BR112021010690A2 - Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina - Google Patents

Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina Download PDF

Info

Publication number
BR112021010690A2
BR112021010690A2 BR112021010690-1A BR112021010690A BR112021010690A2 BR 112021010690 A2 BR112021010690 A2 BR 112021010690A2 BR 112021010690 A BR112021010690 A BR 112021010690A BR 112021010690 A2 BR112021010690 A2 BR 112021010690A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
methyl
mmol
pharmaceutically acceptable
mixture
Prior art date
Application number
BR112021010690-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Cédrickx GODBOUT
Martin Thomas FLECK
Hannes Fiepko KOOLMAN
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Publication of BR112021010690A2 publication Critical patent/BR112021010690A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

COMPOSTOS HETEROAROMÁTICOS COMO INIBIDORES DE VANINA. A presente invenção engloba compostos da fórmula I, que são adequados para o tratamento de doenças relacionadas à Vanina, e processos para a produção desses compostos, preparações farmacêuticas que contêm esses compostos, e seus métodos de uso.

Description

COMPOSTOS HETEROAROMÁTICOS COMO INIBIDORES DE VANINA FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
1. CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção está relacionada a novos compostos que inibem Vanina, às composições farmacêuticas que os contêm e seu uso como medicamentos.
2. INFORMAÇÕES BÁSICAS
[002] As isoformas 1 e 2 de enzimas Vanina são panteteinases extracelulares de domínio único que catalisam a clivagem de pantetina e panteteína em ácido pantotênico e cistamina e cisteamina, respectivamente (Martin, Immunogenetics, (2001 Maio-Junho) Vol. 53, Nº 4, páginas 296-306). A geração de cisteamina foi ligada ao estresse oxidativo tecidual aumentado que resulta de níveis diminuídos de glutationa, uma condição característica de muitas condições patológicas, incluindo IBD (Xavier, Nature., 15 de junho de 2011; 474 (7351): 307-17), câncer (Sosa, Ageing Research Reviews, (janeiro de 2013) Vol. 12, Nº 1, páginas 376-90) e diabetes (Lipinski, Journal of Diabetes and its Complications, (2001 Julho-Agosto) Vol. 15, Nº 4, páginas 203-10).
[003] A atividade de Vanina-1 aumentada no epitélio intestinal foi implicada na promoção de dano e inflamação teciduais por redução da resistência ao estresse oxidativo em modelos murídeos (Naquet, Biochem. Soc. Trans., agosto de 2014; 42 (4): 1.094-100); (Berruyer, Molecular and Cellular Biology, (agosto de 2004) Vol. 24, Nº 16, páginas 7.214-24); (Berruyer, The Journal of Experimental Medicine, (25 de dezembro de 2006) Vol. 203, Nº 13, páginas 2.817-27); (Pouyet, Inflammatory Bowel Diseases, (janeiro de 2010) Vol.
16, Nº 1, páginas 96-104). Camundongos homozigotos com knock- out (KO) de VNN1 não possuem níveis apreciáveis de cisteamina no sangue e tecidos e exibem resistência tecidual mediada por glutationa ao estresse oxidativo (Berruyer, The Journal of Experimental Medicine, (25 de dezembro de 2006) Vol. 203, Nº 13, páginas 2.817-27). Além disso, esses camundongos estão protegidos de lesão intestinal em modelos de TNBS, DSS e colite induzida por esquistossomo (Berruyer, The Journal of Experimental Medicine, (25 de dezembro de 2006) Vol. 203, Nº 13, páginas 2.817-27; Pouyet, Inflammatory Bowel Diseases, (janeiro de 2010) Vol. 16, Nº 1, páginas 96-104; Martin, The Journal of Clinical Investigation, (fevereiro de 2004) Vol. 113, Nº 4, páginas 591-7). Como roedores não possuem Vanina- 2, sua única fonte de cisteamina é de Vanina-1 e, portanto, o fenótipo protetor do camundongo com KO de VNN1 é atribuído à ausência de cisteamina.
[004] Em humanos, foi observado que Vanina-1 está supra- regulada no epitélio intestinal em biópsias de tecido de pacientes com UC e CD e um polimorfismo funcional na região reguladora do gene VNN1 que levava à expressão aumentada de VNN1 estava associado com suscetibilidade aumentada à IBD (P = 0,0003 heterozigoto vs. tipo-selvagem) (Gensollen, Inflammatory Bowel Diseases, (outubro de 2013) Vol. 19, Nº 11, páginas 2.315-25).
[005] Além disso, a supra-regulação da atividade de Vanina-1 na pele e sangue foi ligada ao desenvolvimento e severidade de fibrose em pacientes com Esclerose Sistêmica (Kavian, Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), (20161015) Vol. 197, Nº 8, páginas 3.326-3.335), e níveis elevados de Vanina-1 foram observados na Trombocitopenia
Juvenil Idiopática crônica (Zhang, Blood, (28 de abril de 2011) Vol. 117, Nº 17, páginas 4.569-79), Psoríase e Dermatite Atópica (Jansen, The Journal of Investigative Dermatology, (setembro de 2009) Vol. 129, Nº 9, páginas
2.167-74).
[006] A expressão e atividade elevadas de Vanina-1 também estão presentes e servem como biomarcadores para diabetes de início recente associado ao câncer pancreático (Kang, Cancer Letters (Nova York, NY, Estados Unidos) (2016), 373 (2), 241-250) e também estão correlacionadas com prognóstico e resposta ao tratamento pobres no câncer cólon- retal (Chai, American Journal of Translational Research, (2016) Vol. 8, Nº 10, páginas 4.455-4.463).
[007] WO 2018011681 e WO 2016193844 revelam inibidores de Vanina para o tratamento de uma série de doenças, por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa.
[008] O problema a ser solucionado pela presente invenção é fornecer novos compostos que atuam como inibidores de enzimas Vanina, preferivelmente como inibidores da enzima Vanina-1.
[009] Foi verificado surpreendentemente que os compostos da presente invenção possuem atividade inibidora de Vanina- 1 potente, exibindo preferivelmente uma IC50 [nM] de inibição de VNN-1 < 100, mais preferivelmente uma IC50 [nM] < 10, particularmente uma IC50 [nM] preferida < 1.
[010] Fármacos com tempos de residência longos no corpo são preferidos, pois permanecem eficazes por um período de tempo mais longo e, portanto, podem ser usados em doses menores. Surpreendentemente, os compostos da presente invenção indicam tempos de residência médios (MRT)
favoráveis.
[011] Além disso, os compostos da presente invenção exibem capacidades adicionais, que são favoráveis por seu perfil farmacocinético e farmacológico, por exemplo, boa solubilidade e boa estabilidade metabólica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[012] Foi verificado surpreendentemente que o problema mencionado acima é solucionado por compostos de fórmula I da presente invenção.
[013] A presente invenção, portanto, está relacionada a um composto de fórmula I
I em que R1 representa naftalenil substituído com R1.1 e R1.2 ou heteroaril de 8-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em S, N e O substituído com R1.1 e R1.2, R1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4- alquil, C1-2-alquil-O-, CF3, C3-5-cicloalquil, H2N-, Br, Cl e F; R1.2 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4- alquil, CF3, H2N-, Br, Cl e F; em que, na definição de R1.1 e R1.2, o alquil mencionado é opcionalmente substituído por 1-3 átomos de F; R2 e R3 são, independentemente uns dos outros,
selecionados do grupo que consiste em H e metil, R4 representa R4.1R4.2N- ou NC; ou R4 representa um grupo de fórmula R4.a R4.a em que: X representa CH2 ou O; R4.1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquil- CO-, heteroaril de 6 membros contendo 1-2 átomos de N, C3-5- cicloalquil-CO- substituído por R4.1.1 e R4.1.2, fenil-CO- opcionalmente substituído por 1-2 átomos de halogênio, C1-4- alquil- ou CH3-O- e heteroaril-CO- de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por C1-4-alquil- ou CH3-O-. em que: R4.1.1, R4.1.2, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em H, -CH3, F e -CN; R4.2 representa H ou C1-3-alquil, R5 representa H ou metil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Modalidades preferidas
[014] Em outra modalidade da presente invenção, R1 representa naftalenil, heteroaril de 8-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e S substituído com R1.1 e R1.2, ou heteroaril de 8-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O substituído com R1.1 e R1.2, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[015] Em outra modalidade da presente invenção, R1 representa naftalenil.
[016] Em outra modalidade da presente invenção, R1 representa heteroaril de 8-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e S substituído com R1.1 e R1.2.
[017] Em outra modalidade da presente invenção, R1 representa heteroaril de 8-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O substituído com R1.1 e R1.2,
[018] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é substituído com R1.1 e R1.2 e é selecionado do grupo que consiste nos Substituintes R1.a a R1.p.
HN R1.a R1.b
N
N R1.c R1.d R1.e R1.f
R1.g R1.h R1.i R1.j R1.k R1.m R1.n R1.o R1.p
[019] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é substituído com R1.1 e R1.2 e selecionado do grupo que consiste nos Substituintes R1.a, R1.d, R1.e, R1.g, R1.i, R1.h, R1.m e R1.p.
[020] Em outra modalidade da presente invenção, R1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, H2N-, Br, Cl e F.
[021] Em outra modalidade da presente invenção, R1.2 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e Cl.
[022] Em outra modalidade da presente invenção, R1.1 e R1.2 são H.
[023] Em outra modalidade da presente invenção, R1.1 representa H.
[024] Em outra modalidade da presente invenção, R1.2 representa H.
[025] Em outra modalidade da presente invenção, R2 representa H, e R3 representa metil.
[026] Em outra modalidade da presente invenção, R2 e R3 representam H.
[027] Em outra modalidade da presente invenção, R4 representa R4.1R4.2N.
[028] Em outra modalidade da presente invenção, R4 representa -CN.
[029] Em outra modalidade da presente invenção, R4 representa um grupo de fórmula R4.a R4.a em que: X representa CH2 ou O.
[030] Em outra modalidade da presente invenção, X representa O.
[031] Em outra modalidade da presente invenção, X representa CH2.
[032] Em outra modalidade da presente invenção:
R4.1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquil- CO-, C3-4-cicloalquil-CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2; em que: R4.1.1, R4.1.2, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em H, CH3, F e -CN; e R4.2 representa metil ou etil.
[033] Em outra modalidade da presente invenção: R4.1 representa CH3-CO- ou C3-4-cicloalquil-CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2, em que: R4.1.1, R4.1.2, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em H, -CH3, F e -CN; e R4.2 representa metil.
[034] Em outra modalidade da presente invenção, R4.1 representa CH3-CO-.
[035] Em outra modalidade da presente invenção, R4.1 representa C3-4-cicloalquil-CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2.
[036] Em outra modalidade da presente invenção, R4.1.1 e R4.1.2 representam H.
[037] Em outra modalidade da presente invenção, R4.1.1 e R4.1.2 representam F.
[038] Em outra modalidade da presente invenção, R4.1.1 representa CH3, F ou -CN e R4.1.2 representa H.
[039] Em outra modalidade da presente invenção, R5 representa H.
[040] Em outra modalidade da presente invenção, R5 representa metil.
[041] Uma modalidade preferida da presente invenção é um composto da fórmula I,
em que: R1 representa naftalenil substituído com R1.1 e R1.2 ou heteroaril de 8-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em S, N e O substituído com R1.1 e R1.2, R1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4- alquil, CF3, H2N-, Br, Cl e F; R1.2 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4- alquil, CF3, H2N-, Br, Cl e F; R2 e R3 são, independentemente uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em H e metil, R4 representa R4.1R4.2N- ou NC; ou R4 representa um grupo de fórmula R4.a R4.a em que: X representa CH2 ou O; R4.1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquil- CO-, C3-4-cicloalquil-CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2; em que: R4.1.1, R4.1.2, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em H, CH3, F e -CN; R4.2 representa metil ou etil; R5 representa H ou metil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[042] Uma modalidade preferida da presente invenção é um composto da fórmula I, em que:
R1 representa naftalenil ou heteroaril de 8-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em S, N e O substituído com R1.1 e R1.2, R1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, H2N-, Br, Cl e F; R1.2 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e Cl; R2 e R3, independentemente um do outro, representam H ou metil; R4 representa R4.1R4.2N- ou NC-; ou R4 representa um grupo de fórmula R4.a R4.a em que: X representa CH2 ou O; R4.1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquil- CO, C3-4-cicloalquil-CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2, em que: R4.1.1, R4.1.2, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em H, -CH3, F e -CN; R4.2 representa metil; R5 representa H ou metil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[043] Qualquer e cada uma das definições de R1, R2, R3, R4, R5, R1.1, R1.2, R4.1, R4.2, R4.1.1, R4.1.2, R4.a e X pode ser combinada entre elas.
[044] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste nos compostos de fórmula I acima, selecionados do grupo que consiste nos exemplos 2.1, 3.1,
4.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.7, 5.13, 5.14, 5.22, 5.24, 5.38 e 5.40; Ex. 2.1 Ex. 3.1 Ex. 4.1 Ex. 5.2 Ex. 5.4 Ex. 5.7
Ex. 5.13 Ex. 5.14 Ex. 5.22 Ex. 5.24
N NH HN N O
N N O Ex. 5.38 Ex. 5.40 Ex. 5.3 ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[045] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste nos compostos de fórmula I acima,
selecionados do grupo que consiste nos exemplos 2.1, 3.1,
4.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.7, 5.13, 5.14, 5.22, 5.24, 5.38 e 5.40.
[046] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 2.1.
[047] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 3.1.
[048] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 4.1.
[049] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 5.2.
[050] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 5.3.
[051] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 5.4.
[052] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 5.7.
[053] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 5.13.
[054] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 5.14.
[055] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 5.22.
[056] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 5.24.
[057] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 5.38.
[058] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 5.40.
[059] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I acima, selecionados do grupo que consiste nos exemplos 2.1, 3.1, 4.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.7,
5.13, 5.14, 5.22, 5.24, 5.38 e 5.40.
[060] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 2.1.
[061] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 3.1.
[062] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 4.1.
[063] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 5.2.
[064] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 5.3.
[065] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 5.4.
[066] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 5.7.
[067] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 5.13.
[068] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 5.14.
[069] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 5.22.
[070] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 5.24.
[071] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 5.38.
[072] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 5.40.
[073] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste em uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[074] Uma modalidade adicional da presente invenção é um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso como um medicamento.
[075] Além disso, a presente invenção está relacionada ao uso de um composto de fórmula geral I para o tratamento de um paciente que sofre de doença de Crohn, colite ulcerativa, dermatite atópica, esclerose sistêmica, esteato- hepatite não-alcoólica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatóide, esclerodermia, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, artrite reumatóide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, hiperlipidemia, câncer cólon-retal ou diabetes de início recente relacionado ao câncer pancreático.
[076] Uma composição farmacêutica pode compreender adicionalmente um composto de fórmula I, um composto farmaceuticamente ativo selecionado do grupo que consiste em um agente imunomodulador, um agente antiinflamatório ou um agente quimioterápico.
[077] Além disso, a presente invenção está relacionada ao uso de um composto de fórmula geral I para o tratamento e/ou prevenção de uma doença e/ou condição associada ou modulada por Vanina-1 ou Vanina-2, especialmente Vanina-1 incluindo, sem limitação, o tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias, preferivelmente doenças intestinais inflamatórias.
[078] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste no uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente que sofre de doença de Crohn, colite ulcerativa, dermatite atópica, esclerose sistêmica, esteato- hepatite não-alcoólica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatóide, esclerodermia, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, artrite reumatóide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, hiperlipidemia, câncer cólon-retal ou diabetes de início recente relacionado ao câncer pancreático.
[079] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste no uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente que sofre de doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose sistêmica, esteato-hepatite não-
alcoólica (NASH), doença pulmonar obstrutiva crônica ou dermatite atópica, preferivelmente doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose sistêmica, esteato-hepatite não- alcoólica (NASH) ou dermatite atópica, particularmente preferido de doença de Crohn ou colite ulcerativa.
[080] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste no uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente que sofre de doença de Crohn moderada a severa.
[081] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste no uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente que sofre de colite ulcerativa.
[082] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste no uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente que sofre de dermatite atópica.
[083] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste no uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente que sofre de NASH.
[084] Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de tratamento de uma doença escolhida de doença de Crohn, colite ulcerativa, dermatite atópica, esclerose sistêmica, esteato-hepatite não-alcoólica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatóide, esclerodermia, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, artrite reumatóide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, hiperlipidemia, câncer cólon-retal ou diabetes de início recente relacionado ao câncer pancreático que compreende a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a primeira modalidade ou qualquer uma de suas modalidades relacionadas ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[085] Em uma modalidade adicional, é fornecido um processo para a preparação de um composto de acordo com a primeira modalidade ou qualquer uma de suas modalidades relacionadas pelos métodos mostrados nesse relatório descritivo abaixo.
[086] Em um aspecto adicional, a presente invenção está relacionada a um composto de fórmula geral 1 para uso no tratamento e/ou prevenção das doenças e condições mencionadas acima.
[087] Em um aspecto adicional, a presente invenção está relacionada ao uso de um composto de fórmula geral 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção das doenças e condições mencionadas acima.
[088] Em um aspecto adicional, a presente invenção está relacionada aos métodos para o tratamento ou prevenção das doenças e condições mencionadas acima, cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral 1 a um ser humano.
[089] A real quantidade ou dosagem terapêutica farmaceuticamente eficaz normalmente dependerá de fatores conhecidos por aqueles habilitados na técnica como, por exemplo, idade e peso do paciente, via de administração e severidade da doença. Em qualquer caso, os compostos serão administrados em dosagens e de uma forma que permitam que uma quantidade farmaceuticamente eficaz seja liberada com base na condição única do paciente.
[090] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste em uma composição farmacêutica que compreende adicionalmente um composto de fórmula I, um composto farmaceuticamente ativo selecionado do grupo que consiste em um agente imunomodulador, um agente antiinflamatório ou um agente quimioterápico. Exemplos desses agentes incluem, sem limitação, ciclofosfamida, micofenolato (MMF), hidroxicloroquina, glicocorticóides, corticosteróides, imunossupressores, NSAIDs, inibidores da enzima ciclooxigenase não-específicos e COX-2-específicos, antagonistas dos receptores do receptor do fator de necrose tumoral (TNF), antagonistas de IL12/23 e IL23, anticorpos de bloqueio de integrina α4β7, inibidores não-seletivos e seletivos de JAK quinase e metotrexato, mas também combinações de duas ou três substâncias ativas. Definições
[091] Aos termos não especificamente definidos nesse relatório descritivo devem ser dados os significados que seriam dados a eles por aqueles habilitados na técnica à luz da revelação e do contexto. Como usados no relatório descritivo, no entanto, salvo especificação em contrário, os seguintes termos possuem o significado indicado e as seguintes convenções são a ele aderidas.
[092] Nos grupos, radicais, ou porções definidas abaixo, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado precedendo o grupo, por exemplo, C1-6-alquil significa um grupo ou radical alquil que possui 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, em grupos como HO, H2N, (O)S, (O)2S, CN (ciano), HOOC, F3C ou semelhantes, aqueles habilitados na técnica podem ver o ponto (ou pontos) de adesão do radical à molécula pelas valências livres do próprio grupo. Para grupos combinados que compreendem dois ou mais subgrupos, o último subgrupo denominado é o ponto de adesão do radical, por exemplo, o substituinte “aril-C1-3-alquil” significa um grupo aril que está ligado a um grupo C1-3-alquil, o último do qual está ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte está anexado.
[093] Caso um composto da presente invenção seja retratado em forma de um nome químico e como uma fórmula, no caso de qualquer discrepância a fórmula deve prevalecer.
[094] A numeração dos átomos de um substituinte começa com o átomo que está mais perto do núcleo ou do grupo ao qual o substituinte está anexado.
[095] Por exemplo, o termo “grupo 3-carboxipropil” representa o seguinte substituinte: 1 3
OH * 2
O em que o grupo carbóxi está anexado ao terceiro átomo de carbono do grupo propil. Os termos grupo “1-metilpropil”, “2,2-dimetilpropil” ou “ciclopropilmetil” representam os seguintes grupos:
[096] O asterisco pode ser usado em subfórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula central, como definida.
[097] O termo “substituído”, como usado nesse relatório descritivo, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável.
[098] Salvo quando especificamente indicado, ao longo do relatório descritivo e das reivindicações em anexo, certa fórmula ou nome químico deve englobar tautômeros e todos os estereoisômeros, isômeros ópticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z etc.) e racematos destes, bem como misturas em proporções diferentes dos enantiômeros, misturas de diastereômeros ou misturas separadas de qualquer uma das formas precedentes nas quais esses isômeros e enantiômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes como, por exemplo, hidratos, incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.
[099] Em geral, estereoisômeros substancialmente puros podem ser obtidos de acordo com os princípios sintéticos conhecidos por aqueles habilitados no campo, por exemplo, por separação de misturas correspondentes, por utilização de materiais de partida estereoquimicamente puros e/ou por síntese estereosseletiva. É conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, por exemplo, por resolução de formas racêmicas ou por síntese, por exemplo, partindo de materiais de partida opticamente ativos e/ou por utilização de reagentes quirais.
[100] Os compostos enantiomericamente puros dessa invenção ou intermediários podem ser preparados por meio de síntese assimétrica, por exemplo, por preparação e subsequente separação de compostos ou intermediários diastereoméricos apropriados, que podem ser separados por métodos conhecidos (por exemplo, por separação cromatográfica ou cristalização) e/ou por utilização de reagentes quirais, por exemplo, materiais de partida quirais, catalisadores quirais ou auxiliares quirais.
[101] Além disso, é sabido por aqueles habilitados na técnica como preparar compostos enantiomericamente puros a partir das misturas racêmicas correspondentes, por exemplo, por separação cromatográfica das misturas racêmicas correspondentes em fases estacionárias quirais; ou por resolução de uma mistura racêmica com o uso de um agente de resolução apropriado, por exemplo, por meio da formação de sal diastereomérico do composto racêmico com ácidos ou bases opticamente ativos, resolução subsequente dos sais e liberação do composto desejado pelo sal; ou por derivatização dos compostos racêmicos correspondentes com reagentes auxiliares quirais opticamente ativos, subsequente separação de diastereômero e remoção do grupo auxiliar quiral; ou por resolução cinética de um racemato (por exemplo, por resolução enzimática); por cristalização enantiosseletiva de um conglomerado de cristais enantiomorfos sob condições adequadas; ou por cristalização (fracionada) por um solvente adequado na presença de um auxiliar quiral opticamente ativo.
[102] A frase “farmaceuticamente aceitável” é empregada nesse relatório descritivo para ser referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de avaliação médica sólida, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, e compatíveis com uma proporção risco/benefício razoável.
[103] Como aqui usado nesse relatório descritivo, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere aos derivados dos compostos revelados nos quais o composto parental é modificado por produção de sais de ácido, preferivelmente ácido forte, ou base destes. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como, por exemplo, aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como, por exemplo, ácidos carboxílicos; e semelhantes.
[104] Por exemplo, esses sais incluem sais de ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido hidrobrômico, ácido clorídrico, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido 4-metil-benzenossulfônico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico e ácido tartárico.
[105] Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais podem ser formados com cátions de amônia, L-arginina, cálcio, 2,2’- iminobis-etanol, L-lisina, magnésio, N-metil-D-glucamina, potássio, sódio e tris(hidroximetil)-aminometano.
[106] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma porção básica ou ácida por métodos convencionais de química. Geralmente, esses sais podem ser preparados por reação das formas de ácido ou base livre desses compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriada em água ou em um diluente orgânico como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila, ou uma mistura destes.
[107] Sais de outros ácidos além daqueles mencionados acima que, por exemplo, são úteis para purificação ou isolamento dos compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoracetato) também compreendem uma parte da invenção.
[108] O termo “halogênio” geralmente representa flúor, cloro, bromo e iodo.
[109] O termo “C1-n-alquil”, em que n é um número inteiro selecionado de 2, 3, 4, 5 ou 6, preferivelmente 4 ou 6, isoladamente ou em combinação com outro radical representa um radical hidrocarboneto acíclico, saturado, ramificado ou linear com 1 a n átomos de C. Por exemplo, o termo “C1-5-alquil” engloba os radicais H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
[110] O termo “C3-n-cicloalquil”, em que n é um número inteiro de 4 a n, isoladamente ou em combinação com outro radical, representa um radical hidrocarboneto cíclico, saturado, não-ramificado com 3 a n átomos de C. Por exemplo, o termo “C3-7-cicloalquil” inclui ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil e cicloheptil.
[111] O termo “carbociclil” ou “carbociclo”, como usado isoladamente ou em combinação com outro radical, significa uma estrutura de anel mono-, bi - ou tricíclico que consiste em 3 a 14 átomos de carbono. O termo “carbociclil” ou
“carbociclo” se refere aos sistemas de anel totalmente saturados e aromáticos e sistemas de anel parcialmente saturados. O termo “carbociclil” ou “carbociclo” engloba sistemas fundidos, em ponte e espirocíclicos.
[112] O termo “aril”, como usado nesse relatório descritivo, isoladamente ou em combinação com outro radical, representa um grupo carbocíclico aromático monocíclico que contém 6 átomos de carbono que é opcionalmente ainda fundido a um segundo grupo carbocíclico de cinco- ou seis membros, que é opcionalmente aromático, saturado ou insaturado. Aril inclui, sem limitação, fenil, indanil, indenil, naftil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil e diidronaftil.
[113] O termo “heterociclil” ou “heterociclo” significa sistemas de anel mono- ou policíclico, saturado ou insaturado, que incluem sistema de anel aromático que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S(O)r, em que r = 0, 1 ou 2, que consistem em 3 a 14 átomos do anel em que nenhum dos heteroátomos é parte do anel aromático. O termo “heterociclil” ou “heterociclo” visa incluir todas as formas isoméricas possíveis.
[114] Dessa forma, o termo “heterociclil” ou “heterociclo” inclui as seguintes estruturas exemplares que não são retratadas como radicais, na medida em que cada forma é opcionalmente anexada por meio de uma ligação covalente a qualquer átomo, desde que as valências apropriadas sejam mantidas:
[115] O termo “heteroaril” significa sistemas de anel mono- ou policíclico que contêm um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S(O)r, em que r = 0, 1 ou 2, que consiste em 5 a 14 átomos do anel em que pelo menos um dos heteroátomos é parte do anel aromático.
O termo “heteroaril” visa incluir todas as formas isoméricas possíveis.
[116] Dessa forma, o termo “heteroaril” inclui as seguintes estruturas exemplares que não são retratadas como radicais, na medida em que cada forma é opcionalmente anexada por meio de uma ligação covalente a qualquer átomo, desde que as valências apropriadas sejam mantidas:
[117] Muitos dos termos apresentados acima podem ser usados repetidamente na definição de uma fórmula ou grupo e, em cada caso, possuem um dos significados apresentados acima, independentemente uns dos outros.
[118] Preparações adequadas para administração dos compostos de fórmula 1 serão evidentes para aqueles habilitados na técnica e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, drágeas, pastilha, soluções, xaropes, elixires, sachês, injetáveis, inalantes e pós etc., preferivelmente comprimidos.
[119] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, por misturação de um ou mais compostos de acordo com fórmula I com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, carreadores, desintegrantes, adjuvantes, tensoativos, ligantes e/ou lubrificantes.
[120] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, para os objetivos dessa invenção, significa uma quantidade de substância que é capaz de reduzir sintomas de uma enfermidade ou aliviar esse sintomas, ou que prolongam a sobrevida de um paciente tratado. Lista de abreviações ACN Acetonitrila Alox Óxido de alumínio Aq. Aquoso °C Grau Celsius CyH Ciclohexano conc. Concentrado DCC N,N'-diciclohexilmetanodiimina DCM Diclorometano DIPE Éter diisopropílico DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetila ESI-MS Espectrometria de massa por ionização de eletrospray Et2O Éter dietílico EtOAc Acetato de etila ex Exemplo eq Equivalente h Hora HATU Hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urânio HCl Ácido clorídrico HNO3 Ácido nítrico HOAc Ácido acético HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho LiHMDS Lítio-bis(trimetilsilil)amida MeOH Metanol NaHCO3 Bicarbonato de sódio min Minuto ml Mililitro Pd/C Paládio sobre carbono ativado Pd(dppf)Cl2 [1,1′-Bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) PE Éter de petróleo RT Temperatura ambiente (cerca de 20°C) sat.
Saturado TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoracético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografia de camada delgada em SiO2 Preparação dos compostos de acordo com a invenção Métodos sintéticos gerais
[121] Os compostos de acordo com a presente invenção e seus intermediários podem ser obtidos com o uso de métodos de síntese que são conhecidos por aqueles habilitados na técnica e descritos na literatura de síntese orgânica. De preferência, os compostos são obtidos de forma análoga aos métodos de preparação explicados mais totalmente a seguir, em particular como descrito na seção experimental. Em alguns casos, a ordem na realização das etapas de reação pode ser variada. Variantes dos métodos de reação que são conhecidas por aqueles habilitados na técnica, mas não descritas em detalhe nesse relatório descritivo, também podem ser usadas.
[122] Os processos gerais para a preparação dos compostos de acordo com a invenção ficarão evidentes para aqueles habilitados na técnica com o estudo dos esquemas seguintes. Os materiais de partida podem ser preparados por métodos que são descritos na literatura ou nesse relatório descritivo, ou podem ser preparados de uma forma análoga ou similar. Quaisquer grupos funcionais nos materiais de partida ou intermediários podem ser protegidos com o uso de grupos de proteção convencionais. Esses grupos de proteção podem ser clivados novamente em um estágio adequado dentro da sequência de reação como uso de métodos com os quais aqueles habilitados na técnica estão familiarizados.
[123] Os compostos de acordo com a invenção são preparados pelos métodos de síntese descritos a seguir, nos quais os substituintes das fórmulas gerais possuem os significados apresentados anteriormente nesse relatório descritivo. Esses métodos servem como uma ilustração da invenção, sem restringir seu tema e o escopo dos compostos reivindicados a esses exemplos. Quando a preparação de compostos de partida não é descrita, eles podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados analogamente aos compostos ou métodos conhecidos descritos nesse relatório descritivo. As substâncias descritas na literatura são preparadas de acordo com os métodos de síntese publicados.
[124] Compostos de fórmula (I) podem ser preparados como mostrado no Esquema I abaixo. Esquema I:
[125] No esquema I, piridina A, é tratada com uma amina primária apropriada sob temperatura elevada para gerar piridina B. Um acoplamento de amida (por exemplo, TBTU ou HATU como reagente de acoplamento) com um heterociclo apropriado como etapa seguinte gera o composto de fórmula geral (I).
[126] Alternativamente, compostos de fórmula (I) podem ser preparados como mostrado no Esquema II abaixo. Esquema II:
[127] No esquema II, cloreto ácido (Y = Cl) A, é tratado com um heterociclo apropriado para gerar piridina B. O grupo abandonador em piridina B pode ser substituído por uma amina primária apropriada usando temperatura elevada para gerar o composto de fórmula geral (I).
[128] As aminas usadas nas reações descritas previamente podem ser obtidas por utilização de métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, como exemplificado no Esquema III abaixo: Esquema III:
[129] No esquema III, amina A é acilada com um agente de acilação apropriado para gerar amida B, que pode ainda ser desprotegida (por exemplo, HCl ou TFA para PG = BOC) para gerar a amina desejada C.
[130] Uma opção adicional de geração dessas aminas desejadas é retratada no Esquema IV abaixo: Esquema IV:
[131] No esquema IV, a nitrila A é tratada com um agente de alquilação para gerar nitrila B e subsequentemente desprotegida (por exemplo, HCl ou TFA para PG = BOC) para gerar a amina C.
[132] Compostos de fórmula (II) podem ser preparados como mostrado no Esquema V: Esquema V:
[133] No esquema V, uma cetona ou aldeído A é reagido com um auxiliar apropriado para gerar composto B. Essa imina é reduzida ou adicionalmente alquilada com um reagente de alquilação apropriado, ou seja, um reagente de Grignard, para gerar os intermediários C ou E, respectivamente. Após desproteção para amina D (ou seja, com ácidos fortes), os compostos II são então obtidos como retratado nos esquemas I e II. Exemplos sintéticos
[134] Os Exemplos a seguir visam ilustrar a presente invenção sem restringi-la. O termo “temperatura ambiente” representa uma temperatura de cerca de 20°C, por exemplo, entre 19 e 24°C. Preparação de compostos de partida Exemplo I Exemplo I.1 (via geral) Metil 6-[({imidazo[1,2-a]piridin-3-il}metil)amino]
piridina-3-carboxilato
[135] Uma mistura de 0,60 g (3,84 mmol) de metil 6- fluorpiridina-3-carboxilato, 0,56 g (3,84 mmol) de {imidazo[1,2-a]piridin-3-il}metanamina (Nº CAS 160771-89- 1), 2,63 ml (15,4 mmol) de DIPEA e 6 ml de DMSO é agitada a 120°C por 6 h. A mistura é diluída com EtOAc e é lavada com uma mistura de solução saturada de NaHCO3 e água (1/1). A camada orgânica é seca e o solvente é removido em vácuo.
[136] O produto bruto é purificado por HPLC (ACN/H2O/NH4OH). C15H14N4O2 (M = 282,3 g/mol) ESI-MS: 283 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,79 min (método C) Exemplo II Exemplo II.1 Ácido 6-[({imidazo[1,2-a]piridin-3-il}metil)amino] piridina-3-carboxílico
[137] Uma mistura de 0,42 g (1,47 mmol) de metil 6- [({imidazo[1,2-a]piridin-3-il}metil)amino]piridina-3- carboxilato (Exemplo I.1) e 5 ml de HCl (6 mol/l) é agitada a 90°C por 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente é removido em vácuo para obter o produto. C14H12N4O2*HCl (M = 304,7 g/mol) ESI-MS: 269 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,10 min (método A) Exemplo III Exemplo III.1 (via geral) Cloridrato de 3-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1,3-oxazolidin- 2-ona
[138] Uma mistura de 2,00 g (10,7 mmol) de terc-butil (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato em 0,5 ml de DCM e 4 ml de NaOH (50%) é resfriada até 0°C. Uma solução de 1,38 g (9,66 mmol) de 2-cloroetil carbonocloridrato em 0,5 ml de DCM é adicionada gota-a-gota e a mistura de reação é agitada a 0°C por 1 h. 3,48 g (5,37 mmol) de hidróxido de tetrabutilamônio (40% em MeOH) são adicionados e a mistura é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura é extinta com H2O e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre um cartucho separador de fases e o solvente é removido em vácuo.
[139] O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; CyH/EtOAc) e os solventes são removidos em vácuo. C12H20N2O4 (M = 256,3 g/mol) ESI-MS: 201 [M-tBU+H]+ Rt (HPLC): 0,82 min (método C)
[140] O produto mencionado acima é adicionado a 2,5 ml de dioxano, 5 ml (20,0 mmol) de HCl em dioxano (4 mol/l) e um pouco de MeOH e a mistura é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente é removido em vácuo para obter o produto. C7H12N2O2*HCl (M = 192,6 g/mol) ESI-MS: 157 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,17 min (método C)
[141] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo III.1) descrito acima: Rt de Materiais de ESI- HPLC Ex. Estrutura partida MS [min] (método) 0,27 (C) 155 III.2 [M+H]+ Exemplo IV Exemplo IV.1 (via geral) N-[(3S)-1-(6-fluorpiridina-3-carbonil)pirrolidin-3- il]-N-metilacetamida
[142] A 4,00 g (22,4 mmol) de cloridrato de N-metil-N- [(3S)-pirrolidin-3-il]acetamida e 14,8 ml (106,6 mmol) de TEA em 30 ml de DCM são adicionados gota-a-gota 3,40 g (21,3 mmol) de cloreto de 2-fluorpiridina-5-carbonila (Nº CAS
65352-94-5) dissolvido em 5 ml de DCM a 0°C. Após agitação por 10 min a 0°C, a mistura de reação é filtrada e purificada por cromatografia em coluna (sílica gel; DCM/MeOH, 98/2- 85/15). C13H16FN3O2 (M = 265,3 g/mol) ESI-MS: 266 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,63 min (método A) Exemplo V Exemplo V.1 (via geral) {Tieno[3,2-c]piridin-7-il}metanamina
[143] Uma mistura de 600 mg (3,08 mmol) de 4- clorotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila, 500 mg de Pd/C (10%) e 25 ml de NH3 em MeOH é hidrogenada em temperatura ambiente e 3 bar de pressão de H2 por 20 h. A mistura de reação é filtrada e o solvente é removido em vácuo. O produto bruto é dissolvido em DMF e purificado por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter o produto. C8H8N2S (M = 164,2 g/mol) ESI-MS: 165 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,62 min (método C) Exemplo VI Exemplo VI.1 (via geral) Cloridrato de N-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3- il]ciclobutanocarboxamida
[144] A 1,00 g (4,99 mmol) de (S)-terc-butil-3- (metilamino)pirrolidina-1-carboxilato em 5 ml de THF são adicionados 0,86 ml (4,99 mmol) de DIPEA e 0,59 g gota-a- gota (4,99 mmol) de cloreto de ciclobutanocarbonila. Após agitação de um dia para o outro em temperatura ambiente, a mistura é filtrada, lavada com 10 ml de THF e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é agitado em 50 ml de HCl etanólico (1,25 M) por 2 h em temperatura ambiente. A mistura é concentrada por evaporação e o resíduo é dissolvido em 30 ml de isopropanol. A mistura é concentrada por evaporação. C10H18N2O*HCl (M = 218,7 g/mol) ESI-MS: 183 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,96 min (método B) Exemplo VII Exemplo VII.1 (via geral) (R)-2-Metil-N-[(1Z)-(1-metil-1H-indazol-4-il) metilideno]propano-2-sulfinamida
[145] Uma mistura de 1,50 g (9,37 mmol) de 1-metil-1H- indazol-4-carbaldeído, 1,36 g (11,2 mmol) de (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida, 5,55 ml (18,7 mmol) de tetrakis(propan-2-ilóxi)titânio e 20 ml de THF é agitada a
70°C por 1 h.
[146] Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é diluída com 50 ml de solução saturada de NaCl. O precipitado obtido é retirado por filtração sobre celite e lavado com EtOAc. A camada orgânica é separada e lavada com solução saturada de NaCl. A seguir, a camada orgânica é seca sobre um cartucho separador de fases e os solventes são removidos em vácuo para obter o produto. C13H17N3OS (M = 263,4 g/mol) ESI-MS: 264 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,92 min (método C)
[147] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo VII.1) descrito acima:
Condições de Rt de reação
HPLC Ex. Materiais de partida Estrutura ESI-MS [min] (método) 80°C, 264 0,82 VII.2 WE [M+H]+ (C) 264 0,91 VII.3 [M+H]+ (C) S 264 0,94 VII.4 O N N [M+H]+ (C)
N
Exemplo VIII Exemplo VIII.1 (via geral) (R)-2-Metil-N-[(1S)-1-(1-metil-1H-indazol-4- il)etil]propano-2-sulfinamida (R)-2-Metil-N-[(1R)-1-(1-metil-1H-indazol-4- il)etil]propano-2-sulfinamida
[148] A uma mistura de 2,46 g (9,34 mmol) de (R)-2-metil- N-[(1Z)-(1-metil-1H-indazol-4-il)metilideno]propano-2- sulfinamida em 25 ml de DCM são adicionados gota-a-gota 6,23 ml (18,5 mmol) de bromo(metil)magnésio (3 mol/l) a -50°C e a mistura é agitada por 1 h a -50°C e de um dia para o outro em temperatura ambiente. Mais 6,23 ml (18,5 mmol) de bromo(metil)magnésio (3 mol/l) são adicionados gota-a-gota em temperatura ambiente e agitados por 1 h. A seguir, a mistura é diluída com 50 ml de solução saturada de NH4Cl e extraída 2x com DCM. A camada orgânica é lavada com solução saturada de NaCl, seca e o solvente é removido em vácuo.
[149] O produto bruto é purificado por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter os produtos. O solvente orgânico é removido em vácuo e a solução restante é diluída com solução saturada de NaCl e extraída 2x com Metil-THF. A camada orgânica combinada é seca sobre Na2SO4, filtrada, e o solvente é removido em vácuo para obter o produto. Produto A: C14H21N3OS (M = 279,4 g/mol) ESI-MS: 280 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,87 min (método A) Produto B: C14H21N3OS (M = 279,4 g/mol) ESI-MS: 280 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,90 min (método A)
[150] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo VIII.1) descrito acima:
Condições de reação Rt de HPLC Material de Ex.
Estrutura ESI-MS [min] partida (método)
280 2,82 VIII.2.A [M+H]+ (I)
280 3,41 VIII.2.B [M+H]+ (I)
S 280 0,86 VIII.3.A O N H N [M+H]+ (C)
N
S O N 280 0,89 VIII.3.B H N [M+H]+ (C)
N
Exemplo IX Exemplo IX.1 (via geral) Cloridrato de (1S)-1-(1-metil-1H-indazol-4-il)etan-1- amina
[151] A uma mistura de 1,52 g (5,43 mmol) de (R)-2-metil- N-[(1S)-1-(1-metil-1H-indazol-4-il)etil]propano-2- sulfinamida em 15 ml de THF são adicionados 5 ml de HCl (4 mol/l em dioxano) a 0°C. A mistura de reação é agitada até que a temperatura ambiente tenha sido alcançada e o precipitado obtido é retirado por filtração e seco em vácuo para obter o produto. C10H13N3*HCl (M = 211,7 g/mol) ESI-MS: 176 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,59 min (método A)
[152] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo IX.1) descrito acima:
Condições de reação Rt de HPLC Material de Ex.
