KR20190027877A - 트립토판 2,3-디옥시제나제(Tryptophan 2,3-dioxygenase)의 억제제 (Inhibitors of Tryptophan 2,3-dioxygenase) - Google Patents

트립토판 2,3-디옥시제나제(Tryptophan 2,3-dioxygenase)의 억제제 (Inhibitors of Tryptophan 2,3-dioxygenase) Download PDF

Info

Publication number
KR20190027877A
KR20190027877A KR1020197003831A KR20197003831A KR20190027877A KR 20190027877 A KR20190027877 A KR 20190027877A KR 1020197003831 A KR1020197003831 A KR 1020197003831A KR 20197003831 A KR20197003831 A KR 20197003831A KR 20190027877 A KR20190027877 A KR 20190027877A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
fluoro
hydrogen
compound
formula
Prior art date
Application number
KR1020197003831A
Other languages
English (en)
Inventor
아드리아누스 페트루스 안토니우스 데 만
주스트 코르넬리스 마리누스 우이트데하아그
얀 게라르드 스테렌부르흐
유리 요하네스 페트루스 데 비트
니콜 빌헬미나 코르넬리아 시제르스
안토니우스 마리아 판 도른말렌
로지에르 크리스티아안 부이스만
귀도 예니 루돌프 자만
Original Assignee
네덜런즈 트랜슬레이셔널 리서치 센터 비.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 네덜런즈 트랜슬레이셔널 리서치 센터 비.브이. filed Critical 네덜런즈 트랜슬레이셔널 리서치 센터 비.브이.
Publication of KR20190027877A publication Critical patent/KR20190027877A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides

Abstract

이 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 특히 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체(enantiomers), 또는 이들의 염이다. 본원 발명은 트립토판 2,3-디옥시게나아제(Tryptophan 2,3-dioxygenase)의 억제제로 사용되는 하기 화학식 I의 상기 화합물들의 용도에 관한 것이다. 본원 발명은 또한 암과 중추 신경계 질환 또는 중추 신경계 장애에 대한 치료 및 예방에 사용되는 하기 화학식 I의 상기 화합물들의 용도에 관한 것이다. 이들 치료 및 예방에 하기 화학식 I의 상기 화합물들은 단독 또는 다른 치료법과 같이 사용될 수 있다.
[화학식 I]

Description

트립토판 2,3-디옥시제나제(Tryptophan 2,3-dioxygenase)의 억제제 (Inhibitors of Tryptophan 2,3-dioxygenase)
본원 발명은 트립토판 2,3-디옥시게나아제 (Tryptophan 2,3-dioxygenase)의 선택적 억제제로 사용되는 임의로 치환된 3-페닐-1H-인돌 유도체들(substituted 3-phenyl-1 H-indole derivaties)을 포함하는 약학적 조성물 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 특히 본원 발명은 임의로 치환된 3-페닐-1H-인돌 유도체들(substituted 3-phenyl-1H- indole derivaties)의 암 및 중추 신경계 질환의 치료에의 용도에 관한 것이다.
본원 발명은 트립토판 2,3-2,3-디옥시게나아제 (Tryptophan 2,3-dioxygenase)의 활성을 조절하는 임의로 치환된 3-페닐-1H-인돌 유도체들 (substituted 3-phenyl-1 H-indole derivaties)에 관한 것으로서, 특히 트립토판 2,3-디옥시게나아제 (Tryptophan 2,3-dioxygenase)의 활성 억제에 관한 것이다. 트립토판 2,3-디옥시게나아제 (Tryptophan 2,3-dioxygenase, TDO EC 1.13.11.11)는 L-트립토판(L-tryptophan) 분해의 키누레닌 대사경로(kynurenine pathway)의 첫 번째 및 속도 제한(rate-limiting) 단계에서 촉매 작용을 하는 산화 환원 효소이다. L-tryptophan은 신경 전달물질인 5-히드록시 트립타민 (5-hydroxy trytamine)(세로토닌, serotonin) 및 나이아신 (niacin)(비타민 B3)의 생성과 단백질의 제조에 필요한 필수 아미노산이다. 키누레닌 대사경로 (kynurenine pathway)를 따라 생성된 L-tryptophan과 L-tryptophan 대사산물들은 면역 반응의 조절자이다.
TDO는 주로 간에서 나타나며, 스트레스 호르몬인 코티졸(cortisol)과 L-tryptophan에 의하여 발생이 야기된다. 게다가 TDO는 많은 암에서 특히 많이 나타난다. 특히, TDO는 방광암, 흑색종암 및 간암의 종양 샘플에서 발현되는 것으로 알려졌다 (Pilotte, L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109: 2497; 2012). TDO는 또한 뇌, 간 및 결장암 세포주에서도 발현되는 것으로 밝혀졌다(Pilotte et al.; Opitz, C.A., et al., Nature 478: 197; 2011; Seegers, N., et al., J. Biomol. Screen. 19: 1266; 2014). 암세포에서의 TDO는 L-tryptophan이 결핍되어 활성화된 T-세포의 증식을 억제한다 (Schmidt, S.K., et al., Eur. J. Immunol. 39: 2755; 2009). 마우스 종양세포에서 발현된 TDO는 종양세포를 배제하는 것을 막았으며, TDO의 선택적 억제제인 LM10에 의해 이러한 효과가 회복될 수 있었다 (Pilotte, L., 등). 이 효과는 단지 면역화된 마우스에서만 나타내고, 면역 결핍 마우스 변종에서는 나타나지 않는다. 이것은 암에서의 TDO 과발현이 면역력에 대하여 저항 상태를 만들 수 있으며, 또한 이 저항 상태는 TDO 억제제에 의하여 무너진다는 것을 말해주고 있다. LM10으로 처리한 마우스의 간 및 다른 장기에서는 독성이 나타나지 않으며, 이는 또한 TDO 억제제의 처리가 안전할 수 있다는 것이다 (Pilotte, L., et al.)
위와 같은 데이터는 선택적 항암 요법을 위한 접근법으로서 TDO 억제제의 사용에 대한 근거를 제시한 것이다.
TDO 억제제는 항암 치료에 단독 항암제로서(monotheraphy) 또는 다른 항암제와 함께 사용될 수 있다. TDO 억제제는 또한 방사선 치료법이나, 자연 살해 세포 또는 T 세포 치료법과 같은 종양세포를 직접 공격하는 세포 치료제와 같은 면역 반응을 활성화시키는 다른 항암제와 같이 사용될 수 있다.
키누레닌 대사경로를 따라 생성되는 L-트립토판 및 대사산물들은 중추 신경계의 조절에 다양한 역할을 한다 (V
Figure pct00001
csei, L., et al., Nat. Rev. Drug Discov. 12: 64; 2013). L-트립토판은 세라토닌 (5-히드록시-트립타민)의 전구물질인 반면, 대사경로를 따라 생성되는 대사산물들은 신경 독성 활성을 갖는다. 정신분열증 및 양극성 장애 환자의 사후 샘플에서 증가된 단계의 TDO 단백질과 mRNA, 그리고 증가된 대사산물들이 발견되었다 (Miller, C.L, et al., Brain Res. 1073-1074: 25; 2006). 증가된 대사산물들은 헌팅턴 병 (Reynolds, G.P., et al., J. Neurochem. 50: 1959; 1988; Reynolds, G.P., and Pearson, S.J., Lancet 2: 979; 1989), 파킨슨 질병 (Ogawa, T., et al., Neurology 42: 1702; 1992) 및 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 관련 신경인지장애 (AIDS 치매 복합체)(Heyes, M.P., et al., FASEB J., 12: 881; 1998) 환자의 뇌에서도 발견되었다. TDO 유전자 결핍 마우스는 불안 관련 행동이 적고, 신경 발생이 증가하였다 (Kanai, M., et al., Mol. Brain 2:8; 2009). 초파리 Drosophila melanogaster와 원형 벌레 Caenorhabditis elegans에서 TDO의 유전적 비활성화가 헌팅턴 및 파킨슨 질병 모델에 관련된 단백질의 독성 축적을 감소시킨다 (Campesan, S., et al., Curr. Biol. 21: 961; 2011; van der Goot, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109: 14912; 2012). Madge와 그의 동료들은 TDO 억제제로서 인돌 유도체를 발표하였다 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 857; 1996). 이 인돌 유도체들은 레트(rat)에 투여하면 L-트립토판이 2.5배 증가하고, 뇌척수액에서 세라토닌 수치가 1.5배 증가한다.
위와 같은 데이터는 중추 신경계 질환의 치료에 TDO 억제제의 적용을 위한 생물학적 기초를 제공한다.
TDO 억제제는 단독 작용제(단일 요법)로서, 또는 우울증 치료를 위한 선택적 세라토닌 재흡수 억제제(SSRIs)와 같은 다른 치료학적 활성제와 같이 사용될 수 있다.
따라서 TDO 활성을 억제하여 L-트립토판 농도의 증가 및 L-트립토판 대사산물 농도를 감소시키는 것은 증가된 L-트립토판 분해로 인한 질환, 장애 및 기타 병리학적 상태를 치료하는 유망한 방법이다.
작은 분자량을 갖는 TDO 억제제들은 현재 L-트립토판 분해의 증가 또는 L-트립토판 대사산물 형성의 증가에 의하여 야기되거나 이들과 관련이 있는 병리학적 상태, 즉 상기 기재된 것과 같은 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 개발되고 있다. 작은 분자량의 TDO 억제제들은 이미 치료 분야에서 사용되고 있는 것이 알려져 있다.
Madge와 그의 동료들은 TOD 저해 활성을 갖는 인돌 유도체를 개시하고 있으며, TOD 억제제와 세라토닌 재흡수 억제제를 조합하고 있다 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 857; 1996),
WO 2015/067782 A1은 TDO의 억제제로서 4-(인돌-3-일)-피라졸 유도체(4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives)를 기재하고 있다. WO2015/121812 A1은 TDO 효소 조절자로서 3(-인돌-3-일)-피리딘 유도체 (3(-indol-3-yl)-pyridine derivatives)를 개시하고 있으며, WO2015/140717 A1은 TDO 억제제로서 임의로 치환된 인돌 유도체를 기재하고 있다.
몇몇 TDO 억제제는 또한 생화학적 분석(biochemical assay)에서 인돌엔아민2,3-디옥시게나제 (indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO1)의 활성을 억제한다 (Seegers, N., et al., J. Biomol. Screen. 19: 1266; 2014). 예를 들면 WO 2016/024233 A1, WO 2016/026772 A1, WO2016/071283 A1 및 WO2016/071293 A1에는 TDO와 IDO1 억제 활성이 결합된 다양한 화학적 부류들이 개시되어 있다.
IDO1은 키누레닌 대사경로에서 TDO와 동일한 반응을 촉매하는 산화 환원효소이나, TOD와는 구조적으로 연관성이 없다. IDO1은 TDO (190μM)보다 L-트립토판 (6μM)에 대하여 더 높은 친화성 (KM, Trp)을 갖는다 (Lu, C., et al. J. Am. Chem. Soc. 131: 12866; Klockow, J.L. et al., Organic Lett. 15: 235; 2013). IDO1은 면역 세포 활성 부위에서 광범위하게 발현되고, 감마 인터페론에 의하여 유도된다. IDO1에 대한 TDO 억제제의 교차 반응성은 효소 분석법에서 결정될 수 있다.
TDO의 증가된 활성과 관련된 증가된 L-트립토판의 분해로 인해 발생하는 다양한 인간 질환, 장애 및 다른 병리학적 상태에 관한 발명에서 TDO 역할에 비추어 보면, IDO1 및/또는 CYPs와 교차반응 하지 않는 선택적이고도 효능이 우수한 TDO 억제제가 요구되고 있다는 것이 명백하다.
본원 발명의 목적은 신규한 TOD 억제제를 제공함에 있다. 본원 발명의 다른 목적은 TDO에 대하여는 선택적이고, IDO1 및/또는 CYPs와 교차반응 하지 않는 신규한 TDO 억제제를 제공함에 있다. 본원 발명의 또 다른 목적은 강력한 세포 활성을 갖는 신규하고 선택적인 TDO 억제제를 제공하는 것이다.
본원 발명은 TDO 억제제에 관한 것이다. 특히 본원 발명은 TDO의 강력한 억제제로서 임의로 치환된 3-페닐-1H-인돌 유도체를 제공한다. 본원 발명은 TDO 활성을 선택적으로 억제하는 임의로 치환된 3-페닐-1H-인돌 유도체를 제공하고, 이들 유도체가 단독 요법으로서 또는 다른 치료적 활성 성분들과 조합하여 치료에 사용되는 이들의 용도뿐만 아니라 이러한 유도체 화합물들 및 약학적 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특히, 본원 발명은 중추 신경계 질환 또는 장애, 및 암을 포함하는 TDO의 증가된 활성과 관련된 다양한 질병, 병리학적 상태와 장애의 치료 및/또는 예방에서의 임의로 치환된 3-페닐-1H-인돌 유도체의 용도에 관한 것이다,
보다 구체적으로, 본원 발명은 하기 화학식 I에 따른 임의로 치환된 3-페닐-1H-인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00002
본원 발명은 트립토판 2,3-디옥시게나아제 (Tryptophan 2,3-dioxygenase, TDO)의 선택적 억제제로 사용되는 임의로 치환된 3-페닐-1H-인돌 유도체들(substituted 3-phenyl-1 H-indole derivaties)을 포함하는 약학적 조성물을 제공함으로써, 암 및 중추 신경계 장애에 대한 치료 및 예방에 사용할 수 있는 효과가 있다.
보다 구체적으로, 본원 발명은 화학식 I에 따른 임의로 치환된 3-페닐-1H-인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00003
위 화학식 I에서
R1은 수소 또는 불소 원자이고,
R2는 수소 또는 불소 원자이며,
여기서 단 R1이 불소 원자이면 R2는 수소이고, R1이 수소이면, R2는 불소 원자이다.
R3은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이고,
R4는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이며,
R5는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이고,
R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이며,
A는 아래의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이고:
Figure pct00004
,
R7은 아래의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이며:
a) 수소,
b) 히드록시(C1-C6)알킬옥시,
c) 히드록시(C1-C6)알킬,
d) 디[(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알킬,
e) 아미노카보닐(C1-C6)알킬,
f) 아미노(C1-C6)알킬,
g) (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬,
h) (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬,
i) (C3-C7)시클로알킬,
j) (C2-C7)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬,
k) (C2-C7)헤테로시클로알킬,
l) (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬,
m) (C1-C6)알킬,
n) (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬,
o) (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬,
p) (C1-C5)헤테로아릴,
q) (C1-C6)알킬옥시카보닐(C1-C6)알킬
R7은 특히 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 히드록시(C1-C6)알킬, 디[(C1-6C)알킬]아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬아미노티오카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐 또는 (C1-C6)알콕시 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적 치환될 수 있다.
R8은 아래 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이다:
a) 수소
b) (C1-C6)알킬,
R7 및 R8은 또한 이들이 결합된 N 원자와 함께, 하나 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록시(C1-C6)알킬기로 선택적으로 치환된 (C1-C5)헤테로알릴 또는 (C2-C7)헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다.
R9는 아래 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이고:
a) 수소
b) (C1-C6)알킬,
R10은 아래 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이다:
a) 수소,
b) (C1-C6)알킬
c) 히드록시(C1-C6)알킬,
d) (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬,
e) (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬,
f) (C3-C7)시클로알킬,
g) (C2-C7)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬,
h) (C2-C7)헤테로시클로알킬
i) (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬,
j) (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬,
k) (C1-C6)알킬술포닐(C1-C6)알킬,
l) (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬,
m) (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬,
n) (C1-C5)헤테로아릴(C1-C6)알킬,
o) N(R101R102),
R10은 특히 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, (C1-C6)알킬 또는 (C2-C7)헤테로시클로알킬로부터 선택된 하나 또는 이상으로 치환될 수 있다.
R101은 아래 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이고:
a) 수소,
b) (C1-C6)알킬,
R102는 아래 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이다:
a) 수소,
b) (C1-C6)알킬.
여기서 사용되는 용어는 아래에서 설명하는 의미를 갖는 것으로 의도된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하며, 불소, 염소 또는 브롬이 바람직한 할로겐이고, 불소 또는 염소가 보다 바람직하다.
(C1-C2)알킬은 탄소수 1 또는 2를 갖는 알킬기를 의미하며. 메틸, 에틸이고, 메틸이 바람직하고, 메틸은 Me 또는 CH3로 나타낼 수 있다.
(C1-C3)알킬은 탄소수 1 내지 3을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, (C1-C2)알킬기가 바람직하다.
(C1-C4)알킬은 탄소수 1 내지 4를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, (C1-C3)알킬기가 바람직하다.
(C1-C5)알킬은 탄소수 1 내지 5를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 이소펜틸기이고, (C1-C4)알킬기가 바람직하다.
(C1-C6)알킬은 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이고, (C1-C5)알킬기가 바람직하고, (C1-C4)알킬기가 보다 바람직하다.
(C1-C2)알콕시는 탄소수 1 또는 2를 갖는 알콕시기를 의미하며, 알콕시 중의 알킬 잔기는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
(C2-C4)알콕시는 탄소수 2 내지 4를 갖는 알콕시기를 의미하며, 예를 들면 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 이소프로필옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시이다. 에틸옥시 및 프로필옥시가 바람직하고, 에틸옥시기가 보다 바람직하다.
(C1-C3)알콕시는 탄소수 1 내지 3을 갖는 알콕시기를 의미하며, 알킬 잔기는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 가지며, (C1-C2)알콕시기가 바람직하다.
(C1-C4)알콕시는 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시기를 의미하며, 알킬 잔기는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다. (C1-C3)알콕시기가 바람직하고, (C1-C2)알콕시기가 보다 바람직하다.
(C1-C5)알콕시는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기를 의미하며, 알킬 잔기는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
(C1-C4)알콕시기가 바람직하고, (C1-C3)알콕시기가 보다 바람직하다.
(C1-C6)알콕시는 탄소수 1 내지 6를 갖는 알콕시기를 의미하며, 알킬 잔기는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다. (C1-C5)알콕시기가 바람직하고, (C1-C4)알콕시기가 보다 바람직하다.
히드록시(C1-C6)알킬은 히드록시가 치환된 (C1-C6)알킬기를 의미하고, (C1-C6)알킬기는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
히드록시(C1-C6)알킬옥시는 히드록시(C1-C6)알킬기로 치환된 옥시-그룹을 의미하고, 히드록시(C1-C6)알킬기는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
히드록시(C1-C6)알킬은 앞에서 정의한 바와 같이 탄소수 1 내지 6을 갖는 (C1-C6)알킬기에 히드록시가 치환된 것을 의미한다.
(C1-C6)알킬아미노는 탄소수 1 내지 6을 가지며, 앞에서 정의 한 바와 같은 의미를 갖는 알킬 그룹으로 모노 치환된(monosubstituted) 아미노기를 의미한다. (C1-C6)알킬아미노기로서는 메틸아미노가 바람직하다.
디[(C1-C6)알킬]아미노는 탄소수 1 내지 6의 각각 독립적으로 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 알킬기(들)로 이치환된(disubstituted) 아미노기이다. 바람직한 디[(C1-C6)알킬]아미노기는 디메틸아미노이다.
디[(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알킬은 각각 독립적으로 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬기에 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 디[(C1-C6)알킬]아미노가 치환된 것이다.
아미노카보닐(C1-C6)알킬은 아미노카보닐기가 치환된 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬기이다.
아미노(C1-C6)알킬은 아미노기가 치환된 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬기이다.
(C6-C10)아릴은 탄소수 6 내지 10을 갖는 방향족 탄화수소이고, 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 테트라하이드로나프틸(tetrahydronaphthyl) 또는 인데닐(indenyl)이다. 바람직한 (C6-C10)아릴기는 페닐이다.
(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬기에 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 (C6-C10)아릴기가 치환된 것이다.
(C3-C7)시클로알킬은 탄소수 3 내지 7을 갖는 시클로알킬기이고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 바람직한 (C3-C7)시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 보다 바람직한 (C3-C7)시클로알킬기는 시클로부틸 또는 시클로프로필이다.
(C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬기에 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 (C3-C7)시클로알킬기가 치환된 것이다.
(C2-C7)헤테로시클로알킬은 탄소수 2 내지 7을 갖는 헤테로 시클로알킬기로서, 바람직하게는 탄소수 2 내지 5를 갖는 것이고, N, O 및 /또는 S로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다. 바람직한 헤테로 원자는 N 또는 O이다. 바람직한 (C2-C7)헤테로시클로알킬기는 azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperidinyl, morpholinyl 또는 thiomorpholinyl이고, 보다 바람직한 것은 pyrrolidinyl 및 piperidyl이다. 헤테로시클로알킬기는 가능하다면 헤테로 원자를 통해 연결된다.
(C2-C7)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬기에 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 (C2-C7)헤테로시클로알킬기가 치환된 것이다.
(C1-C5)헤테로아릴은 1 내지 5개의 탄소 원자와 N, O 및 /또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자로부터 생성된 5 내지 6의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환의 방향족기를 의미한다. (C1-C5)헤테로아릴환기 (heteroaryl ring group)는 치환기는 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적인 (C1-C5)헤테로아릴환기는 thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, isothiazolyl, furazanyl, isoxazolyl, thiazolyl 등의 5원 모노시클릭환기 (5-membered monocyclic ring groups)와 pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl 등과 같은 6원 모노시클릭환기 (6-membered monocyclic ring groups)가 있다. 바람직한 5원 모노시클릭환기는 isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl이고, 보다 바람직한 5원 모노시클릭환기는 isoxazolyl, pyrazolyl이다.
(C1-C9)헤테로아릴은 1 내지 9개의 탄소 원자와 N, O 및 /또는 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자로부터 생성된 8 내지 10의 원자를 갖는 치환 또는 비치환의 방향족기를 의미한다. (C1-C9)헤테로아릴환기(heteroarylring group)는 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적인 (C1-C9)헤테로아릴환에는 thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, isothiazolyl, furazanyl, isoxazolyl, thiazolyl 등의 5원 모노시클릭환기 (5-membered monocyclic ring groups); pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl 등과 같은 6원 모노시클릭환기 (6-membered monocyclic ring groups); 및 benzo[b]thienyl, isobenzofuranyl, chromenyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, benzothiazole, benzimidazole, tetrahydroquinolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, isothiazolyl 등과 같은 폴리시클릭 헤테로사이클릭 환기(polycyclic heterocyclic ring groups) 등이 포함된다. (C1-C5)헤테로아릴기가 바람직하다.
(C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬기에 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 (C1-C9)헤테로아릴기가 치환된 것이다.
(C1-C6)알콕시카보닐은 앞에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알콕시기가 치환된 카보닐기를 의미한다.
(C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬기에 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알콕시카보닐기가 치환된 것이다.
(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬기에 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알콕시기가 치환된 것이다.
(C1-C6)알킬카보닐은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬기가 치환된 카보닐기를 의미한다.
(C1-C6)알킬옥시는 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알콕시기로 치환된 옥시기를 의미한다.
(C1-C6)알킬옥시카보닐은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬옥시기로 치환된 카보닐기를 의미한다.
아미노술포닐은 아미노기가 치환된 술포닐기를 의미한다.
(C1-C6)알킬술포닐은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬기로 치환된 술포닐기를 의미한다.
(C1-C6)알킬아미노카보닐은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬아미노기로 치환된 카보닐기를 의미한다.
(C1-C6)알킬티오는 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬기로 치환된 티오기를 의미한다.
(C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬티오기로 치환된 (C1-C6)알킬기를 의미한다.
(C1-C6)알킬술포닐(C1-C6)알킬은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬술포닐기로 치환된 (C1-C6)알킬기를 의미한다.
(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬아미노기로 치환된 (C1-C6)알킬기를 의미한다.
(C1-C6)알킬아미노티오카보닐은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C6)알킬아미노기로 치환된 티오카보닐기를 의미한다.
(C1-C5)헤테로아릴(C1-C6)알킬은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (C1-C5)헤테로아릴기로 치환된 (C1-C6)알킬기를 의미한다.
다기능 기의 위 정의에서 연결 부위는 마지막 기에 있다.
치환체의 정의에서, 상기 치환체의 "알킬기의 모두"가 임의로 치환된다는 것은 알콕시기의 알킬 잔기에도 적용되는 것이다.
용어 "치환된"은 현 상황에서 지정된 원자의 정상 원자가가 초과 되지 않는 한, 지정된 원자/원자 상의 하나 이상의 수소가 표시된 그룹으로 선택적 대체됨을 의미하며, 치환된 결과 화합물은 안정한 화합물이다. 치환체 (substituents)의 "및/또는"의 변수(variable) 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리될 수 있고, 또한 효과적인 치료제로 제형화 되는 화합물 또는 구조로 정의된다.
용어 "임의적으로 치환되는"은 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기로 임의 치환되는 것을 의미한다.
본원 발명의 화학식 I에 따른 화합물은 TDO 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 이들 화합물이 증가된 TDO 활성과 관련된 질병, 장애 및 기타 병리학적 상태, 특히 증가된 L-트립토판 분해로 인한 질병, 장애 및 기타 병리학적 상태의 치료 또는 예방에 탁월한 후보 물질이 될 수 있다는 것을 보여준다.
한 실시 양태에서, 본원 발명은 R1이 불소이고, R2가 수소이고, R3 내지 R6 및 A가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
다른 실시 양태에서, 본원 발명은 R3이 수소, 할로겐, 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R4는 수소, 할로겐, 또는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로부터 선택되며, R5는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R6은 수소 또는 할로겐으로부터 선택되며, 바람직하게는 R1이 불소이고, R2가 수소이며, R3이 수소, 할로겐, 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R4는 수소, 할로겐, 또는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로부터 선택되며, R5는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R6은 수소 또는 할로겐으로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 실시 양태에서, 본원 발명의 화학식 I에 따른 화합물은 R6이 수소인 것이고, 바람직하게는 R1은 불소이며, R2가 수소이고, R6가 수소인 것이며, 보다 바람직하게는 R1이 불소이고, R2가 수소이며, R3이 수소, 할로겐, 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R4는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로부터 선택되며, R5는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R6은 수소인 것이다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 화학식 I에 따른 화합물은 R3이 수소, 불소 또는 메틸인 것이고, 바람직하게는 R1이 불소이고, R2가 수소이며, R3이 수소, 불소 또는 메틸인 것이고, 보다 바람직하게는 R1이 불소이고, R2가 수소이며, R3이 수소, 불소 또는 메틸이고, R4는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로부터 선택되며, R5는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R6은 수소 또는 할로겐으로부터 선택되는 것이고, 더욱 바람직하게는 R1이 불소이고, R2가 수소이며, R3이 수소, 불소 또는 메틸인 것이고, R4는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로부터 선택되며, R5는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R6은 수소인 것이다.
또 다른 실시 양태에서, 본원 발명의 화학식 I에 따른 화합물은 R5가 수소 또는 불소인 것이고, 바람직하게는 R1이 불소이고, R2가 수소이며, R5가 수소 또는 불소인 것이고, 보다 바람직하게는 R1이 불소이고, R2가 수소이며, R3이 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R4는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로부터 선택되며, R5는 수소 또는 할로겐이고, R6은 수소 또는 할로겐으로부터 선택되는 것이며, 더욱 바람직하게는 R1이 불소이고, R2가 수소이며, R3이 수소, 불소 또는 메틸이고, R4는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로부터 선택되며, R5는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R6은 수소 또는 할로겐으로부터 선택되는 것이고, 특히 바람직하게는 R1이 불소이고, R2가 수소이며, R3이 수소, 불소 또는 메틸이고, R4는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로부터 선택되며, R5는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R6은 수소인 것이다.
또 다른 실시 양태에서 본원 발명의 화학식 I에 따른 화합물은 R4가 수소, 불소, 염소 또는 메톡시인 것이고, 바람직하게는 R1이 불소이고, R2가 수소이며, R4가 수소, 불소, 염소 또는 메톡시인 것이며, 보다 바람직하게는 R1이 불소이고, R2가 수소이며, R3이 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R4가 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이며, R5는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R6은 수소 또는 할로겐으로부터 선택되는 것이고, 더욱 바람직하게는 R1이 불소이고, R2가 수소이며, R3이 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R4가 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이며, R5는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R6은 수소인 것이며, 특히 바람직하게는 R1이 불소이고, R2가 수소이며, R3이 수소, 불소 또는 메틸이고, R4가 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이며, R5는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R6은 수소인 것이며, 특히 더 바람직하게는 R1이 불소이고, R2가 수소이며, R3이 수소, 불소 또는 메틸이고, R4가 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이며, R5는 수소 또는 불소이고, R6은 수소인 것이다.
또 다른 실시 양태에서, 본원 발명의 화학식 I에 따른 화합물은 A가
Figure pct00005
이고,
여기서 R7은 히드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 디[(C1-6C)알킬]아미노(C1-C6)알킬, (C2-C7)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬로 구성된 그룹에서 선택되며, R7은 임의적으로 불소, (C1-C6)알킬 또는 디[(C1-6C)알킬]아미노(C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고, R8은 수소이며, R1 내지 R6는 앞에서 정의한 것과 동일하다.
특히 흥미로운 실시 양태에서 본원 발명의 화학식 I에 따른 화합물은 IDO1 및/또는 CYP보다 탁월한 선택성을 갖는 매우 강력한 TDO 억제제인 것으로 입증되었으며, 이들 화합물은 R1이 불소이고, R2가 수소이며, R3이 수소, 불소 또는 메틸이고, R4가 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고, 바람직하게는 R4가 불소 또는 염소이며, R5는 수소 또는 불소이고, 바람직하게는 R5가 불소이며, R6는 수소이고, A는 아래 구조식 A이다.
Figure pct00006
구조식 A
여기서 R7은 히드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 디[(C1-6C)알킬]아미노(C1-C6)알킬, (C2-C7)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬로 구성된 그룹에서 선택되며, R7은 임의적으로 불소, (C1-C6)알킬 또는 디[(C1-6C)알킬]아미노(C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고, R8은 수소이다.
본원 발명에서는 또한 본원 발명에서 정의한 발명의 다양한 측면에서 R1 내지 R6, A, R7 내지 R10 및 모든 치환기의 모든 특정 정의는 화학식 I의 화합물의 정의 내에서 임의로 조합되고, 이러한 임의의 조합에 의한 화합물을 제공한다. 본원 발명에 따른 적합한 화합물은 실시예 1 내지 138의 화학식 I에 따른 화합물이다.
화학식 I에 따른 화합물은 2μM 이하의 IC50을 갖는 세포에서 TDO에 대한 억제 효능을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 화학식 I에 따른 화합물은 500nM 또는 그 이하의 IC50을 갖는 세포에도 TDO에 대한 억제 효능을 가지며, 이러한 화합물로는 실시예 3, 4, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 26, 27, 31, 36, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 53, 56, 57, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 86, 87, 93, 94, 95, 97, 100, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 122, 127, 129, 131, 132, 136 등의 화합물이 있다. 특히 200nM 또는 그 이하의 IC50을 갖는 세포에 TDO에 대한 억제 효능을 갖는 화학식 I에 따른 바람직한 화합물은 실시예 1, 2, 8, 15, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 52, 54, 55, 58, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 118, 123, 124, 125, 133, 134, 135, 137 등의 화합물이다. 화학식 I에 따른 화합물은 IDO1 및 CYP보다 우수한 선택성으로 우수한 세포 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다.
IC50이라는 용어는 체외(in vitro)에서 최대 (억제)효과의 50% 억제에 필요한 시험 화합물의 농도를 의미한다.
TDO 활성의 억제는 TDO 및 시험 화합물을 함유하는 반응 혼합물에서 L- 트립토판이 N-포르밀키누레닌 (NFK, N-formylkynurenine)으로 분해되는 과정인 효소적 전환 여부를 측정함으로써 확인될 수 있다. NFK의 형성(여부)은 예를 들어 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법 또는 고유 형광(intrinsic fluorescence)에 의해 직접 검출될 수 있다. NFK의 형성은 또한 형광 생성물을 형성하기 위해 NFK와 특이적으로 반응하는 화학 물질 (프로브, probe)를 사용하여 측정할 수도 있다(Seegers, N.et al., J. Biomol. Screen 19 : 1266; 2014). 또는 반응에서 형성된 NFK는 화학반응 후에 확인될 수도 있는데, 즉, NFK는 흡광도, 형광 또는 HPLC방법에 의해 측정될 수 있는 키누레닌으로 가수 분해될 수 있기 때문이다 (Matin, A., 등, Anal.Biochem.349 : 96, 2006).
TDO 억제제의 생물학적 활성은 시험 화합물로 처리된 세포에 상기 검출 방법을 적용하여 측정할 수 있다. TDO의 내인성 발현은 다양한 암 세포주에서 확인 되거나 (Pilotte et al., Seegers, et al.) 또는 TDO는 TDO cDNA를 포함하는 발현 벡터의 형질 감염에 의해 내인성 TDO가 없는 세포에서도 발현될 수 있다. 본원 발명의 목적을 위한, IC50은 상기 문헌 Seegers et al, 2014에 기술된 분석법과 같은 생화학적 또는 세포 기반의 검정법으로 측정된 시험관 내 (in vitro)에서의 최대 효과의 50% 억제에 필요한 시험 화합물의 농도이다. 바람직한 분석방법은 TDO에 대한 화합물의 세포 저해 활성을 측정하는 세포-기반 NFK GreenScreenTM 분석 (상기 Seegers et al,)이다. 본 발명의 목적을 달성하기 위한 강력한 세포 활성은 2μM 이하의 IC50 값을 갖는 것이며, 이 값은 상기 문헌 Seegers et al, 2014에 기재된 바와 같은 세포-기반 검정법에서 실행한 것이다. 다르게 표현되지 않는 한, TDO에 대한 억제 효능과 관련된 모든 IC50 값은 TDO 억제제의 세포-기반 억제 활성에 기초한다. IDO1에 대한 선택성은 IDO1에 대한 생화학적 억제 활성을 갖는 것으로 정의되며, 위 IDO1은 NFK GreenScreenTM 분석과 같은 생화학적 분석으로 측정하여 25μM 이상의 IC50 값을 갖는다. CYP에 대한 선택성은, 예를 들어, 문헌 P450-Glo CYP3A4 루시페린(luciferin) 이소프로필아세탈(isopropylacetal) (Luc-IP) 분석과 같은 생화학적 분석으로 측정하여 5μM 이상의 IC50 값을 갖는 CYPs에 대한 생화학적 억제 활성을 갖는 것으로 정의된다 (Promega, Madison, WI, USA, Cat. No. V9920).
화학식 I의 화합물은 또한 본원 발명의 범위 내에서 염을 형성할 수도 있다. 본원 발명의 화학식 I의 화합물은 이에 대하여 달리 언급하지 않는 한, 그의 염도 포함하는 것으로 이해된다. 본원 발명에서 사용되는 용어인 "염 (들)"은 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염뿐만 아니라, 무기 및/또는 유기산으로 형성된 산성염도 의미한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기기, 단 이 염기기는 이들에 한정되지 않는다, 및 산기를 포함하는 경우, 쯔비터이온(zwitterion) ("내염", inner salts)이 형성 될 수 있고, 이 쯔비터이온은 본원 발명에서 언급된 "염(들)"이라는 용어 내에 포함된다. 본원 발명에서의 염은 제약상 허용되는(즉, 무독성, 생리 학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 화학식 I의 화합물 염이 침전되거나, 또는 동결 건조가 수반되는 수성 매질에서 화학식 I의 화합물과 동일 당량의 산 또는 염기를 반응시켜 형성할 수 있다.
예시적인 산의 부가 염은 acetates, ascorbates, benzoates, benzenesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, fumarates, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, lactates, maleates, methanesulfonates, naphthalenesulfonates, nitrates, oxalates, phosphates, propionates, salicylates, succinates, sulfates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates (tosylates로 알려짐) 등이다. 또한, 염기성 약제학적 화합물로부터 약학적으로 유용한 염의 형성에 일반적으로 적합한 산은 많이 알려져 있으며, 예를 들어 P.Stahl 등, Camille G. (eds.)의 약학적 염의 안내서(Handbook of Pharmaceutical Salts) 속성, 선택 및 사용. (2002) Zurich : Wiley-VCH; S. Berge 등, J.of Pharm. Sci. (1977) 66 (1) 1-19; P. Gould, Int. J. Pharm. (1986) 33 201-21 7; Anderson 등, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Orange Book (워싱턴 DC의 식품 의약품 안전청 (Food & Drug Administration))에 게재되어 있다.
예시적인 염기 염에는 암모늄염, 나트륨 (Na), 리튬 (Li) 및 포타슘 (K) 염과 같은 알칼리금속염 (alkali metal salt), 칼슘(Ca), 마그녜슘(Mg) 염과 같은 알칼리토금속염 (alkali earthmetal salt), 시클로헥실아민, tert-부틸아민과 같은 유기 염기(예를 들어 유기 아민)의 염, 그리고 알기닌 (arginine), 리신 (lysine) 등과 같은 아미노산 염 등이 포함된다. 염기성 질소 함유기는 저급 알킬 할라이드(예를 들면, methyl, ethyl, and butyl chlorides, bromides and iodides), 디알킬설페이트(예를 들어, dimethyl, diethyl, and dibutyl sulfates), 장쇄의 알킬할라이드(예를 들어 decyl, lauryl, and stearyl chlorides, bromides and iodides), 아르알킬할라이드(예를 들어 benzyl and phenethyl bromides) 및 그 이외의 제제를 사용하여 4가 질소의 염을 형성할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 형태로 결정화될 수 있고, 다형체성 (polymorphism)의 특성을 가지며, 이러한 다형체 형체 (다형체, polymorphs)는 모두 화학식 I의 범위 내에 있는 것으로 이해된다. 다형체성은 일반적으로 온도 또는 압력 또는 이 둘의 변화에 대한 반응으로 발생할 수 있으며, 또한 결정화 과정의 변수로 인해 발생할 수도 있다. 다형체는 x-선 회절 패턴, 용해도 및 융점과 같은 당 업계에 공지된 다양한 물리적 특성에 의해 구별될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심 (chiral center)을 함유하고, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 라세미 혼합물 (racemic mixture)을 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태뿐만 아니라, 이들의 혼합물은 모두 본원 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본원 발명은 화학식 I의 모든 기하 및 위치 이성질체도 본원 발명의 범위에 포함된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스 및 트랜스 형태뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본원 발명의 범위 내에 포함된다.
부분 입체 이성질체 혼합물은 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정 (fractional crystallization)과 같은 당업자에게 공지된 방법에 의하여 물리적 화학적 차이에 기초하여 개별적인 부분 입체 이성질체로 각각 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 거울상 이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 물질(예를 들어, 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher’s)의 산 염화물 (acid chloride)과 같은 키랄 보조제)과 반응시켜 거울상 이성질체 혼합물을 부분 입체 이성질체 혼합물로 전환 시킨다. 이 부분 입체 이성질체 혼합물을 부분 입체 이성질체 혼합물의 분리에 관한 상기 기재와 같이 분리하여 얻어진 개개의 부분 입체 이성질체는 가수분해와 같은 방법으로 개개의 부분 입체 이성질체에 대응되는 각각의 순수한 거울상 이성질체로 변환시켜 얻는다. 또한, 화학식 I의 화합물 중 일부는 입체장애 이성질체 (atropisomers) (예를 들어, 치환된 바이아릴, substituted biaryls) 일 수 있으며 본원 발명의 부분으로 간주된다. 거울상 이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태 (tautomeric forms)로 존재할 수도 있고, 이러한 모든 형태가 본원 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 화합물의 모든 케토-엔올 형태 및 이민-엔아민 형태가 본원 발명에 포함된다.
화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구 약물뿐만 아니라 전구 약물의 염, 용매화물 및 에스테르 등을 포함하는 본원 화합물의 다양한 치환기상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 모든 '입체 이성질체'(예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 비대칭 탄소가 없는 경우조차도 존재할 수 있는 '거울상 이성질체 형태', '로타 메릭 형태 (rotameric form, 회전 이성질체 형태)', '입체장애 이성질체 (atropisomer)' 및 '부분 입체 이성질체 형태'가 본원 발명의 범위 내에서 고려된다. 본원 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 Recommendations에 의해 정의된 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. '염', '용매화물', '에스테르', '전구 약물' 등과 같은 용어의 사용은 본원 발명에 따른 화합물의 '거울상 이성질체', '입체 이성질체', '회전 이성질체', '호변 이성질체', '위치 이성질체', '거울상 이성질체' 및 '거울상 이성질체'의 '염', '용매화물', '에스테르' 및 '전구 약물'에도 동등하게 적용된다.
본원 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염은 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 전하를 띤 화합물은 물에 의한 동결 건조에 의하여 수화물을 형성하거나 적절한 유기 용매를 함유한 용액에서 농축에 의하여 용매화물을 형성한다는 것은 당업자에게 공지되어있다. 본원 발명의 화합물에는 열거된 화합물의 수화물 또는 용매화물이 포함된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 자연 동위 원소비 (natural isotopic abundances)를 나타낼 수 있거나, 또는 하나 이상의 원자는 같은 원자 번호를 갖는 특정 동위 원소에서 인위적으로 증가 (artificially enriched)되어 질 수 있으며, 원자량과 질량수는 자연에서 주로 발견되는 원자량과 질량수와는 다른 것이다. 본원 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위 원소 변형을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소(H)의 다른 동위 원소 형태는 프로티늄 (protium) (1H) 및 중수소(deuterium) (2H)를 포함한다. Protium이 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위 원소이다.
중수소 (즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위 원소로 대체함으로써 보다 큰 대사 안정성 (예를 들어, 생체 내 반감기의 증가 또는 요구 투여량의 감소)으로 인한 치료상의 장점을 얻을 수 있고, 따라서 따라서 어떤 상황에서는 선호될 수 있다. 동위 원소로 표지(labell)된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 비동위 원소 라벨 시약을 적절한 동위 원소 라벨 시약으로 대체하여 하기의 반응식 및/또는 실시예에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
본원 발명의 두 번째 측면에서, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 치료용 약물로 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 TDO의 증가된 활성과 관련이 있거나 또는 TDO의 증가된 활성에 의해 야기되는 질병 또는 (병리적) 상태의 치료에 사용될 수 있고, 특히 증가된 트립토판 대사산물과 관련이 있거나 또는 증가된 트립토판 대사산물에 의해 야기되는 질병 또는 (병리적) 상태의 치료에 사용될 수 있다.
특히, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 그의 약학적 조성물은 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시 양태에서, 본원 발명의 화합물, 그의 염 및 이의 약학적 조성물은 하나 이상의 다른 항암제, 예를 들어 화학 요법제, 백신, 항체 또는 세포 (치료)요법의 효능을 증가시키는데 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 약학적 조성물은 정신 분열병 및 양극성 장애와 같은 신경 정신병적 질환에서 TDO의 증가된 활동과 관련된 트립토판 대사물의 부정적 영향을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 약학적 조성물은 파킨슨병 또는 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본원 발명의 또 다른 양태는 TDO 단백질의 과발현 또는 과다 활성과 관련이 있거나, 또는 이들에 의하여 야기되는 질병, 장애 및 병리학적 상태, 특히 증가된 트립토판의 분해 산물이 결정적 역할을 하는 질병, 장애 및 병리학적 상태에 대한 화학식 1의 화합물의 용도이다.
적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 단일 약제로서 또는 적어도 하나의 다른 치료적 활성 약제와 함께 투여되는 치료 방법 및/또는 약학적 조성물이 본원 발명에 포함된다. 다른 치료 활성제는 화학 요법제, 항체, 조작된 면역 세포 또는 활성 폴리펩티드 일 수 있다.
따라서, 하나의 구체 예에서, 본 발명은 하나 이상의 다른 약물(들)과 조합된(combination) 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
세 번째 측면에서, 본원 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제는 (약)제형의 다른 성분과 양립할 수 있고, 또한 수용체(recipient)에게 유해하지 않다는 의미로 받아들여진다.
이러한 약학적으로 허용 가능한 보조제와의 혼합은 예를 들어 표준 참조 문헌, Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, see especially Part 5: Pharmaceutical Manufacturing)에 개시되어 있으며, 활성 약제는 알약, 정제와 같은 고체 투여 단위로 압축되거나 캡슐 또는 좌약으로 가공될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 액체상의 활성제는 예를 들면, 용액, 현탁액, 에멀젼 형태의 주사제에, 또는 비강 스프레이와 같은 스프레이 등의 액체 조성물에 적용될 수 있다.
본원 발명의 약학 조성물은 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 복용량 형태(unit dose form)로 제공될 수 있다. 이러한 (용량)단위는 환자의 나이, 체중 및 상태, 그리고 투여 경로와 치료되는 상태에 따라 화학식 I의 화합물이 5㎍ 내지 1g이 포함될 수 있고, 바람직하게는 1mg 내지 700mg, 더욱 바람직하게는 5mg 내지 100mg이 포함된다. 따라서, 이러한 단위 투여량은 하루에 1회 이상 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투약 조성물은 유효성분(활성성분, active ingredient)을 위에서 본 바와 같이 또는 적절한 분획으로 일일 투여량 또는 보조 투여량(1일 1회 이상 투여 시)에 포함 시키는 것이다. 또한, 이러한 제약 조성물은 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본원 발명의 약학적 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구(구강 내 협측 또는 설하 포함), 직장, 국소, 흡입, 비강, 안구, 설하, 피하, 국소 또는 비경구(정맥 내 및 근육 내 포함) 경로를 통하여 치료 등의 관리에 모든 단위 투여 용량 형태가 적용될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 혼합시킴으로써 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키제, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다.
본원 발명의 화합물은 또한 단백질-약물 접합체로서 투여될 수 있다. 본원 화합물은 선택적으로 펩타이드 또는 항체와 같은 결합 단백질에 대하여 선택적으로 링커 분자로 공유 결합 될 수 있다. 이 방법을 사용하여, 접합체(conjugates)는 표적 조직으로 전달 될 수 있다. 이러한 콘쥬게이트(conjugates)를 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어있다.
본원 발명의 화합물은 또한 (생체)중합체성 나노입자-약물 시스템으로서도 투여될 수 있다 (Park, W.et al., Nanomed. Nanobiotechnol. 7 : 494-508; 2015). 본원 화합물은 나노입자 시스템, 예를 들어 이것으로 제한 되는 것은 아니지만, 중합체 마이셀 (polymeric micelle)에 링커 분자로 선택적으로 공유 결합 될 수 있다. 이 방법을 사용하면 나노입자를 표적 조직으로 전달할 수 있다. 이러한 나노입자를 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어있다.
본원 발명의 화합물이 흡입, 정맥 내, 구강 또는 비강내 경로에 의해 통상 투여되는 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 생성된 약학적 조성물은 동일한 경로로 투여될 수 있음을 이해할 것이다.
본원 발명 화합물의 치료 유효량은 예를 들어, 동물의 나이 및 체중, 치료를 요하는 정확한 상태 및 그 중증도, 화학식 I의 특정 화합물, 제제의 성질 및 투여 경로에 달려 있고, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 재량에 달려 있다. 그러나, 부적절한 TDO 단백질과 관련된 질환 또는 (병리학적) 상태의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 유효량은 일반적으로 수용체(포유류) 1일당 5㎍ 내지 100㎎/㎏ 체중 범위이고, 보다 일반적으로 하루에 5㎍ 내지 10mg/kg 체중 범위이다. 이 양은 1일 1회 투여량일 수 있고, 또는 일반적으로 1일 총투여량이 동일한 범위에서 1일 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 등으로 분할 투여 될 수 있다. 염 또는 그의 용매화물의 유효량은 화학식 I의 화합물 그 자체의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여는 흡수에 더 의존하는 다른 투여 방법보다 적은 투여량이 요구된다. 그러나, 인간에 대한 투여량은 바람직하게는 그 체중 kg당 0.0001 내지 25mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한다. 바람직한 투여량은 1일 1회 투여량으로, 또는 하루 동안 적절한 간격으로 다수 회 투여하는 양으로 제시될 수 있고, 또한 여성 수령자의 경우, 생리 주기 내내 적절한 일일 간격으로 투여해야 하는 용량이 제시될 수 있다. 투여량은 투여 방식에 따라 여성과 남성 수령자에 따라 다를 수 있다.
본원 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 보조제 및 임의의 다른 치료제와의 혼합물로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보조제는 조성물의 다른 성분과 양립 할 수 있고 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 '허용 가능'한 것이어야 한다.
본원 발명은 하나 이상의 다른 치료학적 활성제와 조합하여 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 추가로 포함한다.
암의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 항암제와 배합될 수 있다. 그러한 제제의 예는 문헌 'Cancer Principles and Practice of Oncology' (저자 Devita and S. Hellman, 6판 2001년 2월 15일), 출판사 Lippincott Williams & Wilkins Publishers에서 찾을 수 있다. 당업자라면 약물의 특정 특성 및 관련된 암에 기초하여 어떤 약제 조합이 유용할 것인지를 판단할 수 있을 것이다.
본원 발명의 3-페닐-1H-인돌 유도체는 유기 화학 분야에서 잘 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어 J. March, 'Advanced Organic Chemistry' 4th Edition, John Wiley and Sons.를 참조한다. 합성경로에서 관련된 임의 분자의 반응성 또는 민감성 기를 보호하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 이러한 보호 반응은 T.W. Greene and P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis' 3rd Edition, John Wiley and Sons, 1999.에 기술된 것과 같은 통상적인 방법으로 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 선택적으로 제거된다.
반응의 생성물은, 원한다면 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상의 기술을 사용하여 임의로 분리 및 정제된다. 이러한 생성 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단으로 임의로 특정화된다.
R1 내지 Rx가 앞서 정의된 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 포함하는 임의로 치환된 3-페닐-1H-인돌 화합물은 아래 반응도(scheme) I에서 제시된 일반적인 합성경로에 의해 제조될 수 있다.
[반응도(scheme) I]
Figure pct00007
벤질 술포닐기 또는 토실기로 보호된 3-브롬 인돌(I)은, 상업적으로 입수할 수 있는 인돌을 2단계 반응 중에서 우선 THF or DMF와 같은 적정한 용매에서 NaH, LiHMDS or BEMP와 같은 염기를 사용하여 탈수소화 반응을 하고, 이어 토실클로라이드 (tosyl chloride) 또는 벤질술포닐클로라이드 (benzylsulfonyl chloride)와 반응시킨 후, 여기서 얻어진 술포닐기로 보호된 인돌을 디클로로메탄 (dichloromethane) 용매에서 브롬(bromine)으로 브롬화하여 유도체 I을 얻는다. 치환된 페닐카복실레이트 (Substituted phenylcarboxylates)는, 예를 들어 디옥산 및 물과 같은 적절한 용매에서 1,1-비스(디프로필포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 (1,1'-bis (dipehylphosphino)ferrocene palladium(II) chloride) 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (tetrakis(triphenyl-phosphine)palladium(0))과 같은 적절한 팔라듐 촉매 시스템의 존재 하에, 탄산칼슘 (potassium carbonate), 탄산세슘 (cesium carbonate) 또는 인산칼륨 (potassium phosphate)과 같은 무기 염기의 존재에서 ‘유도체 I’과 ‘페닐-치환된 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (phenyl-substituted 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoic acid)’ 또는 ‘치환된 4-붕소 벤조산 (substituted 4-boronobenzoic acids)’의 반응으로 유도체 II를 생성한다. 유도체 II의 탈보호기 반응은 메탄올 중 2M NaOH-용액을 사용하여 2시간 동안 환류하여 이루어지고, 이 탈보호기 반응으로 유도체 III을 수득할 수 있다. 치환기 N(R7R8) 도입은 당업계에 공지된 통상적인 커플링 반응으로 유도되어 유도체 IV 또는 V를 수득 할 수 있다. 유도체 V는 유도체 IV를 메탄올 중 2M NaOH-용액을 사용하여 2시간 동안 환류하거나 또는 THF 용매에서 1M TBAH 용액과 반응시켜 얻는다. 최종적으로 제조용 HPLC를 사용하여 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득 하였다.
R1 내지 Rx가 앞서 정의된 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 포함하는 임의로 치환된 3-페닐-1H-인돌 화합물은 또한 아래 반응도(scheme) II에서 제시된 일반적인 합성경로에 의해서도 제조될 수 있다.
[반응도(scheme) II]
Figure pct00008
토실기로 보호된 3-브로모인돌 (tosyl-protected 3-bromoindole) (I)은 상기 반응도(scheme) I에서 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 치환된 페닐카복실레이트 (Substituted phenylcarboxylates)는, 디옥산 및 물과 같은 적절한 용매에서, 예를 들어 1,1-비스(디프로필포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 (1,1'-bis(dipehyl phosphino)ferrocene palladium(II) chloride) 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (tetrakis(triphenyl-phosphine)palladium(0))과 같은 적절한 팔라듐 촉매 시스템의 존재 하에, 탄산칼슘 (potassium carbonate), 탄산세슘 (cesium carbonate) 또는 인산칼륨 (potassium phosphate)과 같은 무기 염기의 존재에서 ‘유도체 I’과 ‘페닐 치환된 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (phenyl-substituted 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline)’ 또는 ‘치환된 (4-아미노페닐) 붕산 (substituted (4-aninophenyl)boronic acids)’의 반응으로, 유도체 VI을 생성한다. 유도체 VI의 탈보호기 반응이 메탄올 중 2M NaOH-용액에서의 2시간 환류로 수행되어 유도체 VII가 얻어진다. 치환기 R10COOH의 도입은 당업계에 공지된 통상적인 커플링 반응으로 유도되어 유도체 VIII 또는 IX를 수득 할 수 있다. 유도체 IX는 유도체 VIII을 메탄올 중 2M NaOH-용액을 사용하여 2시간 동안 환류하거나 또는 THF 용매에서 1M TBAH 용액과 환류 온도에서 반응시켜 얻는다. 최종적으로 제조용 HPLC를 사용하여 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득 하였다.
또한, R1 내지 Rx가 앞서 정의된 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 포함하는 임의로 치환된 3-페닐-1H-인돌 화합물은 아래 반응도(scheme) III에서 제시된 일반적인 합성경로에 의해서도 제조될 수 있다.
[반응도(scheme) III]
Figure pct00009
임으로 치환된 3-페닐-1H-인돌 (3-phenyl-1H-indole) (X)는‘유도체 I’과 ‘그에 대응하는 붕산’을, 디옥산 및 물과 같은 적절한 용매에서, 예를 들어 1,1-비스(디프로필포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 (1,1'-bis(dipehylphosphino) ferrocene palladium(II) chloride) 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (tetrakis(triphenyl-phosphine)palladium(0))과 같은 적절한 팔라듐 촉매 시스템의 존재 하에, 탄산칼슘 (potassium carbonate), 탄산세슘 (cesium carbonate) 또는 인산칼륨 (potassium phosphate)과 같은 무기 염기의 존재에서 반응시켜 얻을 수 있다. 유도체 X의 탈보호기 반응이 환류 온도에서 메탄올 중 2M NaOH-용액으로 수행되어 유도체 XI가 얻어진다. 최종적으로 제조용 HPLC를 사용하여 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득 하였다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예
하기 실시예는 본원 발명의 예시적인 실시 양태이며, 본원 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지 않는다. 반응 시약은 상업적으로 입수되거나 또는 문헌에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
방법 LCMS (A)
방법명 (Method name) NTRC_C18_Short.M
컬럼 (Column) Waters XTerra C18-MS, 50×4.6 mm ID, 2.5 ㎛
유량 속도(Flow) 0.5 ml/min.
온도(Temperature) 40 ℃
검출기(Detector) DAD 210, 254, 280 nm
검출기(Detector) MSD API-ES
MSD 신호(signal) 1 2
유형(Mode) Scan Scan
극성(Polarity) Positive Negative
질량 범위(Mass Range) 100-1000 m/z 100-1000 m/z
전압차
(Fragmentor voltage)		 70 70
1회 공정시간(Cycle Time) 50 % 50 %
샘플 제조
(Sample preparation) 		N/A
농도(Concentration) 1 mg/ml in MeOH or ACN
주입량(Injection volume) 1, 0 ㎕
용리액(Eluent) A B
시간(Time) [min] % 0.1% Formic Acid % 0.05% Formic Acid
in Acetonitrile
0 90 10
0.3 90 10
7.0 10 90
7.1 90 10
10.0 90 10
준비시간(Post time) 0.2 min 분석시간(Stop time) 10 min
방법 LCMS (B)
방법(Method) LCMS
(B)방법명(Method name) 		NTRC _ C18.M
컬럼 (Column) Waters XTerra C18 -MS, 50×4.6 mm ID, 2.5 ㎛
유량 속도(Flow) 0.5ml/min.
온도(Temperature) 40 ℃
검출기(Detector) DAD 210, 254, 280nm
검출기(Detector) MSD API- ES
MSD 신호(signal) 1 2
유형(Mode) Scan Scan
극성(Polarity) Positive Negative
질량 범위(Mass Range) 100-1000m/z 100-1000m/z
전압차
(Fragmentor)		 70 70
1회 공정시간
(Cycle Time)		 50% 50%
샘플 제조
(Sample preparation) 		N/A
농도(Concentration) 1mg/ml in MeOH or ACN
주입량(Injection volume) 1, 0 ㎕
용리액 ( Eluent ) A B
시간(Time) [min] % 0.1% Formic Acid % 0.05% Formic Acid in Acetonitrile
0 90 10
1 90 10
22.0 10 90
22.1 90 10
30.0 90 10
준비시간(Post time) 0.2 min 분석시간(Stop time) 30 min
HPLC 예비방법
LC System Waters Prep System
Column Phenomenex Luna, C18(2) 100 A, 150 mm × 21.2 mm, 5μm
Column Temp 20 ℃
Sample(s) 10-50 mg
Autosamp . Temp 20 ℃
Injection volume 500-950 μL
Flow 15 ml/min
Eluent A = MilliQ + MeCN (9/1)
B = Acetonitrile
C = 0.1N TFA/water
Gradient time (min) %A %B %C
0 97 0 3
20 37 60 3
25 37 60 3
25.1 97 0 3
30 97 0 3
UV detection Photo Diode Array
다음 약어는 화학 용어와 관련하여 명세서 전반에 걸쳐 사용된다.
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uroniumhexafluorophosphate
DCM Dichloromethane
THF Tetrahydrofuran
DMF N,N-Dimethylformamide
DMA N,N-Dimethylacetamide
HOBt 1-Hydroxybenzotriazole
TBAF Tetrabutylammonium fluoride
EDCI.HCl N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide hydrochloride
DiPEA N,N-Diisopropylethylamine
HPLC High Performance Liquid Chromatography
LCMS Liquid Chromatography with Mass Spectrometry detection
HCl Hydrogen chloride
NaHCO3 Sodium bicarbonate
Na2S2O3 Sodium thiosulfate
PdCl2(dppf) [1,1′-Bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium(II), complex with dichloromethane
K2CO3 Potassium carbonate
Boc tert-Butyloxycarbonyl
Cbz Benzyloxycarbonyl
실시예의 최종 제품명은 Accelrys Draw(버전 4.1)를 사용하여 생성된다.
중간체 1
3- 브로모 -6- 플루오로 -1-(p- 톨닐술포닐 )인돌 (3- Bromo -6- fluoro -1-(p-tolylsulfonyl)indole)
(a) 6- 플루오로 - 1(p-톨닐술포닐)인돌 (6- Fluoro -1-(p- tolylsulfonyl ) indole )
6-플루오로인돌 (5g, 32.45 mmole)을 녹인 무수 THF (50 ml) 용액을 4℃로 차갑게 한 후, 이 차가운 용액에 NaH (sodium hydride, 60% dispersion in mineral oil, 1.56g, 39.93 mmol)을 가한다. 이 반응 혼합물을 20분간 교반 한 후 p-톨루엔술포닐클로라이드 (Toluenesulfonylchloride, 7.42g, 39.93 mmol) 가하고, 이 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반 한다. 반응물을 포화 NaHCO3-용액 (500 ml)을 첨가하여 반응 중지(quench, 켄칭)하고, 이어서 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 모아진 유기 용매층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 유기 용매를 증발시켜 제거한다. 유기 용매가 제거된 잔류물(residue)을 에틸 아세테이트/헵탄으로 처리하여, 형성된 고체를 여과 후, 헵탄으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 5.76 g의 표제 화합물 (수율 61.4 %)을 수득 하였다.
(b) 3- 브로모 -6- 플루오로 -1-(p- 톨닐술포닐 )인돌 (3- Bromo -6- fluoro -1-(p-tolylsulfonyl) indole )
6-플루오로-1-(p-톨닐술포닐)인돌 (6-fluoro-1-(p-tolylsulfonyl)indole, 16.1g, 55.6 mmol)을 녹인 0℃의 디클로메탄 (dichloromethane, 166 ml) 용액에 브롬 (bromine, 3.13 ml, 61.2 mmol)을 녹인 디클로로메탄 (dichloromethane, 40 ml) 용액을 45분에 걸쳐 적하시킨다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반 한 후, 포화 Na2S2O3 수용액 (150 ml)을 가하고, 이 혼합물을 상온에서 1시간 교반 시킨다. 유기층을 분리한 후, 수성층을 dichloromethane으로 두 번 추출하고, 이렇게 분리한 유기층을 5% NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 60℃에서 45분 동안 헵탄/에틸 아세테이트 80/20 v/v% (100 ml)로 처리하였다. 생성된 흰색 고체를 여과하고 진공하에서 건조 시켜 20.01g(수율 92%)의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2
1-( 벤젠술포닐 )-3- 브로모 -5- 플루오로 -인돌 (1-( Benzenesulfonyl )-3- bromo -5-fluoro-indole)
이 화합물은 5-플루오로 인돌 및 벤젠술포닐클로라이드를 출발물질로 하여 중간체 1에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물(1.4 g, 정량적)을 수득 하였다.
중간체 3
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤조산 (4-(6- Fluoro -1H- indol -3- yl )benzoic acid)
(a) 4-[6- 플루오로 -1-(p- 톨릴설포닐 )인돌-3-일]벤조산 (4-[6- Fluoro -1-(p-tolyl sulfonyl ) indol -3- yl ]benzoic acid)
3-브로모-6-플루오로-1-(p-톨닐술포닐)인돌 (3-bromo-6-fluoro-1-(p-tolylsulfonyl) indole, 3.9g, 10.59 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoic acid, 3.94g, 15.88 mmol)를 디옥산 (dioxane, 60 mL)에 용해한 후, 2N K2CO3 수용액 (26.5 ml)을 가한다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼지(purge) 한 후, PdCl2(dppf) (424mg, 0.52 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 질소 하에의 반응 온도 70℃에서 20시간 교반 한다. 교반 후 반응 혼합물을 ethyl acetate로 희석하여 DecaliteTM. 으로 여과한다. 수집한 여액을 2N HCl 수용액을 이용하여 pH 3으로 조정 하였다. 유기층을 분리한 후, 물 및 염수로 세척하고, sodium sulfate로 건조하여 여과한 후 용매를 제거하여 조 생성물(crude product)을 얻었다. 이 조 생성물은 50℃에서 15분간 acetonitrile로 처리하고, 냉각 후 생성된 침전물을 여과하고 acetonitrile로 세척 후 진공하에서 건조하여 엷은 브라운색의 고체로서 표제 화합물 3.7g(91%)을 얻었다.
(b) 4-(6- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)벤조산 (4-(6- Fluoro -1 H - indol -3-yl)benzoic acid)
4-[6-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)인돌-3-일]벤조산 (3.74g, 14.6 mmol)을 메탄올 (20 ml)과 2M NaOH 수용액 (17.8 ml, 73 mmol)의 혼합액에 녹이고, 이 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 교반 한다. 상온으로 냉각 후 2N HCl 수용액을 이용하여 pH를 pH 3으로 조정 하였다. 수득 된 현탁액을 상온에서 30분 동안 교반 하고, 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 2.3g(62%)을 얻었다.
중간체 4
4-(5- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)벤조산 (4-(5- Fluoro -1 H - indol -3- yl )benzoic acid)
이 화합물은 1-(벤젠술포닐)-3-브로모-5-플루오로-인돌 (1-(Benzenesulfonyl) -3-bromo-5-fluoro-indole) (중간체 2)를 출발물질로 하여 중간체 3에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물(172mg, 92%)을 수득 하였다.
중간체 5
4-(6- 플루로로 -1 H -인돌-3-일)아닐린 (4-(6- Fluoro -1 H - indol -3- yl )aniline)
(a) 4-[6- 플루로로 -1-(p- 톨릴술포닐 ) 인돌3 -일]아닐린 (4-[6- Fluoro -1-(p-tolylsulfonyl) indol -3- yl ]aniline)
3-브로모-6-플루오로-1-(p-톨릴술포닐)인돌 (3-Bromo-6-fluoro-1-(p-tolylsul fonyl)indole, 500mg, 1.36 mmol)과 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 (4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline, 313mg, 1.43 mmol)을 dioxane (10.5 ml)에 녹이고, 여기에 2N K2CO3 수용액 (3.4 ml, 6.75 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼지(purge) 한 후, PdCl2(dppf) (111mg, 0.14 mmol) 를 가한다. 반응 혼합물을 질소 하에의 3분간 더 교반 한다. 반응 혼합물을 마이크로파 방사선 하에서 120℃에서 30분간 가열한다. 반응 혼합물을 dichloromethane으로 희석하고 DecaliteTM 상에서 여과하였다. 여액을 증발시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 10/0 to 0/10 v/v%)로 정제하여 451mg의 표제 화합물인 4-[6-플루오로-1-(p-톨릴술포닐)-1H-인돌-3-일]아닐린 (87% 수율)을 얻었다.
(b) 4-(6- 플루로로 -1 H -인돌-3-일)아닐린 (4-(6- Fluoro -1 H - indol -3-yl)aniline)
4-[6-플루오로-1-(p-톨릴술포닐)-1H-인돌-3-일]아닐린 (413mg, 1.09 mmol)을 methanol (27 ml)에 녹이고, 2N NaOH 수용액 (2.7 ml, 5.42 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류한다. 반응 혼합물에 물을 가하여 희석하고, dichloromethane으로 3번 추출하였다. 수집한 유기층을 물로 세척하고, sodium sulfate로 건조 후, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 10/0 to 1/1 v/v%)로 정제하여 215mg의 표제 화합물을 얻었다(87% 수율).
중간체 6
2- 클로로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤조산 (2- Chloro -4-(6- fluoro -1 H -indol-3-yl)benzoic acid)
이 화합물은 3-브로모-6-플루오로-1-(p-톨닐술포닐)인돌 (3-bromo-6-fluoro -1-(p-tolylsulfonyl)indole, 중간체 1)과 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 (2-chloro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoic acid)을 출발물질로 하여 중간체 3에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물(132mg, 정량적)을 수득 하였다.
중간체 7
2,6- 다이플루오로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤조산 (2,6- Difluoro -4-(6-fluoro-1H - indol -3- yl )benzoic acid)
이 화합물은 3-브로모-6-플루오로-1-(p-톨닐술포닐)인돌 (3-bromo-6-fluoro -1-(p-tolylsulfonyl)indole, 중간체 1)과 4-보로노-2,6-디플루오로-벤조산 (4-borono- 2,6-difluoro-benzoic acid)을 출발물질로 하여 중간체 3에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물(60mg, 94%)을 수득 하였다.
중간체 8
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-2- 메톡시 -벤조산 (4-(6- Fluoro -1 H - indol -3-yl)-2-methoxy-benzoic acid)
이 화합물은 3-브로모-6-플루오로-1-(p-톨닐술포닐)인돌 (3-bromo-6-fluoro -1-(p-tolylsulfonyl)indole, 중간체 1)과 3-메톡시-4-메톡시카보닐페닐 붕소산 피나콜 에스테르 (3-methoxy-4-methoxycarbonylphenylboronic acid pinacol ester)을 출발물질로 하여 중간체 3에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물(200mg, 95%)을 수득 하였다.
중간체 9
2- 플루오로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤조산 (2- Fluoro -4-(6- fluoro -1H-indol-3-yl) benzoic acid)
이 화합물은 3-브로모-6-플루오로-1-(p-톨닐술포닐)인돌 (3-bromo-6-fluoro-1 -(p-tolylsulfonyl)indole, 중간체 1)과 4-보로노-2-플루오로-벤조산 (4-borono-2- fluoro-benzoic acid)을 출발물질로 하여 중간체 3에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물(34mg, 35%)을 수득 하였다.
중간체 10
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3- 메틸 -벤조산 (4-(6- Fluoro -1H- indol -3- yl )-3-methyl-benzoic acid)
이 화합물은 3-브로모-6-플루오로-1-(p-톨닐술포닐)인돌 (3-bromo-6-fluoro-1 -(p-tolylsulfonyl)indole, 중간체 1)과 4-보로노-3-메틸-벤조산 (4-borono-3-methyl- benzoic acid)을 출발물질로 하여 중간체 3에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물(58mg, 77%)을 수득 하였다.
실시예 1
N-[2-(디메틸아미노)-1- 메틸 -에틸]-4- (6-플루오로-1H-인돌-3-일)벤즈아미드 ( N-[2-(dimethylamino)-1-methyl-ethyl]-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)벤조산 (4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzoic acid, 중간체 3, 30mg, 0.09 mmol) 및 N,N-디메틸프로판-1,2-디아민 (N,N-dimethylpropane-1,2-diamine, 18.4mg, 0.27 mmol)을 용해한 DCM/DMF = 4/1 v/v% (1.5 ml)의 차가운 용액(0℃)에 트리에틸아민 (38.1 μl, 0.18 mmol) 및 HATU (41mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 상온으로 가온한 후 3시간 교반 하였다. 반응 혼합물을 5 ml DCM 으로 희석하고, 물, aq. 5% NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 PE filter를 사용하여 분리한 후 진공하에서 농축하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)를 사용하여 정제하여 표제 화합물(10.4mg, 32%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 6.896 min; m/z 340.2 (M+H)+.
실시예 2
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-이소프로필-벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H-indol-3-yl)-N-isopropyl-benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 이소프로필아민 (isopropylamine)을 출발물질로 하여 실시예 1에서 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(3mg, 11%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.296 min; m/z 297.1 (M+H)+.
실시예 3
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1S)-1-( 하이드록시메틸 )-2- 메틸 -프로필] 벤즈아마이드 (4-(6- Fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[(1S)-1-( hydroxymethyl )-2-methyl-propyl]benzamide)
4-[6-플루오로-1-(p-톨릴술포닐)인돌-3-일]벤조산 (4-[6-Fluoro-1-(p-tolyl sulfonyl)indol-3-yl]benzoic acid, 중간체 3-a, 35mg, 0.094 mmol) 및 (2S)-2-아미노-3-메틸-부탄-1-올 ((2S)-2-amino-3-methyl-butane-1-ol, 10mg, 0.1 mmol)의 DCM/DMF = 4/1 v/v% (1.5 ml)의 차가운 용액 (0℃)에 triethylamine (36 μl, 0.26 mmol) 및 HATU (35mg, 0.086 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 상온으로 승온하여 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 ml)으로 희석하고, 물, 5% NaHCO3 수용액 및 염수로 세척한다. PE filter를 사용하여 유기층을 분리한 후 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 10/0 to 0/10 v/v%)로 정제하여 4-[6-플루오로-1-(p-톨릴술포닐)인돌-3-일]-N-[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸-프로필]벤즈아마이드 35mg을 얻었다(64.5% 수율). 정제된 화합물을 THF (5 ml)에 용해시키고, 1M TBAF의 THF 용액 (350μl, 0.35 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 가열하면서 2시간 환류 교반하고, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물 (2.6 mg, 9%)를 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.675 min; m/z 341.2 (M+H)+.
실시예 4
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]아세트아미드 (N-[4-(6- Fluoro -1H-indol-3-yl) phenyl] acetamide )
3-브로모-6-플루오로-1-(p-톨일술포닐)인돌 (3-Bromo-6-fluoro-1-(p-tolyl sulfonyl)indole, 중간체 1, 56mg, 0.15 mmol) 및 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (N-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl]acetamide, 49mg, 0.19 mmol)를 1,4-디옥산 (1 ml)에 용해시킨 후, 마이크로파 플라스크(microwave flask)에 옮긴다. 2M K2CO3 수용액 (0.333 ml)을 반응 혼합물에 가하고, 질소 하에서 5분간 교반 하였다. 여기에 PdCl2(dppf) (12mg, 0.015 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 3분 더 교반 하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 방사선 하에서 120℃에서 30분간 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM을 희석하고, PE-filter의 DecaliteTM 를 사용하여 여과하였다. 유기층을 진공 하에서 농축한 후 생성된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 1/1 v/v%)로 정제하여 표제 화합물인 N-[4-[6-플루오로-1-(p-톨일술포닐)인돌-3-일]페닐]아세트아미드 59mg (95% 수율)를 얻었다.
탈보호기 반응을 물/메탄올의 2M NaOH 용액을 사용하여 85℃에서 3시간 동안 수행하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물 (8mg, 22%)를 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.147 min; m/z 269.2 (M+H)+.
실시예 5
1-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-3- 메틸 - 우레아 (1-[4-(6- Fluoro -1 H -indol-3-yl) phenyl]-3-methyl-urea)
이 화합물은 중간체 1과 1-메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아 (1-methyl-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl]urea)로부터 실시예 4에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(10mg, 25%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 9.719 min; m/z 284.2 (M+H)+.
실시예 6
1-에틸-3-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐] 우레아 (1-Ethyl-3-[4-(6-fluoro-1H-indol -3- yl )phenyl]urea)
이 화합물은 중간체 1과 1-에틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아 (1-ethyl-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl] urea)로부터 실시예 4에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(23mg, 55%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.666 min; m/z 298.2 (M+H)+.
실시예 7
3-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-1,1-디메틸- 우레아 (3-[4-(6- Fluoro -1H-indol-3- yl )phenyl]-1,1- dimethyl -urea)
이 화합물은 중간체 1과 1,1-디메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아 (1,1-dimethyl-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phenyl]urea)로부터 실시예 4에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(12mg, 27%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.482 min; m/z 298.2 (M+H)+.
실시예 8
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-[3-(dimethylamino)propyl]-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3-a와 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민(N,N-dimethyl propane-1,3-diamine)으로 부터 실시예 3에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(3mg, 10%)을 얻었다. LCMS (B) Rt : 12.949 min; m/z 359.1 (M+H)+.
실시예 9
N-[(3,3- 디플루오로시클로부틸 ) 메틸 ]-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-[(3,3-difluorocyclobutyl)methyl]-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3-a와 (3,3-디플루오로시클로부틸)-메탄아민 염산염 (3,3-difluorocyclobutyl)-methanamine hydrochloride)으로 부터 실시예 3에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(16mg, 52%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 12.823 min; m/z 359.2 (M+H)+.
실시예 10
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 히드록시에틸 )벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H-indol-3-yl)-N-(2-hydroxyethyl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3-a와 2-아미노에탄올 (2-aminoethanol)로 부터 실시예 3에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(5mg, 19%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.625 min; m/z 299.1 (M+H)+.
실시예 12
N-(1- 시아노시클로프로필 )-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-(1-cyano cyclopropyl )-4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl ) benzamide )
이 화합물은 중간체 3-a와 1-아미노시클로프로판-카르보니트닐 염산염 (1-aminocyclopropane-carbonitrile hydrochloride)으로 부터 실시예 3에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(35mg, 58%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.934 min; m/z 320.1 (M+H)+.
실시예 13
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(2-히드록시-2- 메틸 -프로필)벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3-a와 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (1-amino-2-methyl- propan-2-ol)로 부터 실시예 3에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(13mg, 46%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 9.748 min; m/z 327.2 (M+H)+.
실시예 14
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]벤즈아미드 (4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(1R)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3-a와 (2R)-2-아미노프로판-1-올 ((2R)-2-aminopropan- 1-ol)로 부터 실시예 3에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(7mg, 25%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 9.262 min; m/z 313.1 (M+H)+.
실시예 15
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1S)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]벤즈아미드 (4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3-a와 (2S)-2-아미노프로판-1-올 ((2S)-2-aminopropan- 1-ol)로 부터 실시예 3에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(7mg, 27%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 9.305 min; m/z 313.1 (M+H)+.
실시예 16
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1R)-2-히드록시-1-페닐-에틸]벤즈아미드 (4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(1R)-2-hydroxy-1-phenyl-ethyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3-a와 (2R)-2-아미노-2-페닐-에탄올 ((2R)-2-amino-2- phenyl-ethanol)로 부터 실시예 3에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(10mg, 31%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 11.516 min; m/z 375.1 (M+H)+.
실시예 17
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1R)-2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸]벤즈아미드 (4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(1R)-2-methoxy-1-methyl-ethyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3-a와 (2R)-1-메톡시프로판-2-아민 ((2R)-1-methoxy propan-2-amine)으로 부터 실시예 3에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(8.7mg, 32%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.893 min; m/z 327.1 (M+H)+.
실시예 18
메틸 (2R)-2-[[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일) 벤조일 ]아미노] 프로파노에이트 (Methyl (2R)-2-[[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzoyl]amino]propanoate)
이 화합물은 중간체 3-a와 메틸 (2R)-2-아미노프로파노에이트 염산염 (methyl (2R)-2-aminopropanoate hydrochloride)으로 부터 실시예 3에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(0.7mg, 2%)을 얻었다. Data: LCMS (A) Rt : 5.639 min; m/z 341.1 (M+H)+.
실시예 19
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H-indol-3-yl)-N-[(3S)-3-piperidyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 tert-부틸 (3S)-3-아미노-피페리딘-1-카복실레이트 (tert-butyl (3S)-3-amino-piperidine-1-carboxylate)로 부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(7mg, 38%)을 얻었다. Data: LCMS (A) Rt : 4.221 min; m/z 338.2 (M+H)+.
실시예 20
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(3S)- 퀴누클리딘 -3-일]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(3S)-quinuclidin-3-yl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (S)-(-)-3-아미노퀴누클리딘 2 염산염 ((S)-(-)-3- aminoquinuclidine dihydrochloride)로 부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(3.5mg, 11%)을 얻었다.Data: LCMS (B) Rt : 6.930 min; m/z 364.1 (M+H)+.
실시예 21
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(2-히드록시-1- 메틸 -프로필)벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1 H -indol-3-yl)- N -(2-hydroxy-1-methyl-propyl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 2-아미노-3-부탄올 (2-amino-3-butanol)로 부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(5.8mg, 20%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.859 min; m/z 327.2 (M+H)+.
실시예 22
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(1- 메틸부틸 )벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H-indol-3-yl)-N-(1-methylbutyl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 2-아미노펜탄 (2-aminopentane)으로 부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(14mg, 48%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 11.689 min; m/z 325.2 (M+H)+.
실시예 23
N-[2-( 디에틸아미노 )-1- 메틸 -에틸]-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-[2-(diethylamino)-1-methyl-ethyl]-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 N1,N1-디에틸프로판-1,2-디아민 (N1,N1-diethyl propane-1,2-diamine)으로 부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(14mg, 42%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.146 min; m/z 368.2 (M+H)+.
실시예 24
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(1- 메틸 -4- 피페리딜 )벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(1-methyl-4-piperidyl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 4-아미노-1-메틸피페리딘 (4-amino-1-methyl piperidine)으로 부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(7.3mg, 19%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 6.744 min; m/z 352.2 (M+H)+.
실시예 25
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(1- 메틸 -3- 피페리딜 )벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(1-methyl-3-piperidyl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 3-아미노-1-메틸피페리딘 (3-amino-1-methyl piperidine)으로 부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(14mg, 36%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 6.933 min; m/z 352.2 (M+H)+.
실시예 26
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-( 옥세탄 -3-일)벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H-indol-3-yl)-N-(oxetan-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 3-옥세탄아민 염산염 (3-oxetanamine hydrochloride )으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(2.5mg, 7.3%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.745 min; m/z 311.1 (M+H)+.
실시예 27
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-2- 메톡시 -아세트아미드 (N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]-2-methoxy-acetamide)
메톡시아세트산 (Methoxyacetic acid, 10μL, 0.131 mmol)을 DMF (1 ml)에 용해 시키고, 여기에 HATU (38mg, 0.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (35μl, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 10분간 교반 하였다. 4-[6-플루오로-1-(p-톨릴술포닐)인돌-3-일]아닐린 (4-[6-Fluoro-1-(p-tolylsulfonyl)indol-3-yl]aniline) (중간체 5-a, 40mg, 0.1 mmol)을 가하고 상온에서 밤새 교반 시켰다. 반응 혼합물을 5% NaHCO3 용액 및 5% citric acid 용액으로 세척 하였다. 유기층을 PE-filter를 이용하여 여과하여 물로부터 분리 시켰다. 유기층을 감압하에서 농축시킨 후, 생성된 조 생성물을 THF (3 ml)에 녹였다. 이 용액에 1M TBAF solution (0.5 ml, 0.5 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 30분간 환류하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온의 식힌 후, 진공 하에서 농축시켰다. 분취 크로마토그래피 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(12.8mg, 42.9%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 11.065 min; m/z 299.1 (M+H)+.
실시예 28
2- 시클로프로필 -N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]아세트아미드 (2-Cyclopropyl- N-[4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )phenyl] acetamide )
이 화합물은 중간체 5-a와 시클로프로필 아세트산 (cyclopropyl acetic acid)으로부터 실시예 27에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(16.9mg, 54.8%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 12.471 min; m/z 309.2 (M+H)+.
실시예 29
2- 에틸아미노 -N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]아세트아미드 (2-Ethylamino-N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]acetamide)
이 화합물은 중간체 5-a와 Boc-N-에틸-글리신 (Boc-N-ethyl-glycine)으로부터 실시예 27에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(7.9mg, 25.3%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.293 min; m/z 312.2 (M+H)+.
실시예 30
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-2-( 옥세탄 -3-일)아세트아미드 (N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]-2-(oxetan-3-yl)acetamide)
이 화합물은 중간체 5-a와 2-(옥세탄-3-일)아세트산 (2-(oxetan-3-yl)acetic acid)으로부터 실시예 27에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(15.1mg, 46.5%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.651 min; m/z 325.2 (M+H)+.
실시예 31
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-2- 메틸술파닐 -아세트아미드 (N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]-2-methylsulfanyl-acetamide)
이 화합물은 중간체 5-a와 (메틸티오)아세트산 ((methylthio)acetic acid)으로부터 실시예 27에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(14.8mg, 47.1%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 11.790 min; m/z 315.1 (M+H)+.
실시예 32
2- 시아노 -N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]아세트아미드 (2- Cyano -N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]acetamide)
이 화합물은 중간체 5와 2-시아노아세트산 (2-cyanoacetic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(23mg, 93%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.524 min; m/z 294.1 (M+H)+.
실시예 33
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-3- 메톡시 -2- 메틸 - 프로판아미드 (N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]-3-methoxy-2-methyl-propanamide)
이 화합물은 중간체 5와 3-메톡시-2-메틸-프로판산 (3-methoxy-2-methyl- propanoic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(8.4mg, 31%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 11.476 min; m/z 327.2 (M+H)+.
실시예 34
(3S)-N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-3-히드록시- 부탄아미드 ((3S)-N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]-3-hydroxy-butanamide)
이 화합물은 중간체 5와 (3S)-3-히드록시부탄산 ((3S)-3-hydroxybutanoic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(17.4mg, 66%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 9.655 min; m/z 313.1 (M+H)+.
실시예 35
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-3-히드록시-3- 메틸 - 부탄아미드 (N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]-3-hydroxy-3-methyl-butanamide)
이 화합물은 중간체 5와 3-히드록시-3-메틸-부탄산 (3-hydroxy-3-methyl- butanoic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(9.6mg, 35%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.577 min; m/z 327.1 (M+H)+.
실시예 36
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(3R)-3- 피페리딜 ]벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H-indol-3-yl)-N-[(3R)-3-piperidyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (R)-(-)-3-아미노-1-Boc-피페리딘 ((R)-(-)-3-amino- 1-Boc-piperidine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(1mg, 5%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.458 min; m/z 338.1 (M+H)+.
실시예 37
4-(5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]벤즈아미드 (4-(5-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(1R)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 4와 (2R)-2-아미노프로판-1올 ((2R)-2-aminopropan-1-ol)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(10.1mg, 32%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 9.309 min; m/z 313.1 (M+H)+.
실시예 38
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-(5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-[3-(dimethylamino)propyl]-4-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 4와 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (N,N-dimethyl-1,3- propanediamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(13.3mg, 39%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.155 min; m/z 340.2 (M+H)+.
실시예 39
4-(5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )벤즈아미드 (4-(5-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)benzamide)
이 화합물은 중간체 4와 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (2,2,2-trifluoroethyl amine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(16.7mg, 50%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 12.523 min; m/z 337.1 (M+H)+.
실시예 40
4-(5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1S)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]벤즈아미드 (4-(5-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 4와 (2S)-2-아미노프로판-1-올 ((2S)-2-aminopropan- 1-ol)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(9.5mg, 30%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 9.308 min; m/z 313.1 (M+H)+.
실시예 41
4-(5- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]벤즈아미드 (4-(5- Fluoro -1H-indol-3-yl)-N-[(3S)-3-piperidyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 4와 (S)-3-아미노-1-Boc-피페리딘 ((S)-3-amino-1-Boc- piperidine )으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(18.1mg, 34%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.364 min; m/z 338.1 (M+H)+.
실시예 42
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[[(3R)-3- 피페리딜 ] 메틸 ]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[[(3R)-3-piperidyl]methyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (S)-Boc-3-(아미노메틸)피페리딘 ((S)-Boc-3-(amino methyl)piperidine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(19.7mg, 33%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.513 min; m/z 352.2 (M+H)+.
실시예 43
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[( 3S,4R )-3- 메톡시 -4- 피페리딜 ]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(3S,4R)-3-methoxy-4-piperidyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (3S,4R)-4-아미노-1-Boc-3-메톡시-피페리딘 ((3S,4R)-4-amino-1-Boc-3-methoxy-piperidine )으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(12.2mg, 66%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.550 min; m/z 368.2 (M+H)+.
실시예 44
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N- 테트라하이드로피란 -4-일-벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)- N -tetrahydropyran-4-yl-benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 4-테트라하이드로피란 염산염 (4-aminotetrahydro pyran hydrochloride)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(29mg, 57%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.526 min; m/z 339.1 (M+H)+.
실시예 45
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1S)-1-( [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -3-일)에틸] 벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[(1S)-1-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)ethyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (1S)-1-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일 에탄아민 2 염산염 ((1S)-1-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl ethanamine dihydrochloride)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(33mg, 55%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 9.972 min; m/z 400.1 (M+H)+.
실시예 46
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[2-(1- 피페리딜 )에틸]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[2-(1-piperidyl)ethyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 2-(1-피페리딜)에탄아민 (2-(1-piperidyl)ethanamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(20.2mg, 50%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.982 min; m/z 366.2 (M+H)+.
실시예 47
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(8- 메틸 -8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3-일)벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H- indol -3- yl )-N-(8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan -3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 2염산염 (8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine dihydrochloride)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(11mg, 26%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.581 min; m/z 378.2 (M+H)+.
실시예 48
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[2-히드록시-1-( 히드록시메틸 )-1- 메틸 -에틸]벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[2- hydroxy -1-( hydroxymethyl )-1-methyl-ethyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 (2-amino-2- methyl-1,3-propanediol)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(8.9mg, 23%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 9.252 min; m/z 343.1 (M+H)+.
실시예 49
N-[(1S)-1,2- 디메틸프로필 ]-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-[(1S)-1,2-dimethylpropyl]-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (S)-3-메틸-2-부틸아민 ((S)-3-methyl-2-butylamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(16.9mg, 47%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 13.773 min; m/z 325.1 (M+H)+.
실시예 50
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[( 1R,2R )-2- 히드록시시클로헥실 ]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 트랜스-2-아미노시클로헥산올 염산염 (trans-2- aminocyclohexanol hydrochloride)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(16.2mg, 42%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 11.060 min; m/z 353.1 (M+H)+.
실시예 51
2- 클로로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]벤즈아미드 (2- Chloro -4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[(1R)-2- hydroxy -1-methyl-ethyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 6과 (2R)-2-아미노프로판-1-올 ((2R)-2-aminopropan- 1-ol)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(16mg, 54%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.085 min; m/z 347.1 (M+H)+ (chloride pattern).
실시예 52
2- 클로로 -N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (2-Chloro-N-[3-(dimethylamino)propyl]-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 6과 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 (N,N-dimethyl propane-1,3-diamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(16mg, 50%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.585 min; m/z 374.1 (M+H)+ (chloride pattern).
실시예 53
2- 클로로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )벤즈아미드 (2-Chloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)benzamide)
이 화합물은 중간체 6과 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (2,2,2-trifluoroethan amine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(16mg, 50%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 13.430 min; m/z 371.0 (M+H)+ (chloride pattern).
실시예 54
2- 클로로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1S)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]벤즈아미드 (2- Chloro -4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[(1S)-2- hydroxy -1-methyl-ethyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 6과 (2S)-2-아미노프로판-1-올 ((2S)-2-aminopropan-1-ol)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(11.5mg, 38%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.085 min; m/z 347.1 (M+H)+ (chloride pattern).
실시예 55
2- 클로로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]벤즈아미드 (2-Chloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)- N -[(3 S )-3-piperidyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 6과 tert-부틸(3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (tert-butyl (3S)-3-aminopiperidine-1-carboxylate)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(26mg, 58%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.770 min; m/z 372.1 (M+H)+ (chloride pattern).
실시예 56
2,6- 다이플루오로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]벤즈아미드 (2,6- Difluoro -4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[(1R)-2- hydroxy -1-methyl-ethyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 7과 (2R)-2-아미노프로판-1-올 ((2R)-2-aminopropan-1-ol)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(17mg, 57%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 9.932 min; m/z 349.1 (M+H)+.
실시예 57
2,6- 다이플루오로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )벤즈아미드 (2,6- Difluoro -4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )- N -(2,2,2-trifluoroethyl)benzamide)
이 화합물은 중간체 7과 2,2,2-트리플루오로아민 (2,2,2-trifluoroethanamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(3mg, 7%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 13.318 min; m/z 373.1 (M+H)+.
실시예 58
2,6- 다이플루오로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]벤즈아미드 (2,6-Difluoro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)- N -[(3 S )-3-piperidyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 7과 tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (tert-butyl (3S)-3-aminopiperidine-1-carboxylate)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(10.5mg, 25%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.627 min; m/z 374.1 (M+H)+.
실시예 59
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2,6- 디플루오로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-[3-( dimethylamino ) propyl ]-2,6- difluoro -4-(6- fluoro -1H- indol -3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 7과 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 (N,N-dimethyl propane-1,3-diamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(23mg, 41%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.456 min; m/z 376.2 (M+H)+.
실시예 60
2,6- 다이플루오로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1S)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]벤즈아미드 (2,6- Difluoro -4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[(1S)-2- hydroxy -1-methyl-ethyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 7과 (2S)-2-아미노프로판-1-올 ((2S)-2-aminopropan-1-ol)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(7mg, 12%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 9.939 min; m/z 349.1 (M+H)+.
실시예 61
N-( 시스 -4- 아미노시클로헥실 )-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 1-N-Boc-시스-1,4-시클로헥실디아민 (1-N-Boc-cis- 1,4-cyclohexyldiamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(7.3mg, 16.9%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.326 min; m/z 352.2 (M+H)+.
실시예 62
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1- 히드록시시클로부틸 ) 메틸 ]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(1-hydroxycyclobutyl)methyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 1-(아미노메틸)시클로부탄올 (1-(aminomethyl) cyclobutanol)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(14mg, 38%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.626 min; m/z 339.1 (M+H)+.
실시예 63
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(4-히드록시-1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 메틸 ]벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[(4- hydroxy -1-methyl-4-piperidyl)methyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 4-(아미노메틸)-1-메틸-피페리딘-4-올 (4-(amino methyl)-1-methyl-piperidin-4-ol)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(18.5mg, 44%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.072 min; m/z 382.2 (M+H)+.
실시예 64
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[( 1R,5S )-3- 옥사비시클로[3.1.0]헥산 -6-일]벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[( 1R,5S )-3- oxabicyclo[3.1.0]hexan -6-yl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (1R,5S)-3-옥사비시클로[3.1.0]-헥산-6-아민 ((1R,5S)-3-oxabicyclo[3.1.0]-hexan-6-amine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(15.2mg, 41%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.314 min; m/z 337.1 (M+H)+.
실시예 65
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[2-히드록시-1-( 히드록시메틸 ) 에톡시 ]벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[2- hydroxy -1-(hydroxymethyl)ethoxy]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 O-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)히드록실아민 (O-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)hydroxylamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 디메틸케탈의 탈보호기 반응을 시행한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(10.7mg, 32%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.658 min; m/z 345.1 (M+H)+.
실시예 66
N-[(2S)-2,3- 디히드록시프로폭시 ]-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-[(2S)-2,3-dihydroxypropoxy]-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 O-[[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸]히드록실아민 (O-[[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]hydroxylamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 디메틸케탈의 탈보호기 반응을 시행한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(11.6mg, 35%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.363 min; m/z 345.1 (M+H)+.
실시예 67
N-[(2R)-2,3- 디히드록시프로폭시 ]-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-[(2R)-2,3-dihydroxypropoxy]-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 O-[[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸]히드록실아민 (O-[[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]hydroxylamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 디메틸케탈의 탈보호기 반응을 시행한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(8.26mg, 24%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.365 min; m/z 345.1 (M+H)+.
실시예 68
2- 클로로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(1- 메틸 -3- 피페리딜 )벤즈아미드 (2-Chloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(1-methyl-3-piperidyl)benzamide)
이 화합물은 중간체 6과 1-메틸피페리딘-3-아민 2 염산염 (1-methylpiperidin -3-amine dihydrochloride)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(11mg, 33%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.956 min; m/z 386.1 (M+H)+ (chloride pattern).
실시예 69
2- 클로로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(1- 메틸 -4- 피페리딜 )벤즈아미드 (2-Chloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(1-methyl-4-piperidyl)benzamide)
이 화합물은 중간체 6과 1-메틸피페리딘-4-아민 (1-methylpiperidin-4-amine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(11.6mg, 35%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.695 min; m/z 386.1 (M+H)+ (chloride pattern).
실시예 70
2- 클로로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 피롤리딘 -1- 일에틸 )벤즈아미드 (2-Chloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)- N -(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzamide)
이 화합물은 중간체 6과 2-(1-피페리딜)에탄아민 (2-(1-piperidyl)ethanamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(22.3mg, 65%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.141 min; m/z 386.1 (M+H)+ (chloride pattern).
실시예 71
N-(2-아미노프로필)-2- 클로로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-(2-aminopropyl)-2-chloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 6과 tert-부틸 N-(2-아미노-1-메틸-에틸)카바메이트 염산염 (tert-butyl N-(2-amino-1-methyl-ethyl)carbamate hydrochloride)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(16mg, 54%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.497 min; m/z 346.1 (M+H)+ (chloride pattern).
실시예 72
2- 클로로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필]벤즈아미드 (2- Chloro -4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[3-(4- methylpiperazin -1-yl)propyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 6과 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 (3-(4-methyl piperazin-1-yl)propan-1-amine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(8.2mg, 22%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 6.794 min; m/z 429.1 (M+H)+ (chloride pattern).
실시예 73
2- 클로로 -N-[2-( 디에틸아미노 )-1- 메틸 -에틸]-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (2- Chloro -N-[2-( diethylamino )-1-methyl-ethyl]-4-(6- fluoro -1H- indol -3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 6과 N1,N1-디에틸프로판-1,2-디아민 (N1,N1-diethyl propane-1,2-diamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(20mg, 58%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.342 min; m/z 402.1 (M+H)+ (chloride pattern).
실시예 74
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[( 3S,4R )-3- 플루오로 -4- 피페리딜 ]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(3S,4R)-3-fluoro-4-piperidyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (3S,4R)-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1- 카복실레이트 ((3S,4R)-tert-butyl 4-amino-3-fluoropiperidine-1-carboxylate)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(30mg, 52%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.294 min; m/z 356.1 (M+H)+.
실시예 75
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-2- 메톡시 -N-[(3S)-3- 피페리딜 ]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-2-methoxy-N-[(3S)-3-piperidyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 8과 (S)-3-아미노-1-Boc-피페리딘 ((S)-3-amino-1-Boc- piperidine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(16.6mg, 41%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.105 min; m/z 368.1 (M+H)+.
실시예 76
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(4- 플루오로 -4- 피페리딜 ) 메틸 ]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(4-fluoro-4-piperidyl)methyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 tert-부틸4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 염산염 (tert-butyl 4-(aminomethyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate hydrochloride)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(15mg, 25%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.633 min; m/z 370.1 (M+H)+.
실시예 77
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 피롤리딘 -1- 일에틸 )벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (1-(2-aminoethyl) pyrrolidine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(29.3mg, 76%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.620 min; m/z 352.2 (M+H)+.
실시예 78
N-[3-(디메틸아미노)-2-히드록시-프로필]-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-[3-( dimethylamino )-2- hydroxy - propyl ]-4-(6- fluoro -1H- indol -3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 1-아미노-3-(디메틸아미노)프로판-2-올 (1-amino-3- (dimethylamino)propan-2-ol)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(11.5mg, 29%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.111 min; m/z 356.1 (M+H)+.
실시예 79
N-[2-( 디에틸아미노 )-1- 메틸 -에틸]-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-2- 메톡시 -벤즈아미드 (N-[2-( diethylamino )-1-methyl-ethyl]-4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )-2-methoxy-benzamide)
이 화합물은 중간체 8과 N1,N1-디에틸프로판-1,2-디아민 (N1,N1-diethyl propane-1,2-diamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(22.4mg, 51%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.536 min; m/z 398.2 (M+H)+.
실시예 80
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-2- 메틸술폰일 -아세트아미드 (N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]-2-methylsulfonyl-acetamide)
이 화합물은 중간체 5와 메탄술폰산 (methanesulfonylacetic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(15.4mg, 40.4%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.373 min; m/z 347.0 (M+H)+.
실시예 81
N-(2- 디에틸아미노에틸 )-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-(2-diethylaminoethyl)-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 N,N-디에틸에틸렌디아민 (N,N-diethylethylene diamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(15.4mg, 40.4%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.373 min; m/z 347.0 (M+H)+.
실시예 82
2- 클로로 -N-[2-(디메틸아미노)-1- 메틸 -에틸]-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (2- Chloro -N-[2-( dimethylamino )-1-methyl-ethyl]-4-(6- fluoro -1H- indol -3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 8과 N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민 (N1,N1-dimethyl propane-1,2-diamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(10.3mg, 32%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.108 min; m/z 374.1 (M+H)+ (chloride pattern).
실시예 83
N-( 아제판 -4-일)-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-( azepan -4- yl )-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 1-N-Boc-헥사하이드로-1H-아제핀-4-아민 (1-N-Boc-hexahydro-1H-azepin-4-amine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(13mg, 33%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.495 min; m/z 352.2 (M+H)+.
실시예 84
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[[(2S)- 피롤리딘 -2-일] 메틸 ]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[[(2S)-pyrrolidin-2-yl]methyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (S)-2-(아미노메틸)-1-N-Boc-피롤리딘 ((S)-2-(aminomethyl)-1-N-Boc-pyrrolidine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(12.5mg, 23%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.535 min; m/z 338.1 (M+H)+.
실시예 85
(3- 아미노피라졸 -1-일)-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐] 메타논 ((3-Aminopyrazol-1-yl)-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]methanone)
이 화합물은 중간체 3과 3-아미노피라졸 (3-aminopyrazole)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(5mg, 15%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 11.261 min; m/z 321.1 (M+H)+.
실시예 86
N- 시클로프로필 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N- cyclopropyl -4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 시클로프로필아민 (cyclopropylamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(17mg, 52%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 11.017 min; m/z 395.1 (M+H)+.
실시예 87
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[( 1S,2S )-2- 히드록시사이클로펜틸 ]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxycyclopentyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 트랜스-(1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 염산염 (trans-(1S,2S)-2-aminocyclopentanol hydrochloride)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(16mg, 43%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.628 min; m/z 339.1 (M+H)+.
실시예 88
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1S)-1,2,2- 트리메틸프로필 ]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(1S)-1,2,2-trimethylpropyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (S)-(+)-3,3-디메틸-2-부틸아민 ((S)-(+)-3,3-Dimethyl- 2-butylamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(37mg, 99%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 14.798 min; m/z 339.2 (M+H)+.
실시예 89
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1- 히드록시시클로헥실 ) 메틸 ]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(1-hydroxycyclohexyl)methyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (1-아미노메틸-1-사이클로헥산올 염산염 (1-amino methyl-1-cyclohexanol hydrochloride)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(38mg, 94%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 12.278 min; m/z 367.1 (M+H)+.
실시예 90
N-(2- 아미노에틸 )-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-(2-aminoethyl)-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카르바메이트 (tert-butyl N-(2-aminoethyl) carbamate)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(7mg, 58%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 6.840 min; m/z 298.1 (M+H)+.
실시예 91
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 메틸 ]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (R)-3-(아미노메틸)-1-N-Boc-피롤리딘 ((R)-3-(aminomethyl)-1-N-Boc-pyrrolidine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(8mg, 21%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.225 min; m/z 338.1 (M+H)+.
실시예 92
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[[(3S)-1-( 이소프로필카바모티오일 )-3- 피페리딜 ]메틸]벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[[(3S)-1-(isopropylcarbamothioyl)-3-piperidyl]methyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (S) -1-Boc-3- (아미노 메틸) 피 페리 딘 ((S)-1-Boc-3-(aminomethyl)piperidine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응 후, 이소프로필 이소티오시아네이트와 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 13.346 min; m/z 453.2 (M+H)+.
실시예 93
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N- 모르폴리노 -벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H-indol-3-yl)-N-morpholino-benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 n-아미노모르포린 (N-aminomorpholine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(8.2mg, 22%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 9.267 min; m/z 340.1 (M+H)+.
실시예 94
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[[(3S)-3- 피페리딜 ] 메틸 ]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[[(3S)-3-piperidyl]methyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (R)-1-Boc-3-(아미노메틸)피페리딘 ((R)-1-Boc-3- (aminomethyl)piperidine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(14mg, 36%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.615 min; m/z 352.1 (M+H)+.
실시예 95
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[[(3R)- 피롤리딘 -3-일] 메틸 ]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[[(3R)-pyrrolidin-3-yl]methyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (S)-3-(아미노메틸)-1-N-Boc-피롤리딘 ((S)-3-(aminomethyl)-1-N-Boc-pyrrolidine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(3mg, 8%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.251 min; m/z 338.1 (M+H)+.
실시예 96
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-3-페닐- 프로판아미드 (N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]-3-phenyl-propanamide)
이 화합물은 중간체 5와 3-페닐프로피온산 (3-phenylpropionic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(18.0mg, 45.7%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 14.591 min; m/z 359.1 (M+H)+.
실시예 97
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -2- 카복스아미드 (N-[4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]-6-azaspiro[2.5]octane-2-carboxamide)
이 화합물은 중간체 5와 6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (6-(tert-butoxycarbonyl)-6-azaspiro[2.5]octane-1-carboxylic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(16.2mg, 40.4%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.186 min; m/z 364.1 (M+H)+.
실시예 98
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-2-(1- 히드록시시클로펜틸 )아세트아미드 (N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]-2-(1-hydroxycyclopentyl)acetamide)
이 화합물은 중간체 5와 2-(1-히드록시시클로펜틸)아세트산 (2-(1-hydroxy cyclopentyl) acetic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(6.3mg, 16.1%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 12.463 min; m/z 353.1 (M+H)+.
실시예 99
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-2-(5- 메틸이속사졸 -3-일)아세트아미드 (N-[4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]-2-(5-methylisoxazol-3-yl)acetamide)
이 화합물은 중간체 5와 2-(5-메틸이속사졸-3-일)아세트산 (2-(5-methyl isoxazol-3-yl)acetic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(11.7mg, 30.3%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 12.092 min; m/z 350.1 (M+H)+.
실시예 100
( 1R,5S )-N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-3- 옥사비시클로[3.1.0]헥산 -6-카복스아미드 (( 1R,5S )-N-[4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )phenyl]-3-oxabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxamide)
이 화합물은 중간체 5와 (1R,5S)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 ((1R,5S)-3-oxabicyclo-[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(26.6mg, 71.8%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 11.456 min; m/z 337.1 (M+H)+.
실시예 101
2,2- 디플루오로 -N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐] 시클로부탄카복스아미드 (2,2-Difluoro-N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]cyclobutanecarboxamide)
이 화합물은 중간체 5와 2,2-디플루오로 시클로부탄카르복실산 (2,2-difluoro cyclobutanecarboxylic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(14.9mg, 39.3%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 13.239 min; m/z 345.1 (M+H)+.
실시예 102
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-2-모르폴린-2-일-아세트아미드 (N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]-2-morpholin-2-yl-acetamide)
이 화합물은 중간체 5와 2-(4-tert-부톡시카보닐모르폴린-2-일)아세트산(2-(4-tert-butoxycarbonylmorpholin-2-yl)acetic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(8.7mg, 22.4%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.625 min; m/z 354.1 (M+H)+.
실시예 103
( 1R,3S )-3-아미노-N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐] 시클로헥산카복스아미드 (( 1R,3S )-3-amino-N-[4-(6- fluoro -1H- indol -3-yl)phenyl]cyclohexanecarboxamide)
이 화합물은 중간체 5와 (1R,3S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로헥산 카르복실산 ((1R,3S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclohexanecarboxylic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(4.7mg, 12.3%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.258 min; m/z 352.2 (M+H)+.
실시예 104
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6- 카복스아미드 (N-[4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )phenyl]-3- azabicyclo[3.1.0]hexane -6-carboxamide)
이 화합물은 중간체 5와 3-tert-부톡시카보닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (3-tert-butoxycarbonyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(7.9mg, 21.4%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.676 min; m/z 336.1 (M+H)+.
실시예 105
( 1S,3R )-3-아미노-N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐] 시클로헥산카복스아미드 (( 1S,3R )-3-amino-N-[4-(6- fluoro -1H- indol -3-yl)phenyl]cyclohexanecarboxamide)
이 화합물은 중간체 5와 (1S,3R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로헥산 카르복실산 ((1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclohexanecarboxylic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(2mg, 5.1%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.285 min; m/z 352.1 (M+H)+.
실시예 106
( 1R,3S )-3-아미노-N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐] 시클로펜탄카복스아미드 (( 1R,3S )-3-amino-N-[4-(6- fluoro -1H- indol -3-yl)phenyl]cyclopentanecarboxamide)
이 화합물은 중간체 5와 (1R,3S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로펜탄 카르복실산 ((1R,3S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclopentanecarboxtlic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(7.7mg, 20.8%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.834 min; m/z 338.1 (M+H)+.
실시예 107
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-3-(1- 메틸피라졸 -4-일) 프로판아미드 (N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]-3-(1-methylpyrazol-4-yl)propanamide)
이 화합물은 중간체 5와 3-(1-메틸피라졸-4-일)프로판산 (3-(1-methyl pyrazol-4-yl)propanoic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(27.2mg, 68.2%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.958 min; m/z 363.1 (M+H)+.
실시예 108
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-1- 메틸 -6-옥소-피페리딘-3- 카복스아미드 (N-[4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )phenyl]-1-methyl-6- oxo - piperidine -3-carboxamide)
이 화합물은 중간체 5와 1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-카복실산 (1-methyl-6-oxo-piperidine-3-carboxylic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(11.7mg, 29.2%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.175 min; m/z 366.1 (M+H)+.
실시예 109
N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-2-(4- 메틸피페라진 -1-일)아세트아미드 (N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide)
이 화합물은 중간체 5와 (4-메틸-피페라진-1-일)-아세트산 ((4-methyl- piperazin-1-yl)-acetic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(15.3mg, 37.8%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.412 min; m/z 367.1 (M+H)+.
실시예 110
( 3R,4R )-N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]-3- 메틸 -피페리딘-4- 카복스아미드 ((3R,4R)-N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]-3-methyl-piperidine-4-carboxamide)
이 화합물은 중간체 5와 시스-1-N-Boc-3-메틸-피페리딘-4-카복실산 (cis-1-N-Boc-3-methyl-piperidine-4-carboxylic acid)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(10.7mg, 27.6%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.058 min; m/z 352.2 (M+H)+.
실시예 111
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]-2- 메톡시 -벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[(1R)-2- hydroxy -1-methyl-ethyl]-2-methoxy-benzamide)
이 화합물은 중간체 8과 (2R)-2-아미노프로판-1-올 ((2R)-2-aminopropan-1-ol)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(6.7mg, 18%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.385 min; m/z 343.1 (M+H)+.
실시예 112
N-(2-아미노-2-옥소-에틸)-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-(2-amino-2-oxo-ethyl)-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 글리신아미드 염산염 (glycinamide hydrochloride)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(3.7mg, 11%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.436 min; m/z 312.1 (M+H)+.
실시예 113
N-(2- 아세트아미도에틸 )-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-(2-acetamidoethyl)-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 N-아세틸에틸렌디아민 (N-acetylethylenediamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(15.6mg, 42%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 8.996 min; m/z 340.1 (M+H)+.
실시예 114
N-(3,3- 디플루오로시클로부틸 )-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-(3,3-difluorocyclobutyl)-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 3,3-디플루오로시클로부탄아민 염산염 (3,3-difluoro cyclobutanamine hydrochloride)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(14.7mg, 39%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 12.785 min; m/z 343.0 (M+H)+.
실시예 115
2- 클로로 -N-[2-[( 3S,4S )-3,4- 디히드록시피롤리딘 -1-일]에틸]-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (2- Chloro -N-[2-[( 3S,4S )-3,4- dihydroxypyrrolidin -1-yl]ethyl]-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 6과 (3S,4S)-1-(2-아미노에틸)피롤리딘-3,4-디올 2 염산염 ((3S,4S)-1-(2-aminoethyl)pyrrolidine-3,4-diol dihydrochloride)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(6mg, 17%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.504 min; m/z 418.1 (M+H)+.
실시예 116
2- 클로로 -N-[2-[( 3R,4R )-3,4- 디히드록시피롤리딘 -1-일]에틸]-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (2- Chloro -N-[2-[( 3R,4R )-3,4- dihydroxypyrrolidin -1-yl]ethyl]-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 6과 (3R,4R)-1-(2-아미노에틸)피롤리딘-3,4-디올 2 염산염 ((3R,4R)-1-(2-aminoethyl)pyrrolidine-3,4-diol dihydrochloride)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(6.7mg, 19%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.511 min; m/z 418.1 (M+H)+.
실시예 117
3- 플루오로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]벤즈아미드 (3-Fluoro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(1R)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]benzamide)
(a) 3- 플루오로 -N-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥 사보롤란 -2-일)벤즈아미드 (3- Fluoro -N-[(1R)-2- hydroxy -1-methyl-ethyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxa borolan -2- yl ) benzamide )
3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (3-fluoro- 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoic acid, 109mg, 0.59 mmol)과 (2R)-2-아미노프로판-1올 ((2R)-2-aminopropan-1-ol, 42μl, 0.71 mmol)의 DMF (5 ml) 용액을 교반하면서 HOBt (96mg, 0.71 mmol), triethylamine (247μl, 1.77 mmol) 및 EDCI hydrochloride (136mg, 0.71 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 상온에서 에멀젼 상태(o/w)로 교반 시킨다. 반응 혼합물을 물/염수/ethyl acetate=1/1/1 v/v% (100 ml)에 붓고, 10분을 더 교반 한다. 유기층을 분리한 후, 염수로 세척하고, sodium sulfate로 건조한 후, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 44mg을 얻었다.
(b) 3- 플루오로 -4-[6- 플루오로 -1-(p- 톨릴술포닐 )인돌-3-일]-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸-에틸]벤즈아미드 (3- Fluoro -4-[6- fluoro -1-(p- tolylsulfonyl ) indol -3-yl]-N-[(1R)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]benzamide)
3-브로모-6-플루오로-1-(p-톨릴술포닐)인돌 (3-Bromo-6-fluoro-1-(p-tolyl sulfonyl) indole, 30 mg, 0.08 mmol) 및 3-플루오로-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (3-fluoro-N-[(1R)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide, 44mg, 0.136 mmol)을 dioxane (1 ml) 에 녹인 후, 여기에 of 2N K2CO3 수용액 (0.2 ml, 0.41 mmol)을 가한다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징 한 후, PdCl2 (dppf) (13mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 하에서 3분간 더 교반 한다. 반응 혼합물을 마이크로파 방사선 하에 120℃로 6시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 dichloromethane으로 희석하여 DecaliteTM으로 여과하였다. 여과액을 증발시켜 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피 (dichloromethane to methanol = 10/0 to 9/1 v/v%)로 정제하여 표제 화합물인 3-플루오로-4-[6-플루오로-1-(p-톨릴술포닐)인돌-3-일]-N- [(1R)-2-히드록시-1-메틸-에틸]벤즈아미드 16mg (41% 수율)을 얻었다.
(c) 3- 플루오로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]벤즈아미드 (3- Fluoro -4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[(1R)-2- hydroxy -1-methyl-ethyl]benzamide)
3-플루오로-4-[6-플루오로-1-(p-톨릴술포닐)인돌-3-일]-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸-에틸]벤즈아미드 (3-fluoro-4-[6-fluoro-1-(p-tolylsulfonyl)indol-3-yl]-N-[(1R)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]benzamide)를 실시예 3에서와 같이 탈보호기 반응을 실시하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(1.1 mg, 10%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.033 min; m/z 331.1 (M+H)+.
실시예 118
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(3- 피페리딜 )벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H-indol-3-yl)-N-(3-piperidyl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (+/-)-3-아미노-1-N-Boc-피페리딘 ((+/-)-3-amino- 1-N-Boc-piperidine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(234mg, 72%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.374 min; m/z 338.1 (M+H)+.
실시예 119
N-(1-아세틸-3- 피페리딜 )-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-(1-acetyl-3-piperidyl)-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzamide)
4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-(3-피페리딜)벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H- indol-3-yl)-N-(3-piperidyl)benzamide, 실시예 118, 25mg, 0.07 mmol)와 DIPEA (26.2 μL, 0.15 mmol)을 녹인 DCM (1 mL) 및 DMA (0.3 mL)의 차가운 용액 (4℃)에 DCM (0.5 mL)에 녹인 아세틸 클로라이드 (acetyl chloride, 5.4μl, 0.07mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물이 상온이 되도록 한 후, 2시간 교반 하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액 (aq. sat. NH4Cl-solution)을 가하여 반응을 중단시킨 후, ethyl acetate을 가한다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, sodium sulfate로 건조한 후, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 acetonitrile로 처리하여 생성된 흰색의 고체를 여과하고, diethyl ether로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 13mg(수율 49%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.240 min; m/z 380.2 (M+H)+.
실시예 120
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(1- 메틸술포닐 -3- 피페리딜 )벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(1-methylsulfonyl-3-piperidyl)benzamide)
이 화합물은 실시예 118의 화합물과 메탄술포닐 클로라이드 (methanesulfonyl chloride)로부터 실시예 119에서와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물(12mg, 41%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 11.197 min; m/z 416.1 (M+H)+.
실시예 121
에틸 3-[[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일) 벤조일 ]아미노]피페리딘-1- 카복실레이 트 (Ethyl 3-[[4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl ) benzoyl ]amino] piperidine -1-carboxylate)
이 화합물은 실시예 118의 화합물과 에틸 클로로포메이트 (ethyl chloroformate)로부터 실시예 119에서와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물(14mg, 48%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 12.616 min; m/z 410.2 (M+H)+.
실시예 122
메틸 2-[[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일) 벤조일 ]아미노]-2-(4- 피페리딜 )아세테이트 (Methyl 2-[[4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl ) benzoyl ]amino]-2-(4-piperidyl)acetate)
이 화합물은 중간체 3과 4-(아미노-메톡시카보닐-메틸)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 (4-(amino-methoxycarbonyl-methyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(22mg, 76%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.969 min; m/z 410.2 (M+H)+.
실시예 123
2- 플루오로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1S)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]벤즈아미드 (2- Fluoro -4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[(1S)-2- hydroxy -1-methyl-ethyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 9와 (2S)-2-아미노프로판-1-올 ((2S)-2-aminopropan-1-ol)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(7.2mg, 30%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.135 min; m/z 331.1 (M+H)+.
실시예 124
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2- 플루오로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)벤즈아미드 (N-[3-( dimethylamino ) propyl ]-2- fluoro -4-(6- fluoro -1H- indol -3-yl)benzamide)
이 화합물은 중간체 9와 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 (N,N-dimethylpropane -1,3-diamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(8mg, 34%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.487 min; m/z 358.1 (M+H)+.
실시예 125
2- 플루오로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]벤즈아미드 (2-Fluoro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(3S)-3-piperidyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 9와 tert-부틸 (3S)-3-아미노-피페리딘-1-카복실레이트 (tert-butyl (3S)-3-amino-piperidine-1-carboxylate)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(9.6mg, 30%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.655 min; m/z 356.1 (M+H)+.
실시예 126
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1S)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]-3- 메틸 -벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[(1S)-2- hydroxy -1-methyl-ethyl]-3-methyl-benzamide)
이 화합물은 중간체 10과 (2S)-2-아미노프로판-1-올 ((2S)-2-aminopropan-1-ol)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(8.5mg, 31%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.161 min; m/z 327.1 (M+H)+.
실시예 127
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3- 메틸 -벤즈아미드 (N-[3-( dimethylamino ) propyl ]-4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )-3-methyl-benzamide)
이 화합물은 중간체 10과 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 (N,N-dimethylpropane-1,3-diamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(8.7mg, 35%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.766 min; m/z 354.2 (M+H)+.
실시예 128
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1R)-2- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸]-3- 메틸 -벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(1R)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]-3-methyl-benzamide)
이 화합물은 중간체 10과 (2S)-2-아미노프로판-1-올 ((2S)-2-aminopropan-1-ol)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(11.5mg, 68%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.160 min; m/z 327.1 (M+H)+.
실시예 129
2- 플루오로 -4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]벤즈아미드 (2- Fluoro -4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[(1R)-2- hydroxy -1-methyl-ethyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 9와 (2S)-2-아미노프로판-1-올 ((2S)-2-aminopropan-1-ol)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(0.7mg, 6%)을 얻었다.
실시예 130
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3- 메틸 -N-[(3S)-3- 피페리딜 ]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-3-methyl-N-[(3S)-3-piperidyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 10과 tert-부틸 (3S)-3-아미노-피페리딘-1-카복실레이트 (tert-butyl (3S)-3-amino-piperidine-1-carboxylate)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(30mg, 66%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.981 min; m/z 352.2 (M+H)+.
실시예 131
(3R)-N-[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)페닐]피페리딘-3- 카복스아미드 ((3R)-N-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)phenyl]piperidine-3-carboxamide)
이 화합물은 중간체 5와 (R)-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-벤질 에스터 ((R)-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-benzyl ester)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. Cbz의 탈보호기 반응(10% Pd/C, catalytic hydrogenation)을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(8.8mg, 20%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.814 min; m/z 338.1 (M+H)+.
실시예 132
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(1- 술파모일 -3- 피페리딜 )벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(1-sulfamoyl-3-piperidyl)benzamide)
클로로술포닐 이소시아네이트 (chlorosulfonyl isocyanate, 12.3μl, 0.14 mmol)을 녹인 dichloromethane (1 ml)의 찬 용액 (0℃)에 온도 0℃를 유지하면서 dichloromethane (1 ml)에 녹인 t-부탄올 (t-BuOH, 14.3μl, 0.15 mmol) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분간 교반 한다. 이 반응 혼합물에 4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-(3-피페리딜)벤즈아미드 (4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(3-piperidyl) benzamide, 실시예 118, 47.1mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민 (triethylamine, 38.9μl, 0.28 mmol)의 현탁액을 가한다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 상온까지 가온시킨 후, 상온에서 2시간 더 교반 한다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 중지시키고, ethyl acetate를 가한다. 유기층을 분리한 후, 염수로 세척하고, sodium sulfate로 건조시킨 후, 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 농축 후의 조 생성물을 메탄올로 처리하여 생성된 흰색 고체를 여과하고, 이 고체를 diethyl ether로 세척 후 건조하여 28mg의 tert-부틸N-[[3-[[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)벤조일]아미노]-1-피페리딜]술포닐]카르바메이트 (tert-butyl N-[[3-[[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzoyl]amino]-1-piperidyl]sulfonyl] carbamate)를 얻었다(수율 38%). Boc의 탈보호기 반응을 실시한 후, 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(4mg, 24%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.424 min; m/z 417.1 (M+H)+.
실시예 133
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(3R)- 퀴누클리딘 -3-일]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[(3R)-quinuclidin-3-yl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 (R)-(+)-3-아미노퀴누클리딘 2 염산염 ((R)-(+)-3- aminoquinuclidine dihydrochloride)로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(15mg, 37%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.573 min; m/z 364.2 (M+H)+.
실시예 134
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(3,3,3-trifluoropropyl)benzamide)
이 화합물은 중간체 3-a와 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 (3,3,3-trifluoro propan-1-amine)으로부터 실시예 3에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(16mg, 54%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 12.622 min; m/z 351.1 (M+H)+.
실시예 135
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필]벤즈아미드 (4-(6-Fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]benzamide)
이 화합물은 중간체 3과 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진 (1-(3-amino propyl)-4-methylpiperazine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(16.8mg, 35%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 6.323 min; m/z 395.2 (M+H)+.
실시예 136
4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-[(1S)-2-히드록시-1- 메틸 -에틸]-2- 메톡시 -벤즈아미드 (4-(6- Fluoro -1H- indol -3- yl )-N-[(1S)-2- hydroxy -1-methyl-ethyl]-2-methoxy-benzamide)
이 화합물은 중간체 8과 (2S)-2-아미노프로판-1올 ((2S)-2-aminopropan-1-ol)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(11.4mg, 30%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.402 min; m/z 343.1 (M+H)+.
실시예 137
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-2- 메톡시 -벤즈아미드 (N-[3-( dimethylamino ) propyl ]-4-(6- fluoro -1H- indol -3- yl )-2- methoxy -benzamide)
이 화합물은 중간체 8과 N',N'-디메틸프로판-1,3-디아민 (N',N'-dimethyl propane-1,3-diamine)으로부터 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(18.8mg, 46%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 7.833 min; m/z 370.2 (M+H)+.
실시예 138
메틸 2-[[4-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일) 벤조일 ]아미노]아세테이트 (Methyl 2-[[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)benzoyl]amino]acetate)
이 화합물은 중간체 3-a와 메틸 2-아미노아세테이트 염산염 (methyl 2-aminoacetate hydrochloride )으로부터 실시예 3에서와 같은 방법으로 제조하였다. 분취 크로마토그래피 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(6.7mg, 23%)을 얻었다. Data: LCMS (B) Rt : 10.092 min; m/z 327.1 (M+H)+.
실시예 139
TDO의 생화학적 분석 (Biochemical assay for TDO )
NFK GreenScreen™ 분석 기술은 TDO에 대한 화합물의 억제 활성을 측정하는 데에도 사용되었다(Seegers, N., 등, J. Biol. Screen 19 : 1266, 2014). 화합물은 순차적으로 우선 DMSO로, 그 다음으로 100 mM의 NaH2PO4로 이루어진 pH 7.0의 TDO 반응 완충액으로 희석하고, 0.02% 트윈-20 (Tween-20, cat. No. P7949; Sigma Aldrich)으로 보충하였다(채웠다). TDO 재조합체와 모든 다른 검정(檢定) 성분을 TDO 반응 완충액으로 희석하였다. 10㎕의 화합물 용액, 및 200μM 아스코르빈산으로 보충된 20㎕의 효소 용액을 블랙 384-well 플레이트 (cat. no. 3573, Corning, Corning, NY, USA)의 웰(well)에 합하여 넣고 실온에서 60분간 배양하였다. 이어서, 0.8mM의 기질 L-트립토판 10㎕를 첨가하였으며, 이에 따라, L-트립토판의 최종 농도는 200μM 이었다. 분석에서 DMSO 농도는 0.3%이었고, TDO의 농도는 50nM이었다. 배양을 실온에서 15분간 계속하였다. 그런 다음 NFK Green™ (NTRC, Oss, The Netherlands) 10μl를 첨가하고 플레이트를 밀봉한 후 37℃에서 3시간 동안 반응을 진행 시켰다. N-formyl kynurenine (NFK)의 생성을 확인하기 위하여, 봉인을 제거하고 형광 (fluorescence)를 EnVision 다중 모드 판독기 (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)에서 측정하였다. IC50은 XLfit™ 소프트웨어 (ID Business Solutions, Ltd., Surrey, U.K)를 사용하여 계산하였다. 모든 예시 화합물의 IC50 값은 25μM보다 작은 것으로 확인되었다. 실시예 6, 7, 16, 28, 45, 80, 85, 88, 89, 92, 96, 99, 100, 108, 111, 113, 119, 126, 128, 132, 134의 화합물은 IC50 값이 1μM보다 크고 5μM 미만이었다. 실시 예 1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 86, 87, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 102, 103, 104, 105, 106, 109, 110, 112, 115, 116, 117, 118, 121, 122, 123, 124, 125, 127, 129, 130, 131, 133, 135, 136, 137, 138의 화합물 IC50은 1μM 미만이었다.
실시예 140
TDO에 대한 세포-기반 분석 (Cell-based assay for TDO )
NFK GreenScreen™ 분석 기술은 또한 SW48 결장 직장 암종 세포에서 TDO에 대한 화합물의 억제 활성을 측정하는 데에도 사용되었다(Seegers, N., 등, J. Biol. Screen 19 : 1266; 2014). SW48 결장 직장 암종 세포를 LGC Standards GmbH (Wesel, Germany)에서 구입하여 10%(v/v) 송아지 혈청을 보충한 RPMI 1640 조직 배양 배지 (Life Technologies, Bleiswijk, The Netherlands)에서 배양하였다. 화합물을 DMSO에 용해시키고 RPMI 1640으로 희석시켰다. 분석에서 최종 DMSO 농도는 0.4%(v/v)이었다. 40μl의 웰(well) 당 8,000개의 세포를 black 384-well tissue plate (카탈로그. No. 781086; Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany)에 접종하고, 37℃, 95% 습도 및 5% CO2 조건에서 3시간 배양하여 부착되도록 하였다(allowed to adhere). 이어서, 5㎕의 화합물 용액을 세포에 가했다. 1시간 동안 배양한 후, L-트립토판 RPMI 1640 배지액 5㎕를 첨가하고, 배양을 18시간 동안 계속하였다. NFK 레벨을 확인(결정)하기 위해, 12μl NFK Green™ (NTRC, Oss, The Netherlands)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉한 후, 각각의 웰에 대하여 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. EnVision 다중 모드 판독기 (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)를 이용하여 형광을 측정하였다. IC50은 XLfit™ 소프트웨어 (ID Business Solutions, Ltd., Surrey, U.K)를 사용하여 계산하였다. 예시된 모든 화합물의 IC50값은 2μM보다 작은 것으로 확인되었다. 실시예 3, 4, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 26, 27, 31, 36, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 53, 56, 57, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 86, 87, 93, 94, 95, 97, 100, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 122, 127, 129, 131, 132의 화합물의 IC50 값은 200nM 초과 500nM 미만이었다. 실시예 1, 2, 8, 15, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 52, 54, 55, 58, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 118, 123, 124, 125, 133, 134, 135, 137의 화합물 IC50은 200nM 미만이었다.
실시예 141
생화학 IDO1 분석 (Biochemical IDO1 assay)
IDO1에 대한 화합물의 억제 활성을 측정하기 위해, NFK GreenScreen™ 분석 기술이 사용되었고, 이를 위하여 NFK를 검출하기 위해 화학 프로브를 사용하였다(Seegers, N., 등, J. Biol. Screen 19 : 1266, 2014). 화합물은 순차적으로 우선 DMSO로, 그 다음으로 50mM의 NaH2PO4로 이루어진 pH 7.0의 IDO1 반응 완충액으로 희석하고, 0.02% 트윈-20 (Tween-20, cat. No. P7949; Sigma Aldrich)과 2% 글리세롤 (glycerol)으로 보충하였다. 전장 IDO1의 재조합체 (Seegers, N., 등) 및 모든 다른 분석 성분을 IDO1 반응 완충액으로 희석시켰다. 화합물 용액 10㎕과 20mM 아스 코르 빈산, 20㎍/ml 카탈라아제, 그리고 20μM 메틸렌 블루를 첨가한 효소 용액 20㎕을 블랙 384-well plate (카탈로그. no. 3573; Corning, Corning, NY, USA)의 웰에 넣고 실온에서 30분간 배양하였다. 이어서, 0.4mM의 기질 L-트립토판 10㎕를 첨가하였고, 이에 따라, L-트립토판의 최종 농도는 100μM이다. 분석에서의 DMSO 농도는 0.3%이고, IDO1의 농도는 25nM 이었다. 배양을 상온에서 60분 동안 계속하였다. 그런 다음 NFK Green™ (NTRC, Oss, The Netherlands) 10μl를 첨가하고 플레이트를 밀봉한 다음 37℃에서 3시간 동안 반응을 진행하였다. N-formyl kynurenine (NFK)의 생성을 확인하기 위하여, 봉인을 제거하고 형광 (fluorescence)를 EnVision 다중 모드 판독기 (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)에서 측정하였다. IC50은 XLfit™ 소프트웨어 (ID Business Solutions, Ltd., Surrey, U.K)를 사용하여 계산하였다. 모든 예시 화합물의 IC50 값은 25μM보다 큰 것으로 확인되었다.
실시예 143
시토크롬 P450 분석 ( Cytochrome P450 assays)
CYP3A4 효소에 대한 화합물의 억제 효능을 결정하기 위해, P450-Glo CYP3A4 루시페린 이소프로필 아세탈 (luciferin isopropyl acetal) (Luc-IP) 분석을 사용하였다 (Promega, Madison, WI, USA, Cat. No. V9920). 이 분석법은 루시퍼라제 효소 (luciferase enzymes)의 기질인 딱정벌레 루시페린으로부터 유래된 발광성 이소프로필 아세탈 (IPA) 기질 (luminogenic isopropylacetal (IPA) substrate)을 사용한다. IPA 기질은 CYP3A4에 의해 루시퍼린 (luciferin)으로 전환되고, 루시퍼린은 루시퍼라제 (luciferase)와 반응하여 CYP3A4의 활성에 직접적으로 비례하는 양의 빛을 생성한다. 화합물을 순서적으로 DMSO 및 400mM pH 7.4의 K2HPO4로 희석한다. 5㎕의 화합물 용액 및 5㎕의 CYP3A4/기질 용액을 화이트 384-웰 옵티플레이트 (Perkin Elmer)의 웰에 합쳤다. 분석에서 DMSO 농도는 0.1%였다. 상온의 어두운 곳에서 10분간 배양한 후, 10㎕의 NADPH 재생 시스템을 첨가하고, 배양을 10분 더 계속하였다. 이어서, 반응을 정지시키기 위하여 루시페린 검출 시약 20㎕를 첨가하고, 배양을 20분 동안 더 계속하였다. Envision 다중 모드 판독기에서 발광 (Luminescence)을 측정하고, XLfit™을 사용하여 IC50값을 계산하였다. 효소, 기질 및 다른 시약의 농도는 문헌(제조사)의 지시에 따라 설정되었다 (Promega 문서 TB325, 개정 3/15). 분석은 96-웰플레이트 대신에, 384-웰의 화이트 Perkin Elmer Optiplate (카탈로그 번호 6007290)에서 수행하였다. 유사한 분석방법으로 CYP2D6에 대한 화합물의 억제 효능을 측정하였다. P450-Glo CYP2D6 Luc-IP 분석법(Promega, Cat. No. V9890)은 CYP2D6에 의해 루시퍼린으로 변환되는 발광성 기질(ME EGE)을 사용한다. 이 분석은 제조사 (Promega 문서 TB325, 개정 3/15)의 지시에 따라 수행되었으며, 차이점은 다만 96 웰 플레이트 대신에 384 웰의 흰색 Perkin Elmer Optiplates (카탈로그 번호 6007290)에서 수행되었다는 것이다. 제조자의 지시에 언급된 모든 부피를 2.5 지수로 나누었다. 분석의 배양 단계 DMSO 농도는 0.1 %이었다. 모든 예시 된 화합물의 IC50 값은 두 검사에서 모두 5μM 이상인 것으로 확인되었다. 실시예 16, 23, 42, 43, 45, 46, 55, 57, 61, 62, 65, 66, 67, 68, 70, 71, 72, 74, 75, 81, 82, 91, 94, 102, 104, 106, 110, 117, 119, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 130 및 135의 화합물은 CYP3A4에 대해 IC50 값이 5μM보다는 크고 10μM 미만이었다. 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 44, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 56, 58, 62, 63, 64, 69, 73, 76, 77, 78, 79, , 99, 100, 101, 103, 105, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 120, 121, 127, 129, 131, 132, 133, 134, 136, 137 및 138의 화합물은 CYP3A4에 대해 IC50 값이 10μM보다 큰 것으로 나타났다. 실시예 10, 14, 16, 57, 72, 85, 117, 126 및 128의 화합물은 CYP2D6에 대하여 IC50 값이 5μM보다는 크고 10μM보다는 작은 것으로 나타났으며, 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 127, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137 and 138의 화합물은 CYP2D6에 대한 IC50 값이 10μM보다 큰 것으로 나타났다.

Claims (15)

  1. 아래 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00010

    위 화학식 I에서
    R1은 수소 또는 불소 원자이고, ,
    R2는 수소 또는 불소 원자이며,
    여기서 단 R1이 불소 원자이면 R2는 수소이고, R1이 수소이면, R2는 불소 원자이다
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    R4는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이며,
    R5는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    R6은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이며,
    A는 아래의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이고:
    Figure pct00011
    ,
    R7은 아래의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이며:
    (a) 수소,
    (b) 히드록시(C1-C6)알킬옥시,
    (c) 히드록시(C1-C6)알킬,
    (d) 디[(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알킬,
    (e) 아미노카보닐(C1-C6)알킬,
    (f) 아미노(C1-C6)알킬,
    (g) (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬,
    (h) (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬,
    (i) (C3-C7)시클로알킬,
    (j) (C2-C7)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬,
    (k) (C2-C7)헤테로시클로알킬,
    (l) (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬,
    (m) (C1-C6)알킬,
    (n) (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬,
    (o) (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬,
    (p) (C1-C5)헤테로아릴,
    (q) (C1-C6)알킬옥시카보닐(C1-C6)알킬
    R7은 특히 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 히드록시(C1-C6)알킬, 디[(C1-6C)알킬]아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬아미노티오카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐 또는 (C1-C6)알콕시로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적 치환될 수 있다.
    R8은 아래 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이다:
    (a) 수소
    (b) (C1-C6)알킬,
    R7 및 R8은 또한 이들이 결합된 N 원자와 함께, 하나 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록시(C1-C6)알킬기로 선택적 치환된 (C1-C5)헤테로알릴 또는 (C2-C7)헤테로시클로아릴을 형성할 수 있다.
    R9는 아래 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이고:
    (a) 수소
    (b) (C1-C6)알킬,
    R10은 아래 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이다:
    (a) 수소,
    (b) (C1-C6)알킬
    c) 히드록시(C1-C6)알킬,
    (d) (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬,
    (e) (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬,
    (f) (C3-C7)시클로알킬,
    (g) (C2-C7)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬,
    (h) (C2-C7)헤테로시클로알킬
    (i) (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬,
    (j) (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬,
    (k) (C1-C6)알킬술포닐(C1-C6)알킬,
    (l) (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬,
    (m) (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬,
    (n) (C1-C5)헤테로아릴(C1-C6)알킬,
    (o) N(R101R102),
    R10은 특히 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, (C1-C6)알킬 또는 (C2-C7)헤테로시클로알킬로부터 선택된 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있다.
    R101은 아래 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이고:
    (a) 수소,
    (b) (C1-C6)알킬,
    R102는 아래 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이다
    (a) 수소,
    (b) (C1-C6)알킬.
  2. 제1항에 있어서 상기 화학식 I의 R1이 불소이고, R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서 상기 화학식 I의 R3은 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이고, R4는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이며, R5는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되는 어느 하나이고, R6은 수소 또는 할로겐으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서 상기 화학식 I의 R6이 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서 상기 화학식 I의 R3이 수소, 불소, 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서 상기 화학식 I의 R5가 수소 또는 불소인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서 상기 화학식 I의 R4가 수소, 불소, 염소 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서 상기 화학식 I의 A가 아래의 치환기(group)로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
    [치환기 (group)]
    Figure pct00012

    R7은 아래의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이며:
    (a) 수소,
    (b) 히드록시(C1-C6)알킬옥시,
    (c) 히드록시(C1-C6)알킬,
    (d) 디[(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알킬,
    (e) 아미노카보닐(C1-C6)알킬,
    (f) 아미노(C1-C6)알킬,
    (g) (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬,
    (h) (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬,
    (i) (C3-C7)시클로알킬,
    (j)　(C2-C7)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬,
    (k) (C2-C7)헤테로시클로알킬,
    (l) (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬,
    (m) (C1-C6)알킬,
    (n) (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬,
    (o) (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬,
    (p) (C1-C5)헤테로아릴,
    (q) (C1-C6)알킬옥시카보닐(C1-C6)알킬
    R7은 특히 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 히드록시(C1-C6)알킬, 디[(C1-6C)알킬]아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬아미노티오카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐 또는 (C1-C6)알콕시로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적 치환될 수 있다. R8은 수소이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서 상기 화학식 I의 A가 아래의 기(group)로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
    [기(group)]
    Figure pct00013

    R7은 아래의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이며:
    (a) 히드록시(C1-C6)알킬,
    (b) 디[(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알킬,
    (c) 아미노(C1-C6)알킬,
    (d) (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬,
    (e) (C3-C7)시클로알킬,
    (f) (C2-C7)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬,
    (g) (C2-C7)헤테로시클로알킬,
    (h) (C1-C6)알킬,
    R7은 특히 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 히드록시(C1-C6)알킬, 디[(C1-6C)알킬]아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬아미노티오카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐 또는 (C1-C6)알콕시 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적 치환될 수 있다. R8은 수소이다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서 상기 화학식 I의 A가 아래의 기(group)로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
    [기(group)]
    Figure pct00014

    R7은 아래의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이며:
    (a) 히드록시(C1-C6)알킬,
    (b) 아미노(C1-C6)알킬,
    (c) 디[(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알킬,
    (d) (C2-C7)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬,
    (e) (C2-C7)헤테로시클로알킬,
    (f) (C1-C6)알킬,
    R7은 특히 불소, (C1-C6)알킬 또는 디[(C1-6C)알킬]아미노(C1-C6)알킬 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적 치환될 수 있다. R8은 수소이다.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염의 용도가 TDO(tryptophan 2,3-dioxygenase)의 억제제인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제 학적으로 허용되는 부형제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료학적 활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 치료용 의학품 용도를 갖는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제12항에 따른 약학적 조성물.
  14. TDO 활동 증가와 관련된 질병, 장애 또는 (병리학적) 상태를 치료하기 위한 용도를 갖는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제12항에 따른 약학적 조성물
  15. 제14항에 있어서, TDO 활동 증가와 관련된 질병, 장애 또는 (병리학적) 상태가 암, 또는 신경 정신병 및 신경 퇴행성 질환과 같은 중추 신경계 질환 또는 장애인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제12항에 따른 약학적 조성물.
KR1020197003831A 2016-07-13 2017-07-11 트립토판 2,3-디옥시제나제(Tryptophan 2,3-dioxygenase)의 억제제 (Inhibitors of Tryptophan 2,3-dioxygenase) KR20190027877A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16179348.4A EP3269714A1 (en) 2016-07-13 2016-07-13 Inhibitors of tryptophan 2,3-dioxygenase
EP16179348.4 2016-07-13
PCT/EP2017/067447 WO2018011227A1 (en) 2016-07-13 2017-07-11 Inhibitors of tryptophan 2,3-dioxygenase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190027877A true KR20190027877A (ko) 2019-03-15

Family

ID=56411497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197003831A KR20190027877A (ko) 2016-07-13 2017-07-11 트립토판 2,3-디옥시제나제(Tryptophan 2,3-dioxygenase)의 억제제 (Inhibitors of Tryptophan 2,3-dioxygenase)

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10689343B2 (ko)
EP (2) EP3269714A1 (ko)
JP (1) JP2019520411A (ko)
KR (1) KR20190027877A (ko)
CN (1) CN109476633A (ko)
AU (1) AU2017294983A1 (ko)
BR (1) BR112019000509A2 (ko)
CA (1) CA3030220A1 (ko)
MX (1) MX2019000413A (ko)
RU (1) RU2019102478A (ko)
WO (1) WO2018011227A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2994917A1 (en) * 2015-08-10 2017-02-16 Pfizer Inc. 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
CN108948002A (zh) * 2017-05-19 2018-12-07 厦门大学 五元并六元氮杂芳环类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
WO2020157189A1 (en) * 2019-02-01 2020-08-06 Bayer Aktiengesellschaft 1,2,4-triazin-6(1h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016535097A (ja) 2013-11-08 2016-11-10 アイティーオス セラペウティクス ４−（インドール−３−イル）−ピラゾール誘導体、医薬組成物および使用のための方法
EP3105225A1 (en) 2014-02-12 2016-12-21 iTeos Therapeutics Novel 3-(indol-3-yl)-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
WO2015140717A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Iteos Therapeutics Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
ES2925471T3 (es) 2014-08-13 2022-10-18 Auckland Uniservices Ltd Inhibidores de las triptófano dioxigenasas (IDO1 y TDO) y sus usos en la terapia
GB201414730D0 (en) 2014-08-19 2014-10-01 Tpp Global Dev Ltd Pharmaceutical compound
GB201419579D0 (en) 2014-11-03 2014-12-17 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
CN107108556B (zh) 2014-11-03 2020-09-29 艾欧米制药有限公司 药用化合物
CA2994917A1 (en) * 2015-08-10 2017-02-16 Pfizer Inc. 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use

Also Published As

Publication number Publication date
EP3484867B1 (en) 2021-04-28
JP2019520411A (ja) 2019-07-18
CA3030220A1 (en) 2018-01-18
RU2019102478A (ru) 2020-08-13
EP3269714A1 (en) 2018-01-17
WO2018011227A1 (en) 2018-01-18
US10689343B2 (en) 2020-06-23
CN109476633A (zh) 2019-03-15
AU2017294983A1 (en) 2019-01-31
EP3484867A1 (en) 2019-05-22
MX2019000413A (es) 2019-06-10
US20190315688A1 (en) 2019-10-17
BR112019000509A2 (pt) 2019-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2950757T3 (es) Inhibición de la peptidasa específica de la ubiquitina 30
ES2684776T3 (es) Ftalazinonas e isoquinolinonas como inhibidores de ROCK
ES2894855T3 (es) Agonistas muscarínicos
TWI792158B (zh) 嘧啶酪氨酸激酶抑制劑
TW202309027A (zh) 作為ｐａｒｐ抑制劑的化合物
CA2878852A1 (en) Imidazotriazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors
KR20130049766A (ko) 트리사이클릭 피라졸 아민 유도체
ES2945220T3 (es) Indazol carboxamidas como inhibidores de cinasas
EP2760863A1 (en) Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
AU2017319430A1 (en) N-(pyridin-2-yl)pyridine-sulfonamide derivatives and their use in the treatment of disease
TW202023550A (zh) 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物
CN111315734B (zh) 作为食欲素受体拮抗剂的经取代的2-氮杂双环[3.1.1]庚烷和2-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物
WO2017198049A1 (zh) 作为btk抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和药物组合物
US20230027198A1 (en) Inhibitors of enl/af9 yeats
KR20190027877A (ko) 트립토판 2,3-디옥시제나제(Tryptophan 2,3-dioxygenase)의 억제제 (Inhibitors of Tryptophan 2,3-dioxygenase)
ES2956090T3 (es) Inhibidores de bencimidazol de enzimas PAD
WO2015149607A1 (zh) 杂环构建的三肽环氧酮类化合物、其制备方法和应用
WO2022089463A1 (zh) Bcl-2蛋白凋亡诱导剂及应用
BR112015002931B1 (pt) compostos antibacterianos, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e processo de preparação destes
CA3060990A1 (en) 5,6-fused-bicyclic compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
CA3234429A1 (en) Ras inhibitors, compositions and methods of use thereof
EP4132910A1 (en) Kinase inhibitors
JP2022553282A (ja) Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋ＋チャネル）チャネル機能のモジュレータ
CA2653524A1 (en) Pyrrolidine derivatives useful against diseases that depends on activity of renin
WO2022272133A2 (en) Protein stabilizing compounds containing usp7 ligands