntese descrita em Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6856) e 12,9 g (34,6 mmoles) de CeCl3*7 H2O. A mistura de reação é arrefecida para -15ºC antes de 2,18 g (57,7 mmoles) de NaBH4 serem adicionados em porções. A mistura de reação é agitada por 3 h a 0ºC. A reação é resfriada bruscamente pela adição de solução de NH4Cl aq saturada e extraída com EtOAc. A camadas orgânicas são combinadas, secas so- bre Na2SO4 e o solvente é removido in vacuo.
[0259] Uma solução agitada de 6,29 g (52,8 mmoles) de cloreto de tionil em 50 ml de acetonitrila é arrefecida para -50ºC e uma solução de 4 g (21,1 mmoles) em ACN do produto mencionado acima é adicionada em gotas. Quando a adição é concluída, então, 258 mg (2,11 mmoles) de DMAP são adicionados em uma porção. A mistura é agitada por 15 min, mantendo a temperatura abaixo de -40ºC e, então, 8,36 g (106 mmoles) de piridina seca são adicionados, mantendo a temperatura ex- terna em -40ºC. A agitação continuou por 1 h. EtOAc é adicionado, agi- tado por 5 min, e a suspensão apareceu (sal de piridina), que foi filtrada e lavada com EtOAc. Ao filtrado, são adicionados 12 ml de Na2HPO4 saturado lentamente. A solução resultante é agitada por 40 min. Duas camadas foram separadas. A camada orgânica é lavada com 10 ml de NaHSO4 1M aquoso, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, 8% de EtOAc em hexano). C9H17NO4S (M = 235,3 g/mol) ESI-MS: 258 [M+Na]+ Rf (TLC, sílica-gel) 0,4 (PE/EtOAc 3/1)
[0260] A uma solução de 1,00 g (0,004 mol) do produto descrito acima em 10.000 ml de EtOAc, são adicionados 1,36 g (0,006 mol) de NaIO4 em 10 ml de H2O. Em seguida, 44 mg (0,2 mmol) de RuCl3 são adicionados e a mistura é agitada a 0 a 15ºC por 12 h. A mistura é res- friada bruscamente com H2O (20 ml) e extraída com EtOAc. Em se- guida, a fase orgânica é lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até secagem. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, PE/EtOAc=10:1 a 3:1). C9H17NO5S (M = 251,3 g/mol)
ESI-MS: 252 [M+H]+ Rf (TLC, sílica-gel) 0,55 (PE/EtOAc 3/1)
[0261] 4,00 g (14,3 mmoles) de 5-hidróxi-6-iodopiridina-3-carboxi- lato de metila são adicionados a 40 ml de DMF. A isto, são adicionados 602 mg (15,1 mmoles) de hidreto de sódio. Após evolução gasosa, 5,40 g (21,5 mmoles) são adicionados e a mistura de reação é agitada a 75ºC por 1,5h. Após arrefecimento para TA, a mistura de reação é diluída com EtOAc e enxaguada com água. Os orgânicos foram secos, filtrados e evaporados.
[0262] O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (sílica- gel, 0-5% de MeOH/CH2Cl2). C16H23IN2O5 (M = 450,3 g/mol) ESI-MS: 451 [M+H]+
[0263] 5,00 g (11,1 mmoles) do produto mencionado acima são adi- cionados a 50 ml de MeOH e 10 ml de CH2Cl2. A isto, são adicionados 50 ml de 4M de HCl em dioxano. Após 3h, os voláteis são removidos in vacuo e o resíduo foi utilizado sem purificação adicional.
[0264] 3,28 g (9,37 mmoles) do produto mencionado acima, 105 mg (0,47 mmol) de Pd(OAc)2, 0,33 g (0,56 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenil- fosfino)xanteno (0,33 g; 0,56 mmol; 6,00% em mol) e 9,16 g (28,1 mmo- les) de carbonato de césio são adicionados a 100 ml de dioxano e a mistura é desgaseificada completamente. A mistura de reação é agitada a 90ºC sob argônio por 4h. Os sólidos são filtrados através de um tam- pão de Celite® e evaporados. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, 0-5% de MeOH/CH2Cl2).
[0265] 1,50 g (6,75 mmoles) do produto mencionado acima são adi- cionados a 5 ml de MeOH e 70 ml de água. A isto, são adicionados 323mg (13,5 mmoles) de LiOH e a mistura de reação é agitada a 50ºC por 1h. A reação é filtrada e o MeOH é removido in vacuo. A camada aquosa é neutralizada com 1M de HCl. Os sólidos são filtrados e deixa- dos secar e usados sem purificação adicional. C10H12N2O3 (M = 208,2 g/mol) ESI-MS: 209 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,60 min (método A)
[0266] 915 mg (4,39 mmoles) do produto mencionado acima são dissolvidos em 20 ml de DMF. A isso, são adicionados 0,86 g (4,83 mmoles) de intermediário XVI e 1,84 ml (13,2 mmoles) de TEA) seguido por 1,84 g (4,83 mmoles) de HATU. A mistura de reação é agitada à TA por 16 h.
[0267] Os voláteis são removidos in vacuo e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna (cartucho Biotage KP-Nh, 0-10% de MeOH/EtOAc). C17H24N4O3 (M = 332,4 g/mol) ESI-MS: 333 [M+H]+ Tr (HPLC): 0,63 min (método A)
[0268] Outras características e vantagens da presente invenção se tornarão evidentes a partir dos seguintes exemplos mais detalhados que ilustram, a título de exemplo, os princípios da invenção. Tabela I: Propriedades biológicas de representativos da presente invenção

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou solvatos do mesmo, em que n representa 1, 2 ou 3; m representa 1, 2 ou 3; R1 e R2 são, independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em H, C1-4-alquila opcionalmente substituída por 1-3 átomos F ou C1-2-alcóxi, arila de 6-10 membros substituída por R2.1 e heteroarila de 5 a 6 membros substituída por R2.1, em que R2.1 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, - CN, NR2.1.1R2.1.2, SO2R2.1.3 e OR2.1.4, em que R2.1.1, R2.1.2, independentemente um do outro, representam H, C1-4-alquila ou C3-4-cicloalquila; ou R2.1.1 e R2.1.2, juntamente com o átomo N ao qual são ligados, formam uma heterociclila de 4 a 5 membros ou uma heterociclila de 6 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecio- nado do grupo que consiste em N e O; R2.1.3 representa C1-4-alquila ou NR2.1.1 R2.1.2, R2.1.4 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4- alquila, C3-5-cicloalquila, heterociclila de 4 a 5 membros contendo 1 heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N e O. em que na definição de R2.1.1, R2.1.2, R2.1.3 e R2.1.4, alquila, ci- cloalquila e heterociclila mencionadas são opcionalmente substituídas por 1 a 3 átomos F ou um C1-2-alcóxi; ou R1 e R2, em conjunto, podem formar um carbociclo de 3 a 5 membros ou heterociclila de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N e O; R3 representa NR3.1R3.2; ou R3 representa um grupo de fórmula R3.a ou R3.b em que X representa CH2, NRX ou O; em que Rx representa H ou C1-3-alquila; R3.1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquil-CO- opcionalmente substituído por 1-3 átomos F, C3-4-cicloalquila ou C1-2- alcóxi, R33.1.3R3.1.4N-CO-, R3.1.5O-CO-, pirimidina, piridina, C3-5-cicloal- quil-CO- substituído por R3.1.1 e R3.1.2, heterociclil-CO- de 4 a 6 membros substituído por R3.1.1 e R3.1.2, fenil-CO- substituído por R3.1.1 e R3.1.2; em que R3.1.1, R3.1.2, independentemente um do outro, são seleciona- dos do grupo que consiste em H, -CH3, -OR3.1.1 F e -CN; R3.13, R3.1.4, independentemente um do outro, representam H, C1-4-alquila ou C3-4 - cicloalquila;
ou R3.1.3 e R3.1.4, juntamente com o átomo N ao qual são ligados, formam uma heterociclila de 4 a 5 membros ou uma heterociclila de 6 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecio- nado do grupo que consiste em N e O; R3.1.5 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquila C3- 5- cicloalquila, heterociclila de 4 a 5 membros e C3-4-cicloalquil- CH2-; R3.1.1.1 representa C1-4-alquila, C3-5-cicloalquila ou heteroci- clila de 4 a 5 membros; em que, na definição de R3.1.1, R3.1.2, R3.1.3, R3.1.4, R3.1 5 e R3.1.1.1, alquila, cicloalquila e heterociclila mencionadas são opcional- mente substituídas por 1 a 3 átomos F ou um C1-2-alcóxi; R3.2 é selecionado do grupo que consiste em H, C1 -4-alquila, C3-4-cicloalquila, C3-4-cicloalquil-C1-2-alquil- e fenil-C1-2-alquil- ; em que, na definição de R3.2, alquila, cicloalquila e fenila mencionadas são opcionalmente substituídas por 1-3 átomos F ou um C1-2-alcóxi; R4 representa hidrogênio ou C1-4-alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 átomos F; ou R3 e R4, em conjunto, formam um heterociclo de 4 a 6 mem- bros contendo um átomo de oxigênio.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m representa 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m representa 2,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que n representa 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 representa H ou metila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 representa metila, etila, pirimidina ou fenila substituída por R2.1, em que R2.1 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl e -CN, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 representa NR3.1R3.2, ou R3 representa um grupo de fórmula R3.a em que X representa CH2 ou O R3.1 representa -COCH3, pirimidina, C3-4-cicloalquil-CO- substituído por R3.1.1 e R3.1.2 em que
R3.1.1, R3.1.2, independentemente um do outro, representam H, CH3, F ou -CN R3.2 representa CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 e R4, em conjunto, formam um heterociclo de 6 membros contendo um átomo de oxigênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 representa hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que n representa 1 ou 2; m representa 1; R1 representa metila, R2 representa metila ou fenila substituída por R2.1, em que R2.1 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl e -CN; R3 representa NR3.1R3.2; ou R3 representa um grupo de fórmula R3.a, em que X representa CH2 ou O; R3.1 representa -COCH3, pirimidina, C3-4-cicloalquil-CO-
substituído por R3.1.1 e R3.1.2 em que R3.1.1 R3.1.2, independentemente um do outro, representam H, -CH3, F ou -CN; R3.2 representa CH3, R4 representa hidrogênio; ou R3 e R4, em conjunto, formam um heterociclo de 6 membros contendo um átomo de oxigênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que n representa 1 ou 2; m representa 2; R1 representa H ou metila; R2 representa metila, etila, pirimidina ou fenila; R3 representa NR3.1R3.2; ou R3 representa um grupo de fórmula R3.a; em que X representa CH2 ou O; R3.1 representa -COCH3, pirimidina C3-4-cicloalquil-CO- subs- tituído por R3.1.1 e R3.1.2, em que R3.1.1, R3.1.2, independentemente um do outro, representam H, CH3, F ou -CN; R3.2 representa CH3,
R4 representa hidrogênio, ou R3 e R4, em conjunto, formam um heterociclo de 6 membros contendo um átomo de oxigênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, 10 ou 11, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que con- siste nos exemplos 6, 9.1, 8.2, 5.3, 2.1, 7.2, 13.3, 5.2, 13.1, 4.1, 11.10,
4.4, 11.9, 7.4, 4.3, 7.1, 8.3, 11.6, 10 e 9.3;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me- nos um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
15. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento e/ou uma composição para tratar doença de Crohn, colite ulcerativa, dermatite atópica, esclerose sistêmica, Esteato-hepa- tite não alcóolica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pul- monar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reuma- toide, esclerodermia, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, artrite reu- matoide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença do enxerto versus hos- pedeiro, artrite psoriática, hiperlipidemia, diabetes de início recente re- lacionado a câncer colorretal ou câncer pancreático.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente a um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, um composto farmaceuticamente ativo se- lecionado do grupo que consiste em um agente imunomodulador, agente anti-inflamatório ou um agente quimioterápico.
17. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concreti- zações ou categorias de reivindicações, por exemplo, produto ou pro- cesso ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
BR112021000650-8A 2018-08-28 2019-08-26 Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina BR112021000650A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18191082 2018-08-28
EP18191082.9 2018-08-28
PCT/EP2019/072699 WO2020043658A1 (en) 2018-08-28 2019-08-26 Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021000650A2 true BR112021000650A2 (pt) 2021-04-13

Family

ID=63442424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021000650-8A BR112021000650A2 (pt) 2018-08-28 2019-08-26 Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina

Country Status (28)

Country Link
US (2) US10864201B2 (pt)
EP (1) EP3844161B1 (pt)
JP (1) JP7148709B2 (pt)
KR (1) KR20210052500A (pt)
CN (1) CN112601748A (pt)
AR (1) AR116022A1 (pt)
AU (1) AU2019326933A1 (pt)
BR (1) BR112021000650A2 (pt)
CA (1) CA3106513A1 (pt)
CL (1) CL2021000288A1 (pt)
CO (1) CO2021002225A2 (pt)
CR (1) CR20210101A (pt)
DK (1) DK3844161T3 (pt)
DO (1) DOP2021000021A (pt)
EA (1) EA202190588A1 (pt)
EC (1) ECSP21013743A (pt)
ES (1) ES2932557T3 (pt)
HU (1) HUE061186T2 (pt)
IL (1) IL280898B2 (pt)
JO (1) JOP20210034A1 (pt)
MA (1) MA53479A (pt)
MX (1) MX2021002323A (pt)
PE (1) PE20210478A1 (pt)
PH (1) PH12021550269A1 (pt)
PL (1) PL3844161T3 (pt)
SG (1) SG11202101749VA (pt)
TW (1) TWI826509B (pt)
WO (1) WO2020043658A1 (pt)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202101749VA (en) 2018-08-28 2021-03-30 Boehringer Ingelheim Int Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
WO2020114943A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
MX2023003446A (es) * 2020-09-25 2023-06-22 Shanghai Meiyue Biotech Dev Co Ltd Compuesto de pirimidina carboxamida y aplicación del mismo.
US20240124479A1 (en) * 2020-12-17 2024-04-18 Shanghai Meiyue Biotech Development Co. Ltd Pyrimidine carboxamide compound and use thereof
CN116768909A (zh) * 2022-03-18 2023-09-19 上海美悦生物科技发展有限公司 Vanin酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005035524A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Abbott Laboratories Pyrrolidinyl urea derivatives as angiogensis inhibitors
JP2010058846A (ja) * 2009-12-16 2010-03-18 Nichiha Corp 窯業系建材の積載構造
US9585891B2 (en) 2012-09-25 2017-03-07 Merck Patent Gmbh Alpha hydroxy amides
JP2015046193A (ja) * 2014-11-27 2015-03-12 ピーエスフォー ルクスコ エスエイアールエルＰＳ４ Ｌｕｘｃｏ Ｓ．ａ．ｒ．ｌ． 定電流源回路
JP2018516254A (ja) * 2015-05-29 2018-06-21 ファイザー・インク バニン１酵素の阻害薬としての新規なヘテロ環化合物
CA3030381A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Pfizer Inc. Pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
PE20200340A1 (es) * 2017-06-12 2020-02-14 Boehringer Ingelheim Int Compuestos heteroaromaticos como inhibidores de vanina
SG11202101749VA (en) 2018-08-28 2021-03-30 Boehringer Ingelheim Int Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
WO2020114943A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PE20210478A1 (es) 2021-03-11
JP7148709B2 (ja) 2022-10-05
HUE061186T2 (hu) 2023-06-28
PL3844161T3 (pl) 2023-03-13
MA53479A (fr) 2022-05-04
EA202190588A1 (ru) 2021-06-23
DOP2021000021A (es) 2021-02-28
EP3844161A1 (en) 2021-07-07
CN112601748A (zh) 2021-04-02
ES2932557T3 (es) 2023-01-20
US20210059992A1 (en) 2021-03-04
SG11202101749VA (en) 2021-03-30
US10864201B2 (en) 2020-12-15
DK3844161T3 (da) 2022-12-12
JP2021535154A (ja) 2021-12-16
CA3106513A1 (en) 2020-03-05
AU2019326933A1 (en) 2021-01-28
MX2021002323A (es) 2021-04-28
TW202023550A (zh) 2020-07-01
CO2021002225A2 (es) 2021-03-08
TWI826509B (zh) 2023-12-21
JOP20210034A1 (ar) 2021-02-25
ECSP21013743A (es) 2021-03-31
IL280898B2 (en) 2024-02-01
CN113788825A (zh) 2021-12-14
CL2021000288A1 (es) 2021-08-20
CR20210101A (es) 2021-04-30
AR116022A1 (es) 2021-03-25
US20200069663A1 (en) 2020-03-05
EP3844161B1 (en) 2022-11-09
KR20210052500A (ko) 2021-05-10
WO2020043658A1 (en) 2020-03-05
IL280898A (en) 2021-04-29
IL280898B1 (en) 2023-10-01
PH12021550269A1 (en) 2021-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112021000650A2 (pt) Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina
BR112021010823A2 (pt) Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina
JP7130873B2 (ja) バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物
AU2012292036A1 (en) Phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones and the use thereof as medicament
BR112019023918A2 (pt) Inibidores de quinase e usos dos mesmos
BR112021010690A2 (pt) Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina
WO2018206820A1 (en) Substituted heterocyclic compounds as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors
TWI838430B (zh) 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物
CN113788825B (zh) 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
EA043045B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина
EA045146B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина