BR112021010823A2 - Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina - Google Patents

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Hannes Fiepko KOOLMAN
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Abstract

COMPOSTOS HETEROAROMÁTICOS COMO INIBIDORES DE VANINA. A presente invenção engloba compostos da fórmula I, que são adequados para o tratamento de doenças relacionadas à Vanina, e processos para a produção desses compostos, preparações farmacêuticas que contêm esses compostos, e seus métodos de uso.

Description

COMPOSTOS HETEROAROMÁTICOS COMO INIBIDORES DE VANINA FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
1. CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção está relacionada a novos compostos que inibem Vanina, às composições farmacêuticas que os contêm e seu uso como medicamentos.
2. INFORMAÇÕES BÁSICAS
[002] As isoformas 1 e 2 de enzimas Vanina são panteteinases extracelulares de domínio único que catalisam a clivagem de pantetina e panteteína em ácido pantotênico e cistamina e cisteamina, respectivamente (Martin, Immunogenetics, (2001 Maio-Junho) Vol. 53, Nº 4, páginas 296-306). A geração de cisteamina foi ligada ao estresse oxidativo tecidual aumentado que resulta de níveis diminuídos de glutationa, uma condição característica de muitas condições patológicas, incluindo IBD (Xavier, Nature., 15 de junho de 2011; 474 (7351): 307-17), câncer (Sosa, Ageing Research Reviews, (janeiro de 2013) Vol. 12, Nº 1, páginas 376-90) e diabetes (Lipinski, Journal of Diabetes and its Complications, (2001 Julho-Agosto) Vol. 15, Nº 4, páginas 203-10).
[003] A atividade de Vanina-1 aumentada no epitélio intestinal foi implicada na promoção de dano e inflamação teciduais por redução da resistência ao estresse oxidativo em modelos murídeos (Naquet, Biochem. Soc. Trans., agosto de 2014; 42 (4): 1.094-100); (Berruyer, Molecular and Cellular Biology, (agosto de 2004) Vol. 24, Nº 16, páginas 7.214-24); (Berruyer, The Journal of Experimental Medicine, (25 de dezembro de 2006) Vol. 203, Nº 13, páginas 2.817-27); (Pouyet, Inflammatory Bowel Diseases, (janeiro de 2010) Vol.
16, Nº 1, páginas 96-104). Camundongos homozigotos com knock- out (KO) de VNN1 não possuem níveis apreciáveis de cisteamina no sangue e tecidos e exibem resistência tecidual mediada por glutationa ao estresse oxidativo (Berruyer, The Journal of Experimental Medicine, (25 de dezembro de 2006) Vol. 203, Nº 13, páginas 2.817-27). Além disso, esses camundongos estão protegidos de lesão intestinal em modelos de TNBS, DSS e colite induzida por esquistossomo (Berruyer, The Journal of Experimental Medicine, (25 de dezembro de 2006) Vol. 203, Nº 13, páginas 2.817-27; Pouyet, Inflammatory Bowel Diseases, (janeiro de 2010) Vol. 16, Nº 1, páginas 96-104; Martin, The Journal of Clinical Investigation, (fevereiro de 2004) Vol. 113, Nº 4, páginas 591-7). Como roedores não possuem Vanina- 2, sua única fonte de cisteamina é de Vanina-1 e, portanto, o fenótipo protetor do camundongo com KO de VNN1 é atribuído à ausência de cisteamina.
[004] Em humanos, foi observado que Vanina-1 está supra- regulada no epitélio intestinal em biópsias de tecido de pacientes com UC e CD e um polimorfismo funcional na região reguladora do gene VNN1 que levava à expressão aumentada de VNN1 estava associado com suscetibilidade aumentada à IBD (P = 0,0003 heterozigoto vs. tipo-selvagem) (Gensollen, Inflammatory Bowel Diseases, (outubro de 2013) Vol. 19, Nº 11, páginas 2.315-25).
[005] Além disso, a supra-regulação da atividade de Vanina-1 na pele e sangue foi ligada ao desenvolvimento e severidade de fibrose em pacientes com Esclerose Sistêmica (Kavian, Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), (20161015) Vol. 197, Nº 8, páginas 3.326-3.335), e níveis elevados de Vanina-1 foram observados na Trombocitopenia
Juvenil Idiopática crônica (Zhang, Blood, (28 de abril de 2011) Vol. 117, Nº 17, páginas 4.569-79), Psoríase e Dermatite Atópica (Jansen, The Journal of Investigative Dermatology, (setembro de 2009) Vol. 129, Nº 9, páginas
2.167-74).
[006] A expressão e atividade elevadas de Vanina-1 também estão presentes e servem como biomarcadores para diabetes de início recente associado ao câncer pancreático (Kang, Cancer Letters (Nova York, NY, Estados Unidos) (2016), 373 (2), 241-250) e também estão correlacionadas com prognóstico e resposta ao tratamento pobres no câncer cólon- retal (Chai, American Journal of Translational Research, (2016) Vol. 8, Nº 10, páginas 4.455-4.463).
[007] WO 2018011681 e WO 2016193844 revelam inibidores de Vanina para o tratamento de uma série de doenças, por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa.
[008] O problema a ser solucionado pela presente invenção é fornecer novos compostos que atuam como inibidores de enzimas Vanina, preferivelmente como inibidores da enzima Vanina-1.
[009] Foi verificado surpreendentemente que os compostos da presente invenção possuem atividade inibidora de Vanina- 1 potente, exibindo preferivelmente uma IC50 [nM] de inibição de VNN-1 < 100, mais preferivelmente uma IC50 [nM] < 10, particularmente uma IC50 [nM] preferida < 1.
[010] Fármacos com tempos de residência longos no corpo são preferidos, pois permanecem eficazes por um período de tempo mais longo e, portanto, podem ser usados em doses menores. Surpreendentemente, os compostos da presente invenção indicam tempos de residência médios (MRT)
favoráveis.
[011] Além disso, os compostos da presente invenção exibem capacidades adicionais, que são favoráveis por seu perfil farmacocinético e farmacológico, por exemplo, boa solubilidade e boa estabilidade metabólica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[012] Foi verificado surpreendentemente que o problema mencionado acima é solucionado por compostos de fórmula I da presente invenção.
[013] A presente invenção, portanto, está relacionada a um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,
I em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em H, fenil substituído por R1.1 e R1.3, heteroaril de 5-6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em S, N e O substituído por R1.2 e R1.5, heterociclil 5-6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em S, N e O substituído por R1.4; em que: R1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, Br, Cl, F, C1-4-alquil, C3-5-cicloalquil, heteroaril de 5 membros opcionalmente substituído por C1-3-alquil, CF3, F3C-CH2, HF2C-
H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, C1-4- alquil-O-, H3C-O-CO-, H2N-, (H3C)2N-, H2N-CO- e H3C-CO-NH-; R1.2 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, Br, Cl, F, C1-4-alquil, C3-5-cicloalquil CF3, F3C-CH2, HF2C- H2N- S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, C1-4-alquil- O-, H3C-O-CO-, H2N-, (H3C)2N-, H2N-CO- e H3C-CO-NH-; em que, na definição de R1.1 e R1.2, o alquil mencionado é opcionalmente substituído por 1-3 átomos de F, R1.3 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, F, CN, C1-4-alquil e C1-4-alquil-O-; R1.4 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, Br, Cl, F e C1-4-alquil opcionalmente substituído por 1-3 átomos de F, R1.5 H ou C1-4-alquil, R2 e R3 são, independentemente uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em H e C1-3-alquil, ou R2 e R3 juntos formam um carbociclo de 3 a 6 membros, um heterociclo de 4 a 6 membros contendo 1 átomo de O ou 1 átomo de N ou um heteroaril de 5 a 9 membros contendo 1-2 átomos de N; R4 representa R4.1R4.2N- ou NC-; ou R4 representa um grupo de fórmula R4.a
R4.a em que:
X representa CH2 ou O; R4.1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquil- CO-, heteroaril de 6 membros contendo 1-2 átomos de N, C3-5- cicloalquil-CO- substituído por R4.1.1 e R4.1.2, fenil-CO- opcionalmente substituído por 1-2 átomos de halogênio, C1-4- alquil- ou CH3-O- e heteroaril-CO- de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por C1-4-alquil- ou CH3-O-. em que: R4.1.1, R4.1.2, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em H, -CH3, F e -CN; R4.2 representa H ou C1-3-alquil, R5 representa H ou metil; ou R4 e R5 juntos formam heterociclil de 4-6 membros contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Modalidades preferidas
[014] Em outra modalidade da presente invenção, R1 representa H.
[015] Em outra modalidade da presente invenção, R1 representa fenil substituído por R1.1 e R1.3.
[016] Em outra modalidade da presente invenção, R1 representa piridinil.
[017] Em outra modalidade da presente invenção, R1 representa heteroaril de 5-6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em S, N e O substituído por R1.2 e R1.5.
[018] Em outra modalidade da presente invenção, R1 representa heterociclil 5-6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em S, N e O substituído por R1.4.
[019] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado do grupo que consiste em pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tiazolil, tiofenil e piridinil, independentemente uns dos outros, substituídos por R1.2.
[020] Em outra modalidade da presente invenção, R1 representa pirazolil substituído por R1.5.
[021] Em outra modalidade da presente invenção: R1 é selecionado do grupo que consiste em H, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tiazolil, tiofenil, fenil substituído por R1.1 e R1.3, piridinil substituído por R1.2, e pirazolil substituído por R1.5.
[022] Em outra modalidade da presente invenção: R1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, Cl, F, CF3, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C- NH-CO-, H3C-O-CO-, H2N-CO-, H3C-CO-NH-, e heteroaril de 5 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados do grupo N e O opcionalmente substituído por CF3, F3C-CH2 ou HF2C-; R1.2 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, metil, Br, Cl, F, H3C-O-, CF3, H2N- e (H3C)2N-; R1.3 representa H ou F; R1.4 representa H ou F3C-CH2-; e R1.5 representa H, metil ou butil.
[023] Em outra modalidade da presente invenção: R1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, Cl, F, CF3, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C- NH-CO-, H3C-O-CO-, H2N-CO-, H3C-CO-NH- e oxadiazolil substituído por F3C-CH2-;
[024] Em outra modalidade da presente invenção: R1.2 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, metil, Br, Cl, F, H3C-O-, CF3, H2N- e (H3C)2N-, preferivelmente H;
[025] Em outra modalidade da presente invenção, R1.3 representa H ou F;
[026] Em outra modalidade da presente invenção, R1.4 representa H ou F3C-CH2-;
[027] Em outra modalidade da presente invenção, R1.5 representa H, metil ou butil.
[028] Em outra modalidade da presente invenção, R2 representa H ou C1-2-alquil.
[029] Em outra modalidade da presente invenção, R2 representa H.
[030] Em outra modalidade da presente invenção, R2 representa metil.
[031] Em outra modalidade da presente invenção, R2 representa etil.
[032] Em outra modalidade da presente invenção, R3 representa H ou C1-2-alquil.
[033] Em outra modalidade da presente invenção, R3 representa H.
[034] Em outra modalidade da presente invenção, R3 representa metil.
[035] Em outra modalidade da presente invenção, R3 representa etil.
[036] Em outra modalidade da presente invenção, R2 e R3 representam H.
[037] Em outra modalidade da presente invenção, R2 e R3 representam metil.
[038] Em outra modalidade da presente invenção, R2 representa metil e R3 representa H.
[039] Em outra modalidade da presente invenção: R2 e R3 juntos formam um C3-4-cicloalquil ou heteroaril de 8 a 9 membros contendo 1-2 átomos de N.
[040] Em outra modalidade da presente invenção, R2 e R3 juntos formam ciclopropil.
[041] Em outra modalidade da presente invenção, R2 e R3 juntos formam ciclobutil.
[042] Em outra modalidade da presente invenção, R2 e R3 juntos formam heteroaril de 8 a 9 membros selecionado do grupo que consiste nas fórmulas (a) a (c).
(a) (b) (c)
[043] Em outra modalidade da presente invenção, R4 representa R4.1R4.2N ou NC-.
[044] Em outra modalidade da presente invenção, R4 representa R4.1R4.2N.
[045] Em outra modalidade da presente invenção, R4 representa NC-.
[046] Em outra modalidade da presente invenção, R4 representa um grupo de fórmula R4.a.
R4.a
[047] Em outra modalidade da presente invenção:
R4.1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquil- CO-, pirimidinil, C3-4-cicloalquil-CO- substituído por R4.1.1 e R4.1.2, em que: R4.1.1, R4.1.2, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em H, -CH3, F e -CN; e R4.2 representa H ou metil.
[048] Em outra modalidade da presente invenção, R4.1 representa C1-4-alquil-CO-.
[049] Em outra modalidade da presente invenção, R4.1 representa H3C-CO-.
[050] Em outra modalidade da presente invenção, R4.2 representa H.
[051] Em outra modalidade da presente invenção, R4.2 representa metil.
[052] Em outra modalidade da presente invenção, R4.1 representa H3C-CO- e R4.2 representa metil.
[053] Em outra modalidade da presente invenção, R4.1 representa pirimidinil.
[054] Em outra modalidade da presente invenção, R4.1 representa C3-4-cicloalquil-CO- substituído por R4.1.1 e R4.1.2.
[055] Em outra modalidade da presente invenção, R4.1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, F e -CN;
[056] Em outra modalidade da presente invenção, R4.1.1 representa H.
[057] Em outra modalidade da presente invenção, R4.1.2 representa H ou F.
[058] Em outra modalidade da presente invenção, R4.1.2 representa H.
[059] Em outra modalidade da presente invenção, R5 representa H ou metil.
[060] Em outra modalidade da presente invenção, R5 representa H.
[061] Em outra modalidade da presente invenção, R5 representa metil.
[062] Em outra modalidade da presente invenção, R4 representa R4.1R4.2N, R4.1 representa C1-4-alquil-CO- e R5 representa H.
[063] Outra modalidade da presente invenção é um composto de fórmula I, em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em H, fenil substituído por R1.1 e R1.3, heteroaril de 5-6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em S, N e O substituído por R1.2 e R1.5, heterociclil 5-6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em S, N e O substituído por R1.4; em que: R1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, Br, Cl, F, C1-4-alquil, CF3, F3C-CH2, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2- , (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, H3C-O-, H3C-O-CO-, H2N-, (H3C)2N- , H2N-CO-, H3C-CO-NH- e heteroaril de 5 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados do grupo N e O opcionalmente substituído por CF3, F3C-CH2 ou HF2C-; R1.2 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, Br, Cl, F, C1-4-alquil, CF3, F3C-CH2, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2- , (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, H3C-O-, H3C-O-CO-, H2N-, (H3C)2N- , H2N-CO- e H3C-CO-NH-; R1.3 representa H ou F; R1.4 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, Br,
Cl, F, C1-4-alquil, CF3, F3C-CH2, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2- , (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, H3C-O-, H3C-O-CO-, H2N-, (H3C)2N- , H2N-CO- e H3C-CO-NH-; R1.5 H ou C1-4-alquil, R2 e R3 são, independentemente uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em H e C1-3-alquil, ou R2 e R3 juntos formam um 3-6 membros carbociclo ou um heteroaril de 5 a 9 membros contendo 1-2 átomos de N; R4 representa R4.1R4.2N- ou NC-; ou R4 representa um grupo de fórmula R4.a
R4.a em que: X representa CH2 ou O; R4.1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquil- CO-, heteroaril de 6 membros contendo 1-2 átomos de N, C3-4- cicloalquil-CO- substituído por R4.1.1 e R4.1.2, em que: R4.1.1, R4.1.2, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em H, -CH3, F e -CN; R4.2 representa H ou metil, R5 representa H ou metil; ou R4 e R5 juntos formam heterociclil 5-6 membros contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e
O.
[064] Outra modalidade da presente invenção é um composto de fórmula I, em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em H, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tiazolil, tiofenil, fenil substituído por R1.1 e R1.3, piridinil substituído por R1.2, e pirazolil substituído por R1.5; em que: R1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, Cl, F, CF3, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C- NH-CO-, H3C-O-CO-, H2N-CO-, H3C-CO-NH- e oxadiazolil opcionalmente substituído por CF3, F3C-CH2 e HF2C-; R1.2 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, metil, Br, Cl, F, H3C-O-, CF3, H2N- e (H3C)2N-; R1.3 representa H ou F; R1.4 representa H ou F3C-CH2-; R1.5 representa H, metil ou butil; R2 e R3 são, independentemente uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em H e C1-2-alquil, ou R2 e R3 juntos formam um C3-4-cicloalquil ou um heteroaril de 8 a 9 membros contendo 1-2 átomos de N; R4 representa R4.1R4.2N- ou NC-; ou R4 representa um grupo de fórmula R4.a R4.a em que:
X representa CH2 ou O; R4.1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquil- CO-, pirimidinil, C3-4-cicloalquil-CO- substituído por R4.1.1 e R4.1.2, em que: R4.1.1, R4.1.2, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em H, -CH3, F e -CN; R4.2 representa H ou metil: R5 representa H ou metil; ou R4 e R5 juntos formam oxanil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[065] Qualquer e cada uma das definições de R1, R2, R3, R4, R5, R4.1, R4.2, R4.1.1, R4.1.2, R1.1, R1.2, R1.3, R1.4, R1.5 e X pode ser combinada entre elas.
[066] Em uma modalidade preferida da presente invenção, um composto de fórmula I é selecionado do grupo que consiste nos exemplos 1.11, 1.28, 1.44, 2.2, 2.3, 3.2, 4.1, 4.3, 7.1,
9.3, 9.4 e 9.6.
Ex. 1.11 Ex. 1.28 Ex. 1.44 Ex. 2.2
Ex. 2.3 Ex. 3.2 Ex. 4.1 Ex. 4.3 Ex. 7.1 Ex. 9.3 Ex. 9.4 Ex. 9.6 * A estereoquímica no centro quiral do composto enantiomericamente e diastereomericamente puro não foi determinada. ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[067] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste nos compostos de fórmula I acima, selecionados do grupo que consiste nos exemplos 1.11, 1.28,
1.44, 2.2, 2.3, 3.2, 4.1, 4.3, 7.1, 9.3, 9.4 e 9.6.
[068] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste nos compostos de fórmula I acima, selecionados do grupo que consiste nos exemplos 1.11, 1.28,
1.44, 2.2, 2.3, 4.1, 7.1, 9.3, 9.4 e 9.6.
[069] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 1.11.
[070] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 1.28.
[071] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 1.44.
[072] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 2.2.
[073] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 2.3.
[074] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 3.2.
[075] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 4.1.
[076] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 4.3.
[077] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 7.1.
[078] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 9.3.
[079] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 9.4.
[080] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o composto do exemplo 9.6.
[081] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I acima, selecionados do grupo que consiste nos exemplos 1.11, 1.28, 1.44, 2.2, 2.3, 3.2, 4.1,
4.3, 7.1, 9.3, 9.4 e 9.6.
[082] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I acima, selecionados do grupo que consiste nos exemplos 1.11, 1.28, 1.44, 2.2, 2.3, 4.1, 7.1,
9.3, 9.4 e 9.6.
[083] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 1.11.
[084] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 1.28.
[085] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 1.44.
[086] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 2.2.
[087] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 2.3.
[088] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 4.1.
[089] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 7.1.
[090] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 9.3.
[091] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 9.4.
[092] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção consiste em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto do exemplo 9.6.
[093] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste em uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[094] Uma modalidade adicional da presente invenção é um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso como um medicamento.
[095] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste em uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[096] Além disso, a presente invenção está relacionada ao uso de um composto de fórmula geral I para o tratamento e/ou prevenção de uma doença e/ou condição associada ou modulada por Vanina-1 ou Vanina-2, especialmente Vanina-1 incluindo, sem limitação, o tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias, preferivelmente doenças intestinais inflamatórias.
[097] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste no uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente que sofre de doença de Crohn, colite ulcerativa, dermatite atópica, esclerose sistêmica, esteato- hepatite não-alcoólica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatóide, esclerodermia, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, artrite reumatóide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, hiperlipidemia, câncer cólon-retal ou diabetes de início recente relacionado ao câncer pancreático.
[098] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste no uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente que sofre de doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose sistêmica, esteato-hepatite não- alcoólica (NASH), doença pulmonar obstrutiva crônica ou dermatite atópica, preferivelmente doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose sistêmica, esteato-hepatite não- alcoólica (NASH) ou dermatite atópica, particularmente preferido de doença de Crohn ou colite ulcerativa.
[099] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste no uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente que sofre de doença de Crohn moderada a severa.
[100] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste no uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente que sofre de colite ulcerativa.
[101] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste no uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente que sofre de dermatite atópica.
[102] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste no uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente que sofre de NASH.
[103] Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de tratamento de uma doença escolhida de doença de Crohn, colite ulcerativa, dermatite atópica, esclerose sistêmica, esteato-hepatite não-alcoólica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatóide, esclerodermia, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, artrite reumatóide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, hiperlipidemia, câncer cólon-retal ou diabetes de início recente relacionado ao câncer pancreático que compreende a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a primeira modalidade ou qualquer uma de suas modalidades relacionadas ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[104] Em uma modalidade adicional, é fornecido um processo para a preparação de um composto de acordo com a primeira modalidade ou qualquer uma de suas modalidades relacionadas pelos métodos mostrados nesse relatório descritivo abaixo.
[105] Em um aspecto adicional, a presente invenção está relacionada a um composto de fórmula geral 1 para uso no tratamento e/ou prevenção das doenças e condições mencionadas acima.
[106] Em um aspecto adicional, a presente invenção está relacionada ao uso de um composto de fórmula geral 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção das doenças e condições mencionadas acima.
[107] Em um aspecto adicional, a presente invenção está relacionada aos métodos para o tratamento ou prevenção das doenças e condições mencionadas acima, cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral 1 a um ser humano.
[108] A quantidade ou dosagem terapêutica farmaceuticamente eficaz real normalmente dependerá de fatores conhecidos por aqueles habilitados na técnica como, por exemplo, idade e peso do paciente, via de administração e severidade da doença. Em qualquer caso, os compostos serão administrados em dosagens e de uma forma que permitam que uma quantidade farmaceuticamente eficaz seja liberada com base na condição única do paciente.
[109] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste em uma composição farmacêutica que compreende adicionalmente um composto de fórmula I, um composto farmaceuticamente ativo selecionado do grupo que consiste em um agente imunomodulador, um agente antiinflamatório ou um agente quimioterápico. Exemplos desses agentes incluem, sem limitação, ciclofosfamida, micofenolato (MMF), hidroxicloroquina, glicocorticóides, corticosteróides, imunossupressores, NSAIDs, inibidores da enzima ciclooxigenase não-específicos e COX-2-específicos, antagonistas dos receptores do receptor do fator de necrose tumoral (TNF), antagonistas de IL12/23 e IL23, anticorpos de bloqueio de integrina α4β7, inibidores não-seletivos e seletivos de JAK quinase e metotrexato, mas também combinações de duas ou três substâncias ativas.
[110] Outra modalidade da presente invenção consiste nos compostos de fórmula IA ou nos sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
IA
[111] Outra modalidade da presente invenção consiste nos compostos de fórmula IB ou nos sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
IB
[112] Outra modalidade da presente invenção consiste nos compostos de fórmula IC ou nos sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Definições
[113] Aos termos não especificamente definidos nesse relatório descritivo devem ser dados os significados que seriam dados a eles por aqueles habilitados na técnica à luz da revelação e do contexto. Como usados no relatório descritivo, no entanto, salvo especificação em contrário, os seguintes termos possuem o significado indicado e as seguintes convenções são a ele aderidas.
[114] Nos grupos, radicais, ou porções definidas abaixo, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado precedendo o grupo, por exemplo, C1-6-alquil significa um grupo ou radical alquil que possui 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, em grupos como HO, H2N, (O)S, (O)2S, CN (ciano), HOOC, F3C ou semelhantes, aqueles habilitados na técnica podem ver o ponto (ou pontos) de adesão do radical à molécula pelas valências livres do próprio grupo. Para grupos combinados que compreendem dois ou mais subgrupos, o último subgrupo denominado é o ponto de adesão do radical, por exemplo, o substituinte “aril-C1-3-alquil” significa um grupo aril que está ligado a um grupo C1-3-alquil, o último do qual está ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte está anexado.
[115] Caso um composto da presente invenção seja retratado em forma de um nome químico e como uma fórmula, no caso de qualquer discrepância a fórmula deve prevalecer.
[116] A numeração dos átomos de um substituinte começa com o átomo que está mais perto do núcleo ou do grupo ao qual o substituinte está anexado.
[117] Por exemplo, o termo “grupo 3-carboxipropil” representa o seguinte substituinte: 1 3
OH * 2
O em que o grupo carbóxi está anexado ao terceiro átomo de carbono do grupo propil. Os termos grupo “1-metilpropil”, “2,2-dimetilpropil” ou “ciclopropilmetil” representam os seguintes grupos:
[118] O asterisco pode ser usado em subfórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula central, como definida.
[119] O termo “substituído”, como usado nesse relatório descritivo, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável.
[120] Salvo quando especificamente indicado, ao longo do relatório descritivo e das reivindicações em anexo, certa fórmula ou nome químico deve englobar tautômeros e todos os estereoisômeros, isômeros ópticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z etc.) e racematos destes, bem como misturas em proporções diferentes dos enantiômeros, misturas de diastereômeros ou misturas separadas de qualquer uma das formas precedentes nas quais esses isômeros e enantiômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes como, por exemplo, hidratos, incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.
[121] Em geral, estereoisômeros substancialmente puros podem ser obtidos de acordo com os princípios sintéticos conhecidos por aqueles habilitados no campo, por exemplo, por separação de misturas correspondentes, por utilização de materiais de partida estereoquimicamente puros e/ou por síntese estereosseletiva. É conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, por exemplo, por resolução de formas racêmicas ou por síntese, por exemplo,
partindo de materiais de partida opticamente ativos e/ou por utilização de reagentes quirais.
[122] Os compostos enantiomericamente puros dessa invenção ou intermediários podem ser preparados por meio de síntese assimétrica, por exemplo, por preparação e subsequente separação de compostos ou intermediários diastereoméricos apropriados, que podem ser separados por métodos conhecidos (por exemplo, por separação cromatográfica ou cristalização) e/ou por utilização de reagentes quirais, por exemplo, materiais de partida quirais, catalisadores quirais ou auxiliares quirais.
[123] Além disso, é sabido por aqueles habilitados na técnica como preparar compostos enantiomericamente puros a partir das misturas racêmicas correspondentes, por exemplo, por separação cromatográfica das misturas racêmicas correspondentes em fases estacionárias quirais; ou por resolução de uma mistura racêmica com o uso de um agente de resolução apropriado, por exemplo, por meio da formação de sal diastereomérico do composto racêmico com ácidos ou bases opticamente ativos, resolução subsequente dos sais e liberação do composto desejado pelo sal; ou por derivatização dos compostos racêmicos correspondentes com reagentes auxiliares quirais opticamente ativos, subsequente separação de diastereômero e remoção do grupo auxiliar quiral; ou por resolução cinética de um racemato (por exemplo, por resolução enzimática); por cristalização enantiosseletiva de um conglomerado de cristais enantiomorfos sob condições adequadas; ou por cristalização (fracionada) por um solvente adequado na presença de um auxiliar quiral opticamente ativo.
[124] A frase “farmaceuticamente aceitável” é empregada nesse relatório descritivo para ser referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de avaliação médica sólida, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, e compatíveis com uma proporção risco/benefício razoável.
[125] Como aqui usado nesse relatório descritivo, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere aos derivados dos compostos revelados nos quais o composto parental é modificado por produção de sais de ácido, preferivelmente ácido forte, ou base destes. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como, por exemplo, aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como, por exemplo, ácidos carboxílicos; e semelhantes.
[126] Por exemplo, esses sais incluem sais de ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido hidrobrômico, ácido clorídrico, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido 4-metil-benzenossulfônico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico e ácido tartárico.
[127] Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais podem ser formados com cátions de amônia, L-arginina, cálcio, 2,2’- iminobis-etanol, L-lisina, magnésio, N-metil-D-glucamina, potássio, sódio e tris(hidroximetil)-aminometano.
[128] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma porção básica ou ácida por métodos convencionais de química. Geralmente, esses sais podem ser preparados por reação das formas de ácido ou base livre desses compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriada em água ou em um diluente orgânico como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila, ou uma mistura destes.
[129] Sais de outros ácidos além daqueles mencionados acima que, por exemplo, são úteis para purificação ou isolamento dos compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoracetato) também compreendem uma parte da invenção.
[130] O termo “halogênio” geralmente representa flúor, cloro, bromo e iodo.
[131] O termo “C1-n-alquil”, em que n é um número inteiro selecionado de 2, 3, 4, 5 ou 6, preferivelmente 4 ou 6, isoladamente ou em combinação com outro radical, representa um radical hidrocarboneto acíclico, saturado, ramificado ou linear com 1 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C1-5-alquil engloba os radicais H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
[132] O termo “C3-n-cicloalquil”, em que n é um número inteiro de 4 a n, isoladamente ou em combinação com outro radical, representa um radical hidrocarboneto cíclico, saturado, não-ramificado com 3 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C3-7-cicloalquil inclui ciclopropil, ciclobutil,
ciclopentil, ciclohexil e cicloheptil.
[133] O termo “carbociclil” ou “carbociclo”, como usado isoladamente ou em combinação com outro radical, significa uma estrutura de anel mono-, bi - ou tricíclico que consiste em 3 a 14 átomos de carbono. O termo “carbociclil” ou “carbociclo” se refere aos sistemas de anel totalmente saturados e aromáticos e sistemas de anel parcialmente saturados. O termo “carbociclil” ou “carbociclo” engloba sistemas fundidos, em ponte e espirocíclicos.
[134] O termo “aril”, como usado nesse relatório descritivo, isoladamente ou em combinação com outro radical, representa um grupo carbocíclico aromático monocíclico que contém 6 átomos de carbono que é opcionalmente ainda fundido a um segundo grupo carbocíclico de cinco- ou seis membros, que é opcionalmente aromático, saturado ou insaturado. Aril inclui, sem limitação, fenil, indanil, indenil, naftil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil e diidronaftil.
[135] O termo “heterociclil” ou “heterociclo” significa sistemas de anel mono- ou policíclico, saturado ou insaturado, que incluem sistema de anel aromático que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S(O)r, em que r = 0, 1 ou 2, que consistem em 3 a 14 átomos do anel em que nenhum dos heteroátomos é parte do anel aromático. O termo “heterociclil” ou “heterociclo” visa incluir todas as forma isomérica possíveis.
[136] Dessa forma, o termo “heterociclil” ou “heterociclo” inclui as seguintes estruturas exemplares que não são retratadas como radicais, na medida em que cada forma é opcionalmente anexada por meio de uma ligação covalente a qualquer átomo, desde que as valências apropriadas sejam mantidas:
[137] O termo “heteroaril” significa sistemas de anel mono- ou policíclico que contêm um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S(O)r, em que r = 0, 1 ou 2, que consiste em 5 a 14 átomos do anel, em que pelo menos um dos heteroátomos é parte do anel aromático. O termo “heteroaril” visa incluir todas as formas isomérica possíveis.
[138] Dessa forma, o termo “heteroaril” inclui as seguintes estruturas exemplares que não são retratadas como radicais, na medida em que cada forma é opcionalmente anexada por meio de uma ligação covalente a qualquer átomo, desde que as valências apropriadas sejam mantidas
[139] Muitos dos termos apresentados acima podem ser usados repetidamente na definição de uma fórmula ou grupo e, em cada caso, possuem um dos significados apresentados acima, independentemente uns dos outros.
[140] Preparações adequadas para administração dos compostos de fórmula 1 serão evidentes para aqueles habilitados na técnica e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, drágeas, pastilha, soluções, xaropes, elixires, sachês, injetáveis, inalantes e pós etc., preferivelmente comprimidos.
[141] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, por misturação de um ou mais compostos de acordo com fórmula I com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, carreadores, desintegrantes, adjuvantes, tensoativos, ligantes e/ou lubrificantes.
[142] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, para os objetivos dessa invenção, significa uma quantidade de substância que é capaz de reduzir sintomas de uma enfermidade ou aliviar esse sintomas, ou que prolongam a sobrevida de um paciente tratado.
[143] Características e vantagens da presente invenção ficarão evidentes a partir dos exemplos detalhados seguintes que ilustram os fundamentos da invenção como exemplo, sem restringir seu escopo: Preparação dos compostos de acordo com a invenção Métodos sintéticos gerais
[144] Os compostos de acordo com a presente invenção e seus intermediários podem ser obtidos com o uso de métodos de síntese que são conhecidos por aqueles habilitados na técnica e descritos na literatura de síntese orgânica. De preferência, os compostos são obtidos de forma análoga aos métodos de preparação explicados mais totalmente a seguir, em particular como descrito na seção experimental. Em alguns casos, a ordem na realização das etapas de reação pode ser variada. Variantes dos métodos de reação que são conhecidas por aqueles habilitados na técnica, mas não descritas em detalhe nesse relatório descritivo, também podem ser usadas.
[145] Os processos gerais para a preparação dos compostos de acordo com a invenção ficarão evidentes para aqueles habilitados na técnica com o estudo dos esquemas seguintes. Os materiais de partida podem ser preparados por métodos que são descritos na literatura ou nesse relatório descritivo, ou podem ser preparados de uma forma análoga ou similar. Quaisquer grupos funcionais nos materiais de partida ou intermediários podem ser protegidos com o uso de grupos de proteção convencionais. Esses grupos de proteção podem ser clivados novamente em um estágio adequado dentro da sequência de reação como uso de métodos com os quais aqueles habilitados na técnica estão familiarizados.
[146] Os compostos de acordo com a invenção são preparados pelos métodos de síntese descritos a seguir, nos quais os substituintes das fórmulas gerais possuem os significados apresentados anteriormente nesse relatório descritivo. Esses métodos servem como uma ilustração da invenção, sem restringir seu tema e o escopo dos compostos reivindicados a esses exemplos. Quando a preparação de compostos de partida não é descrita, eles podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados analogamente aos compostos ou métodos conhecidos descritos nesse relatório descritivo. As substâncias descritas na literatura são preparadas de acordo com os métodos de síntese publicados.
[147] Compostos de fórmula (I) podem ser preparados como mostrado no Esquema I abaixo. Esquema I:
[148] No esquema I, piridina A, é tratada com uma amina primária apropriada sob temperatura elevada para gerar piridina B. Um acoplamento de amida (por exemplo, TBTU ou HATU como reagente de acoplamento) com um heterociclo apropriado na etapa seguinte gera o composto de fórmula geral (I).
[149] Alternativamente compostos de fórmula (I) podem ser preparados como mostrado no Esquema II abaixo. Esquema II:
[150] No esquema II, cloreto ácido A (Y = Cl) é tratado com um heterociclo apropriado para gerar piridina B. Alternativamente, ácido carboxílico (Y = OH) é tratado com um heterociclo apropriado na presença de um reagente de acoplamento (por exemplo, TBTU ou HATU) para gerar piridina B. O grupo abandonador (LG) em piridina B pode ser substituído por uma amina primária apropriada com o uso de temperatura elevada para gerar o composto de fórmula geral (I).
[151] As aminas heterocíclicas usadas nas reações descritas previamente podem ser obtidas por utilização de métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, como exemplificado no Esquema III abaixo: Esquema III:
[152] No esquema III, amina A é acilada com um agente de acilação apropriado para gerar amida B, que pode ainda ser desprotegida (por exemplo, HCl ou TFA para PG = BOC) para gerar a amina desejada C.
[153] Uma opção adicional de geração dessas aminas desejadas é retratada no Esquema IV abaixo: Esquema IV:
[154] No esquema IV, nitrila A é tratada com um agente de alquilação sob condições básicas para gerar nitrila B e subsequentemente desprotegida (por exemplo, HCl ou TFA para PG = BOC) para gerar a amina C.
[155] Compostos de fórmula (II) podem ser preparados como mostrado no Esquema V: Esquema V:
[156] No esquema V, a cetona ou aldeído A é reagido com um auxiliar apropriado (por exemplo, alquil sulfinamida) para gerar composto B. Essa imina é reduzida com um reagente de borohidreto para gerar os intermediários C. Após desproteção até amina D (por exemplo, com HCl), compostos de fórmula (II) são então obtidos. Parte experimental
[157] Características e vantagens da presente invenção ficarão evidentes a partir dos exemplos detalhados seguintes, que ilustram os fundamentos da invenção como forma de exemplo, sem restringir seu escopo.
[158] O termo “temperatura ambiente” representa uma temperatura de cerca de 20°C, por exemplo, entre 19 e 24°C. Abreviações: ACN Acetonitrila Aq. Aquoso BOC terc-Butoxicarbonil °C Grau celsius CDI Carbonildiimidazol CO2 Dióxido de carbono Conc. Concentrada DCM Diclorometano
DIPEA N,N-Diisopropiletilamina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetil sulfóxido ESI-MS Espectrometria de massa por ionização por eletrospray EtOAc/EE Acetato de etila EtOH Etanol Eq Equivalente Ex Exemplo Exc.
Excesso h Hora H2O Água HATU Hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-Tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urânio HCl Ácido clorídrico HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho HCOOH Ácido fórmico L Litro LHMDS Lítio bis(trimetilsilil)amida MeOH Metanol M Peso molar mg Miligrama min Minuto ml Mililitro mmol Milimol MTBE terc-Butilmetiléter MPLC Cromatografia líquida de desempenho médio MW Peso molecular NaHCO3 Bicarbonato de sódio
NH3 Amônia NH4OH Hidróxido de amônio Nº Número PE Éter de petróleo PTK Cartucho de transferência de fase RT Temperatura ambiente (cerca de 20°C) Rt Tempo de retenção saturada Saturada sc Supercrítico TBAOH Hidróxido de tetrabutilamônio TBTU Tetrafluorborato de benzotriazolil tetrametilurônio TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoracético THF Tetrahidrofurano Ti(iPrO)4 Isopropóxido de titânio(IV) TLC Cromatografia de camada delgada em SiO2 Preparação de compostos de partida Exemplo I Exemplo I.1 N-[(3S)-1-(6-fluorpiridina-3-carbonil)pirrolidin-3- il]-N-metilacetamida
[159] Quatro g (22,38 mmol) de N-Metil-N-[(3S)- pirrolidin-3-il]acetamida (Nº CAS 1215264-39-3) e 14,83 ml (106,55 mmol) de TEA são diluídos com 30 ml de DCM e resfriados com um banho de gelo. 3,40 g (21,31 mmol) de cloreto de 2-fluorpiridina-5-carbonila (Nº CAS 65352-94-5) dissolvidos em 5 ml de DCM são adicionados à mistura. A mistura de reação é agitada a 0°C por 10 min. O precipitado é filtrado e o filtrado é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; DCM/MeOH) para fornecer o produto. C13H16FN3O2 (M = 265,28 g/mol) ESI-MS: 266 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,63 min (método A) Exemplo II Exemplo II.1 Cloridrato de (3S)-1-(6-fluorpiridina-3-carbonil)-N- metilpirrolidin-3-amina
[160] Um g (7,09 mmol) de ácido 6-fluornicotínico (Nº CAS 403-45-2), 1,56 g (7,80 mmol) de (S)-3-(N-BOC-N- metilamino)pirrolidina (Nº CAS 169750-01-0), 2,62 g (8,15 mmol) de TBTU e 1,84 ml (10,63 mmol) de DIPEA são diluídos com 7 ml de DMF e agitados em temperatura ambiente. A mistura de reação é tratada com água e solução saturada de NaHCO3 e a camada aquosa é extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas reunidas em pool são secas com MgSO4, filtradas e reduzidas em vácuo.
[161] O produto bruto é diluído com 20 ml de 1,4-dioxano e 10 ml de cloreto de hidrogênio (4 N em 1,4-dioxano) são adicionados, e depois a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 3 h. O solvente é evaporado sob pressão reduzida para obter o produto.
C11H14FN3O*HCl (M = 259,71 g/mol) ESI-MS: 224 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,60 min (método C) Exemplo III Exemplo III.1 N-[(3S)-1-(6-fluorpiridina-3-carbonil)pirrolidin-3- il]-N-metilciclopropano-carboxamida
[162] Cinquenta mg (0,58 mmol) de ácido ciclopropanocarboxílico (Nº CAS 1759-53-1), 181 mg (0,70 mmol) de N-[(3S)-1-(6-fluorpiridina-3- carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metilciclo-propano-carboxamida (Exemplo II.1), 214 mg (0,67 mmol) de TBTU e 0,30 ml (1,74 mmol) de DIPEA são diluídos com 4 ml de DMF e agitados em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação é filtrada através de um filtro de seringa de microdisco e purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para gerar o produto. C15H18FN3O2 (M = 291,32) ESI-MS: 292 [M+H]+ Rt (HPLC) 0,71 min (método C)
[163] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo III.1) descrito acima:
Rt de HPLC Ex.
Materiais de partida Estrutura ESI-MS [min] (método)
306 0,75 III.2 II.1 [M+H]+ (C)
342 0,76 III.3 II.1 [M+H]+ (C)
Exemplo IV Exemplo IV.1 Metil 6-{[(piridin-3-il)metil]amino}piridina-3- carboxilato
[164] Uma mistura de 500 mg (3,22 mmol) de éster metílico de ácido 6-fluornicotínico (Nº CAS 1427-06-1), 349 mg (3,22 mmol) de 3-picolilamina (Nº CAS 3731-52-0) e 2,21 ml (12,89 mmol) de DIPEA em 5 ml de DMSO é agitada a 120°C por 6 h, e depois filtrada através de um filtro de seringa de microdisco e purificada por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obter o produto. C13H13N3O2 (M = 243.26) ESI-MS: 244 [M+H]+ Rt (HPLC) 0,74 min (método C) Exemplo V Exemplo V.1 Cloridrato de ácido 6-{[(piridin-3-il)metil]amino} piridina-3-carboxílico
[165] 1,6 g (6,58 mmol) de metil 6-{[(piridin-3- il)metil]amino}piridina-3-carboxilato (Exemplo IV.1) e 30,0 ml (180 mmol) de cloreto de hidrogênio 6 N são agitados a 95°C por 3 h. O solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é coevaporado uma vez com 30 ml de tolueno e uma vez com 40 ml de ACN, e depois 30 ml de ACN são adicionados. O sólido é filtrado, lavado com 30 ml de ACN e seco sob pressão reduzida a 50°C por 3 h para fornecer o produto. C12H11N3O2*HCl (M = 265.70) ESI-MS: 230 [M+H]+ Rt (HPLC) 0,15 min (método C) Exemplo VI Exemplo VI.1 Cloridrato de N-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3- il]ciclobutanocarboxamida
[166] Uma mistura de 1,00 g (4,22 mmol) de cloridrato terc-butil (3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carboxilato (Nº CAS 1004538-30-0) e 2,94 ml (21,12 mmol) de TEA em 25 ml de DCM é resfriada com um banho de gelo e 0,53 ml (4,65 mmol) de cloreto de ciclobutanocarbonila (Nº CAS 5006-22-4) é adicionado gota-a-gota dentro de 10 min. O precipitado é filtrado. O filtrado é diluído com DCM, lavado com uma solução aquosa saturada de NH4Cl, e depois com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, seco com Na2SO4 e reduzido em vácuo para fornecer o produto protegido por BOC. C15H20N2O2 (M = 282,38 g/mol) ESI-MS: 227 [M-tBu+H]+ Rt (HPLC): 0,94 min (método C)
[167] O produto mencionado acima é dissolvido com 3 ml de MeOH e 3 ml (12,00 mmol) de cloreto de hidrogênio 4 N em 1,4-dioxano são adicionados. A mistura de reação é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente é removido em vácuo para obter o produto. C10H18N2O*HCl (M = 218,72 g/mol) ESI-MS: 183 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,68 min (método C)
[168] O composto seguinte é preparado de acordo com o procedimento geral (Exemplo VI.1) descrito acima:
Condições de reação Rt de HPLC Ex. Materiais de partida Estrutura ESI-MS [min] (método)
O etapa 2; 1 169 0,57 VI.2 N
HN h [M+H]+ (C) HCl
Exemplo VII Exemplo VII.1 Ácido 6-{[(4-clorofenil)metil]amino}piridina-3- carboxílico
[169] Uma mistura de 400 mg (2,58 mmol) de éster metílico de ácido 6-fluornicotínico (Nº CAS 1427-06-1), 627 µl (5,16 mmol) de 4-clorobenzilamina (Nº CAS 104-86-9) e 2,21 ml (10 mmol) de DIPEA em 3 ml de DMSO é agitada a 120°C por 2 h. Mediante término da reação, a mistura é diluída com MeOH (2 ml), filtrada através de um filtro de seringa de microdisco e purificada por HPLC para obter o produto desejado. C14H13ClN2O2 (M = 276,72 g/mol) ESI-MS: 277 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,81 min (método C)
[170] O produto mencionado acima é diluído com 4 ml de cloreto de hidrogênio solução (1:1 HCl concentrado/H2O) e agitado a 100°C por 2 h. O solvente é removido em vácuo para obter o produto. C13H11ClN2O2 (M = 262,69 g/mol) ESI-MS: 263 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,73 min (método A)
[171] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo VII.1) descrito acima:
Condições de reação Rt de HPLC Ex.
Materiais de partida Estrutura ESI-MS [min] (método) Etapa 1: de um dia para o outro; 258 0,28 VII.2 2 ml de HCl [M+H]+ (A) semiconcentrado; 2,5 h a 80°C
Etapa 1: 4 h 257 0,23 VII.3 XIX.1 Etapa 2: 2,5 h [M+H]+ (A)
Exemplo VIII Exemplo VIII.1 Cloridrato de 3,3-diflúor-N-metil-N-[(3S)-pirrolidin- 3-il]ciclobutano-1-carboxamida
[172] A uma mistura contendo 1,00 g (4,99 mmol) de terc- butil (3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carboxilato (Nº CAS 147081-59-2), 0,75 g (5,24 mmol) de ácido 3,3- difluorciclobutano-carboxílico (Nº CAS 107496-54-8) e 1,72 ml (9,99 mmol) de DIPEA dissolvido em 10 ml de THF é adicionado 1,99 g (5,24 mmol) de HATU. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois é reduzida em vácuo e o resíduo é recolhido com EtOAc. A fase orgânica é lavada com ácido cítrico (20%) e uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca com Na2SO4 e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O material bruto é tratado com 50 ml de cloreto de hidrogênio (1,25 M em EtOH) e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura é evaporada em vácuo e o resíduo é coevaporado com isopropanol para gerar o produto. C10H16F2N2O2*HCl (M = 254,70 g/mol) ESI-MS: 219 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,45 min (método B) Exemplo IX Exemplo IX.1.A e Exemplo IX.1.B terc-Butil (3R)-3-ciano-3-metilpirrolidina-1-
carboxilato terc-Butil (3S)-3-ciano-3-metilpirrolidina-1- carboxilato
[173] A uma mistura de 2,70 g (13,8 mmol) de terc-butil 3-cianopirrolidina-1-carboxilato (Nº CAS 122684-34-8) e 40 ml de THF são adicionados 15,1 ml (15,1 mmol) de LiHMDS a -78°C. Após agitação 30 min a -78°C, 1,28 ml (20,6 mmol) de iodometano é adicionado gota-a-gota. A mistura de reação é agitada 30 min a -78°C e 30 min em temperatura ambiente. A mistura é derramada em 100 ml de uma mistura de solução aquosa saturada de NH4Cl e água (1:1) e extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada, e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por SFC quiral (CHIRAL_ART ® Celulose-SC 20 x 250 mm; 5 µm; scCO2 / 2-propanol + 20 mM de NH3 95:5) para gerar ambos os enantiômeros. A estereoquímica absoluta no centro quiral dos compostos enantiomericamente puros não foi determinada. Produto IX.1.A (que elui em primeiro lugar): C11H18N2O2 (M = 210,27 g/mol) Rt (HPLC): 2,58 min (método F) Produto IX.1.B (que elui em segundo lugar): C11H18N2O2 (M = 210,27 g/mol)
Rt (HPLC): 3,65 min (método F) Exemplo X Exemplo X.1 Cloridrato de (3S ou 3R)-3-metilpirrolidina-3- carbonitrila
[174] A uma mistura de 1,25 g (5,95 mmol) ou enantiômero puro de terc-butil 3-ciano-3-metilpirrolidina-1-carboxilato (Exemplo IX.1.A) em 10 ml de 1,4-dioxano são adicionados 2,97 ml (11,9 mmol) de HCl (4 M em 1,4-dioxano) e a mistura é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O precipitado obtido é retirado por filtração, lavado com 1,4- dioxano e seco ao ar livre. C6H10N2*HCl (M = 146.62 g/mol) ESI-MS: 111 [M+H]+ Rf (TLC): 0,3 (SiO2, DCM/MeOH/NH3 9/1/0,1)
[175] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo X.1) descrito acima:
Condições de reação Rt de HPLC Material de Ex.
Estrutura ESI-MS [min] partida (método)
Desenvolvimento: concentração em 194 0,52 X.2 XVIII.1 vácuo; é usado como tal na etapa [M+H]+ (C) seguinte
HCl excessivo (5 M em iPrOH); 2 h; desenvolvimento: concentração X.3 XXIX.1.A em vácuo; é usado como tal na etapa seguinte
HCl excessivo; temperatura ambiente; desenvolvimento: 124 0,21 X.4 XXVIII.1 concentração em vácuo; é usado [M+H]+ (C) como tal na etapa seguinte
* A estereoquímica no centro quiral do composto enantiomericamente puro não foi determinada.
Exemplo XI Exemplo XI.1 Ácido 6-[(2-fenilpropan-2-il)amino]piridina-3- carboxílico
[176] Cem mg (0,71 mmol) de ácido 6-fluorpiridina-3- carboxílico (Nº CAS 403-45-2) e 383 mg (2,83 mmol) de cumilamina (Nº CAS 585-32-0) são diluídos com 2 ml de NMP e agitada a 150°C por 12 h. A mistura de reação é acidificada com cloreto de hidrogênio aquoso 4 N e purificada por HPLC para obter o produto. C15H16N2O2 (M = 256,30 g/mol) ESI-MS: 257 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,71 min (método A)
[177] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo XI.1) descrito acima:
Condições de Rt de reação
HPLC Ex. Material de partida Estrutura ESI-MS [min] (método) 269 0.74 XI.2 [M+H]+ (A) 3,33 equivalentes de amina; purificação: HPLC; frações 291 0.79 XI.3 evaporadas e o [M+H]+ (A) precipitado filtrado, lavado com água e seco a 50°C
Exemplo XII Exemplo XII.1 Cloridrato de (3'S)-[1,3'-bipirrolidin]-2-ona
[178] Dois g (10,74 mmol) de terc-Butil (3S)-3- aminopirrolidina-1-carboxilato (Nº CAS 147081-44-5) são diluídos com 20 ml de DCM e 4 ml de hidróxido de sódio (50% em água) e resfriados até 0°C. 1,09 ml (9,66 mmol) de cloreto de 4-clorobutanoíla (Nº CAS 4635-59-0) é dissolvido com 10 ml de DCM e adicionado gota-a-gota à mistura de reação. A mistura de reação é agitada por 1 h a 0°C. 3,48 g (5,37 mmol) de TBAOH (40% em MeOH) são adicionados à mistura. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água e a camada aquosa é extraída três vezes com DCM. As fases orgânicas reunidas em pool são secas por passagem através de um PTK e evaporadas sob pressão reduzida. O material bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; ciclohexan/EtOAc, 15% até 100%) para gerar o intermediário desejado. C13H22N2O3 (M = 254,33 g/mol) ESI-MS: 255 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,83 min (método C)
[179] O intermediário mencionado acima é dissolvido com 2,5 ml de 1,4-dioxano e 5,0 ml (20 mmol) de cloreto de hidrogênio (4 N em 1,4-dioxano) são adicionados. Um pouco de MeOH também é adicionado para solubilizar a mistura de reação, e depois ela é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e reduzida até a secura em vácuo para fornecer o produto. C8H14N2O * HCl (M = 190,67 g/mol) ESI-MS: 155 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,27 min (método C)
[180] O composto seguinte é preparado de acordo com o procedimento geral (Exemplo XII.1) descrito acima:
Condições de reação Rt de HPLC Ex.
Materiais de partida Estrutura ESI-MS [min] (método)
157 0,17 XII.2 [M+H]+ (C)
Exemplo XIII Exemplo XIII.1 terc-Butil (3S)-3-(1- metilciclobutanoamido)pirrolidina-1-carboxilato
[181] 0,55 g (4,83 mmol) de ácido 1-metilciclobutano-1- carboxílico (Nº CAS 147081-44-5) é diluído com 7,5 ml de DMF e 2,08 ml (12,08 mmol) de DIPEA e 1,94 g (6,04 mmol) de TBTU são adicionados. Após agitação em temperatura ambiente por 30 min, 0,75 g (4,03 mmol) de terc-Butil (3S)-3- aminopirrolidina-1-carboxilato (Nº CAS 147081-44-5) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação é diluída com EtOAc, lavada uma vez com uma solução aquosa de NaHCO3, lavada uma vez com uma solução aquosa saturada de NH4Cl e duas vezes com salmoura. A fase orgânica é seca com Na2SO4 e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para gerar o produto. C15H26N2O3 (M = 282,38 g/mol) ESI-MS: 183 [M+H-BOC]+ Rt (HPLC): 0,92 min (método C) Exemplo XIV Exemplo XIV.1 Cloridrato de N,1-dimetil-N-[(3S)-pirrolidin-3- il]ciclobutano-1-carboxamida
[182] 1,37 g (4,85 mmol) de terc-Butil (3S)-3-(1-
metilciclobutanoamido)pirrolidina-1-carboxilato (Exemplo XIII.1) é diluído com 10 ml de THF e 0,44 ml (7,03 mmol) de iodeto de metila é adicionado. A mistura é resfriada até - 10°C e agitada a -10°C por um tempo curto. Após adição de 0,33 g (8,31 mmol) de hidreto de sódio, a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma solução aquosa de NaHCO3 e EtOAc é adicionada e a mistura bifásica é vigorosamente agitada por um tempo curto e depois separada. A fase aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são secas por passagem através de um PTK e evaporadas. O material bruto é purificado por HPLC para gerar o intermediário desejado. C16H28N2O3 (M = 296.41 g/mol) ESI-MS: 297 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,98 min (método A)
[183] O intermediário mencionado acima é dissolvido com 4,00 ml de MeOH e 4,00 ml (16 mmol) de cloreto de hidrogênio (4 N em 1,4-dioxano) e agitado em temperatura ambiente ao longo do fim de semana. A mistura de reação é reduzida até a secura em vácuo para fornecer o produto. C11H20N2O * HCl (M = 232,75 g/mol) ESI-MS: 197 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,57 min (método A) Exemplo XV Exemplo XV.1 Ácido (3S)-1-(6-fluorpiridina-3-carbonil)-N- metilpirrolidin-3-amina trifluoracético
[184] A uma mistura gelada de 2,84 g (14.17 mmol) de terc-butil N-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato (Nº CAS 169750-01-0) e 9,86 ml (70,83 mmol) de TEA em 70 ml de DCM são adicionados 2,26 g (14,17 mmol) de cloreto de 6- fluorpiridina-3-carbonila (Nº CAS 65352-94-5) gota-a-gota. A mistura de reação é agitada por 10 min a 0°C. Os precipitados são filtrados e o filtrado é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, DCM/MeOH, 1% até 10%) para obter o produto protegido por BOC. C16H22FN3O3 (M = 323,36 g/mol) ESI-MS: 324 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,89 min (método C)
[185] O intermediário mencionado acima é dissolvido com 25 ml de DCM, e depois 5 ml de TFA são adicionados e ele é agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação é evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto. C11H14FN3O * C2HF3O2 (M = 337,27 g/mol) ESI-MS: 224 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,61 min (método C) Exemplo XVI Exemplo XVI.1 N-[(3S)-1-(6-fluorpiridina-3-carbonil)pirrolidin-3- il]-N,1-dimetilciclobutano-1-carboxamida
[186] 1,1 g (3,26 mmol) de ácido (3S)-1-(6- fluorpiridina-3-carbonil)-N-metilpirrolidin-3-amina trifluoracético (Exemplo XV.1), 0,45 g (3,91 mmol) de ácido 1-metilciclobutano-1-carboxílico (Nº CAS 32936-76-8) e 2,79 ml (16,30 mmol) de DIPEA são diluídos com 10 ml de DMF e 1,86 g (4,89 mmol) de HATU é adicionado. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 10 min, e depois diluída com DCM e lavada uma vez com uma solução saturada de NaHCO3, lavada uma vez com uma solução saturada de NH4Cl e salmoura. A fase orgânica é seca com Na2SO4 e reduzida até a secura em vácuo. O material bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, DCM/MeOH, 1% até 10%) para fornecer o produto. C17H22FN3O2 (M = 319,37 g/mol) ESI-MS: 320 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,80 min (método C) Exemplo XVII Exemplo XVII.1 Cloridrato de N-Metil-N-[(3S)-pirrolidin-3- il]pirimidin-2-amina
[187] Um g (6,29 mmol) de 2-bromopirimidina (Nº CAS 4595- 60-2), 1,51 g (7,55 mmol) de terc-butil (3S)-3- (metilamino)pirrolidina-1-carboxilato (Nº CAS 147081-59-2) e 3,81 ml (22,01 mmol) de DIPEA são diluídos com 10 ml de DMF e agitados a 120°C por 2 h. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, DCM/MeOH, 0% até 4%) para fornecer o produto protegido por BOC. C14H22N4O2 (M = 278.35 g/mol)
ESI-MS: 279 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,87 min (método A)
[188] O intermediário mencionado acima é dissolvido com 10 ml de MeOH, 4 ml de HCl (4 N em 1,4-dioxano) são adicionados e ele é agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação é evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto. C9H14FN4 * HCl (M = 214,70 g/mol) ESI-MS: 179 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,15 min (método A) Exemplo XVIII Exemplo XVIII.1 terc-Butil (3S)-3-(N-metil-1-cianociclopropanoamido) pirrolidina-1-carboxilato
[189] Cento e cinquenta mg (1,35 mmol) de ácido 1- cianociclopropano-1-carboxílico (Nº CAS 6914-79-0), 300 mg (1,5 mmol) de terc-butil (3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1- carboxilato (Nº CAS 147081-59-2), 500 mg (1,56 mmol) de TBTU e 0,6 ml (3,47 mmol) de DIPEA são diluídos com 4 ml de DMF e agitados em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação é filtrada através de um filtro de seringa de microdisco e purificada por HPLC para fornecer o produto. C15H23N3O3 (M = 293,36 g/mol) ESI-MS: 294 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,90 min (método C)
Exemplo XIX Exemplo XIX.1 Trifluoracetato de 1-(pirimidin-5-il)ciclopropan-1- amina
[190] Trifluoracetato de 1-(pirimidin-5-il)ciclopropan- 1-amina é preparado de acordo com o procedimento descrito em WO 2016193844. Exemplo XX Exemplo XX.1 Metil 6-({5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-5-il}amino) piridina-3-carboxilato
[191] 0,37 g (2,41 mmol) de metil 6-fluorpiridina-3- carboxilato (Nº CAS 1427-06-1), 0,50 g (2,41 mmol) de dicloridrato de 5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-5-amina (Nº CAS 1187930-17-1), 2,48 ml (14,49 mmol) de DIPEA e 5 ml de DMSO são agitados a 120°C por 1 h. A mistura de reação é diluída com EtOAc e lavada duas vezes com uma solução aquosa de NaHCO3. A fase orgânica é seca com Na2SO4, filtrada e reduzida em vácuo para gerar o produto. C15H15N3O2 (M = 269,30 g/mol) ESI-MS: 270 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,54 min (método A) Exemplo XXI Exemplo XXI.1.A e Exemplo XXI.1.B Metil 6-{[(5S)-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-5- il]amino}piridina-3-carboxilato Metil 6-{[(5R)-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-5- il]amino}piridina-3-carboxilato
[192] 0,65 g (2,41 mmol) de metil 6-({5H,6H,7H- ciclopenta[b]piridin-5-il}amino)piridina-3-carboxilato (Exemplo XX.1) é purificado por SFC quiral (Lux® Amilose- 22,1 x 250 mm; 5 µm; scCO2/MeOH + 20 mM de NH3 75:25) para gerar ambos os enantiômeros. A estereoquímica absoluta no centro quiral dos compostos enantiomericamente puros não foi determinada. Produto XXI.1.A (que elui em primeiro lugar): C15H15N3O2 (M = 269,30 g/mol) Rt (HPLC): 2,32 min (método H) Produto XXI.1.B (que elui em segundo lugar): C15H15N3O2 (M = 269,30 g/mol) Rt (HPLC): 3,31 min (método H) Exemplo XXII Exemplo XXII.1 Cloridrato de ácido 6-{[5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin- 5-il]amino}piridina-3-carboxílico
[193] Trinta mg (0,11 mmol) de metil 6-{[5H,6H,7H- ciclopenta[b]piridin-5-il]amino}piridina-3-carboxilato (Exemplo XXI.1.A) em 1 ml de cloreto de hidrogênio 6 N são agitados a 80°C por 1 h. A mistura de reação é evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto. C14H13N3O2 * HCl (M = 291,73 g/mol) ESI-MS: 256 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,09 min (método A)
[194] O composto seguinte é preparado de acordo com o procedimento geral (Exemplo XXII.1) descrito acima:
Materiais
Condições de reação partida Rt de HPLC de Ex.
Estrutura ESI-MS [min] (método)
256 0,09 XXII.2 XXI.1.B 2 h [M+H]+ (A)
* e **: A estereoquímica no centro quiral do composto enantiomericamente puro não foi determinada.
Exemplo XXIII Exemplo XXIII.1 Ácido 6-{[(1S)-1-feniletil]amino}piridina-3- carboxílico
[195] Duzentos e cinquenta mg (1,77 mmol) de ácido 6- fluorpiridina-3-carboxílico (Nº CAS 403-45-2), 429 mg (3,54 mmol) de (1S)-1-feniletan-1-amina (Nº CAS 2627-86-3) e 980 mg (7,09 mmol) de carbonato de potássio em 2 ml de DMSO são agitados a 150°C de um dia para o outro. A mistura de reação é filtrada através de um filtro de seringa de microdisco e purificada por HPLC para obter o produto. C14H14N2O2 (M = 242,27 g/mol) ESI-MS: 243 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,71 min (método I)
[196] O composto seguinte é preparado de acordo com o procedimento geral (Exemplo XXIII.1) descrito acima:
Condições de Rt de reação
HPLC Ex. Materiais de partida Estrutura ESI-MS [min] (método) 3 equivalentes de K2CO3; 2 h; em microondas; 257 XXIII.2 desenvolvimento: [M+H]+ derramada em solução aquosa de Na2CO3; precipitado filtrado
Exemplo XXIV Exemplo XXIV.1 3-[(1E)-1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}etil] benzeno-1-sulfonamida
[197] 0,20 g (1,00 mmol) de 3-acetilbenzeno-1- sulfonamida (Nº CAS 35203-88-4), 0,49 g (4,02 mmol) de (S)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (Nº CAS 146374-27-8) e 1,95 ml (10,04 mmol) de isopropóxido de titânio (IV) em 2 ml de THF são agitados a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação é resfriada e diluída com 10 ml de salmoura e 20 ml de água. O precipitado é filtrado através de celite e lavado com EtOAc. A fase orgânica é separada e lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e reduzida até a secura em vácuo para fornecer o produto. C12H18N2O3S2 (M = 302.42 g/mol) ESI-MS: 303 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,68 min (método C)
[198] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo XXIV.1) descrito acima:
Condições de reação Rt de HPLC Material de Ex. Estrutura ESI-MS [min] partida (método) 5 equivalentes de Ti(iPrO)4; 30 min; 317 0,87 XXIV.2 desenvolvimento: [M+H]+ (A) secagem da fase orgânica com PTK 2,0 equivalentes de sulfinamida; 2,5 O equivalentes de 281 0,82 XXIV.3 Ti(iPrO)4; 30 min; [M+H]+ (A) N O desenvolvimento:
H secagem da fase orgânica com PTK
2,5 equivalentes de sulfinamida; 3,0 331 0,92 XXIV.4 equivalentes de [M+H]+ (A) Ti(iPrO)4; 30 min
Exemplo XXV Exemplo XXV.1 Cloridrato de 3-[(1S)-1-aminoetil]benzeno-1- sulfonamida
[199] 0,57 g (0,94 mmol) de 3-[(1E)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]imino}etil]benzeno-1-sulfonamida (Exemplo XXIV.1) é dissolvido com 5 ml de THF, 0,1 ml de água é adicionado e a mistura é resfriada até -50°C. À mistura resfriada é adicionado 0,11 g (2,83 mmol) de borohidreto de sódio. A mistura de reação é aquecida até a temperatura ambiente, diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a fase orgânica é separada, seca e evaporada para gerar o produto protegido. C12H20N2O3S2 (M = 304,43 g/mol) ESI-MS: 305 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,71 min (método C)
[200] O intermediário mencionado acima é dissolvido com 10 ml de THF e resfriado até 0°C. A mistura de reação é tratada com 2,0 ml (8,00 mmol) de cloreto de hidrogênio (4 N em 1,4-dioxano) e aquecida até a temperatura ambiente. O precipitado é filtrado para gerar o produto. C8H12N2O2S * HCl (M = 236,72 g/mol) ESI-MS: 201 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,28 min (método C)
[201] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo XXV.1) descrito acima:
Condições de reação Rt de HPLC Material de Ex.
Estrutura ESI-MS [min] partida (método)
Etapa 1: banho de gelo seco - 215 0,27 XXV.2 XXIV.2 acetona [M+H]+ (A) Etapa 2: 3,4 equivalentes de HCl
Etapa 1: banho de gelo seco -
acetona; secagem da fase orgânica 179 0,60 XXV.3 XXIV.3 com PTK [M+H]+ (A) Etapa 2: HCl excessivo; mistura de reação concentrada em vácuo
Etapa 1: banho de gelo seco - 229 0,56 XXV.4 XXIV.4 acetona [M+H]+ (A) Etapa 2: evaporação
Exemplo XXVI Exemplo XXVI.1 Trifluoracetato de 1-[5-(trifluormetil)piridin-3- il]ciclopropan-1-amina
[202] Seiscentos e oitenta e oito mg (4,00 mmol) de 5- (trifluormetil)piridina-3-carbonitrila (Nº CAS 951624-83-2) são diluídos com 30 ml de éter dietílico. Em temperatura ambiente, 1,37 ml (4,67 mmol) de Ti(iPrO)4 é adicionado gota- a-gota. À mistura de reação são adicionados 2,95 ml (8,84 mmol) de brometo de etilmagnésio (3 M em éter dietílico) e a temperatura é mantida entre 15°C e 20°C. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 30 min e depois tratada com 1,26 ml (9,97 mmol) de dietileterato de éter de trifluoreto de boro sob controle da temperatura (18°C - 22°C). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente, resfriada e 20 ml de hidróxido de sódio 2 N são adicionados. Ela é agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação é filtrada através de Celite e lavada com éter dietílico. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída duas vezes com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas são evaporadas. O resíduo é recolhido com ACN/água e purificado por HPLC para obter o produto. C9H9N2F3*C2H1O2F3 (M = 316,20 g/mol) ESI-MS: 203 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,49 min (método J) Exemplo XXVII
Exemplo XXVII.1 terc-Butil N-[(2E)-2-[(dimetilamino)metilideno]-3- oxociclopentil]carbamato
[203] Uma mistura de 2,00 g DE terc-butil N-(3- oxociclopentil)carbamato (Nº CAS 847416-99-3) em 20 ml de N,N-dimetilformamida dimetilacetal é agitada a 80°C por 12 h. a mistura de reação é evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, PE/EtOAc, 15% ATÉ 50%) para obter o produto desejado. C13H22N2O3 (M = 254,33 g/mol) Rf (TLC): 0,50 (sílica gel; DCM/MeOH (10:1)) Exemplo XXVIII Exemplo XXVIII.1 terc-Butil N-{1H,4H,5H,6H-ciclopenta[c]pirazol-4-il} carbamato
[204] A uma solução agitada de 1,00 g (3,93 mmol) de terc-butil N-[(2E)-2-[(dimetilamino)metilideno]-3- oxociclopentil] carbamato (Exemplo XXVII.1) em 12,5 ml de MeOH é adicionado 0,30 g (9,36 mmol) de hidrato de hidrazina. A mistura resultante é aquecida a 80°C por 2 h. Mediante término da reação, a mistura é evaporada e seca, e depois diluída com água e EtOAc. A camada orgânica é separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, hexano/EtOAc, 20% até 30%) para gerar o produto. C11H17N3O2 (M = 223,27 g/mol) Rf (TLC): 0,30 (sílica gel; DCM/MeOH (10:1)) Exemplo XXIX Exemplo XXIX.1.A e Exemplo XXIX.1.B terc-Butil N-[(4S)-1H,4H,5H,6H-ciclopenta[c]pirazol-4- il]carbamato terc-Butil N-[(4R)-1H,4H,5H,6H-ciclopenta[c]pirazol-4- il]carbamato
[205] 1,50 g (0,01 mol) de terc-Butil N-{1H,4H,5H,6H- ciclopenta[c]pirazol-4-il}carbamato (Exemplo XXVIII.1) é purificado por SFC quiral (Lux ® Celulose-4; 21,2 x 250 mm; 5 µm; scCO2 / MeOH + 20 mM de NH3 85:15) para gerar ambos os enantiômeros. A estereoquímica absoluta no centro quiral dos compostos enantiomericamente puros não foi determinada. Produto XXIX.1.A (que elui em primeiro lugar): C11H17N3O2 (M = 223,27 g/mol) Rt (HPLC): 2,37 min (método K) Produto XXIX.1.B (que elui em segundo lugar): C11H17N3O2 (M = 223,27 g/mol)
Rt (HPLC): 3,07 min (método K) Exemplo XXX Exemplo XXX.1 Metil 3-[1-({5-[(3S)-3-(N-metilacetamido)pirrolidina- 1-carbonil]piridin-2-il}amino)etil]benzoato
[206] Uma mistura de 100 mg (0,38 mmol) de N-[(3S)-1-(6- fluorpiridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida (Exemplo I.1), 100 mg (0,56 mmol) de metil 3-(1- aminoetil)benzoato (Nº CAS 153994-69-5) e 0,39 ml (2,26 mmol) de DIPEA em 1,5 ml de DMSO é agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura de reação é purificada por HPLC para obter o produto. C23H28N4O4 (M = 424,49 g/mol) ESI-MS: 425 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,84 min (método C) Exemplo XXXI Exemplo XXXI.1 Ácido 3-[1-({5-[(3S)-3-(N-metilacetamido)pirrolidina- 1-carbonil]piridin-2-il}amino)etil]benzóico
[207] Uma mistura de 42,0 mg (0,10 mmol) de metil 3-[1- ({5-[(3S)-3-(N-metilacetamido)pirrolidina-1- carbonil]piridin-2-il}amino)etil]benzoato (Exemplo XXX.1) e
0,15 ml (0,30 mmol) de hidróxido de lítio (2 N em água) em 1 ml de THF é agitada a 70°C por 1 h.
A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida para obter o produto.
C22H26N4O4 (M = 410,47 g/mol) O composto seguinte é preparado de acordo com o procedimento geral (Exemplo XXXI.1) descrito acima:
Condições de Rt de reação Material de HPLC Ex.
Estrutura ESI-MS partida [min] (método) 1,7 N LiOH aquoso; 60°C; 1 h; desenvolvimento: 229 XXXI.2 XXIII.2 derramada em água, [M+H]+ acidificada com HCl e o produto filtrado
Exemplo XXXII Exemplo XXXII.1 3-Acetil-N,N-dimetilbenzamida
[208] 1,34 ml (2,68 mmol) de solução de dimetilamina (2 N em THF) e 0,40 g (2,44 mmol) de ácido 3-acetilbenzóico (Nº CAS 586-42-5) são diluídos com DMF (3,0 ml), e depois 1,46 ml (8,53 mmol) de DIPEA é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente por dois minutos. 1,39 g (3,66 mmol) de HATU é adicionado à mistura de reação e ela é agitada em temperatura ambiente por 2 h. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 é adicionada à mistura e a fase aquosa é extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas são combinadas, secas por passagem através de a PTK e concentradas em vácuo. O resíduo é dissolvido com um mínimo de MeOH, filtrado através de um filtro de seringa de microdisco e purificado por HPLC para obter o produto. C11H13NO2 (M = 191,23 g/mol) ESI-MS: 192 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,67 min (método C) Exemplo XXXIII Exemplo XXXIII.1 terc-Butil N-[(terc-butóxi)carbonil]-N-(prop-2-in-1- il)carbamato
[209] Vinte e cinco g (113 mmol) de terc-Butil N-[(terc- butóxi)carbonil]carbamato (Nº CAS 51779-32-9) são diluídos com 100 ml de DMF e tratados com 35,0 g (253 mmol) de K2CO3. A mistura é resfriada até 0°C e 14,0 ml (130 mmol) de 3- bromoprop-1-ina (80% em tolueno; Nº CAS 106-96-7) são adicionados gota-a-gota.
A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 h e um pouco mais de 3-bromoprop- 1-ina é adicionado para completar a reação.
Após agitação em temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação é diluída com DCM e a fase orgânica é lavada uma vez com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e lavada uma vez com salmoura.
A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por MPLC (SiO2; DCM/MeOH 99:1) para fornecer o produto.
C13H21NO4 (M = 255,31 g/mol) Rf (TLC): 0,82 (SiO2, DCM/MeOH 95:05) Exemplo XXXIV Exemplo XXXIV.1 terc-Butil N-[(terc-butóxi)carbonil]-N-(4-ciclopropil- 4-oxobut-2-in-1-il)carbamato
[210] Sob uma atmosfera inerte de argônio, 15,2 g (59,5 mmol) de terc-Butil N-[(terc-butóxi)carbonil]-N-(prop-2-in- 1-il)carbamato (Exemplo XXXIII.1) são diluídos com THF (200 ml) e resfriados até -78°C. A essa solução são adicionados gota-a-gota 45,0 ml (70,0 mmol) de n-butillítio (1,60 M em hexano). A mistura de reação é agitada a -78°C por 30 min. Essa solução é então lentamente transferida para uma solução pré-resfriada (-78°C) contendo 7,00 g (50,0 mmol) de N- metóxi-N-metilciclopropanocarboxamida (Nº CAS 147356-78-3) em THF (50 ml). A mistura de reação é lentamente aquecida até 0°C e agitada nessa temperatura por 3 h. A solução é então acidificada com cloreto de hidrogênio 2 N a 0°C e diluída com EtOAc. A fase orgânica é separada, lavada uma vez com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto. C17H25NO5 (M = 323,38 g/mol) Exemplo XXXV Exemplo XXXV.1 Cloridrato de 1-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5- il)metanamina
[211] Vinte e um g (52,0 mmol) de terc-Butil N-[(terc- butóxi)carbonil]-N-(4-ciclopropil-4-oxobut-2-in-1- il)carbamato (Exemplo XXXIV.1) e 2,87 g (62,3 mmol) de metil- hidrazina são diluídos com 100 ml de EtOH e agitados em um microondas a 130°C por 12 min. O solvente é evaporado em vácuo e o resíduo é purificado por MPLC (sílica gel, eluente: DCM/MeOH). O produto protegido por BOC é diluído com EtOH (20 ml) e tratado com 155 ml (155 mmol) de solução 1 N de cloreto de hidrogênio em éter dietílico. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado é filtrado, lavado com éter dietílico e seco em vácuo para gerar o produto. C8H13N3*HCl (M = 187,67 g/mol) ESI-MS: 152 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,32 min (método C)
[212] O composto seguinte é preparado de acordo com o procedimento geral (Exemplo XXXV.1) descrito acima:
Materiais
Condições de reação partida Rt de HPLC de Ex.
Estrutura ESI-MS [min] (método) 2 equivalentes de hidrazina; 70°C de um 254 XXXV.2 XXXXI.1 dia para o outro sob [M+H]+ condição atmosférica; purificação: HPLC
Exemplo XXXXI Exemplo XXXXI.1 terc-Butil N-(6-metil-2-oxohept-3-in-1-il)carbamato
[213] 1,50 g (6,74 mmol) de terc-butil N- {[metóxi(metil)carbamoil]-metil}carbamato (Nº CAS 121505- 93-9) em 50 ml de THF é resfriado até -70°C e 2,00 ml (6,00 mmol) de solução de clorometilmagnésio (3,0 M em THF) é adicionada gota-a-gota. Essa suspensão é agitada a -70°C por 90 min. Em um frasco separado é preparado 0,79 ml (6,74 mmol) de 4-metilpent-1-ina (Nº CAS 7154-75-8) em THF (50 ml) e resfriado até -70°C antes da adição lenta de 7,60 ml (12,16 mmol) de solução de n-butil-lítio (1,60 M em n-hexano). Essa solução transparente é agitada a -70°C por 90 min, e depois é lentamente transferida para a mistura prévia a -70°C. A suspensão branca é adicionalmente agitada nessa temperatura por 1 h, e depois aquecida até a temperatura ambiente. A solução transparente resultante é resfriada novamente com um banho de gelo, tratada com 17 ml de cloreto de hidrogênio 1 N e deixada lentamente aquecer até a temperatura ambiente. A fase aquosa é extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto. C13H21NO3 (M = 239,31 g/mol) Rf (SiO2; DCM/MeOH 95:05) 0,82 Exemplo XXXXII
Exemplo XXXXII.1 Cloridrato de 1-[3-(2-metilpropil)-1H-pirazol-5- il]metanamina
[214] 0,55 g (2,17 mmol) de terc-Butil N-{[3-(2- metilpropil)-1H-pirazol-5-il]metil}carbamato (Exemplo XXXV.2) é suspenso em 10 ml de água, resfriada em um banho de gelo e tratado com 5 ml de cloreto de hidrogênio concentrado. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 3 h. Mediante término da reação, a solução é congelada e liofilizada para obter o produto desejado. C8H15N3*HCl (M = 189,69 g/mol) ESI-MS: 154 [M+H]+ Preparação de compostos finais Exemplo 1 Exemplo 1.1 (via geral) N-[(3S)-1-(6-{[(3-cianofenil)metil]amino}piridina-3- carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida
[215] Uma mistura de 100 mg (0,19 mmol) de N-[(3S)-1-(6- fluorpiridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida
(Exemplo I.1), 50 mg (0,38 mmol) de 3-aminometilbenzonitril (Nº CAS 10406-24-3) e 0,16 ml (0,95 mmol) de DIPEA em 1 ml de DMSO são agitados a 120°C de um dia para o outro.
A mistura de reação é diluída com MeOH, filtrada através de um filtro de seringa de microdisco e purificada por HPLC preparativa para gerar o produto C21H23N5O2 (M = 377,44) ESI-MS: 378 [M+H]+ Rt (HPLC) 0,77 min (método A) Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo 1.1) descrito acima:
Condições de Rt de reação Materiais de HPLC Ex. Estrutura ESI-MS partida [min] (método) 367 0,73
1.2 I.1 [M+H]+ (A) H2N 4 equivalentes de 387 0,76
1.3 I.1 Cl amina; 3,5 de [M+H]+ (B)
DIPEA NH2 4 equivalentes de Cl 387 0,75
1.4 I.1 amina; 3,5 de [M+H]+ (B)
DIPEA
394 0,77
1.5 III.1 [M+H]+ (C) 353 0,80
1.6 I.1 130°C; 15 h [M+H]+ (C) 442 0,86
1.7 XVI.1 [M+H]+ (C) 380 0,56
1.8 III.1 [M+H]+ (A)
422 0,83
1.9 XVI.1 [M+H]+ (C) 410 0,76
1.10 III.1 [M+H]+ (C) 402 0,79
1.11 I.1 2 d [M+H]+ (C)
392 0,80
1.12 I.1 2 d [M+H]+ (C) 1,3 equivalente 414 0,81
1.13 III.1 de amina [M+H]+ (C) 408 0,64
1.14 XVI.1 2 h [M+H]+ (A) 394 0,75
1.15 III.1 [M+H]+ (C)
394 0,75
1.16 I.1 [M+H]+ (C) 120°C de um dia para o outro e 448 0,71
1.17 I.1 XXVI.1 140°C de um dia [M+H]+ (A) para o outro 422 0,82
1.18 XVI.1 [M+H]+ (C)
1,5 equivalente de amina; 3,0 446 0,60
1.19 I.1 XXV.1 equivalentes de [M+H]+ (C) DIPEA; 100°C, 2 d 120°C de um dia para o outro e 448 0,72
1.20 I.1 140°C de um dia [M+H]+ (A) para o outro 1,5 equivalente de amina; 6,0 460 0,74
1.21 I.1 equivalentes de [M+H]+ (C)
DIPEA
438 0,83
1.22 XVI.1 [M+H]+ (C) 460 0,65
1.23 I.1 XXV.2 120°C; 2 d [M+H]+ (A) 395 0,72
1.24 III.1 [M+H]+ (C) 424 0,73
1.25 I.1 XXV.3 [M+H]+ (C)
423 0,78
1.26 XVI.1 X.3 [M+H]+ (C) 1,3 equivalente de amina; 6,0 446 0,66
1.27 I.1 equivalentes de [M+H]+ (C)
DIPEA 1,3 equivalente de amina; 5,0 442 0,87
1.28 XVI.1 equivalentes de [M+H]+ (C)
DIPEA 1,48 equivalente
O O de amina; 6,0 425 0,84
1.29 I.1 equivalentes de [M+H]+ (C) NH2
DIPEA
423 0,81
1.30 XVI.1 [M+H]+ (C) 423 0,64
1.31 XVI.1 [M+H]+ (A) 448 0,85
1.33 III.1 [M+H]+ (C) 369 0,65
1.34 I.1 [M+H]+ (C)
1,5 equivalente de amina; 6,0 369 0,65
1.35 I.1 X.4 equivalentes de [M+H]+ (C) DIPEA; 100°C; 4 d 1,5 equivalente de amina; 6,0 424 0,74
1.36 I.1 equivalentes de [M+H]+ (C)
DIPEA 1,5 equivalente de amina; 6,0 380 0,71
1.37 I.1 equivalentes de [M+H]+ (C) DIPEA; 100°C; 3 d
398 0,76
1.38 III.1 [M+H]+ (C) 476 0,91
1.39 XVI.1 [M+H]+ (C) 392 0,79
1.40 I.1 [M+H]+ (C) 432 0,76
1.41 I.1 [M+H]+ (C)
1,5 equivalente de amina; 6,0 equivalentes de 359 0,77
1.42 I.1 DIPEA; 100°C; de [M+H]+ (C) um dia para o outro NH2
N 372 0,71
1.43 I.1 F [M+H]+ (C) 423 0,82
1.44 III.1 [M+H]+ (C) 474 0,81
1.45 I.1 XXV.4 [M+H]+ (C)
451 0,65
1.46 XVI.1 [M+H]+ (A) 410 0,80
1.47 III.1 [M+H]+ (C) 2,25 equivalentes de amina; 6,0 503 0,90
1.48 I.1 equivalentes de [M+H]+ (C) DIPEA; 100°C; 4 d 6 equivalentes de amina; 120°C; de 355 0,62
1.49 I.1 um dia para o [M+H]+ (C) outro; 100°C; 5 d
354 0,67
1.56 I.1 6 h [M+H]+ (C) 431 0,91
1.62 I.1 [M+H]+ (C) 4,5 equivalentes 423 0,82
1.76 XVI.1 de DIPEA [M+H]+ (C) 1,5 equivalente de N amina; 6,0 383 0,74
1.81 I.1 NH equivalentes de [M+H]+ (C) NH2 DIPEA; 100°C, de um dia para o outro 354 0,65
1.87 I.1 6 h [M+H]+ (C) 399 0,79
1.88 I.1 XXXXII.1 3 h [M+H]+ (C) 1,2 equivalente de amina; 3,0 357 0,29
1.90 I.1 equivalentes de [M+H]+ (P) DIPEA; 100°C; de um dia para o outro * A estereoquímica no centro quiral do composto enantiomericamente e diastereomericamente puro não foi determinada.
Exemplo 2 Exemplo 2.1 (via geral) N-metil-N-[(3S)-1-{6-[(2-fenilpropan-2- il)amino]piridina-3-carbonil}pirrolidin-3- il]ciclopropanocarboxamida
[216] Uma mistura de 70 mg (0,24 mmol) de N-[(3S)-1-(6- fluorpiridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N- metilciclopropanocarboxamida (Exemplo III.1) e 0,14 ml (0,96 mmol) de cumilamina (Nº CAS 585-32-0) em 2 ml de NMP é agitada em um microondas a 190°C por 24 h. A seguir, ela é filtrada através de um filtro de seringa de microdisco e purificada por HPLC para fornecer o produto. C24H30N4O2 (M = 406,52) ESI-MS: 407 [M+H]+ Rt (HPLC) 0,75 min (método A)
[217] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo 2.1) descrito acima:
Condições de reação Rt de HPLC Materiais de Ex. Estrutura ESI-MS [min] partida (método) Em um bloco de 421 0,96
2.2 III.2 aquecimento [M+H]+ (C) Em um bloco de 457 0,97
2.3 III.3 aquecimento [M+H]+ (C)
Exemplo 3 Exemplo 3.1 (via geral) N-metil-N-[(3S)-1-(6-{[(piridin-3- il)metil]amino}piridina-3-carbonil)pirrolidin-3- il]ciclobutanocarboxamida
[218] A uma mistura de 26,6 mg (0,10 mmol) de cloridrato de ácido 6-{[(piridin-3-il)metil]amino}piridina-3- carboxílico (Exemplo V.1), 21,9 mg (0,10 mmol) de cloridrato de N-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]ciclobutanocarboxamida (Exemplo VI.1) e 56,8 µl (0,33 mmol) de DIPEA em 1 ml de DMF são adicionados 41,8 mg (0,11 mmol) de HATU. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada através de um filtro de seringa de microdisco e purificada por HPLC para fornecer o produto. C22H27N5O2 (M = 393.48) ESI-MS: 394 [M+H]+ Rt (HPLC) 0,50 min (método D)
[219] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo 3.1) descrito acima:
Condições de reação Rt de HPLC Materiais de Ex. Estrutura ESI-MS [min] partida (método) 335 0.90
3.2 XXIII.1 X.1 [M+H]+ (C) 322 0.70
3.3 V.1 X.1 [M+H]+ (C) * A estereoquímica no centro quiral do composto enantiomericamente e diastereomericamente puro não foi determinada.
Exemplo 4 Exemplo 4.1 (via geral) N-[(3S)-1-(6-{[(4-clorofenil)metil]amino}piridina-3- carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida
[220] A uma mistura de 1,25 g (4,76 mmol) de ácido 6- {[(4-clorofenil)metil]amino}piridina-3-carboxílico (Exemplo VII.1), 1,02 g (5,71 mmol) de cloridrato de N-metil-N-[(3S)- pirrolidin-3-il]acetamida (Nº CAS 1215264-39-3) e 3,25 ml (19,03 mmol) de DIPEA em 10 ml de DMF é adicionado 1,60 g (5,00 mmol) de TBTU. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 10 min e purificada por HPLC para fornecer o produto. C20H23ClN4O2 (M = 386.88) ESI-MS: 387 [M+H]+ Rt (HPLC) 0,88 min (método C)
[221] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo 4.1) descrito acima:
Materiais Condições de reação partida Rt de HPLC de Ex. Estrutura ESI-MS [min] (método) 393 0,72
4.2 XI.1 XII.1 [M+H]+ (A) 1,1 equivalente de amina; 1,15 395 0,71
4.3 XI.1 XII.2 equivalente de TBTU; [M+H]+ (A) 3 equivalentes de DIPEA; 15 h 381 0,67
4.4 XI.1 [M+H]+ (C)
1,1 equivalente de amina; 1,15 432 0,53
4.5 XI.1 X.2 equivalente de TBTU; [M+H]+ (D) 3 equivalentes de DIPEA; 15 h 1,01 equivalente de amina; 1,02 393 0,74
4.6 XI.2 equivalente de TBTU, [M+H]+ (A) 2,33 equivalentes de DIPEA; 15 h 1,05 equivalente de amina; 1,10 TBTU; 3 415 0,77
4.7 XI.3 equivalentes de [M+H]+ (A) DIPEA; temperatura ambiente; 15 h
Exemplo 5 Exemplo 5.1.A e Exemplo 5.1.B N-metil-N-[(3S)-1-(6-{[(1R)-1-(1,3-tiazol-2- il)etil]amino}piridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]acetamida N-metil-N-[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-(1,3-tiazol-2- il)etil]amino}piridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]acetamida
[222] 26,5 mg (0,10 mmol) de N-[(3S)-1-(6-fluorpiridina- 3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida (Exemplo I.1) são dissolvidos em 1 ml de DMSO e 51,6 µl (0,30 mmol) de DIPEA e 15,4 mg (0,12 mmol) de 1-tiazol-2-il-etilamina (Nº CAS 432047-36-4) são adicionados. A mistura de reação é agitada a 100°C de um dia para o outro e adicionalmente a 120°C por 24 h. Mais 1-tiazol-2-il-etilamina (15,4 mg, 0,12 mmol) é adicionada para completar a conversão a 120°C por 24 h. A mistura de reação é filtrada através de um filtro de seringa de microdisco e purificada por HPLC. O produto racêmico isolado é purificado por SFC quiral (CHIRAL ART ® Celulose-SB_10 X 250 mm; 5 µl; scCO2/IPA + 20 mM de NH3 80:20) para obter os produtos enantioméricos puros. A estereoquímica absoluta no centro quiral do composto enantiomericamente e diastereomericamente puro não foi determinada. Produto 5.1.A (que elui em primeiro lugar): C18H23N5O2S (M = 373,47) ESI-MS: 374 [M+H]+
Rt (quiral HPLC) 2,99 min (método E) Produto 5.1.B (que elui em segundo lugar): C18H23N5O2S (M = 373,47) ESI-MS: 374 [M+H]+ Rt (quiral HPLC) 3,49 min (método E) Exemplo 6 Exemplo 6.1.A e Exemplo 6.1.B N-metil-N-[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-(piridin-3- il)etil]amino}piridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]acetamida N-metil-N-[(3S)-1-(6-{[(1R)-1-(piridin-3-il)etil]amino} piridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]acetamida
[223] Trezentos mg (1,13 mmol) de N-[(3S)-1-(6- fluorpiridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida (Exemplo I.1), 276 mg (2,26 mmol) de 1-piridin-3-iletilamina (Nº CAS 56129-55-6) e 0,97 ml (10,00 mmol) de DIPEA são dissolvidos com 2,5 ml de DMSO e agitados a 120°C de um dia para o outro. A mistura de reação é derramada em uma solução aquosa de NaHCO3 e a fase aquosa é extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas reunidas em pool são secas com PTK e reduzidas até a secura em vácuo. O resíduo é dissolvido com MeOH, filtrado e purificado por HPLC. O produto racêmico é purificado por SFC quiral (CHIRAL ART ® Amilose-SA; 10 X 250 mm; 5 µl; scCO2/IPA + 20 mM de NH3 65:35) para obter os produtos enantioméricos puros. A estereoquímica absoluta no centro quiral do composto enantiomericamente e diastereomericamente puro não foi determinada. Produto 6.1.A (que elui em primeiro lugar) C20H25N5O2 (M = 367,45) ESI-MS: 368 [M+H]+ Rt (HPLC) 0,69 min (método C) Rt (SFC quiral) 5,57 min (método L) Produto 6.1.B (que elui em segundo lugar) C20H25N5O2 (M = 367,45) ESI-MS: 368 [M+H]+ Rt (HPLC) 0,69 min (método C) Rt (SFC quiral) 5,84 min (método L) Exemplo 7 Exemplo 7.1 (via geral) N-metil-N-[(3S)-1-(6-{[(piridin-3- il)metil]amino}piridina-3-carbonil)pirrolidin-3- il]acetamida
[224] 0,47 g (1,77 mmol) de cloridrato de ácido 6- {[(piridin-3-il)metil]amino}piridina-3-carboxílico (Exemplo V.1), 0,47 g (2,65 mmol) de hidrogenocloreto de N-metil-N- (S)-pirrolidin-3-il-acetamida (Nº CAS 1215264-39-3) e 1,21 ml (7,08 mmol) de DIPEA são dissolvidos em 5 ml de DMF e 1,01 g (2,65 mmol) de HATU é adicionado. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 10 min, derramada em uma solução aquosa de NaHCO3 e a fase aquosa é extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas reunidas em pool são secas com PTK e reduzidas até a secura em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; DCM/MeOH, 2% até 20%) para obter o produto. C19H23N5O2 (M = 353,42) ESI-MS: 354 [M+H]+ Rt (HPLC) 0,68 min (método C) Exemplo 8 Exemplo 8.1 (via geral) N,1-Dimetil-N-[(3S)-1-(6-{[2-(piridin-3-il)propan-2- il]amino}piridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]ciclobutano-1- carboxamida
[225] Vinte e seis mg (0,10 mmol) de 6-{[2-(piridin-3- il)propan-2-il]amino}piridina-3-carboxílico ácido (Exemplo VII.2) e 35,3 mg (0,15 mmol) de cloridrato de N,1-dimetil- N-[(3S)-pirrolidin-3-il]ciclobutano-1-carboxamida (Exemplo XIV.1) são diluídos com 1 ml de DMF e 60,5 µl (0,35 mmol) de DIPEA são adicionados. A mistura de reação é tratada com 57,6 mg (0,15 mmol) de HATU. Após agitação em temperatura ambiente por 10 min, a mistura de reação é extinta com MeOH, filtrada através de um filtro de seringa de microdisco e purificada por HPLC para fornecer o produto. C25H33N5O2 (M = 435.56) ESI-MS: 436 [M+H]+ Rt (HPLC) 0,86 min (método C)
[226] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo 8.1) descrito acima:
Materiais Condições de reação partida Rt de HPLC de Ex. Estrutura ESI-MS [min] (método) 458 0,85
8.2 VII.2 VIII.1 [M+H]+ (C) Purificação: por HPLC 350 0,80
8.3 VII.2 X.1 (ACN/H2O/TFA) e [M+H]+ (C) (ACN/H2O/NH4OH) Purificação: HPLC (ACN/água/TFA) e 430 0,61
8.4 V.1 VIII.1 cromatografia em [M+H]+ (A) coluna (sílica gel, DCM/MeOH)
4,5 equivalentes de 390 0,80
8.5 V.1 XVII.1 DIPEA [M+H]+ (C) 407 0,72
8.6 VII.3 VI.2 [M+H]+ (C) 120°C; de um dia para o outro; purificação: 382 0,56
8.7 VII.2 HPLC (ACN/água/NH4OH) [M+H]+ (A) e HPLC (ACN/água/TFA) 6,0 equivalentes de 380 0,70
8.8 XXII.1 DIPEA, 15 min [M+H]+ (C)
399 0,87
8.9 VII.1 XII.1 [M+H]+ (C) 435 0,80
8.10 VII.3 XIV.1 [M+H]+ (C) 1,2 equivalente de amina; 1,5 353 0,73
8.11 V.1 equivalente de HATU; [M+H]+ (C) 3,0 equivalentes de
DIPEA 401 0,86
8.12 VII.1 XII.2 [M+H]+ (C)
393 0,68
8.13 VII.3 [M+H]+ (C) 380 0,70
8.14 XXII.2 [M+H]+ (C) * e **: A estereoquímica no centro quiral do composto enantiomericamente e diastereomericamente puro não foi determinada.
Exemplo 9 Exemplo 9.1 (via geral) N-metil-N-[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-[6- (trifluormetil)piridin-3-il]etil]amino}piridina-3-carbonil) pirrolidin-3-il]acetamida
[227] Cinquenta mg (0,19 mmol) de N-[(3S)-1-(6- fluorpiridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida (Exemplo I.1) e 107,5 mg (0,57 mmol) de (1S)-1-[6- (trifluormetil)piridin-3-il]etan-1-amina (Nº CAS 1071435- 52-5) são diluídos com 1 ml de NMP e agitada a 130°C de um dia para o outro. Após resfriamento a mistura de reação é filtrada através de um filtro de seringa de microdisco e purificada por HPLC para obter o produto. C21H24F3N5O2 (M = 435,44) ESI-MS: 436 [M+H]+ Rt (HPLC) 0,71 min (método A)
[228] Os compostos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo 9.1) descrito acima:
Materiais Condições de reação partida Rt de HPLC de Ex. Estrutura ESI-MS [min] (método) 150°C; de um 427 0,79
9.2 I.1 dia para o [M+H]+ (A) outro 435 0,77
9.3 I.1 [M+H]+ (A) 150°C; de um 401 0,91
9.4 I.1 dia para o [M+H]+ (A) outro
385 0,71
9.5 I.1 [M+H]+ (A) 150°C; de um 403 0,73
9.6 I.1 dia para o [M+H]+ (A) outro 2,0 equivalentes de 367 0,74
9.7 I.1 amina; 3,5 [M+H]+ (B) equivalentes de DIPEA; 15 h
Exemplo 10 Exemplo 10.1 3-[1-({5-[(3S)-3-(N-metilacetamido)pirrolidina-1- carbonil]piridin-2-il}amino)etil]benzamida
[229] Quarenta mg (0,10 mmol) de ácido 3-[1-({5-[(3S)- 3-(N-metilacetamido)pirrolidina-1-carbonil]piridin-2- il}amino)etil]benzóico (Exemplo XXXI.1) e 20,0 mg (0,10 mmol) de CDI são dissolvidos com DMF, agitados em temperatura ambiente por 1 h, e depois resfriada com um banho de gelo e 0,19 ml (0,10 mmol) de amônia concentrada é adicionado gota- a-gota. A mistura de reação é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 h, e depois purificada por HPLC (ACN/água/NH4OH) para gerar o produto. C22H27N5O3 (M = 409,48) ESI-MS: 410 [M+H]+ Rt (HPLC) 0,69 min (método C) Exemplo 11 Exemplo 11.1 N-[(3S)-1-(6-{[(1S)-1-(6-cianopiridin-3- il)etil]amino}piridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]-N- metilacetamida
[230] Uma mistura de 30,0 mg (0,07 mmol) de N-[(3S)-1-
(6-{[(1S)-1-(6-cloropiridin-3-il)etil]-amino}piridina-3- carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida (Exemplo 1.11), 5,2 mg (0,04 mmol) cianeto de zinco, 3,4 mg (0,01 mmol) de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) e 4,1 mg (0,01 mmol) de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno em 2 ml de DMF são agitados a 100°C de um dia para o outro.
Para obter conversão completa, mais cianeto de zinco (10 mg, 0,08 mmol), mais tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0) (3,4 mg, 0,01 mmol) e mais 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno (4,1 mg, 0,01 mmol) são adicionados e adicionalmente agitados a 120°C por 3 h.
A mistura de reação é diluída com ACN, filtrada através de um filtro de seringa de microdisco e purificada por HPLC para obter o produto.
C21H24N6O2 (M = 392.45) ESI-MS: 393 [M+H]+ Rt (HPLC) 0,64 min (método A) Métodos analíticos por HPLC Método A
Volume % de água Fluxo Tempo (min) Volume % de ACN (incluindo TFA 0,1%) [ml/min]
0,00 97 3 2,2
0,20 97 3 2,2
1,20 0 100 2,2
1,25 0 100 3,0
1,40 0 100 3,0
Coluna analítica: Sunfire (Waters) 2,5 µm; 3,0 x 30 mm; temperatura da coluna: 60°C Método B Volume % de água Fluxo Tempo (min) Volume % de ACN (incluindo TFA [ml/min]
0,1%)
0,00 97 3 2,2
0,20 97 3 2,2
1,20 0 100 2,2
1,25 0 100 3,0
1,40 0 100 3,0
Coluna analítica: Stable Bond (Agilent) 1,8 µm; 3,0 x 30 mm; temperatura da coluna: 60°C Método C
Volume % de água Fluxo Tempo (min) (incluindo 0,1% Volume % de ACN [ml/min] NH4OH)
0,00 97 3 2,2
0,20 97 3 2,2
1,20 0 100 2,2
1,25 0 100 3
1,40 0 100 3
Coluna analítica: XBridge C18 (Waters) 2,5 µm; 3,0 x 30 mm; temperatura da coluna: 60°C Método D % de Solvente % de Solvente Fluxo Temp.
Gradiente/ [Água NH3 [Acetonitrila] [ml/min] [°C] Solvente 0,1%] Tempo [min] 0,0 95,0 5,0 1,5 60,0 1,3 0,0 100,0 1,5 60,0 1,5 0,0 100,0 1,5 60,0 1,6 95,0 5,0 1,5 60,0 Coluna preparativa: XBridge (Waters) C18_3,0 x 30 mm; 2,5 µm
Método E % de % de Fluxo Temp.
Contra- Gradiente/ Solvente Solvente [ml/min] [°C] pressão Solvente [scCO2] [IPA 20 mM [kPa] Tempo [min] de NH3] 0,0 75,0 25,0 4,0 40,0 14.996,09 10,0 75,0 25,0 4,0 40,0 14.996,09 CHIRAL ART® Celulose SB; 4,6 x 250 mm; 5 µm (YMC) Método F % de % de Fluxo Temp.
Contra- Gradiente/ Solvente Solvente [ml/min] [°C] pressão Solvente [scCO2] [IPA 20 mM [kPa] Tempo [min] de NH3] 0,0 95,0 5,0 4,0 40,0 14.996,09 10,0 95,0 5,0 4,0 40,0 14.996,09 CHIRAL ART® Celulose SC; 4,6 x 250 mm; 5 µm (YMC) Método G % de % de Fluxo Temp.
Contra- Gradiente/ Solvente Solvente [ml/min] [°C] pressão Solvente [scCO2] [IPA 20 mM [kPa] Tempo [min] de NH3] 0,0 65,0 35,0 4,0 40,0 14.996,09 10,0 65,0 35,0 4,0 40,0 14.996,09 CHIRAL ART® Amilose SA; 4,6 x 250 mm; 5 µm (YMC) Método H % de % de Fluxo Temp.
Contra- Gradiente/ Solvente Solvente [ml/min] [°C] pressão Solvente [scCO2] [MEOH 20 mM [kPa] Tempo [min] de NH3] 0,0 75,0 25,0 4,0 40,0 14.996,09
% de % de Fluxo Temp.
Contra- Gradiente/ Solvente Solvente [ml/min] [°C] pressão Solvente [scCO2] [MEOH 20 mM [kPa] Tempo [min] de NH3] 10,0 75,0 25,0 4,0 40,0 14.996,09 Lux® Amilose-2; 4,6 x 250 mm; 5 µm (Phenomenex) Método I % de % de Solvente Fluxo Temp. [°C] Gradiente/ Solvente [Acetonitrila] [ml/min] Solvente [Água FA Tempo [min] 0,1% (v/v)] 0,0 97,0 3,0 2,2 60,0 0,2 97,0 3,0 2,2 60,0 1,2 0,0 100,0 2,2 60,0 1,25 0,0 100,0 3,0 60,0 1,4 0,0 100,0 3,0 60,0 Coluna analítica: Sunfire C18 (Waters) 2,5 µm; 3,0 x 30 mm; temperatura da coluna: 60°C Método J % de % de Solvente Fluxo Temp.
Gradiente/ Solvente [Acetonitrila] [ml/min] [°C] Solvente [Água FA Tempo [min] 0,1% (v/v)] 0,0 98,0 2,0 2,0 60,0 1,2 0,0 100,0 2,0 60,0 1,4 0,0 100,0 2,0 60,0 Coluna preparativa: XBridge (Waters) C18_3,0 x 30 mm; 2,5 µm Método K
% de % de Fluxo Temp.
Contra- Gradiente/ Solvente Solvente [ml/min] [°C] pressão Solvente [scCO2] [MEOH 20 mM [kPa] Tempo [min] de NH3] 0,0 85,0 15,0 4,0 40,0 14.996,09 10,0 85,0 15,0 4,0 40,0 14.996,09 Lux® Amilose-4; 4,6 x 250 mm; 5 µm (Phenomenex) Método L % de % de Fluxo Temp.
Contra- Gradiente/ Solvente Solvente [ml/min] [°C] pressão Solvente [scCO2] [MEOH 20 [kPa] Tempo [min] mM de NH3] 0,0 95,0 5,0 4,0 40,0 14.996,09 9,0 40,0 60,0 4,0 40,0 14.996,09 10,0 40,0 60,0 4,0 40,0 14.996,09 Chiralpak® IB; 4,6 x 250 mm; 5 µm (Daicel) Método M % de % de Fluxo Temp. [°C] Gradiente/ Solvente Solvente Solvente [ml/min] Tempo [min] [água, NH3 [MEOH] 0,032%] 0,0 95,0 5,0 1,5 40,0 2, 0,0 100,0 1,5 40,0 Coluna preparativa: XBridge C18 (Waters) 3,5 µm; 4,6 x 50 mm; temperatura da coluna: 40°C Método N
% de % de Solvente Fluxo Temp.
Gradiente/ Solvente [Acetonitrila] [ml/min] [°C] Solvente [Água FA Tempo [min] 0,1% (v/v)] 0,0 97,0 3,0 2,2 60,0 0,2 97,0 3,0 2,2 60,0 1,2 0,0 100,0 2,2 60,0 1,25 0,0 100,0 3,0 60,0 1,4 0,0 100,0 3,0 60,0 Coluna analítica: Xbridge (Waters) 2,5 µm; 3,0 x 30 mm; temperatura da coluna: 60°C Método O % de % de Fluxo Temp. [°C] Gradiente/ Solvente Solvente [ml/min] Solvente [Água FA [MeOH] Tempo [min] 0,1% (v/v)] 0,0 95,0 5,0 4,0 60,0 1,6 0,0 100,0 4,0 60,0 1,85 0,0 100,0 4,0 60,0 1,9 95,0 5,0 4,0 60,0 Coluna analítica: Xbridge (Waters) 3,5 µm; 4,6 x 30 mm; temperatura da coluna: 60°C Método P % de % de Solvente Fluxo Temp.
Gradiente/ Solvente [Acetonitrila [ml/min] [°C] Solvente [Água FA TFA 0,08% Tempo [min] 0,1% (v/v)] (v/v)] 0,0 95,0 5,0 1,5 60,0 1,3 0,0 100,0 1,5 60,0 1,5 0,0 100,0 1,5 60,0
% de % de Solvente Fluxo Temp. Gradiente/ Solvente [Acetonitrila [ml/min] [°C] Solvente [Água FA TFA 0,08% Tempo [min] 0,1% (v/v)] (v/v)] 1,6 95,0 5,0 1,5 60,0 Coluna preparativa: Sunfire (Waters) C18_3,0 x 30 mm; 2,5 µm Descrição de propriedades biológicas Ensaio enzimático de Vanina-1:
[231] Os compostos de teste são dissolvidos em DMSO 100% em uma concentração de 10 mM e em uma primeira etapa diluída em DMSO até uma concentração de 5 mM, seguida por etapas de diluição serial em DMSO 100%. O fator de diluição e o número de etapas de diluição podem variar de acordo com as necessidades. Tipicamente 8 concentrações diferentes por diluições de 1:5 são preparadas, uma diluição intermediária adicional das substâncias é realizada com tampão de ensaio, resultando em uma concentração final de DMSO no ensaio de 1%.
[232] 0,1 nM de Vanina-1 FLAG-tagged (AA 22-493, T26I, produzida internamente) e os compostos de teste são incubados em temperatura ambiente por 20 minutos em tampão de ensaio (1 mM de DTT, Brij-35 0,0025%, 50 mM de HEPES, pH 7,5). D- Pantetina (Sigma, Nº de Catálogo P2125-5G) em tampão de ensaio é adicionada (concentração final de 3 µM) e incubada por mais 30 minutos em temperatura ambiente. O volume de ensaio total tipicamente é de 40 µl, mas pode ser ajustado de acordo com as necessidades. A reação é interrompida por adição de um volume igual de solução de interrupção à medida que a mistura de reação alcança 100 nM de HD-ácido pantotênico (como um padrão interno) e TFA 1%. As placas de ensaio são centrifugadas por 2 minutos e a formação de ácido pantotênico é detectada por Espectrometria de Massa RapidFire (fase móvel A: ácido fórmico 0,1% e ácido trifluoracético 0,01% em água; fase móvel B: acetonitrila 47,5%, metanol 47,5%, ácido fórmico 0,1% e ácido trifluoracético 0,01% em água) usando um cartucho C18 de 12 µl (Nº de Catálogo Agilent G9205A).
[233] Os valores apresentados na Tabela I resultam de medições de uma ou mais amostras. No caso de múltiplas medições, são apresentados os valores da média geométrica.
[234] Ensaio de sangue total humano: Panteteinase (vanina) converte panteteína em ácido pantotênico e cisteamina. Consequentemente, no protocolo descrito, a atividade de vanina é quantificada por formação de ácido pantotênico após suplementação de panteteína por meio de pantetina. O ensaio é aplicável para identificar inibidores de vanina. Estoques de composto são dissolvidos em DMSO a 10 mM. Diluições adicionais são realizadas em meio RPMI 1640 (Gibco, Nº A-10491-01) e as concentrações finais no ensaio são de 0,032 nM - 500 nM.
[235] Sangue humano é retirado para uma bolsa de sangue (heparina 1%, 50 I.E./ml). O sangue é dividido em alíquotas em cavidades de placas de 96 poços profundos a 290 µl e misturado com 10 µl de solução de composto ou veículo (30 segundos a 1.400 rpm em uma agitadora). O equilíbrio ocorre em temperatura ambiente, 250 rpm e por 30 min. O ensaio é iniciado por adição de 10 µl de solução de substrato (20 µM de pantetina em 1 mM de DTT, Brij-35 0,0025%, 50 mM de HEPES, pH 7,5) a cada poço, exceto para alguns poços vazios que só recebem 10 ml de tampão de substrato (1 mM de
DTT, Brij-35 0,0025%, 50 mM de HEPES, pH 7,5). As amostras são cuidadosamente agitadas (30 segundos, 1.400 rpm) e é permitido que a reação ocorra em temperatura ambiente, 250 rpm e por 5 min.
A reação é interrompida por adição de uma inibidor instrumental de vanina em excesso (BI-1 concentrado total 10 µM). A centrifugação da placa ocorre a 4°C, 665 G por 10 min.
A seguir, as amostras de plasma sanguíneo (100 µl) são transferidas para outra placa de 96 poços profundos e as proteínas são precipitadas (5 min no gelo) por adição de 100 µl de solução de precipitação gelada (1 µM de ácido pantotênico marcado (di-β-alanina-13C6, 15N2 sal de cálcio, Sigma, Nº 705837) em acetonitrila). A seguir, a placa é centrifugada (4°C, 3220 G, 10 min) e os sobrenadantes (50 µl) são coletados em outra placa de 96 poços profundos e misturados (10 segundos, 1.400 rpm) com 150 µl de ácido fórmico gelado (0,1%, Carl Roth GmbH+Co.KG, Nº CP03.1). A formação de ácido pantotênico é detectada por Espectrometria de Massa RapidFire.
Um TripleQuad 6500+ (ABSciex, Alemanha) é equipado com um sistema LC-1290, um auto-amostrador RapidFire (Agilent, Alemanha) e um cartucho C18 Tipo C 12 µl (Nº de Catálogo Agilent G9526-80000). A fase móvel A consiste em ácido fórmico 0,09% e ácido trifluoracético 0,01% em água e a fase móvel B em ácido fórmico 0,09% e ácido trifluoracético 0,01% em acetonitrila/metanol/água = 47,5/47,5/5. Síntese do inibidor instrumental BI-1:
[236] A 70 ml de MeOH são adicionados 5,40 g (28,8 mmol) de cetona 1 (síntese descrita em Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6.856) e 12,9 g (34,6 mmol) de CeCl3*7 H2O. A mistura de reação é resfriada até -15°C antes de serem adicionados 2,18 g (57,7 mmol) de NaBH4 em porções. A mistura de reação é agitada por 3 h a 0°C. A reação é extinta pela adição de solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e o solvente é removido em vácuo.
[237] Uma solução agitada de 6,29 g (52,8 mmol) de cloreto de tionila em 50 ml de acetonitrila é resfriada até -50°C e uma solução de 4 g (21,1 mmol) em ACN do produto mencionado acima é adicionada gota-a-gota. Quando a adição termina, então 258 mg (2,11 mmol) de DMAP são adicionados em uma porção. A mistura é agitada por 15 min, mantendo a temperatura abaixo de -40°C, e depois 8,36 g (106 mmol) de piridina seca são adicionados, mantendo a temperatura externa a -40°C. A agitação é continuada por 1 h. EtOAc é adicionado, agitado por 5 minutos, e aparece uma suspensão (sal de piridina), que é filtrada e lavada com EtOAc. AO filtrado são adicionados 12 ml de Na2HPO4 saturada lentamente. A solução resultante é agitada por 40 minutos.
Duas camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com 10 ml de NaHSO4 aquoso 1 M, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, EtOAc 8% em hexano). C9H17NO4S (M = 235,3 g/mol) ESI-MS: 258 [M+Na]+ Rf (TLC, sílica gel) 0,4 (PE/EtOAc 3/1)
[238] A uma solução de 1,00 g (0,004 mol) do produto descrito acima em 10.000 ml de EtOAc, é adicionado 1,36 g (0,006 mol) de NaIO4 em 10 ml de H2O. A seguir, 44 mg (0,2 mmol) de RuCl3 são adicionados e a mistura é agitada a 0 até 15°C por 12 h. A mistura é extinta com H2O (20 ml) e extraída com EtOAc. A seguir, a fase orgânica é lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, PE/EtOAc=10:1 a 3:1). C9H17NO5S (M = 251,3 g/mol) ESI-MS: 252 [M+H]+ Rf (TLC, sílica gel) 0,55 (PE/EtOAc 3/1)
[239] Quatro g (14,3 mmol) de metil 5-hidróxi-6- iodopiridina-3-carboxilato são adicionados a 40 ml de DMF. A esse são adicionados 602 mg (15,1 mmol) de hidreto de sódio. Após evolução de gás, 5,40 g (21,5 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada a 75°C por 1,5 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com EtOAc e enxaguada com água. Os orgânicos são secos, filtrados e evaporados.
[240] O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, MeOH 0-5%/CH2Cl2). C16H23IN2O5 (M = 450,3 g/mol)
ESI-MS: 451 [M+H]+
[241] Cinco g (11,1 mmol) do produto mencionado acima são adicionados a 50 ml de MeOH e 10 ml de CH2Cl2. A essa são adicionados 50 ml de 4 M HCl em dioxano. Após 3 h, os voláteis são removidos em vácuo e o resíduo usado sem purificação adicional.
[242] 3,28 g (9,37 mmol) do produto mencionado acima, 105 mg (0,47 mmol) de Pd(OAc)2, 0,33 g (0,56 mmol), 9,9- dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,33 g; 0,56 mmol; 6,00 mol%) e 9,16 g (28,1 mmol) de carbonato de césio são adicionados a 100 ml de dioxano e a mistura é desgaseificada cuidadosamente. A mistura de reação é agitada a 90°C sob argônio por 4 h. Os sólidos são filtrados através de um plugue de Celite® e evaporados. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, MeOH 0-5%/CH2Cl2).
[243] 1,50 g (6,75 mmol) do produto mencionado acima é adicionado a 5 ml de MeOH e 70 ml de água. A esta são adicionados 323 mg (13,5 mmol) de LiOH e a mistura de reação é agitada a 50°C por 1 h. A reação é filtrada e o MeOH é removido em vácuo. A camada aquosa é neutralizada com 1 M de HCl. Os sólidos são filtrados e é permitido que sequem e são usados sem purificação adicional. C10H12N2O3 (M = 208,2 g/mol) ESI-MS: 209 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,60 min (método A)
[244] Novecentos e quinze mg (4,39 mmol) do produto mencionado acima são dissolvidos em 20 ml de DMF. A esse são adicionados 0,86 g (4,83 mmol) de intermediário XVI e 1,84 ml (13,2 mmol) de TEA, seguidos por 1,84 g (4,83 mmol) de HATU. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 16 h.
[245] Os voláteis são removidos em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (cartucho KP-Nh Biotage, MeOH 0-10%/EtOAc). C17H24N4O3 (M = 332,4 g/mol) ESI-MS: 333 [M+H]+ Rt (HPLC): 0,63 min (método A)
[246] Outras características e vantagens da presente invenção ficarão evidentes a partir dos Exemplos mais detalhados seguintes que ilustram, como forma de exemplo, os princípios da invenção. Tabela I: Propriedades biológicas de representativos da presente invenção. VNN-1 HWB Exemplo IC50 (nM) IC50 (nM)
1.1 1,27 5,04
1.2 0,20 4,51
1.3 1,02 1,03
1.4 0,48 4,85
1.5 0,07 1,59
1.6 0,81 2,34
1.7 0,12
1.8 0,12 1,69
1.9 0,12 1,90
1.10 0,14 1,24
1.11 0,15 1,90
1.12 0,16 6,13
1.13 0,17
1.14 0,18 8,70
1.15 0,21 1,52
VNN-1 HWB Exemplo IC50 (nM) IC50 (nM)
1.16 0,21 5,15
1.17 0,21 5,59
1.18 0,22 1,77
1.19 0,22 2,63
1.20 0,23 4,74
1.21 0,24 0,80
1.22 0,24 2,51
1.23 0,26 5,21
1.24 0,27 1,44
1.25 0,27
1.26 0,29 1,98
1.27 0,30 4,39
1.28 0,32
1.29 0,34
1.30 0,40 3,28
1.31 0,44 2,63
1.33 0,46 2,05
1.34 0,47
1.35 0,53
1.36 0,54
1.37 0,61 1,07
1.38 0,65 5,19
1.39 0,66
1.40 0,67 2,10
1.41 0,77
1.42 0,85 9,88
1.43 0,86 3,24
VNN-1 HWB Exemplo IC50 (nM) IC50 (nM)
1.44 0,91 7,03
1.45 0,94
1.46 0,96
1.47 0,97 5,93
1.48 0,98
1.49 1,04
1.56 1,65
1.62 2,36
1.76 4,33
1.81 6,99
1.87 8,45
1.88 8,83
1.90 9,37
2.1 0,06 3,57
2.2 0,07 4,49
2.3 0,09
3.1 0,07 1,33
3.2 0,19 1,94
3.3 0,24 1,60
4.1 0,68 5,88
4.2 0,10 2,43
4.3 0,12 2,32
4.4 0,12 1,34
4.5 0,14 1,27
4.6 0,21
4.7 0,22 3,68
5.1.A 0,09 1,82
VNN-1 HWB Exemplo IC50 (nM) IC50 (nM)
5.1.B 0,94
6.1.A 0,09 2,59
6.1.B 1,43
7.1 0,13 1,78
8.1 0,11
8.2 0,08 1,00
8.3 0,08 0,85
8.4 0,13 1,16
8.5 0,14 16,31
8.6 0,15 1,84
8.7 0,16 3,29
8.8 0,19 1,95
8.9 0,32 4,89
8.10 0,33 2,16
8.11 0,34 3,30
8.12 0,41 10,37
8.13 4,28
8.14 8,56 76,39
9.1 0,39 2,78
9.2 0,15
9.3 0,17 4,28
9.4 0,27 4,23
9.5 0,40 2,19
9.6 0,42 5,03
9.7 0,72
10.1 0,35
11.1 0,74

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por ter a fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
I em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em H, fenil substituído por R1.1 e R1.3, heteroaril de 5-6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em S, N e O substituído por R1.2 e R1.5, heterociclil 5-6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em S, N e O substituído por R1.4; em que: R1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, Br, Cl, F, C1-4-alquil, C3-5-cicloalquil, heteroaril de 5 membros opcionalmente substituído por C1-3-alquil, CF3, F3C-CH2, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, C1-4- alquil-O-, H3C-O-CO-, H2N-, (H3C)2N-, H2N-CO- e H3C-CO-NH-; R1.2 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, Br, Cl, F, C1-4-alquil, C3-5-cicloalquil CF3, F3C-CH2, HF2C- H2N- S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C-NH-CO-, C1-4-alquil- O-, H3C-O-CO-, H2N-, (H3C)2N-, H2N-CO- e H3C-CO-NH-; em que, na definição de R1.1 e R1.2, o alquil mencionado é opcionalmente substituído por 1-3 átomos de F; R1.3 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl, F,
CN, C1-4-alquil e C1-4-alquil-O-; R1.4 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, Br, Cl, F e C1-4-alquil opcionalmente substituído por 1-3 átomos de F, R1.5 H ou C1-4-alquil, R2 e R3 são, independentemente uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em H e C1-3-alquil, ou R2 e R3 juntos formam um carbociclo de 3 a 6 membros, um heterociclo de 4 a 6 membros contendo 1 átomo de O ou 1 átomo de N ou um heteroaril de 5 a 9 membros contendo 1-2 átomos de N; R4 representa R4.1R4.2N- ou NC-; ou R4 representa um grupo de fórmula R4.a
R4.a em que: X representa CH2 ou O; R4.1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquil- CO-, heteroaril de 6 membros contendo 1-2 átomos de N, C3-5- cicloalquil-CO- substituído por R4.1.1 e R4.1.2, fenil-CO- opcionalmente substituído por 1-2 átomos de halogênio, C1-4- alquil- ou CH3-O- e heteroaril-CO- de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por C1-4-alquil- ou CH3-O-. em que:
R4.1.1, R4.1.2, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em H, -CH3, F e -CN; R4.2 representa H ou C1-3-alquil; R5 representa H ou metil; ou R4 e R5 juntos formam heterociclil de 4-6 membros contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em H, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tiazolil, tiofenil, fenil substituído por R1.1 e R1.3, piridinil substituído por R1.2, e pirazolil substituído por R1.5; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que em que: R1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, Cl, F, CF3, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C- NH-CO-, H3C-O-CO-, H2N-CO-, H3C-CO-NH- e heteroaril de 5 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados do grupo N e O opcionalmente substituído por CF3, F3C-CH2 ou HF2C-; R1.2 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, metil, Br, Cl, F, H3C-O-, CF3, H2N- e (H3C)2N-; R1.3 representa H ou F; R1.4 representa H ou F3C-CH2-; R1.5 representa H, metil ou butil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R2 representa H ou C1-2-alquil, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R3 representa H ou C1-2-alquil, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: R2 e R3 juntos formam um C3-4-cicloalquil ou heteroaril de 8 a 9 membros contendo 1-2 átomos de N; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: R4 representa R4.1R4.2N ou NC-; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: R4.1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquil- CO-, pirimidinil, C3-4-cicloalquil-CO- substituído por R4.1.1 e R4.1.2, em que: R4.1.1, R4.1.2, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em H, -CH3, F e -CN; R4.2 representa H ou metil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que: R5 representa H ou metil;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo que consiste em H, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tiazolil, tiofenil, fenil substituído por R1.1 e R1.3, piridinil substituído por R1.2, substituído por R1.4 e pirazolil substituído por R1.5; em que: R1.1 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, Cl, F, CF3, HF2C- H2N-S(O)2-, H3C-NH-S(O)2-, (H3C)2N-S(O)2-, H3C- NH-CO-, H3C-O-CO-, H2N-CO-, H3C-CO-NH- e oxadiazolil opcionalmente substituído por CF3, F3C-CH2 ou HF2C-; R1.2 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, metil, Br, Cl, F, H3C-O-, CF3, H2N- e (H3C)2N-; R1.3 representa H ou F; R1.4 representa H ou F3C-CH2-; R1.5 representa H, metil ou butil; R2 e R3 são, independentemente uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em H e C1-2-alquil, ou R2 e R3 juntos formam um C3-4-cicloalquil ou um heteroaril de 8 a 9 membros contendo 1-2 átomos de N; R4 representa R4.1R4.2N- ou NC-; ou R4 representa um grupo de fórmula R4.a R4.a em que: X representa CH2 ou O; R4.1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4-alquil- CO-, pirimidinil, C3-4-cicloalquil-CO- substituído por R4.1.1 e R4.1.2, em que: R4.1.1, R4.1.2, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em H, -CH3, F e -CN; R4.2 representa H ou metil; R5 representa H ou metil; ou R4 e R5 juntos formam oxanil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
11. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste nos exemplos 1.11, 1.28, 1.44, 2.2, 2.3, 3.2, 4.1, 4.3, 7.1,
9.3, 9.4 e 9.6.
Ex. 1.11 Ex. 1.28 Ex. 1.44 Ex. 2.2
Ex. 2.3 Ex. 3.2 Ex. 4.1 Ex. 4.3 Ex. 7.1 Ex. 9.3 Ex. 9.4 Ex. 9.6 * A estereoquímica no centro quiral do composto enantiomericamente e diastereomericamente puro não foi determinada. ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
12. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste caracterizado por ser para uso como um medicamento.
14. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para o tratamento de um paciente que sofre de doença de Crohn, colite ulcerativa, dermatite atópica, esclerose sistêmica, esteato-hepatite não-alcoólica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatóide, esclerodermia, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, artrite reumatóide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, hiperlipidemia, câncer cólon-retal ou diabetes de início recente relacionado ao câncer pancreático.
15. Composição farmacêutica caracterizada por compreender adicionalmente a um composto de fórmula I, um composto farmaceuticamente ativo selecionado do grupo que consiste em um agente imunomodulador, um agente antiinflamatório ou um agente quimioterápico.
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