Estrutura ESI-MS [min] partida (método)
H2N 176 0,58 IX.2 N [M+H]+ (A) HCl N
O precipitado é retirado por 176 0,67 IX.3 filtração como [M+H]+ (C) produto
O precipitado H2N 159 N é retirado por 0,90 IX.4 [M+H- HCl N filtração como (C) NH3]+ produto
O precipitado é retirado por 176 0,65 IX.5 filtração como [M+H]+ (C) produto
O precipitado
H2N é retirado por 159 0,70 IX.6 N filtração como [M+H]+ (C) HCl N produto
Exemplo X Exemplo X.1 (via geral) Cloridrato de (1S)-1-(1H-indazol-5-il)etan-1-amina
[153] A uma mistura de 0,44 g (1,67 mmol) de (S)-N-[(1E)- 1-(1H-indazol-5-il)etilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Exemplo VII.2) em 7 ml de THF e 0,10 ml de H2O são adicionados 0,19 g (5,00 mmol) de borohidreto de sódio a - 50°C. A mistura de reação é agitada por 1,25 h sem banho de gelo. A mistura é diluída com solução saturada de NH4Cl e extraída 2x com EtOAc. A seguir, a camada orgânica é seca sobre um cartucho separador de fases e os solventes são removidos em vácuo. O produto bruto é purificado por HPLC (ACN/H2O/NH4OH). C13H19N3OS (M = 265,4 g/mol) ESI-MS: 266 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,83 min (método C) Ao produto mencionado acima são adicionados 2 ml de THF e 2 ml de HCl (4 mol/l em dioxano) e a mistura é agitada 45 min em temperatura ambiente. Os solventes são removidos em vácuo para obter o produto. C9H11N3*HCl (M = 197,7 g/mol) ESI-MS: 145 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,62 min (método C) Exemplo XI Exemplo XI.1 (via geral) terc-Butil N-[(1S)-1-[(2-amino-4-clorofenil)carbamoil] etil]carbamato
[154] A uma mistura de 25,0 g (132 mmol) de ácido (2S)- 2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}propanóico e 18,8 g (132 mmol) de 4-clorobenzeno-1,2-diamina em 50 ml de THF são adicionados gota-a-gota uma solução de 30,0 g (145 mmol) de DCC e 60 ml de THF sob resfriamento no gelo. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado é retirado por filtração e lavado com THF. O filtrado é concentrado em vácuo até a secura. O bruto é tratado com uma mistura de Et2O/PE (1/1) e o precipitado obtido é retirado por filtração. O sólido é seco a 40°C em vácuo para gerar o produto. C14H20ClN3O3 (M = 313,8 g/mol) Rf (TLC): 0,3 (CyH/EtOAc 1/1) Exemplo XII Exemplo XII.1 (via geral) terc-Butil N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-1,3-benzodiazol-2- il)etil]carbamato H2N Cl O
O NH HN H O N O N
O HN Cl
[155] Uma mistura de 525 mg (1,67 mmol) de terc-butil N- [(1S)-1-[(2-amino-4-clorofenil)carbamoil]etil]carbamato e 5 ml de HOAc é agitada a 40°C por 3 h. A mistura é derramada sobre gelo e o precipitado é retirado por filtração. O filtrado é concentrado em vácuo e tratado com Et2O. O precipitado é retirado por filtração e o filtrado é concentrado até a secura em vácuo. C14H18ClN3O2 (M = 295,8 g/mol) Rf (TLC): 0,35 (Et2O/PE 2/1) Exemplo XIII Exemplo XIII.1 (via geral) Cloridrato de (1S)-1-(5-cloro-1H-1,3-benzodiazol-2- il)etan-1-amina
[156] A uma mistura de 1,03 g (3,48 mmol) de terc-butil N-[(1S)-1-(5-cloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]carbamato em 10 ml de EtOH são adicionados 20 ml de HCl concentrado e a mistura é agitada a 80°C por 2 h. Os solventes são removidos em vácuo e o resíduo é tratado com EtOH. O precipitado é retirado por filtração, lavado com Et2O e seco a 40°C em vácuo para obter o produto como um pó azul. Exemplo XIV Exemplo XIV.1 (via geral) terc-Butil N-[(1S)-1-(5-cloro-6-flúor-1H-1,3- benzodiazol-2-il)etil]carbamato
[157] A uma mistura de 3,78 g (20,0 mmol) de ácido (2S)- 2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}propanóico e 3,21 g (20,0 mmol) de 4-cloro-5-fluorobenzeno-1,2-diamina em 30 ml de THF são adicionados gota-a-gota 4,54 g (22,0 mmol) de DCC dissolvido em 50 ml de THF sob resfriamento no gelo e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente ao longo do fim de semana. O precipitado obtido é retirado por filtração, lavado com THF e o filtrado é concentrado em vácuo até a secura. O resíduo é dissolvido em 70 ml de HOAc e a mistura é agitada a 55°C por 4 h. O solvente é removido em vácuo e o produto bruto é dissolvido em DCM e lavado com H2O e solução de NaHCO3 (5%). A camada orgânica é seca sobre Na2SO4 e o solvente é removido em vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; DCM/EtOH; EtOH 1-3%) e triturado 2x com DIPE. O sólido é retirado por filtração e seco para obter o produto. C14H17ClFN3O2 (M = 313,8 g/mol) Rf (TLC): 0,4 (PE/EtOAc 7/3) Exemplo XV Exemplo XV.1 (via geral) Cloridrato de (1S)-1-(5-cloro-6-flúor-1H-1,3- benzodiazol-2-il)etan-1-amina
O NH2
O NH HCl
N HN N
HN Cl
F Cl
F
[158] Uma mistura de 2,60 g (8,29 mmol) de terc-butil N-
[(1S)-1-(5-cloro-6-flúor-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil] carbamato e 70 ml de HCl em EtOH é agitada a 50°C por 1 h. Após resfriamento, o precipitado obtido é retirado por filtração, lavado com EtOH gelado e Et2O e dried. C9H9ClFN3*HCl (M = 250,1 g/mol) Rf (TLC): 0,3 (DCM/EtOH 9/1) Exemplo XVI Exemplo XVI.1 (via geral) (S)-2-Metil-N-[(1E)-1-(2-metil-2H-indazol-4- il)etilideno]propano-2-sulfinamida
[159] Uma mistura de 0,30 g (1,72 mmol) de 1-(2-metil- 2H-indazol-4-il)etan-1-ona, 0,31 g (2,58 mmol) de (S)-2- metilpropano-2-sulfinamida, 1,72 ml (3,44 mmol) de tetraetoxititânio (2 mol/l) e 5 ml de THF é agitada a 80°C de um dia para o outro.
[160] Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é diluída com 50 ml de solução saturada de NaCl e 100 ml de DCM. O precipitado obtido é retirado por filtração e as camadas são separadas. A camada orgânica é seca e os solventes são removidos em vácuo para obter o produto bruto. C14H19N3OS (M = 277,4 g/mol) ESI-MS: 278 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,87 min (método C)
[161] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo XVI.1) descrito acima:
Rt de
HPLC Ex. Materiais de partida Estrutura ESI-MS [min] (método) 263 0,78 XVI.2 [M+H]+ (A)
Exemplo XVII Exemplo XVII.1 (via geral) (S)-2-Metil-N-[(1S)-1-(2-metil-2H-indazol-4- il)etil]propano-2-sulfinamida (S)-2-Metil-N-[(1R)-1-(2-metil-2H-indazol-4- il)etil]propano-2-sulfinamida
[162] A uma mistura de 0,48 g (1,73 mmol) de (S)-2-metil- N-[(1E)-1-(2-metil-2H-indazol-4-il)etilideno]propano-2- sulfinamida e 5 ml de THF é adicionado 0,5 ml de H2O e a mistura é resfriada até -50°C. A seguir, 0,20 g (5,18 mmol) de borohidreto de sódio é adicionado e é permitido que a mistura chegue até a temperatura ambiente.
[163] A mistura de reação é lavada com uma mistura de solução saturada de NaHCO3 e H2O (1/1). A camada orgânica é seca e o produto bruto é purificado por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) Produto A: C14H21N3OS (M = 279,4 g/mol) ESI-MS: 280 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,83 min (método C) Produto B: C14H21N3OS (M = 279,4 g/mol) ESI-MS: 280 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,79 min (método C)
[164] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo XVII.1) descrito acima:
Rt de HPLC Ex.
Material de partida Estrutura ESI-MS [min] (método)
266 0,69 XVII.2.A [M+H]+ (A)
266 0,66 XVII.2.B [M+H]+ (A)
Exemplo XVIII Exemplo XVIII.1 (via geral) (S)-N-[(1E)-1-(4-Amino-3-nitrofenil)etilideno]-2- metilpropano-2-sulfinamida
[165] Uma mistura de 400 mg (2,00 mmol) de 1-(4-amino- 3-nitrofenil)etan-1-ona, 296 mg (2,44 mmol) de (S)-2- metilpropano-2-sulfinamida, 2,22 ml tetraetoxititânio (2 mol/l) e 8 ml de THF é agitada a 80°C de um dia para o outro. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é diluída com 50 ml de uma mistura de solução saturada de NaCl e H2O (1/1). O precipitado obtido é retirado por filtração, lavado com EtOAc e as camadas são separadas. A camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e preparada para uma cromatografia em coluna. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, DCM/MeOH, MeOH 2-20%). C12H17N3O3S (M = 283,4 g/mol) ESI-MS: 284 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,88 min (método C) Exemplo XIX Exemplo XIX.1 (via geral) (S)-N-[(1S)-1-(4-Amino-3-nitrofenil)etil]-2- metilpropano-2-sulfinamida
[166] A uma mistura de 565 mg (2,00 mmol) de (S)-N-[(1E)- 1-(4-amino-3-nitrofenil)etilideno]-2-metilpropano-2- sulfinamida em 11 ml de THF é adicionado 0,20 ml de H2O e a mistura é resfriada até -50°C. A seguir, 227 mg (5,98 mmol) de borohidreto de sódio são adicionados e é permitido que a mistura chegue até a temperatura ambiente.
[167] A mistura de reação é lavada 2x com solução saturada de NH4Cl. A camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada, e o solvente é removido em vácuo para obter o produto bruto. C12H19N3O3S (M = 285,4 g/mol) ESI-MS: 286 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,85 min (método C) Exemplo XX Exemplo XX.1 (via geral) (S)-N-[(1S)-1-(3,4-Diaminofenil)etil]-2-metilpropano- 2-sulfinamida
[168] Uma mistura de 581 mg (2,00 mmol) de (S)-N-[(1S)- 1-(4-amino-3-nitrofenil)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida, 58,1 mg de Pd/C e 10 ml de THF é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro a 3 bar de pressão de H2. O solvente é evaporado para obter o produto bruto. C12H21N3OS (M = 255,4 g/mol) ESI-MS: 256 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,70 min (método C) Exemplo XXI
Exemplo XXI.1 (via geral) Cloridrato de (1S)-1-(1H-1,3-benzodiazol-6-il)etan-1- amina
[169] Uma mistura de 75,0 mg (0,29 mmol) de (S)-N-[(1S)- 1-(3,4-diaminofenil)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida e 1 ml de trimetoximetano é agitada no refluxo por 30 min. A mistura de reação é diluída com uma mistura de solução saturada de NaHCO3 e H2O (1/1) e extraída 2x com EtOAc. A camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada, e o solvente é removido em vácuo. C13H19N3OS (M = 265,4 g/mol) ESI-MS: 266 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,75 min (método C)
[170] O produto restante é dissolvido em 2 ml de THF e 0,5 ml de HCl (4 mol/l em dioxano) é adicionado a 0°C. É permitido que a mistura de reação chegue até a temperatura ambiente e os solventes são removidos em vácuo para obter o produto. C9H11N3*HCl (M = 197,7 g/mol) ESI-MS: 162 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,10 min (método A) Exemplo XXII Exemplo XXII.1 (via geral) (R)-N-[(1E)-(1H-indazol-4-il)metilideno]-2-
metilpropano-2-sulfinamida
[171] Uma mistura de 330 mg (2,72 mmol) de (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida e 5 ml de DCM é adicionada a 869 mg (5,45 mmol) de sulfato de cobre(2+) seco, e depois 438 mg (3,00 mmol) de 1H-indazol-4-carbaldeído são adicionados e a mistura é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Mais sulfato de cobre(2+) seco é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 1 d. O solvente é removido em vácuo e o produto bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; CyH/EtOAc) para obter o produto. C12H15N3OS (M = 249,3 g/mol) ESI-MS: 250 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,87 min (método B) Exemplo XXIII Exemplo XXIII.1 (via geral) (R)-N-[(1S)-1-(1H-indazol-4-il)etil]-2-metilpropano-2- sulfinamida (R)-N-[(1R)-1-(1H-indazol-4-il)etil]-2-metilpropano-2- sulfinamida
[172] A uma mistura de 220 mg (0,88 mmol) de (R)-N-[(1E)- (1H-indazol-4-il)metilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida em 10 ml de DCM são adicionados gota-a-gota 618 µl (1,85 mmol) de bromo(metil)magnésio (3 mol/l em Et2O) a -48°C e a mistura é agitada por 4 h. Após atingir a temperatura ambiente, os solventes são removidos em vácuo. O produto bruto é dissolvido em DMF e purificado por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter os 2 produtos. Produto A: C13H19N3OS (M = 265,4 g/mol) ESI-MS: 266 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,76 min (método C) Produto B: C13H19N3OS (M = 265,4 g/mol) ESI-MS: 266 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,80 min (método C) Exemplo XXIV Exemplo XXIV.1 (via geral) (1S)-1-(1H-indazol-4-il)etan-1-amina
O
S NH2
NH N N NH NH
[173] Uma mistura de 90,0 mg (0,34 mmol) de (R)-N-[(1S)- 1-(1H-indazol-4-il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida e 5 ml de HCl em MeOH é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes são removidos em vácuo para obter o produto.
C9H11N3 (M = 161,2 g/mol) ESI-MS: 145 [M-NH2]+ Rt (HPLC): 0,38 min (método B) Exemplo XXV Exemplo XXV.1 (via geral) (S)-2-Metil-N-[(1E)-1-(2-metil-2H-indazol-5- il)etilideno]propano-2-sulfinamida
[174] A uma mistura de 70,0 mg (0,40 mmol) de 1-(2-metil- 2H-indazol-5-il)etan-1-ona (CAS: 1159511-28-0) e 2 ml de THF são adicionados 53,6 mg (0,44 mmol) de (S)-2-metilpropano- 2-sulfinamida e 0,39 ml (1,61 mmol) de tetraetoxititânio (85%) e a mistura de reação é agitada a 80°C de um dia para o outro. Mais 0,55 equivalente de (S)-2-metilpropano-2- sulfinamida é adicionado e a mistura é agitada a 80°C por 4 h e em temperatura ambiente ao longo do fim de semana. A mistura de reação é derramada em uma solução diluída de NaCl, EtOAc é adicionado e agitado por 5 min. A seguir, o precipitado obtido é retirado por filtração e as camadas são separadas. A camada de H2O é extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são secas sobre um cartucho separador de fases e o solvente é removido em vácuo para obter o produto. C14H19N3OS (M = 277,4 g/mol) ESI-MS: 278 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,85 min (método C) Exemplo XXVI
Exemplo XXVI.1 (via geral) Cloridrato de (1S)-1-(2-Metil-2H-indazol-5-il)etan-1- amina
[175] A uma mistura de 0,13 g (0,45 mmol) de (S)-2-metil- N-[(1E)-1-(2-metil-2H-indazol-5-il)etilideno]propano-2- sulfinamida, 5 ml de THF e 0,10 ml de H2O, são adicionados 51,8 mg (1,36 mmol) de borohidreto de sódio a -50°C. A mistura de reação é agitada 1 h sem banho de gelo.
[176] A mistura é diluída com solução saturada de NH4Cl e extraída 2x com EtOAc. A seguir, a camada orgânica é seca sobre um cartucho separador de fases e os solventes são removidos em vácuo. C14H21N3OS (M = 279,4 g/mol) ESI-MS: 280 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,83 min (método C)
[177] Ao produto mencionado acima são adicionados 1 ml de THF e 2 ml de HCl (4 mol/l em dioxano) e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 15 min. Os solventes são removidos em vácuo para obter o produto. C10H13N3*HCl (M = 211,7 g/mol) ESI-MS: 159 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,66 min (método C) Exemplo XXVI Exemplo XXVI.1 (via geral) terc-Butil (3S)-3-(N-metilciclopropanoamido) pirrolidina-1-carboxilato
[178] A 0,96 g (4,78 mmol) de terc-butil (3S)-3- (metilamino)pirrolidina-1-carboxilato e 3,33 ml (23,9 mmol) de TEA em 10 ml de DCM é adicionado gota-a-gota 0,50 g (4,78 mmol) de cloreto de ciclopropanocarbonila dissolvido em 3 ml de DCM a 0°C. Após agitação por 10 min a 0°C, a mistura de reação é filtrada e diluída com DCM. A camada orgânica é lavada com uma mistura de solução saturada de NaHCO3 e água (1/1), lavada com solução saturada de NH4Cl e com solução saturada de NaCl. A camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada, e o solvente é removido em vácuo para obter o produto. C14H24N2O3 (M = 268,4 g/mol) ESI-MS: 270 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,52 min (método A) Exemplo XXVII Exemplo XXVII.1 (via geral) Cloridrato de N-Metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il] ciclopropanocarboxamida
[179] Uma mistura de 0,99 g (3,69 mmol) de terc-butil (3S)-3-(N-metilciclopropanoamido)pirrolidina-1-carboxilato e 5 ml (20,0 mmol) de HCl (4 mol/l em dioxano) é agitada em temperatura ambiente por 1 h. Os solventes são removidos em vácuo para obter o produto. C9H16N2O*HCl (M = 204,7 g/mol) ESI-MS: 169 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,57 min (método C) Exemplo XXVIII Exemplo XXVIII.1 (via geral) Cloridrato de (1S)-1-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il}etan-1-amina
[180] Uma mistura de 1,20 g (4,52 mmol) de (S)-2-metil- N-[(1S)-1-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}etil]propano-2- sulfinamida, 5 ml de HCl em dioxano e 10 ml de THF é agitada em temperatura ambiente por 30 min. O precipitado obtido é retirado por filtração e seco em vácuo para obter o produto. C9H11N3*HCl (M = 197,7 g/mol) ESI-MS: 162 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,09 min (método A) Exemplo XXIX Exemplo XXIX.1 (via geral) Metil 6-{[(1S)-1-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}etil] amino}piridina-3-carboxilato
[181] Uma mistura de 0,85 g (4,30 mmol) de cloridrato de (1S)-1-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}etan-1-amina, 0,67 g
(4,30 mmol) de metil 6-fluorpiridina-3-carboxilato, 3,68 (22,0 mmol) de DIPEA e 5 ml de DMSO é agitada a 0°C-120°C por 2 h.
[182] A mistura de reação é purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter o produto. C16H16N4O2 (M = 296,3 g/mol) ESI-MS: 297 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,84 min (método C) Exemplo XXX Exemplo XXX.1 (via geral) Cloridrato de ácido 6-{[(1S)-1-{1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il}etil]amino}piridina-3-carboxílico
[183] Uma mistura de 0,15 g (0,51 mmol) de metil 6- {[(1S)-1-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}etil]amino} piridina-3-carboxilato e 3 ml de HCl semiconcentrado é agitada a 90°C por 4 h. O solvente é removido em vácuo em temperatura ambiente para obter o produto. C15H14N4O2*HCl (M = 318,8 g/mol) ESI-MS: 283 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,56 min (método A) Exemplo XXXI Exemplo XXXI.1 (via geral) Ácido 5-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]-N- [(1S)-1-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}etil]piridin-2-amina trifluoracético
[184] A uma mistura de 0,32 g (1,00 mmol) de cloridrato de ácido 6-{[(1S)-1-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}etil] amino} piridina-3-carboxílico, 0,29 g (1,21 mmol) de cloridrato de terc-butil N-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3- il]carbamato, 1,72 ml (10,0 mmol) de DIPEA e 3 ml de DMF é adicionado 0,46 g (1,21 mmol) de HATU e a mistura é agitada por alguns minutos. A mistura de reação é diluída com MeOH, filtrada e purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH). C25H32N6O3 (M = 464,6 g/mol) ESI-MS: 465 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,92 min (método C)
[185] O produto mencionado acima é dissolvido em 10 ml de DCM e 2,5 ml de TFA são adicionados. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 1 h. C20H24N6O*C2HF3O2 (M = 478,5 g/mol) ESI-MS: 365 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,73 min (método C)
[186] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo XXXI.1) descrito acima:
Condições de Rt de reação Materiais de HPLC Ex. Estrutura ESI-MS partida [min] (método)
1. Temperatura ambiente, 10 min
2. Temperatura 351 0,61 XXXI.2 II.1 ambiente, de um dia [M+H]+ (C) para o outro, evaporação
Exemplo XXXII Exemplo XXXII.1 (via geral) terc-Butil (3S)-3-(1- metilciclobutanoamido)pirrolidina-1-carboxilato
[187] Uma mistura de 0,55 g (4,83 mmol) de ácido 1- metilciclobutano-1-carboxílico, 2,08 ml (12,1 mmol) de DIPEA, 1,94 g (6,04 mmol) e 7,5 ml de DMF é agitada em temperatura ambiente por 30 min. A seguir, 0,75 g (4,03 mmol) de terc-butil (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
[188] A mistura de reação é diluída com EtOAc, lavada com solução semiconcentrada de NaHCO3, 1x com solução saturada de NH4Cl e 2x com solução semissaturada de NaCl. A camada orgânica é seca sobre Na2SO4 e os solventes são removidos em vácuo para obter o produto bruto. C15H26N2O3 (M = 282,4 g/mol) ESI-MS: 183 [M+H-BOC]+ Rt (HPLC): 0,92 min (método C) Exemplo XXXIII Exemplo XXXIII.1 (via geral) Cloridrato de N,1-Dimetil-N-[(3S)-pirrolidin-3- il]ciclobutano-1-carboxamida
[189] A uma mistura de 1,37 g (4,85 mmol) de terc-butil (3S)-3-(1-metilciclobutanoamido)pirrolidina-1-carboxilato e 10 ml de THF é adicionado 0,44 ml (7,03 mmol) de iodometano e a mistura é resfriada até -10°C. A seguir, 0,33 g (8,31 mmol) de hidreto de sódio (60%) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação é diluída com solução semiconcentrada de NaHCO3 e EtOAc e agitada vigorosamente. As camadas são separadas e a camada de H2O é extraída 2x com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre um cartucho separador de fases e os solventes são removidos em vácuo. O produto bruto é purificado por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter o intermediário. C16H28N2O3 (M = 296,4 g/mol) ESI-MS: 241 [M+H-tertbutil]+ Rt (HPLC): 0,98 min (método A)
[190] Ao produto mencionado acima são adicionados 4 ml de MeOH e 4 ml de HCl (4 mol/l em dioxano) e a mistura é agitada em temperatura ambiente ao longo do fim de semana. Os solventes são removidos em vácuo para obter o produto. C11H20N2O*HCl (M = 232,8 g/mol) ESI-MS: 197 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,57 min (método A) Exemplo XXXIV Exemplo XXXIV.1 (via geral) Metil 6-{[(1-benzotiofen-3-il)metil]amino}piridina-3-
carboxilato
[191] A uma mistura de 0,78 g (5,00 mmol) de metil 6- fluorpiridina-3-carboxilato e 10 ml de DMSO são adicionados 2,58 ml (15,0 mmol) de DIPEA e 1,00 g (5,00 mmol) de cloridrato de 1-(1-benzotiofen-3-il)metanamina e a mistura é agitada a 100°C de um dia para o outro. A mistura de reação é filtrada e purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH). As frações são combinadas, o solvente orgânico é removido em vácuo, o precipitado obtido é retirado por filtração, lavado com H2O e dried no ar para obter um sólido branco. C16H14N2O2S (M = 298,4 g/mol) ESI-MS: 299 [M+H]+ Rt (HPLC): 1,00 min (método C) Exemplo XXXV Exemplo XXXV.1 (via geral) Ácido 6-{[(1-benzotiofen-3-il)metil]amino}piridina-3- carboxílico
O OH S HN O HN N N O S
[192] Uma mistura de 1,10 g (3,69 mmol) de metil 6-{[(1- benzotiofen-3-il)metil]amino}piridina-3-carboxilato e 10 ml de HCl (4 mol/l) é agitada a 90°C por 1 h. Ocorreu um precipitado e a mistura de reação é diluída com 50 ml de THF e é agitada a 90°C por 2 h. A seguir, 10 ml de HCl concentrado são adicionados e a mistura é agitada a 90°C por 5 h. Os solventes são removidos em vácuo, e o resíduo é tratado 2x com tolueno, que também é removido em vácuo. O óleo amarelo restante é dissolvido em MeOH e purificado por HPLC (ACN/H2O/HCOOH). C15H12N2O2S (M = 284,3 g/mol) ESI-MS: 285 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,56 min (método C) Exemplo XXXVI Exemplo XXXVI.1 (via geral) Ácido (3S)-1-(6-fluorpiridina-3-carbonil)-N- metilpirrolidin-3-amina trifluoracético
[193] A 2,84 g (14,2 mmol) de terc-butil N-metil-N- [(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato e 9,86 ml (70,8 mmol) de TEA em 40 ml de DCM são adicionados gota-a-gota 2,26 g (14,2 mmol) de cloreto de 2-fluorpiridina-5-carbonila (Nº CAS 65352-94-5) dissolvidos em 30 ml de DCM a 0°C. Após agitação por 10 min a 0°C, a mistura de reação é filtrada e purificada por cromatografia em coluna (sílica gel; DCM/MeOH, 99/1- 90/10). C16H22FN3O3 (M = 323,4 g/mol) ESI-MS: 268 [M+H-tertbutil]+ Rt (HPLC): 0,89 min (método C)
[194] Ao produto mencionado acima são adicionados 25 ml de DCM e 5 ml de TFA e a mistura é agitada em temperatura ambiente ao longo do fim de semana. Os solventes são removidos em vácuo para obter o produto. C11H14FN3O*C2HF3O2 (M = 337,3 g/mol) ESI-MS: 224 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,61 min (método C) Exemplo XXXVII Exemplo XXXVII.1 (via geral) N-[(3S)-1-(6-fluorpiridina-3-carbonil)pirrolidin-3- il]-N-metilciclopropanocarboxamida
O
N NH O O Cl
F N N N O O F F F N OH F
[195] A 2,40 g (7,12 mmol) de ácido (3S)-1-(6- fluorpiridina-3-carbonil)-N-metilpirrolidin-3-amina trifluoracético e 4,95 ml (35,6 mmol) de TEA em 40 ml de DCM é adicionado gota-a-gota 0,82 g (7,83 mmol) de cloreto de ciclopropanocarbonila dissolvido em 10 ml de DCM a 0°C. Após agitação por 10 min a 0°C, a mistura de reação é lavada com uma mistura de solução saturada de NaHCO3 e água (1/1) e com solução saturada de NaCl. A camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada, e o solvente é removido em vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH 99/1-90/10) para obter o produto. C15H18FN3O2 (M = 291,3 g/mol) ESI-MS: 292 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,72 min (método A)
Exemplo XXXVIII Exemplo XXXVIII.1 (via geral) terc-Butil (3S)-3-ciano-3-metilpirrolidina-1- carboxilato terc-Butil (3R)-3-ciano-3-metilpirrolidina-1- carboxilato
A reação é realizada sob atmosfera de Ar.
A uma mistura de 2,70 g (13,8 mmol) de terc-butil 3-cianopirrolidina-1- carboxilato e 40 ml de THF são adicionados 15,1 ml (15,1 mmol) de LiHMDS a -78°C.
Após agitação 30 min a -78°C, 1,28 ml (20,6 mmol) de iodometano são adicionados gota-a-gota.
A mistura de reação é agitada 30 min a -78°C e 30 min em temperatura ambiente.
A mistura é derramada em 100 ml de uma mistura de solução aquosa saturada de NH4Cl e água (1:1) e extraída 2x com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com salmoura, é seca sobre MgSO4, filtrada, e o solvente é evaporado.
O produto bruto é purificado por SFC quiral (método G). * ou ** A estereoquímica absoluta no centro quiral dos compostos enantiomericamente puros não foi determinada.
Produto A (que elui em primeiro lugar): C11H18N2O2 (M = 210,3 g/mol)
Rt (HPLC): 2,58 min (método J) Produto B (que elui em segundo lugar): C11H18N2O2 (M = 210,3 g/mol) Rt (HPLC): 3,65 min (método J) Exemplo XXXIX Exemplo XXXIX.1 (via geral) Cloridrato de (3S)-3-metilpirrolidina-3-carbonitrila
[196] A uma mistura de 1,25 g (5,95 mmol) de terc-butil 3-ciano-3-metilpirrolidina-1-carboxilato (Exemplo XIII.1.A) em 10 ml de dioxano são adicionados 2,97 ml (11,9 mmol) de HCl (4 M em dioxano) e a mistura é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O precipitado obtido é retirado por filtração, lavado com dioxano e seco no ar. C6H10N2*HCl (M = 146,6 g/mol) ESI-MS: 111 [M+H]+ Rf (TLC): 0,3 (SiO2, DCM/MeOH/NH3 9/1/0.1) Exemplo XXXX Exemplo XXXX.1 (via geral) Ácido 6-[({imidazo[1,5-a]piridin-1-il}metil)amino] piridina-3-carboxílico
[197] Uma mistura de 250 mg (1,77 mmol) de ácido 6- fluorpiridina-3-carboxílico, 651 mg (3,54 mmol) de cloridrato de 1-{imidazo[1,5-a]piridin-1-il}metanamina, 980 mg (7,09 mmol) de carbonato de potássio e 2 ml de DMSO é agitada a 150°C de um dia para o outro.
[198] A mistura de reação é filtrada e purificada por HPLC (ACN/H2O/HCOOH). C14H12N4O2 (M = 268,3 g/mol) ESI-MS: 269 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,3 min (método H)
[199] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo XXXX.1) descrito acima:
Rt de
HPLC Ex. Materiais de partida Estrutura ESI-MS [min] (método)
HN N
O 269 0,23 XXXX.2 OH [M+H]+ (H)
N N H
Exemplo XXXXI Exemplo XXXXI.1 N-(3-ciano-4-metil-2-nitrofenil)acetamida
[200] A 65,0 g (XXX mmol) de 5-amino-2-metilbenzonitrila são adicionados 85 ml de anidrido acético (solução é formada; reação exotérmica). Durante o resfriamento, ocorre cristalização do produto. Éter é adicionado à mistura de reação, o precipitado é retirado por filtração e lavado com éter para obter o intermediário úmido.
[201] Oitenta e cinco g de intermediário úmido são adicionados em porções a 300 ml de HNO3 fumegante a -30°C. A mistura de reação é agitada por 5 min, e depois a mistura de reação é derramada em água gelada. O precipitado obtido é retirado por filtração e lavado com H2O. O sólido é seco de um dia para o outro no ar, e depois recristalizado de EtOH. C10H9N3O3 (M = 219,2 g/mol) Exemplo XXXXII Exemplo XXXXII.1 2,6-Dimetil-1H-1,3-benzodiazol-7-carbonitrila
[202] Uma mistura de 22 g (0,1 mol) de N-(3-ciano-4- metil-2-nitrofenil)acetamida, 2 g de Pd/C (10%) e 800 ml de MeOH é tratada com 5 bar de pressão de H2 em temperatura ambiente por X h. A mistura é filtrada e o solvente é removido em vácuo para obter o intermediário.
[203] Dezoito g (0,10 mol) do intermediário e 400 ml de MeOH são aquecidos (solução) e durante 30 min no refluxo gás de HCl é borbulhado na reação. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o precipitado branco obtido é retirado por filtração e lavado com Et2O. C10H9N3 (M = 171,2 g/mol) Rf (TLC): 0,55 (DCM/MeOH 9/1) Exemplo XXXXIII Exemplo XXXXIII.1 1-(2,6-Dimetil-1H-1,3-benzodiazol-7-il)metanamina
[204] Uma mistura de 2,80 g (16,4 mmol) de 2,6-dimetil- 1H-1,3-benzodiazol-7-carbonitrila, 1,00 g de níquel de Raney e 50 ml de NH3 em MeOH é agitada a 50°C e 3 bar de pressão de H2 por X h. A mistura de reação é filtrada e o solvente é removido em vácuo. O produto bruto restante é triturado com Et2O e o produto é retirado por filtração como um sólido branco. C10H13N3 (M = 175,2 g/mol) Rf (TLC): 0,12 (DCM/MeOH/NH3 9/1/0,1)
Preparação de Compostos finais Exemplo 1 Exemplo 1.1 (via geral) 3-[(3S)-1-{6-[({imidazo[1,2-a]piridin-3-il}metil) amino]piridina-3-carbonil}pirrolidin-3-il]-1,3-oxazolidin- 2-ona
[205] A uma mistura de 50,0 mg (0,16 mmol) de cloridrato de ácido 6-[({imidazo[1,2-a]piridin-3-il}metil)amino] piridina-3-carboxílico (Exemplo II.1) e 37,9 mg (0,20 mmol) de cloridrato de 3-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1,3-oxazolidin-2- ona (Exemplo III.1) em 2 ml de DMF e 168 µl (0,98 mmol) de DIPEA são adicionados 93,6 mg (0,25 mmol) de HATU e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 10 min.
[206] A mistura é purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter o produto. C21H22N6O3 (M = 406,4 g/mol) ESI-MS: 407 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,67 min (método C)
[207] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo 1.1) descrito acima:
Condições de Rt de reação Materiais de HPLC Ex. Estrutura ESI-MS partida [min] (método) 433 0,81
1.2 XXX.1 XXVII.1 [M+H]+ (C) 458 0,80
1.3 XXXI.1 [M+H]+ (C) 447 0,85
1.4 XXXI.1 [M+H]+ (C)
447 0,67
1.5 XXXI.1 [M+H]+ (A) 483 0,84
1.6 XXXI.1 [M+H]+ (C) 458 0,63
1.7 XXXI.1 [M+H]+ (A) 461 0,87
1.8 XXX.1 XXXIII.1 [M+H]+ (C)
365 0,73
1.9 XXXI.1 [M+H]+ (C) 483 0,67
1.10 XXXI.1 [M+H]+ (A) 461 0,69
1.11 XXXI.1 [M+H]+ (C) 469 0,54
1.12 XXXI.2 [M+H]+ (E)
444 0,72
1.13 XXXI.2 [M+H]+ (C) 447 0,78
1.14 XXXI.2 [M+H]+ (C)
O O
N N 405 0,68
1.15 II.1 III.2 N N N [M+H]+ (C)
H
N 419 0,73
1.16 XXXI.2 [M+H]+ (C)
Temperatura ambiente, de 361 0,49
1.17 XXXX.1 XXXIX.1 um dia para [M+H]+ (D) o outro Temperatura ambiente, de 361 0,46
1.18 II.1 XXXIX.1 um dia para [M+H]+ (D) o outro Temperatura ambiente, de 361 0,47
1.19 XXXX.2 XXXIX.1 um dia para [M+H]+ (D) o outro * A estereoquímica no centro quiral do composto enantiomericamente e diastereomericamente puro não foi determinada.
Exemplo 2 Exemplo 2.1 (via geral) N-[(3S)-1-(6-{[(5-cloro-1H-indazol-3- il)metil]amino}piridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N- metilacetamida
[208] A uma mistura de 26,5 mg (0,10 mmol) de N-[(3S)- 1-(6-fluorpiridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N- metilacetamida em 1 ml de DMSO são adicionados 51,6 µl (0,30 mmol) de DIPEA e 21,8 mg (0,12 mmol) de (5-cloro-1H-indazol- 3-il)metanamina e a mistura de reação é agitada de um dia para o outro a 100°C.
[209] A mistura é filtrada e purificada por HPLC (ACN/H2O/TFA) para obter o produto. C21H23ClN6O2 (M = 426,9 g/mol) ESI-MS: 427 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,44 min (método G)
[210] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo 2.1) descrito acima:
Condições de reação Rt de HPLC Ex. Materiais de partida Estrutura ESI-MS [min] (método) 417 0,54
2.2 IV.1 2N [M+H]+ (F)
H 443 0,56
2.3 IV.1 100°C, 1,5 d [M+H]+ (F)
120°C de um 410 0,60
2.4 IV.1 dia para o [M+H]+ (B) outro 406 0,44
2.5 IV.1 [M+H]+ (G) 120°C de um 409 0,50
2.6 IV.1 dia para o [M+H]+ (F) outro
Exemplo 3 Exemplo 3.1 (via geral) N-[(3S)-1-(6-{[(1-benzotiofen-3- il)metil]amino}piridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N- metilacetamida
[211] A uma mistura de 250 mg (0,94 mmol) de N-[(3S)-1- (6-fluorpiridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N- metilacetamida em 10 ml de DMSO são adicionados 486 µl (0,28 mmol) de DIPEA e 226 mg (0,11 mmol) de cloridrato de 1-(1- benzotiofen-3-il)metanamina e a mistura de reação é agitada de um dia para o outro a 100°C. A mistura é filtrada e purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH). Após liofilização, o produto é purificado novamente por cromatografia em coluna (sílica gel; DCM/MeOH, 7/3). Os solventes são removidos em vácuo e o produto restante é dissolvido em dioxano e liofilizado. C22H24N4O2S (M = 408,5 g/mol) ESI-MS: 409 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,86 min (método C) Exemplo 4 Exemplo 4.1 (via geral) N-[(3S)-1-{6-[({imidazo[1,2-a]piridin-3- il}metil)amino] piridina-3-carbonil}pirrolidin-3-il]-N- metilciclobutanocarboxamida
[212] A uma mistura de 0,15 g (0,49 mmol) de cloridrato de ácido 6-[({imidazo[1,2-a]piridin-3- il}metil)amino]piridina-3-carboxílico, 0,16 g (0,74 mmol) de cloridrato de N-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]ciclo butanocarboxamida, 0,84 ml (0,49 mmol) de DIPEA em 3 ml de DMF são adicionados 0,28 g (0,74 mmol) de HATU e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 5 minutos.
A mistura é purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH). O solvente orgânico é removido em vácuo e a solução restante é diluída com solução saturada de NaHCO3 e é extraída 2x com DCM.
A camada orgânica é seca sobre um cartucho separador de fases e o solvente é removido em vácuo.
O sólido restante é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; DCM/MeOH, 98/2-80/20). Os solventes são removidos em vácuo para obter o produto.
C24H28N6O2 (M = 432,5 g/mol) ESI-MS: 433 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,78 min (método C) Exemplo 5 Exemplo 5.1 (via geral) N-Metil-N-[(3S)-1-{6-[({tieno[3,2-c]piridin-7- il}metil)amino]piridina-3-carbonil}pirrolidin-3- il]acetamida
[213] A uma mistura de 30,0 mg (0,11 mmol) de N-[(3S)- 1-(6-fluorpiridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N- metilacetamida em 1 ml de DMSO são adicionados 58,3 µl (0,34 mmol) de DIPEA e 20,4 mg (0,12 mmol) de 1-{tieno[3,2- c]piridin-7-il}metanamina e a mistura de reação é agitada de um dia para o outro a 120°C.
[214] A mistura é filtrada e purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter o produto. C21H23N5O2S (M = 409,5 g/mol) ESI-MS: 410 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,45 min (método D)
[215] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo 5.1) descrito acima:
Condições de Rt de reação Materiais de HPLC Ex. Estrutura ESI-MS partida [min] (método) 421 0,79
5.2 IV.1 IX.1 [M+H]+ (C) 393 0,71
5.3 IV.1 [M+H]+ (C) 100°C, de um dia para 433 0,47
5.4 IV.1 o outro, [M+H]+ (D) 24 h 100°C
O O N
N HN N 110°C, de um dia para 471 0,52
5.5 IV.1 N
H
N o outro [M+H]+ (D) Br 100°C, de um dia para 392 0,48
5.6 IV.1 o outro [M+H]+ (E)
NH
N 393 0,67
5.7 IV.1 [M+H]+ (C) NH2 100°C, de um dia para 407 0,74
5.8 IV.1 X.1 o outro [M+H]+ (C)
407 0,65
5.9 IV.1 120°C, 4 h [M+H]+ (H) 406 0,79
5.10 IV.1 [M+H]+ (C) 100°C, de um dia para 404 0,48
5.11 IV.1 o outro [M+H]+ (E)
N 393 0,69
N HCl
5.12 IV.1 [M+H]+ (C) HCl H2N
HN N
O O 120°C, 4 h;
N N 393 0,56
5.13 IV.1 N N 120°C, de um dia para H [M+H]+ (H) o outro NH2
O O 120°C de um dia para N o outro, 0,75
N
N N N 393 0,75
HN N
5.14 IV.1 HN H equivalente adicional [M+H]+ (C) de amina, 120°C de um dia para o outro
O
NH HN N N 441 0,54
5.15 IV.1 XIII.1 N 100°C, 2d [M+H]+ (D)
O N 100°C, de um dia para 392 0,53
5.16 IV.1 o outro [M+H]+ (D)
100°C, de um dia para 392 0,51
5.17 IV.1 o outro [M+H]+ (D) NH2
NH
N HCl 408 0,66
5.18 IV.1 [M+H]+ (C) HCl H2N
N HCl Purificação dupla por 393 0,43
N
5.19 IV.1 HPLC [M+H]+ (D) H2N
O F NH HN
N N Cl N 459 0,56
5.20 IV.1 XV.1 100°C, 2 d O N [M+H]+ (D) 398 0,79
5.21 IV.1 120°C, 5 h [M+H]+ (C)
N NH
O O Purificação dupla por 393 0,71
5.22 IV.1 N N HPLC [M+H]+ (C)
N N H
407 0,45
5.23 IV.1 100°C, 2 d [M+H]+ (D)
N O O
N 404 0,55
5.24 IV.1 N N N [M+H]+ (A)
H 421 0,79
5.25 IV.1 IX.2 [M+H]+ (C) 404 0,46
5.26 IV.1 100°C, 2 d [M+H]+ (D)
O O N
N N N 421 0,75
5.27 IV.1 IX.3 N N 120°C, fim de semana
H [M+H]+ (C) NH2
N
NH 397 0,76
5.28 IV.1 100°C, fim de semana [M+H]+ (C) HCl H2N 394 0,67
N
5.29 IV.1
N [M+H]+ (C)
N
404 0,54
5.30 IV.1 100°C, 2 d [M+H]+ (D)
O N HN N N
S Purificação dupla por 410 0,54
5.31 IV.1 O N HPLC [M+H]+ (E) NH2
O O N Purificação dupla por 421 0,78 HCl
N
5.32 IV.1 N N N H HPLC [M+H]+ (C)
N N N O
OH NH2 HO
O 100°C, de um dia para 392 0,59
5.33 IV.1
NH o outro [M+H]+ (D)
O N O
N NH2 409 0,42
5.34 IV.1 N NH 100°C, 2 d
N [M+H]+ (D)
O O O N
N 412 0,75
5.35 IV.1 N N N N [M+H]+ (C)
H
120°C 4 h, + 3 O O equivalentes de
N N DIPEA, 120°C de um N N 407 0,69
H
5.36 IV.1 XXI.1 dia para o outro, + 1
N
NH [M+H]+ (C) equivalente de amina, 120°C de um dia para o outro
O O N N N N
H N 421 0,78
5.37 IV.1 IX.6 N [M+H]+ (C) 100°C de um dia para o outro, 1,4 421 0,75
5.38 IV.1 XXVI.1 equivalente adicional [M+H]+ (C) de amina 100°C de um dia para o outro
XXXVII 435 0,92
5.39 .1 [M+H]+ (C) 100°C, de um dia para 421 0,47
5.40 IV.1 XXXXIII.1 o outro [M+H]+ (D)
Exemplo 6 Exemplo 6.1 (via geral) N-Metil-N-[(3S)-1-(6-{[(6-metil-1H-indazol-4- il)metil]amino}piridina-3-carbonil)pirrolidin-3- il]acetamida
[216] A reação é realizada sob atmosfera de Ar.
[217] Uma mistura de 50,0 mg (0,11 mmol) de N-[(3S)-1- (6-{[(6-bromo-1H-indazol-4-il)metil]amino}piridina-3- carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida, 22,1 µl (0,16 mmol) de trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano, 0,11 ml de solução de Na2CO3 (2 mol/l) e 5 ml de dioxano é desgaseificada e purgada com argônio. A seguir, 4,33 mg (0,01 mmol) de Pd(dppf)Cl2 são adicionados e a mistura de reação é agitada a 100°C por 2 h.
[218] Os solventes são removidos em vácuo, o produto bruto é dissolvido em EtOAc e filtrado. O filtrado é lavado com solução saturada de NaCl, seco sobre Na2SO4 e o solvente é removido em vácuo. O produto bruto é dissolvido em DMF e purificado por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter o produto. C22H26N6O2 (M = 406,5 g/mol) ESI-MS: 407 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,48 min (método D) Exemplo 7 Exemplo 7.1 (via geral) N-[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-(1H-indazol-4-il)etil]amino}
piridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida
[219] Uma mistura de 50,0 mg (0,19 mmol) de N-[(3S)-1- (6-fluorpiridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N- metilacetamida, 33,4 mg (0,21 mmol) de (1S)-1-(1H-indazol- 4-il)etan-1-amina, 113 µl (1,00 mmol) de DIPEA e 2 ml de NMP é agitada a 110°C por 15 h em um frasco fechado. A mistura de reação é filtrada e purificada 2x por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter o produto. C22H26N6O2 (M = 406,5 g/mol) ESI-MS: 407 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,47 min (método E) Exemplo 8 Exemplo 8.1 (via geral) 3-[(3S)-1-(6-{[(1-benzotiofen-3- il)metil]amino}piridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-1,3- oxazolidin-2-ona
O O O O OH O O N N HN N N HN
HN N HCl
S S
[220] A uma mistura de 28,4 mg (0,10 mmol) de ácido 6- {[(1-benzotiofen-3-il)metil]amino}piridina-3-carboxílico, 19,3 mg (0,10 mmol) de cloridrato de 3-[(3S)-pirrolidin-3- il]-1,3-oxazolidin-2-ona, 41,8 mg (0,11 mmol) de HATU e 1 ml de DMF são adicionados 56,8 µl (0,33 mmol) de DIPEA e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
[221] A mistura é filtrada sobre Al2O3, lavada com 0,5 ml de DMF e é purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter o produto. C22H22N4O3S (M = 422,5 g/mol) ESI-MS: 423 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,66 min (método D)
[222] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo 8.1) descrito acima:
Condições de reação Rt de HPLC Materiais de Ex. Estrutura ESI-MS [min] partida (método) 421 0,67
8.2 XXXV.1 III.2 [M+H]+ (D)
Exemplo 9 Exemplo 9.1 (via geral) N-[(3S)-1-(6-{[(1-benzotiofen-3-il)metil]amino} piridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N- metilciclobutanocarboxamida
O O N OH N HN HN N
HN N N O Cl
S H O S
[223] A uma mistura de 28,4 mg (0,10 mmol) de ácido 6- {[(1-benzotiofen-3-il)metil]amino}piridina-3-carboxílico, 21,9 mg (0,10 mmol) de cloridrato de N-metil-N-[(3S)- pirrolidin-3-il]ciclobutanocarboxamida, 56,8 µl (0,33 mmol) de DIPEA e 1 ml de DMF são adicionados 41,8 mg (0,11 mmol) de HATU e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
[224] A mistura é filtrada sobre Al2O3, lavada com 0,5 ml de DMF e é purificada por HPLC (ACN/H2O/TFA) para obter o produto. C22H22N4O3S (M = 448,6 g/mol) ESI-MS: 449 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,59 min (método F)
[225] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo 9.1) descrito acima:
Condições de reação Rt de HPLC Ex. Materiais de partida Estrutura ESI-MS [min] (método) 377 0,55
9.2 XXXV.1 XXXIX.1 [M+H]+ (F) * A estereoquímica no centro quiral do composto enantiomericamente e diastereomericamente puro não foi determinada.
Métodos analíticos por HPLC Método A
Volume % de água Volume % de Fluxo Tempo (min) (incluindo TFA 0,1%) ACN [ml/min]
0,00 97 3 2,2
0,20 97 3 2,2
1,20 0 100 2,2
1,25 0 100 3,0
1,40 0 100 3,0
Coluna analítica: Sunfire (Waters) 2,5 µm; 3,0 x 30 mm; temperatura da coluna: 60°C Método B
Tempo Volume % de água Volume % de Fluxo (min) (incluindo TFA 0,1%) ACN [ml/min]
0,00 97 3 2,2
0,20 97 3 2,2
1,20 0 100 2,2
1,25 0 100 3,0
1,40 0 100 3,0
Coluna analítica: Stable Bond (Agilent) 1,8 µm; 3,0 x 30 mm; temperatura da coluna: 60°C Método C
Volume % de água Volume % de Fluxo Tempo (min) (incluindo 0,1% ACN [ml/min] NH4OH)
0,00 97 3 2,2
0,20 97 3 2,2 1,20 0 100 2,2
1,25 0 100 3
1,40 0 100 3
Coluna analítica: XBridge C18 (Waters) 2,5 µm; 3,0 x 30 mm; temperatura da coluna: 60°C Método D Gradiente/ % de % de Solvente Fluxo Temp.
Solvente Solvente [Acetonitrila] [ml/min] [°C] Tempo [min] [Água NH3 0,1%] 0,0 95,0 5,0 1,5 60,0 1,3 0,0 100,0 1,5 60,0 1,5 0,0 100,0 1,5 60,0 1,6 95,0 5,0 1,5 60,0 Coluna preparativa: XBridge (Waters) C18_3,0 x 30 mm; 2,5 µm Método E Gradiente/ % de % de Solvente Fluxo Temp.
Solvente Solvente [Acetonitrila] [ml/min] [°C] Tempo [min] [Água NH3 0,1%] 0,0 95,0 5,0 1,5 60,0 1,3 0,0 100,0 1,5 60,0 1,5 0,0 100,0 1,5 60,0 1,6 95,0 5,0 1,5 60,0 XBridge C18_3,0 x 30 mm; 2,5 µm (Waters) Método F Gradiente/ % de % de Solvente Fluxo Temp.
Solvente Solvente [Acetonitrila [ml/min] [°C] Tempo [min] [Água TFA TFA 0,08% 0,1% (v/v)] (v/v)] 0,0 95,0 5,0 1,5 60,0 1,3 0,0 100,0 1,5 60,0
Gradiente/ % de % de Solvente Fluxo Temp.
Solvente Solvente [Acetonitrila [ml/min] [°C] Tempo [min] [Água TFA TFA 0,08% 0,1% (v/v)] (v/v)] 1,5 0,0 100,0 1,5 60,0 1,6 95,0 5,0 1,5 60,0 Coluna preparativa: Sunfire (Waters) C18_3,0 x 30 mm; 2,5 µm Método G Gradiente/ % de % de Solvente Fluxo Temp.
Solvente Solvente [Acetonitrila [ml/min] [°C] Tempo [min] [Água TFA TFA 0,08% 0,1% (v/v)] (v/v)] 0,0 95,0 5,0 1,5 60,0 1,3 0,0 100,0 1,5 60,0 1,5 0,0 100,0 1,5 60,0 1,6 95,0 5,0 1,5 60,0 Coluna preparativa: Sunfire (Waters) C18_3,0 x 30 mm; 2,5 µm Método H Gradiente/ % de % de Fluxo Temp.
Solvente Solvente Solvente [ml/min] [°C] Tempo [min] [Água FA [Acetonitril 0,1% (v/v)] a] 0,0 97,0 3,0 2,2 60,0 0,2 97,0 3,0 2,2 60,0 1,2 0,0 100,0 2,2 60,0 1,25 0,0 100,0 3,0 60,0 1,4 0,0 100,0 3,0 60,0 Sunfire C18_3,0 x 30 mm; 2,5 µm (Waters) Método I
Gradiente/ % de % de Fluxo Temp. Contra- Solvente Solvente Solvente [ml/min] [°C] pressão Tempo [scCO2] [IPA 20 mM [kPa] [min] de NH3] 0,0 75,0 25,0 4,0 40,0 14.996,09 10,0 75,0 25,0 4,0 40,0 14.996,09 CHIRAL ART® Celulose SC; 4,6 x 250 mm; 5 µm (Agilent) Método J Gradiente/ % de % de Fluxo Temp. Contra- Solvente Solvente Solvente [ml/min] [°C] pressão Tempo [scCO2] [IPA 20 mM [kPa] [min] de NH3] 0,0 95,0 5,0 4,0 40,0 14.996,09 10,0 95,0 5,0 4,0 40,0 14.996,09 CHIRAL ART® Celulose SC; 4,6 x 250 mm; 5 µm (YMC) Descrição de propriedades biológicas Ensaio enzimático de Vanina-1:
[226] Os compostos de teste são dissolvidos em DMSO 100% em uma concentração de 10 mM e, em uma primeira etapa, diluídos em DMSO até uma concentração de 5 mM, seguida por etapas de diluição serial em DMSO 100%. O fator de diluição e o número de etapas de diluição podem variar de acordo com as necessidades. Tipicamente, 8 concentrações diferentes por diluições de 1:5 são preparadas, uma diluição intermediária adicional das substâncias é realizada com tampão de ensaio, resultando em uma concentração final de DMSO no ensaio de 1%.
[227] 0,1 nM de Vanina-1 FLAG-tagged (AA 22-493, T26I, produzida internamente) e os compostos de teste são incubados em temperatura ambiente por 20 minutos em tampão de ensaio
(1 mM de DTT, Brij-35 0,0025%, 50 mM de HEPES, pH 7,5). D- Pantetina (Sigma, Nº de Catálogo P2125-5G) em tampão de ensaio é adicionada (concentração final de 3 µM) e incubada por mais 30 minutos em temperatura ambiente. O volume de ensaio total tipicamente é de 40 µl, mas pode ser ajustado de acordo com as necessidades. A reação é interrompida por adição de um volume igual de solução de interrupção à medida que a mistura de reação alcança 100 nM de HD-ácido pantotênico (como um padrão interno) e TFA 1%. As placas de ensaio são centrifugadas por 2 minutos e a formação de ácido pantotênico é detectada por Espectrometria de Massa RapidFire (fase móvel A: ácido fórmico 0,1% e ácido trifluoracético 0,01% em água; fase móvel B: acetonitrila 47,5%, metanol 47,5%, ácido fórmico 0,1% e ácido trifluoracético 0,01% em água) usando um cartucho C18 de 12 µl (Nº de Catálogo Agilent G9205A).
[228] Os valores apresentados na Tabela I resultam de medições de uma ou mais amostras. No caso de múltiplas medições, são apresentados os valores da média geométrica.
[229] Ensaio de sangue total humano: Panteteinase (vanina) converte panteteína em ácido pantotênico e cisteamina. Consequentemente, no protocolo descrito, a atividade de vanina é quantificada por formação de ácido pantotênico após suplementação de panteteína por meio de pantetina. O ensaio é aplicável para identificar inibidores de vanina. Estoques de composto são dissolvidos em DMSO a 10 mM. Diluições adicionais são realizadas em meio RPMI 1640 (Gibco, Nº A-10491-01) e as concentrações finais no ensaio são de 0,032 nM - 500 nM.
[230] Sangue humano é retirado para uma bolsa de sangue
(heparina 1%, 50 I.E./ml). O sangue é dividido em alíquotas em cavidades de placas de 96 poços profundos a 290 µl e misturado com 10 µl de solução de composto ou veículo (30 segundos a 1.400 rpm em uma agitadora). O equilíbrio ocorre em temperatura ambiente, 250 rpm e por 30 min.
O ensaio é iniciado por adição de 10 µl de solução de substrato (20 µM de pantetina em 1 mM de DTT, Brij-35 0,0025%, 50 mM de HEPES, pH 7,5) a cada poço, exceto para alguns poços vazios que só recebem 10 ml de tampão de substrato (1 mM de DTT, Brij-35 0,0025%, 50 mM de HEPES, pH 7,5). As amostras são cuidadosamente agitadas (30 segundos, 1.400 rpm) e é permitido que a reação ocorra em temperatura ambiente, 250 rpm e por 5 min.
A reação é interrompida por adição de uma inibidor instrumental de vanina em excesso (BI-1 concentrado total 10 µM). A centrifugação da placa ocorre a 4°C, 665 G por 10 min.
A seguir, as amostras de plasma sanguíneo (100 µl) são transferidas para outra placa de 96 poços profundos e as proteínas são precipitadas (5 min no gelo) por adição de 100 µl de solução de precipitação gelada (1 µM de ácido pantotênico marcado (di-β-alanina-13C6, 15N2 sal de cálcio, Sigma, Nº 705837) em acetonitrila). A seguir, a placa é centrifugada (4°C, 3220 G, 10 min) e os sobrenadantes (50 µl) são coletados em outra placa de 96 poços profundos e misturados (10 segundos, 1.400 rpm) com 150 µl de ácido fórmico gelado (0,1%, Carl Roth GmbH+Co.KG, Nº CP03.1). A formação de ácido pantotênico é detectada por Espectrometria de Massa RapidFire.
Um TripleQuad 6500+ (ABSciex, Alemanha) é equipado com um sistema LC-1290, um auto-amostrador RapidFire (Agilent, Alemanha) e um cartucho C18 Tipo C 12 µl (Nº de Catálogo Agilent G9526-80000). A fase móvel A consiste em ácido fórmico 0,09% e ácido trifluoracético 0,01% em água e a fase móvel B em ácido fórmico 0,09% e ácido trifluoracético 0,01% em acetonitrila/metanol/água = 47,5/47,5/5. Síntese do inibidor instrumental BI-1:
[231] A 70 ml de MeOH são adicionados 5,40 g (28,8 mmol) de cetona 1 (síntese descrita em Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6.856) e 12,9 g (34,6 mmol) de CeCl3*7 H2O. A mistura de reação é resfriada até -15°C antes de serem adicionados 2,18 g (57,7 mmol) de NaBH4 em porções. A mistura de reação é agitada por 3 h a 0°C. A reação é extinta pela adição de solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e o solvente é removido em vácuo.
[232] Uma solução agitada de 6,29 g (52,8 mmol) de cloreto de tionila em 50 ml de acetonitrila é resfriada até -50°C e uma solução de 4 g (21,1 mmol) em ACN do produto mencionado acima é adicionada gota-a-gota. Quando a adição termina, então 258 mg (2,11 mmol) de DMAP são adicionados em uma porção. A mistura é agitada por 15 min, mantendo a temperatura abaixo de -40°C, e depois 8,36 g (106 mmol) de piridina seca são adicionados, mantendo a temperatura externa a -40°C. A agitação é continuada por 1 h. EtOAc é adicionado, agitado por 5 minutos, e aparece uma suspensão (sal de piridina), que é filtrada e lavada com EtOAc. AO filtrado são adicionados 12 ml de Na2HPO4 saturada lentamente. A solução resultante é agitada por 40 minutos. Duas camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com 10 ml de NaHSO4 aquoso 1 M, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, EtOAc 8% em hexano). C9H17NO4S (M = 235,3 g/mol) ESI-MS: 258 [M+Na]+ Rf (TLC, sílica gel) 0,4 (PE/EtOAc 3/1)
[233] A uma solução de 1,00 g (0,004 mol) do produto descrito acima em 10.000 ml de EtOAc, é adicionado 1,36 g (0,006 mol) de NaIO4 em 10 ml de H2O. A seguir, 44 mg (0,2 mmol) de RuCl3 são adicionados e a mistura é agitada a 0 até 15°C por 12 h. A mistura é extinta com H2O (20 ml) e extraída com EtOAc. A seguir, a fase orgânica é lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, PE/EtOAc=10:1 a 3:1). C9H17NO5S (M = 251,3 g/mol) ESI-MS: 252 [M+H]+ Rf (TLC, sílica gel) 0,55 (PE/EtOAc 3/1)
[234] Quatro g (14,3 mmol) de metil 5-hidróxi-6- iodopiridina-3- carboxilato são adicionados a 40 ml de DMF. A esta são adicionados 602 mg (15,1 mmol) de hidreto de sódio. Após evolução de gás, 5,40 g (21,5 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada a 75°C por 1,5 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com EtOAc e enxaguada com água. Os orgânicos são secos, filtrados e evaporados.
[235] O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, MeOH 0-5%/CH2Cl2). C16H23IN2O5 (M = 450,3 g/mol) ESI-MS: 451 [M+H]+
[236] Cinco g (11,1 mmol) do produto mencionado acima são adicionados em 50 ml de MeOH e 10 ml de CH2Cl2. A esta são adicionados 50 ml de HCl 4 M em dioxano. Após 3 h, os voláteis são removidos em vácuo e o resíduo usado sem purificação adicional.
[237] 3,28 g (9,37 mmol) do produto mencionado acima, 105 mg (0,47 mmol) de Pd(OAc)2, 0,33 g (0,56 mmol), 9,9- dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,33 g; 0,56 mmol; 6,00 mol%) e 9,16 g (28,1 mmol) de carbonato de césio são adicionados a 100 ml de dioxano e a mistura é desgaseificada cuidadosamente. A mistura de reação é agitada a 90°C sob argônio por 4 h. Os sólidos são filtrados através de um plugue de Celite® e evaporados. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, MeOH 0-5%/CH2Cl2).
[238] 1,50 g (6,75 mmol) do produto mencionado acima é adicionado a 5 ml de MeOH e 70 ml de água. A esta são adicionados 323 mg (13,5 mmol) de LiOH e a mistura de reação é agitada a 50°C por 1 h. A reação é filtrada e o MeOH é removido em vácuo. A camada aquosa é neutralizada com 1 M de HCl. Os sólidos são filtrados e é permitido que sequem e são usados sem purificação adicional. C10H12N2O3 (M = 208,2 g/mol) ESI-MS: 209 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,60 min (método A)
[239] Novecentos e quinze mg (4,39 mmol) do produto mencionado acima são dissolvidos em 20 ml de DMF. A esse são adicionados 0,86 g (4,83 mmol) de intermediário XVI e 1,84 ml (13,2 mmol) de TEA, seguidos por 1,84 g (4,83 mmol) de HATU. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 16 h.
[240] Os voláteis são removidos em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (cartucho KP-Nh Biotage, MeOH 0-10%/EtOAc). C17H24N4O3 (M = 332,4 g/mol) ESI-MS: 333 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,63 min (método A)
[241] Outras características e vantagens da presente invenção ficarão evidentes a partir dos Exemplos mais detalhados seguintes que ilustram, como forma de exemplo, os princípios da invenção. Tabela I: Propriedades biológicas de representativos da presente invenção. VNN-1 HWB Exemplo IC50 (nM) IC50 (nM)
1.1 0,24 3,49
1.2 0,09 1,94
1.3 0,10 3,05
1.4 0,10 2,07
1.5 0,11 1,58
1.6 0,12 6,38
1.7 0,13 1,70
1.8 0,14
1.9 0,15 1,89
VNN-1 HWB Exemplo IC50 (nM) IC50 (nM)
1.10 0,16 2,78
1.11 0,20
1.12 0,10 1,48
1.13 0,15 3,03
1.14 0,18 2,59
1.15 0,19 4,82
1.16 0,20 2,78
1.17 0,83 10,43
1.18 0,41 3,67
1.19 0,30 3,78
2.1 0,23 5,03
2.2 0,14
2.3 0,21
2.4 0,29 1,39
2.5 0,67
2.6 2,05
3.1 0,41 7,21
4.1 0,10 1,63
5.1 0,04 1,17
5.2 0,07 1,68
5.3 0,09 11,25
5.4 0,12 1,59
5.5 0,13
5.6 0,13 2,10
5.7 0,14 4,49
5.8 0,16 1,71
5.9 0,18 10,33
VNN-1 HWB Exemplo IC50 (nM) IC50 (nM)
5.10 0,18 1,41
5.11 0,21
5.12 0,23 3,91
5.13 0,28 1,71
5.14 0,36 1,69
5.15 0,60 7,52
5.16 0,62 4,39
5.17 0,64
5.18 0,69
5.19 0,75 3,69
5.20 0,76
5.21 0,79 3,40
5.22 0,82 3,35
5.23 1,43 4,10
5.24 1,23 3,88
5.25 1,43
5.26 1,62
5.27 2,25
5.28 2,65
5.29 2,74
5.30 3,02
5.31 4,62
5.32 9,06
5.33 9,33
5.34 9,43
5.35 0,12 1,39
5.36 0,22 4,86
VNN-1 HWB Exemplo IC50 (nM) IC50 (nM)
5.37 0,24
5.38 0,36 1,37
5.39 0,29 26,22
5.40 0,54 1,06
6.1 0,14
7.1 0,33 7,66
8.1 0,20
8.2 0,21
9.1 0,26
9.2 1,14

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por ter a fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
I em que: R1 representa naftalenil substituído com R1.1 e R1.2 ou heteroaril de 8-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em S, N e O substituído com R1.1 e R1.2, R1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4- alquil, C1-2-alquil-O-, CF3, C3-5-cicloalquil, H2N-, Br, Cl e F; R1.2 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4- alquil, CF3, H2N-, Br, Cl e F; em que, na definição de R1.1 e R1.2, o alquil mencionado é opcionalmente substituído por 1-3 átomos de F; R2 e R3 são, independentemente uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em H e metil, R4 representa R4.1R4.2N- ou NC; ou R4 representa um grupo de fórmula R4.a R4.a em que: X representa CH2 ou O; R4.1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquil- CO-, heteroaril de 6 membros contendo 1-2 átomos de N, C3-5- cicloalquil-CO- substituído por R4.1.1 e R4.1.2, fenil-CO- opcionalmente substituído por 1-2 átomos de halogênio, C1-4- alquil- ou CH3-O- e heteroaril-CO- de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por C1-4-alquil- ou CH3-O-. em que: R4.1.1, R4.1.2, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em H, -CH3, F e -CN; R4.2 representa H ou C1-3-alquil, R5 representa H ou metil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 representa naftalenil, heteroaril de 8-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e S substituído com R1.1 e R1.2, ou heteroaril de 8-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O substituído com R1.1 e R1.2, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: R1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, H2N-, Br, Cl e F; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R1.2 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e Cl; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R2 representa H, e R3 representa metil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R2 e R3 representam H; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R4 representa R4.1R4.2N; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: R4.1 é selecionado do grupo que consiste em CH3-CO-, C3- 4-cicloalquil-CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2, em que: R4.1.1, R4.1.2, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em H, -CH3, F e -CN; R4.2 representa metil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que:
R5 representa H; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 representa naftalenil ou heteroaril de 8-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em S, N e O substituído com R1.1 e R1.2, R1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, H2N-, Br, Cl e F; R1.2 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e Cl; R2 e R3, independentemente um do outro, representam H ou metil; R4 representa R4.1R4.2N- ou NC-; ou R4 representa um grupo de fórmula R4.a R4.a em que: X representa CH2 ou O; R4.1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquil- CO, C3-4-cicloalquil-CO- substituído com R4.1.1 e R4.1.2, em que: R4.1.1, R4.1.2, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em H, -CH3, F e -CN; R4.2 representa metil; R5 representa H ou metil;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
11. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 10, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste nos exemplos 2.1, 3.1, 4.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.7,
5.13, 5.14, 5.22, 5.24, 5.38 e 5.40; Ex. 2.1 Ex. 3.1 Ex. 4.1 Ex. 5.2 Ex. 5.4 Ex. 5.7
Ex. 5.13 Ex. 5.14 Ex. 5.22 Ex. 5.24
N
NH
HN
N
O
N N O Ex. 5.38 Ex. 5.40 Ex. 5.3 ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
12. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por ser usado como um medicamento.
14. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para o tratamento de um paciente que sofre de doença de Crohn, colite ulcerativa, dermatite atópica, esclerose sistêmica, esteato-hepatite não-alcoólica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatóide, esclerodermia, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, artrite reumatóide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, hiperlipidemia, câncer cólon-retal ou diabetes de início recente relacionado ao câncer pancreático.
15. Composição farmacêutica caracterizada por compreender adicionalmente a um composto de fórmula I, um composto farmaceuticamente ativo selecionado do grupo que consiste em um agente imunomodulador, um agente antiinflamatório ou um agente quimioterápico.
BR112021010690-1A 2018-12-03 2019-12-02 Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina BR112021010690A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18209727.9 2018-12-03
EP18209727 2018-12-03
PCT/EP2019/083262 WO2020114949A1 (en) 2018-12-03 2019-12-02 Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021010690A2 true BR112021010690A2 (pt) 2021-08-24

Family

ID=64572156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021010690-1A BR112021010690A2 (pt) 2018-12-03 2019-12-02 Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20220041592A1 (pt)
EP (1) EP3891142B1 (pt)
JP (1) JP7080405B2 (pt)
KR (1) KR20210099092A (pt)
CN (1) CN113166117A (pt)
AU (1) AU2019393953A1 (pt)
BR (1) BR112021010690A2 (pt)
CA (1) CA3120036A1 (pt)
DK (1) DK3891142T3 (pt)
EA (1) EA202191477A1 (pt)
ES (1) ES2928919T3 (pt)
HU (1) HUE060872T2 (pt)
MX (1) MX2021006490A (pt)
PL (1) PL3891142T3 (pt)
WO (1) WO2020114949A1 (pt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114478485B (zh) * 2018-12-03 2024-04-05 勃林格殷格翰国际有限公司 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
TWI794994B (zh) * 2020-09-25 2023-03-01 大陸商上海美悅生物科技發展有限公司 嘧啶甲醯胺類化合物及其應用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7754744B2 (en) * 2006-08-15 2010-07-13 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidinamines as somatostatin receptor subtype 5 (SSTR5) antagonists
EP3303303A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 Pfizer Inc Novel heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
SG11201811161YA (en) 2016-07-14 2019-01-30 Pfizer Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
PL3891142T3 (pl) 2023-01-02
JP7080405B2 (ja) 2022-06-03
DK3891142T3 (da) 2022-10-24
US20220041592A1 (en) 2022-02-10
KR20210099092A (ko) 2021-08-11
HUE060872T2 (hu) 2023-04-28
WO2020114949A1 (en) 2020-06-11
EP3891142A1 (en) 2021-10-13
MX2021006490A (es) 2021-07-06
AU2019393953A1 (en) 2021-07-22
CN113166117A (zh) 2021-07-23
EA202191477A1 (ru) 2021-10-13
ES2928919T3 (es) 2022-11-23
CA3120036A1 (en) 2020-06-11
EP3891142B1 (en) 2022-09-14
JP2022512086A (ja) 2022-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112021010823A2 (pt) Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina
BR112021007915A2 (pt) compostos heteroaromáticos utilizados como inibidores de vanina
TWI826509B (zh) 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物
JP6805172B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法
BR112021010690A2 (pt) Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina
JP2015534570A (ja) アザインドリン
KR20190027877A (ko) 트립토판 2,3-디옥시제나제(Tryptophan 2,3-dioxygenase)의 억제제 (Inhibitors of Tryptophan 2,3-dioxygenase)
EA045542B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина
TWI838430B (zh) 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物
EA043045B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина
EA045146B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина