ES2925471T3 - Inhibidores de las triptófano dioxigenasas (IDO1 y TDO) y sus usos en la terapia - Google Patents

Inhibidores de las triptófano dioxigenasas (IDO1 y TDO) y sus usos en la terapia Download PDF

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Abstract

Se describen composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de 3-aminoisoxazolopiridina de Fórmula I que tienen actividad inhibidora de IDO1 y/o TDO, donde W es CR1, N o N-óxido; X es CR2, N o N-óxido; Y es CR3, N o N-óxido; Z es CR4, N o N-óxido; y al menos uno de W, X, Y y Z es N o N-óxido; y R9 y R10 son como se definen. También se describen métodos para usar dichos compuestos en el tratamiento de diversas afecciones, como el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de las triptófano dioxigenasas (IDO1 y TDO) y sus usos en la terapia
Campo técnico
La presente invención se refiere a las 3-aminoisoxazolopiridinas, a las composiciones farmacéuticas que las contienen y a sus usos como medicamentos, y más particularmente a sus usos en la terapia contra el cáncer, ya sea solas o en combinación con otros agentes, tales como vacunas contra el cáncer, otro tipo de terapias inmunomoduladoras, radiación y otros agentes quimioterapéuticos.
Antecedentes de la invención
La indolamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1) cataliza la primera etapa y limitante de la velocidad de conversión de triptófano a quinurenina, y se expresa en un amplio intervalo de cánceres para suprimir el sistema inmunitario (Uyttenhove y otros, J. Nat. Med. 2003, 9, 1269). Se ha demostrado que la alta expresión de IDO1 en tumores clínicos se correlaciona con un mal pronóstico del paciente en un amplio intervalo de cánceres, que incluyen los cánceres de pulmón, colorrectal, de mama, melanoma y ginecológico. El silenciamiento del gen IDO1 en una línea celular de melanoma murino resultó en una capacidad reducida de las células para formar tumores cuando se implantaron en ratones (Zheng y otros, J. Immunol. 2006, 177, 5639), al validar IDO1 como diana para la intervención del cáncer. Varios grupos han buscado el desarrollo de inhibidores de molécula pequeña de IDO1 como un enfoque para restaurar la inmunidad tumoral en pacientes con cáncer. Tales inhibidores deberían tener potencial para exhibir actividad antitumoral por sí solos o en combinación con otras quimioterapias estándar. El bloqueo de la señalización cascada abajo de la enzima IDO1 con inhibidores de moléculas pequeñas también tiene el potencial de generar sinergia con otros enfoques inmunomoduladores, tales como la administración de vacunas contra el cáncer, la modulación de proteínas de puntos de control inmunitarios (tales como CTLA4 y las PD1-4) y el uso de terapias de células T adoptivas (tales como las células CART) (Mautina y otros, Proceedings of the AACr Annual Meeting, 2014, Cartel 5023). Los primeros estudios utilizaron derivados del triptófano como el 1-metiltriptófano (1-MT) como inhibidores competitivos de IDO1 (Cady y Sono, Arch. Biochem. Biophys. 1991, 291, 326) y proporcionaron una prueba de concepto de que IDO1 sería una diana atractiva para la intervención farmacológica del cáncer (Hou y otros, Cancer Res. 2007, 614). Los productos naturales, aislados de invertebrados marinos, inhiben el IDO1 a potencias considerablemente más altas que los derivados del triptófano. Uno de los inhibidores de IDO1 más potentes que se ha descrito hasta la fecha, con actividad a concentraciones nM, es una exiguamina aislada de una esponja marina (Brastianos y otros, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 16046). Dos anulinas aisladas de hidroides marinos exhibieron actividad en concentraciones nM y estimularon un programa de química médica que generó una serie de piranonaftoquinonas inhibidoras de IDO1 con baja potencia nM (Pereira y otros, J. Nat. Prod. 2006, 69, 1496; Kumar y otros, J. Med. Chem. 2008, 51, 1706). El cribado de alto rendimiento de una biblioteca de compuestos condujo al descubrimiento y la optimización de una clase estructural de inhibidores de hidroxiamidina de IDO1 (Yue y otros, J. Med. Chem. 2009, 52, 7364). Un candidato de hidroxiamidina optimizado con potencia nM contra la enzima en las células y con biodisponibilidad oral se encuentra actualmente en ensayos clínicos (Newton y otros, J Clin Oncol. 2012, 30, (Supl; resumen 2500)). Otro potente inhibidor de IDO de la clase imidazoisoindol también se encuentra actualmente en ensayos clínicos en etapa inicial (Mautina y otros, Proceedings of the AACR Annual Meeting, 2013).
La triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) es otra enzima clave en la ruta de degradación del triptófano. Los inhibidores de TDO también pueden tener una amplia eficacia terapéutica en el tratamiento del cáncer y otras afecciones.
Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos de 3-aminoisoxazolopiridina y sus usos en medicina, por ejemplo en la terapia contra el cáncer, o al menos proporcionar al público una opción útil. El documento US2013/289083 describe inhibidores de IDO y su utilidad en el tratamiento de enfermedades mediadas por IDO. Resumen de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:
un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Figure imgf000002_0001
(a) Z es N o N-óxido, tal como N, W es CR1, X es CR2 y Y es CR3 ; o
(b) X es N o N-óxido, tal como N, W es CR1, Y es CR3 y Z es CR4 ; o
(c) X y Z son ambos N o N-óxido, tal como N, W es CR1 y Y es CR3 ;
R1, R2 , R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de los siguientes grupos: H, halo, R, -OH, -OR, -OC(O)H, -OC(O)R, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR, -OC(O)NRR,-OP(O)(OH)2,-OP(O)(OR)2, -NO2, -NH2, -NHR, -NRR, -NHC(O)H, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NRR, -NRC(O)NHR, -SH, -SR, -S(O)H, -S(O)R, -SO2R, -SO2NH2, -SO2NHR, -SO2NRR,-CF3 , -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -CN, -C=CH, -C=CR, -CH=CHR, -CH=CRR, -CR=CHR,-CR=CRR, -CO2H, -CO2R, -CHO, -C(O)R, -C(O)NH2 , -C(O)NHR, -C(O)NRR, -CONHSO2H,-CONHSO2R, -CONRSO2R, -alquilamino cíclico C3-C7, imidazolilo, alquilpiperazinilo C1-C6, morfolinilo y tiomorfolinilo;
o R1 y R2 tomados juntos, o R2 y R3 tomados juntos, o R3 y R4 tomados juntos pueden formar un anillo de átomos de carbono de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente saturado o completamente insaturado que incluye opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de R;
cada R se selecciona independientemente de cualquiera de los grupos definidos en los párrafos (a) y (b) a continuación:
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y un grupo alquilo cíclico C3-7 opcionalmente sustituido; en donde uno o más sustituyentes opcionales para cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alquilo cíclico se seleccionan cada uno independientemente de los siguientes grupos: halo, -OH, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR5 , -OC(O)NR5R5 , -OP(O)(OH)2,-OP(O)(OR5)2, -NO2, -NH2, -NHR5, -NR5R5 , -N+(O')R5R5 , -NHC(O)H, -NHC(O)R5 , -NR5C(O)R5 ,-NHC(O)NH2 , -NHC(O)NR5R5 , -NR5C(O)NHR5 , -SH, -SR5 , -S(O)H, -S(O)R5 , -SO2R5, -SO2NH2,-SO2NHR5 , -SO2NR5R5 , -CF3, -CHF2, -CH2F,-OCF3 , -OCHF2, -CN, -CO2H, -CO2R5, -CHO, -C(O)R5,-C(O)NH2, -C(O)NHR5 , -C(O)NR5R5 , -CONHSO2H, -C(O)NHSO2R5, -C(O)NR5SO2R5 , alquilamino cíclico C3-C7, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo cíclico C3-7, halo, -OH, -OR7 , -OC(O)R7 , -OC(O)NH2 -OC(O)NHR7 , -OC(O)NR7R7 , -OP(O)(OH)2,-OP(O)(OR7)2, -NO2, -NH2, -NHR7 , -NR7 R7 , -N+(O‘) R7R7 , -NHC(O)H, -NHC(O)R7 , -NR7C(O)R7 ,-NHC(O)NH2 , -NHC(O)NR7R7 , -NR7C(O)NHR7 , -SH, -SR7 , -S(O)H, -S(O)R7 , -SO2R7, -SO2NH2,-SO2NHR7 ,-SO2NR7R7 , -CF3, -CHF2, -CH2F,-OCF3, -OCHF2, -CN, -CO2H, -CO2R7, -CHO, -C(O)R7 ,-C(O)NH2, -C(O)NHR7 , -C(O)NR7R7 , -CONHSO2H, -C(O)NHSO2R7 , -C(O)NR7SO2R7 , un grupo arilo opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono y que tiene uno o más heteroátomos en su sistema de anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, N y S; y en donde uno o más sustituyentes opcionales para cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo se seleccionan cada uno independientemente de los siguientes grupos: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alquilo cíclico C3-7, halo, -OH, -OR8 , -OC(O)R8, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR8,-OC(O)NR8R8 , -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OR8)2, -NO2, -NH2, -NHR8, -NR8R8 , -N+(O)R8R8 , -NHC(O)H, -NHC(O)R8 , -NR8C(O)R8 , -NHC(O)NH2, -NHC(O)NR8R8 , -NR8C(O)NHR8 , -SH, -SR8 , -S(O)H,-S(O)R8 , -SO2R8, -SO2NH2, -SO2NHR8 ,-SO2NR8R8 , -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -CN,-CO2H, -CO2R8, -CHO, -C(O)R8 , -C(O)NH2, -C(O)NHR8, -C(O)NR8R8 , -CONHSO2H,-C(O)NHSO2R8, y -C(O)NR8SO2R8; en donde cada R5 , R7 y R8 se selecciona independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6 y un grupo alquilo cíclico C3-7; y
(b) un grupo arilo opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono y que tiene uno o más heteroátomos en su sistema de anillos que se seleccionan cada uno independientemente de O, N y S; y en donde uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de los mismos sustituyentes opcionales que los definidos en (a) anteriormente para R;
R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de cualquiera de los grupos definidos en los párrafos (a) y (b) a continuación:
(a) H, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; en donde uno o más sustituyentes opcionales para cada uno de dichos alquilo, alquenilo y alquinilo se seleccionan cada uno independientemente de los siguientes grupos: halo, -OH, -OR11, -OC(O)R11, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR11, -OC(O)NR11R11,-OP(O)(OH)2, -OP(O)(OR11)2, -NO2, -NH2, -NHR11, -NR11R11, -N+(O)R11R11, -NHC(O)H,-NHC(O)R11, -NR11C(O)R11, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NR11R11, -NR11C(O)NHR11, -SH, -SR11, -S(O)H, -S(O)R11, -SO2R11, -SO2NH2, -SO2NHR11, -SO2NR11R11, -CF3, -CHF2, -CH2F,-OCF3 , -OCHF2, -CN,-CO2H, -CO2R11, -CHO, -C(O)R11, -C(O)NH2, -C(O)NHR11, -C(O)NR11R11, -CONHSO2H,-C(O)NHSO2R11, -C(O)NR11SO2R11, alquilamino cíclico C3-C7, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos alquilamino cíclicos C3-C7, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo cíclico C3-7, halo, -OH, -OR13, -OC(O)R13, OC(O)NH2, -OC(O)NHR13, -OC(O)NR13R13, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OR13)2, -NO2, -NH2, -NHR13,-NR13R13 -N+(O)R13R13, -NHC(O)H, -NHC(O)R13, -NR13C(O)R13, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NR13R13,-NR13C(O)NHR13, -SH, -SR13, -S(O)H, -S(O)R13, -SO2R13, -SO2NH2, -SO2NHR13,-SO2NR13R13,-CF3 , -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -CN, -CO2H, -CO2R13, -CHO, -C(O)R13, -C(O)NH2, -C(O)NHR13, -C(O)NR13R13, -CONHSO2H, -C(O)NHSO2R13; en donde cada R11 y R13 se selecciona independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6 y un grupo alquilo cíclico C3-7;
o
(b) R9 y R10 tomados juntos pueden formar un anillo de átomos de carbono de 5 o 6 miembros parcialmente saturado o completamente insaturado que incluye opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de los mismos sustituyentes opcionales que los definidos en (a) anteriormente para R9 y R10; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en medicina.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, que incluye un ser humano.
En un aspecto adicional, la invención proporciona una combinación o kit farmacéutico que comprende
(a) un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
(b) uno o más agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en agentes quimioterapéuticos y agentes inmunomoduladores tales como vacunas contra el cáncer, moduladores de proteínas de puntos de control inmunitarios e inmunoterapias de células T adoptivas (por ejemplo, células T con receptor de antígeno quimérico (células CART)).
En un aspecto adicional, la invención proporciona una combinación o kit farmacéutico, para su uso en el tratamiento del cáncer, que comprende
(a) un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
(b) uno o más agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en agentes quimioterapéuticos y agentes inmunomoduladores tales como vacunas contra el cáncer, moduladores de proteínas de puntos de control inmunitarios e inmunoterapias de células T adoptivas (por ejemplo, células T con receptor de antígeno quimérico (células CART)).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste en: una afección inflamatoria, una enfermedad infecciosa, una enfermedad del sistema nervioso central o enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia renal crónica, disfunción cognitiva posanestésica, una afección o trastorno relacionado con la salud reproductiva femenina y cataratas.
Ciertas modalidades de compuestos de fórmula I, que pueden usarse en cualquiera de las composiciones, métodos, usos y otros aspectos de la invención como se definieron anteriormente, se describen en los párrafos numerados (1) a (30) a continuación.
(1) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en el primer aspecto de la invención.
(2) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W, X, Y y Z se definieron anteriormente en el primer aspecto de la invención, y en donde:
R1,R2 , R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de los siguientes grupos: H, halo, R, -OH, -OR, -OC(O)H, -OC(O)R, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR, -OC(O)NRR,-OP(O)(OH)2, -OP(O)(OR)2, -NO2, -NH2, -NHR, -NRR, -NHC(O)H, -NHC(O)R, -NRC(O)R,-NHC(O)NH2 , -NHC(O)NRR, -NRC(O)NHR, -SH, -SR, -S(O)H, -S(O)R, -SO2R, -SO2NH2,-SO2NHR, -SO2NRR, -CF3, -OCF3 ,-OCHF2 , -CN, -C=CH, -C=CR, -CH=CHR, -CH=CRR,-CR=CHR, -CR=CRR, -CO2H, -CO2R, -CHO, -C(O)R, -C(O)NH2 , -C(O)NHR, -C(O)NRR,CONHSO2H, -CONHSO2R, -CONRSO2R, alquilamino cíclico C3-C7, imidazolilo, alquilpiperazinilo C1-C6, morfolinilo y tiomorfolinilo;
o R1 y R2 tomados juntos, o R2 y R3 tomados juntos, o R3 y R4 tomados juntos pueden formar un anillo de átomos de carbono de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente saturado o completamente insaturado que incluye opcionalmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de R;
cada R se selecciona independientemente de los siguientes grupos definidos en los párrafos (a) y (b) a continuación:
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y un grupo alquilo cíclico C3-7 opcionalmente sustituido; en donde uno o más sustituyentes opcionales para cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alquilo cíclico se seleccionan cada uno independientemente de los siguientes grupos: halo, -OH, -OR5 , -OCCO)R5 ,-OC(O)NH2, -OC(O)NHR5 , -OC(O)NR5R5 , -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OR5)2, -NO2, -NH2, -NHR5 , -NR5R5 , -N+(O-)R5R5, -NHC(O)H, -NHC(O)R5 , -NR5C(O)R5 , -NHC(O)NH2 ,-NHC(O)NR5R5 , -NR5C(O)NHR5 , -SH, -SR5 , -S(O)H, -S(O)R5 , -SO2R5, -SO2NH2,-SO2NHR5 , -SO2NR5R5 , -CF3, -OCF3, -OCHF2, -CN, -CO2H, -CO2R5 , -CHO, -C(O)R5,-C(O)NH2 , -C(O)NHR5 , -C(O)NR5R5, -CONHSO2H, -C(O)NHSO2R5 , -C(O)NR5SO2R5 , alquilamino cíclico C3-C7, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo cíclico C3-7, halo,-OH, -OR7, -OC(O)R7 , -OC(O)NH2 -OC(O)NHR7 , -OC(O)NR7R7 , -OP(O)(OH)2,-OP(O)(OR7)2, -NO2, -NH2, -NHR7 , -NR7R7 , -N+(O-) R7R7, -NHC(O)H, -NHC(O)R7 ,-NR7C(O)R7 , -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NR7R7 , -NR7C(O)NHR7 , -SH, -SR7 , -S(O)H,-S(O)R7 , -SO2R7, -SO2NH2, -SO2NHR7 ,-SO2NR7R7 , -CF3, -OCF3 ,-OCHF2 , -CN,-CO2H, -CO2R7 , -CHO, -C(O)R7, -C(O)NH2 , -C(O)NHR7, -C(O)NR7R7 , -CONHSO2H, -C(O)NHSO2R7 , -C(O)NR7SO2R7 , un arilo opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono y que tiene uno o más heteroátomos en su sistema de anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, N y S; y en donde uno o más sustituyentes opcionales para cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo se seleccionan cada uno independientemente de los siguientes grupos: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo cíclico C3-7, halo, -OH, -OR8 ,-OC(O)R8, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR8 , -OC(O)NR8R8 , -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OR8)2,-NO2, -NH2, -NHR8 , -NR8R8, -N+(O)R8R8 , -NHC(O)H, -NHC(O)R8 , -NR8C(O)R8 ,-NHC(O)NH2, -NHC(O)NR8R8 , -NR8C(O)NHR8 , -SH, -SR8 , -S(O)H, -S(O)R8 , -SO2R8, -SO2NH2, -SO2NHR8 ,-SO2NR8R8 , -CF3, -OCF3, -OCHF2, -CN, -CO2H, -CO2R8, -CHO, -C(O)R8 , -C(O)NH2, -C(O)NHR8 , -C(O)NR8R8 , -CONHSO2H, -C(O)NHSO2R8 , y -C(O)NR8SO2R8 ; en donde cada R5 , R7 y R8 se selecciona independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6 y un grupo alquilo cíclico C3-7; y (b) un grupo arilo opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono y que tiene uno o más heteroátomos en su sistema de anillos que se seleccionan cada uno independientemente de O, N y S; y en donde uno o más sustituyentes opcionales para cada arilo y heteroarilo se seleccionan cada uno independientemente de los mismos sustituyentes opcionales definidos en (a) anteriormente para R;
R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de los siguientes grupos definidos en los párrafos (a) y (b) a continuación:
(a) H, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; en donde uno o más sustituyentes opcionales para cada uno de dichos alquilo, alquenilo y alquinilo se seleccionan cada uno independientemente de los siguientes grupos: halo, -OH, -OR11, -OC(O)R11, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR11, -OC(O)NR11R11, -OP(O)(OH)2,-OP(O)(OR11)2, -NO2, -NH2, -NHR11, -NR11R11, -N+(O)R11R11, -NHC(O)H,-NHC(O)R11, -NR11C(O)R11, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NR11R11, -NR11C(O)NHR11, -SH, -SR11, -S(O)H, -S(O)R11, -SO2R11, -SO2NH2, -SO2NHR11, -SO2NR11R11, -CF3 ,-OCF3 ,-OCHF2 , -CN, -CO2H, -CO2R11, -CHO, -C(O)R11, -C(O)NH2, -C(O)NHR11,-C(O)NR11R11, -CONHSO2H, -C(O)NHSO2R11, -C(O)NR11SO2R11, alquilamino cíclico C3-C7, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos alquilamino C3-C7 cíclicos, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo cíclico C3-7, halo, -OH, -OR13, -OC(O)R13, -OC(O)NH2 , -OC(O)NHR13, -OC(O)NR13R13, -OP(O)(OH)2 ,-OP(O)(OR13)2, -NO2 , -NH2 , -NHR13, -NR13R13 -N+(O)R13R13, -NHC(O)H,-NHC(O)R13, -NR13C(O)R13, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NR13R13, -NR13C(O)NHR13, -SH, -SR13, -S(O)H, -S(O)R13, -SO2R13, -SO2NH2 , -SO2NHR13,-SO2NR13R13, -CF3, OCF3, -OCHF2, -CN, -CO2H, -CO2R13, -CHO, -C(O)R13, -C(O)NH2, -C(O)NHR13,-C(O)NR13R13, -CONHSO2H, -C(O)NHSO2R13, and -C(O)NR13SO2R13; en donde cada R11 y R13 se selecciona independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6 y un grupo alquilo cíclico C3-7; o (b) R9 y R10 tomados juntos pueden formar un anillo de átomos de carbono de 5 o 6 miembros parcialmente saturado o completamente insaturado que incluye opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de los mismos sustituyentes opcionales que los definidos en (a) anteriormente para R9 y R10.
(3) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el párrafo (1) o (2), en donde cuando R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de los siguientes grupos: un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, y un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; entonces uno o más sustituyentes opcionales para cada uno de dichos alquilo, alquenilo y alquinilo se seleccionan cada uno independientemente de los siguientes grupos: halo, -OH, -OR11, -OC(O)R11,-OC(O)NH2, -OC(O)NHR11, -OC(O)NR11R11, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OR11)2, -NO2, -NH2,-NHR11, -NR11R11, -N+(O)R11R11, -NHC(O)H, -NHC(O)R11, -NR11C(O)R11, -NHC(O)NH2,-NHC(O)NR11R11, -NR11C(O)NHR11, -SH, -SR11, -S(O)H, -S(O)R11, -SO2R11, -SO2NH2,-SO2NHR11, -SO2NR11R11, -CF3, -CHF2, -CH2F,-OCF3, -OCHF2, -CN, -CO2H, -CO2R11, -CHO,-C(O)R11, -C(O)NH2, -C(O)NHR11, -C(O)NR11R11, -CONHSO2H, -C(O)NHSO2R11, and-C(O)NR11SO2R11; en donde cada R11 se selecciona independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6 y un grupo alquilo cíclico C3-7.
(4) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de los párrafos (1 ) a (3), en donde Z es N o N-óxido, tal como N, W es CR1, X es CR2 y Y es CR3
(5) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de los párrafos (1 ) a (3), en donde X es N o N-óxido, como N, W es CR1, Y es CR3 y Z es CR4.
(6) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de los párrafos (1 ) a (3), en donde X y Z son N o N-óxido, como N, W es CR1 y Y es CR3.
(7) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (6), en donde R1, R2, R3 y R4, cuando están presentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -O-R en donde R es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo sustituido, y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono y tiene uno o más heteroátomos en su sistema de anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, N y S.
(8) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (6), en donde R1, R2, R3 y R4, cuando están presentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -O-R en donde R se selecciona de alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido (tal como fenilo), -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono y que tiene uno o más heteroátomos en su sistema de anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, N y S.
(9) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el párrafo (8), en donde R1, R2, R3 y R4, cuando están presentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, alquilo C 1-6, tal como metilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido.
(10) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el párrafo (8), en donde uno o dos de R1, R2, R3 y R4, cuando están presentes, es H, y los otros R1, R2 R3 y R4 que no son H se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, alquilo C1-6, tales como metilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido.
(11) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en uno cualquiera de los párrafos (8) a (10), en donde R3 está presente y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido.
(12) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el párrafo (4), en donde Z es N o N-óxido, tal como N, W es CR1, X es CR2 y Y es CR3, y R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -O-R en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido.
(13) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el párrafo (4), en donde Z es N o N-óxido, tal como N, W es CR1, X es Cr2 y Y es CR3, R1 es H, y uno o tanto R2 como R3 son distintos de H, por ejemplo, tanto R2 como R3 son distintos de H, o R2 es H y R3 es distinto de H, o R3 es H y R2 es distinto de H.
(14) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el párrafo (13), en donde cada uno de R2 y R3 que es distinto de H se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR en donde R se selecciona de alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido, -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido; un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo sustituido, y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
(15) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el párrafo (14), en donde cada uno de R2 y R3 que es distinto de H se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, alquilo C1-6 tal como metilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido.
(16) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de los párrafos (1) a (6), en donde R1 y R2 tomados juntos, o R2 y R3 tomados juntos, o R3 y R4 tomados juntos forman un compuesto saturado o un anillo de átomos de carbono de 5 o 6 miembros parcialmente saturado o completamente insaturado que incluye opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N o S y el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R, y los de R1, R2, R3 y R4 que no forman parte del anillo, se seleccionan independientemente entre: H, halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, O-R en donde R es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono y que tiene uno o más heteroátomos en su sistema de anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, N y S.
(17) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (16), en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de H y un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
(18) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (17), en donde R9 y R10 son ambos H.
(19) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el párrafo (4), en donde Z es N o N-óxido, tal como N, W es CR1, X es CR2 y Y es CR3, y R9 y R10 son ambos H.
(20) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el párrafo (19), en donde R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, alquilo C1-6, tal como metilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido.
(21) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el párrafo (19), en donde R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-6, tal como metilo, arilo sustituido y heteroarilo sustituido.
(22) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el párrafo (19), en donde uno o dos de R1, R2 y R3 es H, y los otros R1, R2 y R3 que no son H se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, alquilo C1-6, tal como metilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido.
(23) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el párrafo (19), en donde R1 es H, y uno de R2 y R3 es distinto de H, en donde cada uno de R2 y R3 que no es H se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, alquilo C1-6, tal como metilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido, y - NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido.
(24) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en uno cualquiera de los párrafos (19) a (23), en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHR en donde R es opcionalmente sustituido arilo.
(25) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el párrafo (19), en donde R1 es H, y R2 y R3 forman un anillo de átomos de carbono de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente saturado o completamente insaturado que incluye opcionalmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R.
(26) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el párrafo (1), seleccionado del grupo que consiste en:
5-bromo-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (1)
Isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (2)
5-cloro-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (3)
4.6- dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (4)
4.5.6- trimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (5)
5- bromoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (6)
6- metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (7)
5- cloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (8)
Isoxazolo[5,4-b]quinolin-3-amina (9)
5,6,7,8-tetrahidroisoxazolo[5,4-b]quinolin-3-amina (10)
6- cloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (11)
Isoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (12)
4- fenilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (13)
5- fluoroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (14)
6- fenilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (15)
5-yodoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (16)
Isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina (17)
N6,N6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (18)
N4,N4-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,4-diamina (19)
5-cloro-N3,4,6-trimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (20)
5-cloro-N3,N3,4,6-tetrametilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (21)
5-(3-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (22)
5-(2-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (23)
5-fenilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (24)
5-(3-fluoro-4-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (25)
5-(piridin-3-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (26)
5-(piridin-4-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (27)
2- (3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)fenol (28)
4- (3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)fenol (29)
5- (4-fluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (30)
5-(3-fluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (31)
5-(2,4-difluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (32)
5-(3,5-difluoro-2-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (33)
5-(2,4-diclorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (34)
5-(2,3,4-triclorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (35)
5-(4-(trifluorometilfenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (36)
5-(3-aminofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (37)
3- (3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)benzoato de metilo (38)
5-(6-fluoropiridin-3-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (39)
5- (2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (40)
6- metoxiisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (41)
6-cloro-4-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (42)
Isoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (43)
5- metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (44)
5.6- dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (45)
6- metil-4-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (46)
6-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (47)
6-isopropilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (48)
5-nitroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (49)
3- amino-6-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (50) 4- metoxiisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (51)
5- (difluorometoxi)-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (52)
3-amino-6-metilisoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (53)
3- amino-6-(difluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (54) 5-fluoro-6-morfolinoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (55)
N6-ciclopropil-5-fluoroisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (56)
5- fluoro-N6,N6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (57)
6- (furan-2-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (58)
6.7- dihidro-5H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,5-e]piridin-3-amina (59)
6.6- dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoxazolo[5,4-b]quinolin-3-amina (61)
7.8- dihidro-5H-isoxazolo[5,4-b]pirano[3,4-e]piridin-3-amina (62)
6-(metiltio)isoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (63)
6-metilisoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (64)
4- (metiltio)-6-fenilisoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (65)
6-cloro-5-fluoroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (66)
5.6- dicloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (67)
6-cloro-4-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (68)
5- (3-metoxiprop-1-in-1-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (69)
6- (4-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (70)
6-(4-fluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (71)
6-(2,4-diclorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (72)
6-(2,4-difluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (73)
6-(2-tienil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (74)
6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (75)
6-(3-(dimetilamino)propoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (76)
6-(2-(dimetilamino)etoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina(77)
6-(2-morfolinoetoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (78)
6-(metiltio)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (79)
6-(metilsulfonil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (80)
Ácido 3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridina-6-carboxílico (81)
3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridina-6-carboxilato de metilo (82)
6-fenoxiisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (83)
6-(2-clorofenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (84)
6-(3-clorofenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (85)
6-(4-clorofenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (86)
6-(2-(trifluorometoxi)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (87)
6-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (88)
6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (89)
6-(2-metoxifenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (90)
6-(3-metoxifenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (91)
6-(4-metoxifenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (92)
6-(3-(trifluorometil)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (93)
N6-fenilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (94)
N6-(3-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (95) y
N6-(4-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (96),
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
(27) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de los párrafos anteriores (1) a (26), en donde el compuesto no es 5-fenilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina.
(28) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de los párrafos anteriores (1) a (27), en donde el compuesto es un inhibidor de IDO1.
(29) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de los párrafos anteriores (1) a (27), en donde el compuesto es un inhibidor de TDO.
(30) . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de los párrafos anteriores (1) a (27), en donde el compuesto es tanto un inhibidor de IDO1 como un inhibidor de TDO.
La invención proporciona un compuesto adicional de Fórmula I seleccionado de los siguientes:
5-bromo-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (1)
4.5.6- trimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (5)
5-cloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (8)
4- fenilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (13)
5- fluoroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (14)
6- fenilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (15)
5-yodoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (16)
N6,N6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (18)
N4,N4-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,4-diamina (19)
5-cloro-N3,4,6-trimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (20)
5-cloro-N3,N3,4,6-tetrametilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (21)
5-(3-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (22)
5-(2-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (23)
5-(3-fluoro-4-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (25)
5-(piridin-3-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (26)
5-(piridin-4-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (27)
2- (3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)fenol (28)
4- (3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)fenol (29)
5- (4-fluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (30)
5-(3-fluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (31)
5-(2,4-difluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (32)
5-(3,5-difluoro-2-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (33)
5-(2,4-diclorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (34)
5-(2,3,4-triclorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (35)
5-(4-(trifluorometilfenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (36)
5-(3-aminofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (37)
3- (3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)benzoato de metilo (38)
5-(6-fluoropiridin-3-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (39)
5- (2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (40)
6- cloro-4-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (42)
Isoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (43)
5- metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (44)
5.6- dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (45)
6- metil-4-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (46)
6-isopropilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (48)
5-nitroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (49)
3- amino-6-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (50)
4- metoxiisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (51)
5- (difluorometoxi)-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (52)
3-amino-6-metilisoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (53)
3- amino-6-(difluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (54)
5-fluoro-6-morfolinoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (55)
N6-ciclopropil-5-fluoroisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (56)
5- fluoro-N6,N6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (57)
6- (furan-2-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (58)
6.6- dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoxazolo[5,4-b]quinolin-3-amina (61)
7,8-dihidro-5H-isoxazolo[5,4-b]pirano[3,4-e]piridin-3-amina (62)
6-(metiltio)isoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (63)
4- (metiltio)-6-fenilisoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (65)
6-cloro-5-fluoroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (66)
5,6-dicloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (67)
6-cloro-4-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (68)
5- (3-metoxiprop-1-in-1-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (69)
6- (4-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (70)
6-(4-fluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (71)
6-(2,4-diclorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (72)
6-(2,4-difluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (73)
6-(2-tienil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (74)
6-(1-metil-1H -pirazol-5-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (75)
6-(3-(dimetilamino)propoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (76)
6-(2-(dimetilamino)etoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina(77)
6-(2-morfolinoetoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (78)
6-(metiltio)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (79)
6-(metilsulfonil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (80)
Ácido 3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridina-6-carboxílico (81)
3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridina-6-carboxilato de metilo (82)
6-fenoxiisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (83)
6-(2-clorofenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (84)
6-(3-clorofenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (85)
6-(4-clorofenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (86)
6-(2-(trifluorometoxi)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (87)
6-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (88)
6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (89)
6-(2-metoxifenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (90)
6-(3-metoxifenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (91)
6-(4-metoxifenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (92)
6-(3-(trifluorometil)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (93)
N6-fenilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (94)
N6-(3-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (95)
N6-(4-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (96),
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros aspectos de la invención pueden incluir combinaciones adecuadas de modalidades descritas en la presente descripción. La invención se describirá ahora con más detalle.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el volumen del tumor de 0 a 16 días después del tratamiento, para ratones C57/BI inoculados sc con células de carcinoma de pulmón de Lewis transfectadas para expresar hIDO1, seguido de tratamiento, cuando los tumores eran palpables, con el Compuesto 3 diariamente a 75 mg/kg ya sea ip o sc. Los tumores se midieron cada dos días hasta que se alcanzó el criterio de valoración ético humano. El volumen del tumor está en mm3. N=7 por grupo. 'Indica la significancia mediante medidas repetidas Anova de una vía.
La Figura 2 muestra las relaciones K:T en plasma y tumores de ratones con tumores GL-261-hIDO1 subcutáneos de 16 días (tamaño del tumor 15-20 mm), determinadas por HPLC analítica 0,25 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h y 24 h después del tratamiento con 150 mg/kg del Compuesto 3, n=3 por punto de tiempo. Grupo de control de vehículo DMSO (negro, n = 21) combinado de 3 ratones, 0,25 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h y 24 h después del tratamiento con DMSO. ' y ' ' denota significación (p <0,05, p <0,01, respectivamente) mediante ANOVA de una vía y comparaciones múltiples de Sidak en comparación con los controles de DMSO.
La Figura 3 muestra la supervivencia hasta el criterio de valoración ético humano de un estudio con ratones con tumores sc GL261-hIDO1 tratados con vehículo (A); Compuesto 3 a 75 mg/kg (B) IP diariamente, al iniciar 8 días después de la implantación del tumor; anticuerpos anti-punto de control inmunitario (C) contra anti-PD1 (arriba: 250 pg/ratón IP los días 8, 11 y 14 después de la implantación del tumor) o anti-CTLA4 (abajo: 1 mg/ratón IP 6 días después de la implantación del tumor); o una combinación (D) del Compuesto 3 más el anticuerpo del punto de control inmunitario. Los valores de P indican una diferencia significativa por análisis de intervalo logarítmico en comparación con las curvas de supervivencia del vehículo. Las puntas de flecha de colores indican el programa de dosificación.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Como se usa en la presente descripción, el término "radioterapia" significa el uso de radiación de alta energía de rayos X, rayos gamma, neutrones, protones y otras fuentes para matar células cancerosas y reducir tumores. La radiación puede provenir de una máquina fuera del cuerpo (radioterapia de haz externo), o puede provenir de material radiactivo colocado en el cuerpo cerca de las células cancerosas (radioterapia interna). La radioterapia sistémica utiliza una sustancia radiactiva, tal como un anticuerpo monoclonal radiomarcado, que viaja en la sangre a los tejidos de todo el cuerpo. Los términos irradiación y radioterapia tienen el mismo significado.
Debe reconocerse que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en una o más formas enantioméricas o diastereoisómeras diferentes. Debe entenderse que las formas enantiómeras o diastereoisómeras están incluidas en los aspectos anteriores de la invención.
El término grupo halo o halógeno utilizado a lo largo de la memoria descriptiva debe entenderse como un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
Debe entenderse que cuando las variables de Fórmula I como se definen anteriormente están opcionalmente sustituidas por uno o más grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo, que el enlace con la variable relevante puede ser a través de cualquiera de los átomos del anillo de nitrógeno o carbono disponibles de estos grupos.
Debe entenderse que el término "heteroarilo" incluye sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos, a menos que el contexto requiera lo contrario.
Debe entenderse que el término "arilo" significa un hidrocarburo aromático tal como fenilo o naftilo.
Debe entenderse que cuando un grupo se califica como "opcionalmente sustituido", esto significa que el grupo puede estar (a) no sustituido o (b) sustituido por los sustituyentes definidos.
Debe entenderse que cuando se hace referencia a lo largo de la memoria descriptiva a un grupo alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, estos grupos pueden estar ramificados o no ramificados. Por ejemplo, se pretende que la referencia a un alquilo C1-C6 incluya un grupo terc-butilo (Me)3C-.
Las expresiones "al tratar el cáncer" y "tratamiento del cáncer" incluyen métodos que producen uno o más efectos contra el cáncer que incluyen, pero no se limitan a, efectos antitumorales, la tasa de respuesta, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia global. Los efectos "antitumorales" incluyen, pero no se limitan a, la inhibición del crecimiento tumoral, el retraso del crecimiento tumoral, la regresión del tumor, el encogimiento del tumor, el aumento del tiempo para que el tumor vuelva a crecer al cesar el tratamiento y la ralentización de la progresión de la enfermedad.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un cáncer, es suficiente para efectuar tal tratamiento para el cáncer. La "cantidad eficaz" variará en dependencia del cáncer a tratar, el compuesto a administrar, la gravedad del cáncer tratado, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, si el tratamiento es monoterapia o terapia de combinación, el juicio del médico tratante y otros factores.
"Farmacéuticamente aceptable" significa: lo que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no indeseable biológicamente ni de otro modo, e incluye lo que es aceptable para uso farmacéutico tanto veterinario como humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, como se define en la presente descripción, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen:
(a) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formado con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico y similares; y
(b) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.
"Animal de sangre caliente" significa cualquier miembro de la clase de mamíferos, que incluyen, pero no limitados a, humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos, animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayos, y similares.
Compuestos de la invención y métodos para prepararlos.
Como se definió anteriormente, en términos generales, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de Fórmula general I, y al uso de tales compuestos en la terapia, y en particular en la terapia contra el cáncer. Se ha descubierto que los compuestos de Fórmula I son inhibidores de la indolamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1) y/o triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO). Como tal, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la terapia contra el cáncer, ya sea solos o en combinación con otros agentes, tales como vacunas contra el cáncer, moduladores de proteínas de puntos de control inmunitarios, inmunoterapias de células T adoptivas (por ejemplo, receptor de antígeno quimérico células T (células CART)), radioterapia y otros agentes quimioterapéuticos. También se espera que los compuestos de Fórmula I sean útiles en el tratamiento de varias otras afecciones además del cáncer, como se describe con más detalle en la sección Métodos Terapéuticos de la Invención, a continuación.
Ciertos métodos para preparar compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I se describen a continuación, con referencia a los Métodos 1 a 8.
Esquemas sintéticos
Ciertos compuestos de Fórmula I pueden prepararse por reacción de una halo-cianopiridina apropiadamente sustituida con ácido acetohidroxámico, en presencia de una base tal como terc-butóxido de potasio, carbonato de potasio o carbonato de cesio (Método 1). Se puede utilizar un intervalo de disolventes para esta reacción, que incluyen DMF, p-dioxano y W-metilmorfolina.
Método 1
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Los compuestos que llevan sustituyentes alquilamino y/o sustituyentes arilamino pueden prepararse mediante el desplazamiento de un átomo de halógeno activado con aminas y/o anilinas (Método 2).
Método 2
Figure imgf000012_0006
Figure imgf000012_0002
o AriloNH2 o AriloNH-o ArilAlquiloNH o Aril AlquiloN-Los compuestos que contienen sustitución de alquilo en el grupo amino exocíclico se pueden preparar por reacción de la amina primaria con un ortoformiato de trialquilo, seguido de reducción con un agente reductor apropiado, tal como borohidruro de sodio (Método 3).
Método 3
Figure imgf000012_0003
(Alquilo)
Tales compuestos también se pueden preparar por reacción de la amina primaria con un aldehído de alquilo, seguido de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, en un proceso de aminación reductor (Método 4). Método 4
1. Ca or YCHO
Figure imgf000012_0005
Y=H, Alquilo 2. Agente reductor
Figure imgf000012_0004
Los compuestos que llevan un sustituyente arilo o heteroarilo colgante (Het) pueden prepararse mediante la reacción de un sustrato que contiene halógeno o triflato adecuadamente sustituido con ácidos o ésteres borónicos de arilo o heteroarilo adecuados, bajo catálisis de paladio, en una reacción de acoplamiento de Suzuki (Método 5).
Método 5
cata hzador de Pd
halógeno- Aillo B(OH)2
o trif ato
Figure imgf000013_0002
o HetB(OH)2 Base
Figure imgf000013_0001
Los compuestos que llevan un sustituyeme arilo o heteroarilo colgante (Het) también se pueden preparar mediante la realización de una reacción de acoplamiento de Suzuki catalizada por paladio con un intermediario químico que contiene halógeno o triflato adecuadamente sustituido y ácidos o ésteres borónicos de arilo o heteroarilo adecuados, seguido de la elaboración del producto resultante aril- o heteroarilado al producto final (Método 6).
Método 6
halógeno
o triflato Ar o Het Ar o Het
Figure imgf000013_0003
N halógeno
Figure imgf000013_0004
o
Reactivo Ar o Het
deshidratante Base
Figure imgf000013_0006
CHiCONHOH
ógeno
Figure imgf000013_0005
Los compuestos que contienen sustituyentes alquil y/o arilo enlazados con éter pueden prepararse mediante el desplazamiento de un átomo de halógeno activado por alcoholes y/o fenoles, en presencia de una base tal como sodio o hidruro de sodio o carbonato de cesio (Método 7).
Método 7
Base Halógeno- AlquiloOH AlquiloO
Figure imgf000013_0008
o Ari oOH o Ari oO-
Figure imgf000013_0007
Los compuestos que contienen sustituyentes tioalquil y/o tioaril éter enlazados pueden prepararse por desplazamiento de un átomo de halógeno activado por tioles y/o tiofenoles, en presencia de una base tal como sodio o hidruro de sodio o carbonato de cesio, o por reacción directa con la sal metálica de un tiol o tiofenol. Los derivados de tioalquilo o tiofenol resultantes pueden oxidarse a sus correspondientes derivados de sulfóxido o sulfona con reactivos oxidantes adecuados tales como peróxido de hidrógeno, perácidos, complejos metálicos y oxaziridinas (Método 8).
Método 8
Figure imgf000013_0009
,
o AriloSOj - ^ N ^ ^ 0
Aquellos expertos en la técnica entenderán que mediante el uso de procedimientos análogos a los descritos anteriormente, también se pueden preparar otros compuestos de Fórmula I.
Métodos terapéuticos de la invención.
Los compuestos de Fórmula I de la invención pueden ser inhibidores de IDO1 o TDO, o tanto de IDO1 como de TDO. Se espera que los compuestos que son inhibidores de IDO1 o TDO y los compuestos que son inhibidores duales de IDO1 y TDO sean útiles en la terapia contra el cáncer.
En aspectos particulares de la invención, se espera que los compuestos de Fórmula I sean útiles para restaurar la inmunidad tumoral en pacientes con cáncer. Los compuestos de la invención pueden ser útiles solos o en combinación con otras terapias contra el cáncer, que incluyen agentes quimioterapéuticos, radiación y/o agentes inmunomoduladores.
Los agentes de modulación inmunitaria incluyen, sin limitación, vacunas contra el cáncer, agentes que modulan proteínas de puntos de control inmunitarios (tales como CTLA4 y las PD1-4) y terapias de células T adoptivas (tales como CART). Por consiguiente, el compuesto de Fórmula I puede administrarse solo o en combinación con una o más de tales terapias, ya sea simultánea o secuencialmente en dependencia de la afección particular a tratar.
En modalidades particulares, el compuesto de Fórmula I puede administrarse en combinación con una o más inmunoterapias seleccionadas de Ipilimumab (un inhibidor de CTLA4), Nivolumab y Lambrolizumab (ambos inhibidores de PD-1).
Los agentes quimioterapéuticos adicionales que se pueden administrar en combinación con un compuesto de Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, los compuestos enumerados en los regímenes de medicamentos de quimioterapia contra el cáncer en la 14a edición del índice Merck (2006), tales como asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina y vindesina.
Los agentes antiproliferativos adicionales que se pueden administrar en combinación con un compuesto de Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, BCNU, cCNU, Dt IC y actinomicina D. Otros agentes antiproliferativos adicionales incluyen, pero no se limitan a, aquellos compuestos reconocidos como los utilizados en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman (Undécima edición), editor Molinoff y otros, publicado por McGraw-Hill, páginas 1225-1287 (2006), tales como aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfano, dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipsida, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinorelbina.
Los agentes antiproliferativos adicionales que se pueden administrar en combinación con un compuesto de Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, otros agentes dirigidos molecularmente, que bloquean el crecimiento de células cancerosas al interferir con moléculas dirigidas específicas necesarias para la carcinogénesis y el crecimiento tumoral. Los ejemplos incluyen proteínas de molécula pequeña e inhibidores de la cinasa de lípidos, anticuerpos monoclonales, anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos molecularmente y conjugados de fármacos de anticuerpos monoclonales. Los ejemplos de tales inhibidores incluyen: Rituximab, Trastuzumab, Alemtuzumab, Tositumomab-I131, Cetuximab, Ibritumomab tiuxetan, Bevacizumab, Panitumumab, Ofatumumab, Ipilimumab, Brentuximab vedotin, Pertuzumab, Ado-Trastuzumab emtansine, Ramucirumab, Obinutuzumab, Nivolumab, Lambrolizumab, Dinutuximab, Imatinib, Gefitinib, Erlotinib, Sorafenib, Dasatinib, Sunitinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Crizotinib, Ruxolitinib, Vandetanib, Vemurafenib, Axitinib, Bosutinib, Cabozantinib, Ponatinib, Regorafenib, Tofacitinib, Afatinib, Dabrafenib, Ibrutinib y Trametinib.
Los compuestos de la presente invención pueden tratar un amplio intervalo de cánceres. Los cánceres que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen pero no se limitan a: cáncer colorrectal, cáncer de mama, melanoma, órganos reproductivos, tracto respiratorio, cerebro, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis a distancia. Esos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.
Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se limitan a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobulillar invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobulillar in situ.
Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Los ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, pero no se limitan a, glioma del tronco encefálico e hipoftálmico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodérmico y pineal.
Los tumores de los órganos reproductivos masculinos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductivos femeninos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de endometrio, cervical, ovárico, vaginal y vulvar, así como sarcoma del útero.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero no se limitan a, cánceres anales, de colon, colorrectales, esofágicos, de vesícula biliar, gástricos, pancreáticos, rectales, de intestino delgado y de glándulas salivales.
Los tumores del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a, cánceres de vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter y uretra.
Los cánceres de ojo incluyen, pero no se limitan a, melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no se limitan a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de las vías biliares intrahepáticas) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no melanoma.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a,
cáncer de laringe/hipofaringe/nasofaringe/orofaringe, y cáncer de labio y cavidad oral. Los linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma. Las leucemias incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de células pilosas.
Estos trastornos se han caracterizado bien en el hombre, pero también existen con una etiología similar en otros animales de sangre caliente y pueden tratarse con los compuestos de la presente invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que un método particular de terapia empleará una vía de administración seleccionada que, a su vez, dependerá de una variedad de factores, todos los cuales se consideran rutinariamente cuando se administran agentes terapéuticos. Los expertos en la técnica apreciarán adicionalmente que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de esta invención administrado durante un número definido de días, puede ser determinado por los expertos en la técnica mediante el uso de pruebas de tratamiento convencionales.
Las dosis terapéuticas probablemente estarán en el intervalo de 1 mg a 30 g por día. El nivel de dosis específico seleccionado para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección que se somete a la terapia.
Ciertos compuestos de Fórmula I, además de ser inhibidores de IDO1, también pueden inhibir IDO2. También se espera que los compuestos que son inhibidores duales de IDO1 e IDO2 sean útiles en la terapia contra el cáncer. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención proporciona un método para inhibir IDO1 e IDO2 en un animal de sangre caliente que lo necesite, que incluye un ser humano, que comprende administrar al animal un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para inhibir IDO1 e IDO2. Se ha informado que los compuestos que son inhibidores de IDO (IDO1 e IDO2) y/o TDO pueden tener eficacia no solo en el tratamiento del cáncer, sino también en el tratamiento de una variedad de otras enfermedades o afecciones, por ejemplo, como se analiza en la Publicación internacional PCT WO 2015/082499 y las referencias a la literatura científica a las que se hace referencia en la misma. Por ejemplo, tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas, enfermedades o trastornos del sistema nervioso central, cardiopatía coronaria, insuficiencia renal crónica, disfunción cognitiva posanestésica, afecciones o trastornos relacionados con la salud reproductiva femenina y cataratas. Por consiguiente, los compuestos de Fórmula I de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de tales enfermedades o afecciones. Los ejemplos de afecciones inflamatorias que pueden tratarse con compuestos de Fórmula I incluyen afecciones relacionadas con la desregulación de células B inmunitarias, células T, células dendríticas, células asesinas naturales, macrófagos y/o neutrófilos.
Los ejemplos de enfermedades infecciosas que pueden tratarse con compuestos de fórmula I incluyen infecciones bacterianas, infecciones víricas tales como infecciones intestinales, hepatitis C, sepsis e hipotensión inducida por sepsis.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central que pueden tratarse con compuestos de Fórmula I incluyen esclerosis lateral amiotrófica (AML), enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, dolor, trastornos psiquiátricos que incluyen trastornos afectivos tales como depresión, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y deterioro neurocognitivo relacionado con el VIH.
Un ejemplo de enfermedades o trastornos relacionados con la salud reproductiva femenina que pueden tratarse con compuestos de Fórmula I es la endometriosis, y las condiciones relacionadas con la salud reproductiva femenina incluyen la anticoncepción y el aborto.
Composiciones farmacéuticas de la invención
La invención incluye composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más compuestos de Fórmula I de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El excipiente, adyuvante, vehículo, tampón o estabilizador farmacéuticamente aceptable no debe ser tóxico y no debe interferir con la eficacia del ingrediente activo. La naturaleza precisa del vehículo u otro material dependerá de la vía de administración.
Los compuestos se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o aerosol o por vía rectal en formulaciones de unidades de dosificación. El término "administración por inyección" incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de técnicas de infusión. Uno o más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos y, si se desea, con otros ingredientes activos.
Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en diluyentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones apetecibles. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; y agentes aglutinantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos también se pueden preparar en forma sólida de liberación rápida.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación o un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetileno oxietanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tales como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilén sorbitol. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Los compuestos también pueden estar en forma de formulaciones líquidas no acuosas, por ejemplo, suspensiones oleosas que pueden formularse mediante la suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete, o en un aceite mineral tal como la parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente y agentes saborizantes para proporcionar preparaciones orales apetecibles. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son representativos de los compuestos de la invención y métodos para prepararlos. Sin embargo, el alcance de la invención no debe considerarse limitado a estos ejemplos.
Procedimientos sintéticos
Los materiales de partida no descritos explícitamente estaban disponibles comercialmente o su síntesis se describió en la literatura química o los materiales pueden prepararse mediante métodos conocidos por un experto en la técnica. Los compuestos ejemplares se caracterizaron por espectroscopía de 1H RMN, espectrometría de masas de ionización APCI, punto de fusión y análisis de combustión o HRMS. La pureza de los compuestos ejemplares se determinó mediante análisis con HPLC y se encontró que era >95 % para todos los compuestos.
Se utilizó gel de sílice 60 (SO2) (0,040-0,063 mm) para todas las cromatografías en columna.
Abreviaturas
RMN resonancia magnética nuclear
ESI ionización por electropulverización
APCI ionización química a presión atmosférica
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
LCMS cromatografía líquida-espectrometría de masas
HRMS espectrometría de masas de alta resolución
mp punto de fusión
DMF dimetilformamida
EtOAc acetato de etilo
DCM diclorometano
MeOH metanol
THF tetrahidrofurano
HOAc ácido acético
dppf 2-(difenilfosfino)ferroceno
EDCI clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
TEA trietilamina
Método 1. Ejemplo representativo
5-bromo-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (1)
Figure imgf000018_0001
A una solución de ácido acetohidroxámico (0,61 g, 8,13 mmol) en DMF seca (10 mL) bajo nitrógeno se añadió tercbutóxido de potasio (0,91 g, 8,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 h. Luego se añadió 5-bromo-2-cloro-4,6-dimetilnicotinonitrilo (1,00 g, 4,07 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 24 h, luego se diluyó con H2O (150 mL) y se agitó durante 1 h. El precipitado blanco resultante se filtró y se lavó con agua. El filtrado se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío para dar material adicional. Tanto el sólido aislado como el material extraído se combinaron y se cromatografiaron sobre SO 2 al eluir con un gradiente de 0-50 % de éter de petróleo/EtOAc. El producto purificado en columna se recristalizó en DCM/éter de petróleo para dar 5-bromo-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (1) (0,68 g, 69 %) como un sólido blanco, mp (DCM/éter de petróleo) 208-211 °C, 1H RMN [(CD3)2SO] 66,24 (s, 2H, NH2), 2,66 (6H, 2 * CH3), LCMS [M+H] = 242 y 244. Calculado para CaHaBr^O : C, 36,7; H, 3,3; N, 17,4; encontró C, 36,9; H, 3,2, N, 17,4 %.
Del mismo modo se prepararon:
Isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (2)
Figure imgf000018_0002
A partir de 2-cloronicotinonitrilo en 1,2-dimetoxietano con un rendimiento del 48 %;
5-cloro-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (3)
Figure imgf000018_0003
A partir de 2,5-dicloro-4,6-dimetilnicotinonitrilo con un rendimiento del 75 %; mp (DCM/éter de petróleo) 214-216 °C.
1H RMN [(CDa)2SO] 66,25 (bs, 2H, NH2), 2,64 (s, 3H, CH3), 2,61 (s, 3H, CH3); LCMS [M+H]=198; HPLC 99,8 %; el análisis calculado para C8H8ClN3O: C, 48,6; H, 4,1; N, 21,4; encontró C, 48,8; H, 3,9, N, 21,4 %.
4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (4)
Figure imgf000019_0001
A partir de 2-cloro-4,6-dimetilnicotinonitrilo con un rendimiento del 40 %; mp (DCM/éter de petróleo) 156-158 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 66,98 (s, 1H), 6,09 (bs, 2H, NH2), 2,57 (d, J = 0,6 Hz, 3H, CH3), 2,48 (s, 3H, CH3); HPLC 99,9 %; el análisis calculado para C8H9N3O: C, 58,9; H, 5,6; N, 25,5; encontró C, 59,0; H, 5,6; N, 25,9 %.
4,5,6-trimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (5)
Figure imgf000019_0002
A partir de 2-cloro-4,5,6-trimetilnicotinonitrilo con un rendimiento del 39 %; mp (DCM/éter de petróleo) 204-207 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 6 6,04 (bs, 2H, NH2), 2,44 (s, 6H, 2 x CH3), 2,14 (s, 3H, CH3); HPLC 99,9 %; el análisis calculado para C9H11N3O: C, 61,0; H, 6,3; N, 23,7; encontró C, 61,0; H, 6,3; N, 23,7 %.
5-bromoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (6)
Figure imgf000019_0003
A partir de 5-bromo-2-cloronicotinonitrilo con un rendimiento del 60 %; mp (DCM/éter de petróleo) 231-234 °C; 1H RMN [(CDa)2SO] 68,63 ((d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,71 (bs, 2H, NH2); HPLC 99,6 % LCMS [M+H] 214 y 216; el análisis calculado para C6H4BrN3O: C, 33,7; H, 1,9; N, 19,6; encontró C, 33,9; H, 1,7; N, 19,5 %.
6-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (7)
Figure imgf000019_0004
A partir de 2-cloro-6-metilnicotinonitrilo con un rendimiento del 40 %; mp (DCM/éter de petróleo) 224-226 °C; HPLC 100 %; LCMS [M+H]=150; el análisis calculado para C7H7 N3O: C, 56,4; H, 4,7; N, 28,2; encontró C; 56,6; H, 4,5; N, 28,2 %.
5-cloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (8)
Figure imgf000020_0001
A partir de 2,5-dicloronicotinonitrilo con un rendimiento del 79 %; mp (DCM/éter de petróleo) 257-260 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 68,57 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H, NH2), HPLC 99,9 %; LCMS [M+H]=170; el análisis calculado para C6H4ClN3O; C, 42,5; H, 2,4; N, 24,8; encontró C, 42,6; H, 2,2; N, 24,6 %.
Isoxazolo[5,4-b]quinolin-3-amina (9)
Figure imgf000020_0002
A partir de 2-cloroquinolina-3-carbonitrilo con un rendimiento del 72 %; mp (DCM/éter de petróleo) 261-263 °C; 1H RMN [(CDa)2SO] 68,93 (s, 1H), 8,16 (dd, J=8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J=8,5, 6,8, 1,4 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J=8,1, 6,8, 1,1 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H, NH2). HPLC 99,6 %; el análisis calculado para C10H7N3O; C, 64,9; H, 3,8; N, 22,7; C, 65,0; H, 3,7; N, 22,7 %.
5,6,7,8-tetrahidroisoxazolo[5,4-b]quinolin-3-amina (10)
Figure imgf000020_0003
A partir de 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo con un rendimiento del 61 %; mp (DCM/MeOH) 236­ 239 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 67,92 (s, 1H), 6,46 (bs, 2H, NH2), 2,88 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,83 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,87­ 1,74 (m, 4H); HPLC 100 %; LCMS [M+H]= 190; el análisis calculado para C10H11N3O: C, 63,5; H, 5,9; N, 22,2; encontró C, 63,6; H, 5,9, N, 22,2 %.
6-cloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (11)
Figure imgf000020_0004
A partir de 2,6-dicloronicotinonitrilo con un rendimiento del 2 %; mp (DCM/MeOH) 238-241 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 6 8,33 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,76 (bs, 2H, NH2); LCMS [M+H]=170; HPLC 99,9 %, el análisis calculado para C6H4ONO3: C, 42,5; H, 2,4; N, 24,8; encontró C, 42,7; H, 2,3; N, 24,7 %.
Isoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (12)
Figure imgf000021_0001
A partir de 4-cloropirimidina-5-carbonitrilo en 1,4-dioxano con un rendimiento del 15 %; mp (DCM/éter de petróleo) >295 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 6 9,29 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,00 (bs, 2H, NH2); LCMS [M+H]=137; HPLC 96,0 %; el análisis calculado para C5H4N4O; C, 44,1; H, 3,0; N, 41,2; encontró C, 44,3; H, 2,9; N, 40,9 %.
4-fenilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (13)
Figure imgf000021_0002
A partir de 2-cloro-4-fenilnicotinonitrilo en 1,2-dimetoxietano con un rendimiento del 26,6 %; mp (DCM/éter de petróleo) 196-199 °C; LCMS [M+H]=212; HPLC 99,7 %; el análisis calculado para C12H9N3O: C, 68,2; H, 4,3; N, 19,9; encontró C, 68,4; H, 4,2; N, 20,0 %.
5-fluoroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (14)
Figure imgf000021_0003
A partir de 2-cloro-5-fluoronicotinonitrilo en 1,2-dimetoxietano con un rendimiento del 45 %; mp (DCM/éter de petróleo) 223-226 °C; LCMS [M+H]=154; HPLC 99,8 %; el análisis calculado para C6H4FN3O: C, 47,1; H, 2,6; N, 27,4 encontró C, 47,3; H, 2,5 N, 27,7 %.
6-fenilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (15)
Figure imgf000021_0004
A partir de 2-cloro-6-fenilnicotinonitrilo con un rendimiento del 48 %; mp (DCM/éter de petróleo) 236-238 °C; LCMS [M+H]=212; 1H RMN [(CDa)2SO] 68,36 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,17-8,14 (m, 2H), 7,97 (d, J= 8,27 Hz, 1H); 7,56-7,48 9 (m, 3H), 6,65 (s, 2H, NH2); HPLC 100 %; el análisis calculado para C12H9N3O: C, 68,2; H, 4,3; N, 19,9; encontró C, 68,3; H, 4,2; N, 19,8 %.
5-yodoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (16)
Figure imgf000022_0001
A partir de 2-cloro-5-yodonicotinonitrilo con un rendimiento del 35 %; mp (DCM/MeOH) 243-246 °C; LCMS [M+H]=262; 1H RMN [(CD3 )2SO] 68,69 (2xd, J= 2,1 Hz, 2H), 6,68 (bs, 2H, NH2); HPLC 99,9 %; el análisis calculado para C6H4IN3O: C, 27,6; H, 1,5; N; 16,1; encontró C, 27,7; H, 1,6; N, 16,0 %.
Isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina (17)
Figure imgf000022_0002
A partir de 4-cloronicotinonitrilo con un rendimiento del 11 %; mp (DCM/MeOH) 189-192 °C; LCMS [M+H]=136; HPLC 99,7 %. HRMS (ESI+) calculado para C6H6N3O 136,0505; encontró 136,0502.
6-cloro-4-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (42)
Figure imgf000022_0003
A partir de 2,6-dicloro-4-metilnicotinonitrilo, mp 225-228 °C; 1H RMN [(CDa)2SO] 67,28 (s, 1H), 6,33 (br s, 2H, NH2), 2,63 (s, 3H, CH3); HPLC 99,3 %; LCMS encontró: [M+H]=184, 186.
Isoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (43)
Figure imgf000022_0004
A partir de 6-amino-2-cloronicotinonitrilo, mp 205-208 °C; 1H RMN [(CDa)2SO] 67,71 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,70 (br s, 2H, NH2), 6,31 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,08 (br s, 2H, NH2); HPLC 99,0 %; LCMS encontró: [M+H]=151.
5-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (44)
Figure imgf000023_0001
A partir de 5-metil-2-cloronicotinato, mp 232-234 °C; 1H RMN [(CD3 )2SO] 58,35 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J=1,2 Hz, 1H), 6,57 (br s, 2H, NH2), 2,39 (s, 3H, CH3); HPLC 96,4 %. LCMS encontró: [M+H]=150.
5,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (45)
Figure imgf000023_0002
A partir de 2 cloro 5,6 dimetilnicotinonitrilo, mp 263-266 °C; 1H RMN [(CDa)2SO] 57,95 (s, 1H), 6,47 (br s, 2H, NH2), 2,49 (s, 3H, CH3), 2,31 (s, 3H, CH3); HPLC 99,1 %; LCMS encontró: [M+H]=164.
6-metil-4-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (46)
Figure imgf000023_0003
A partir de 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo, mp 112-114 °C; 1H RMN [(CDa)2SO] 57,70 (s, 1H), 6,07 (br s, 2H, NH2), 2,68 (s, 3H, CH3); HPLC 97,7 %. LCMS encontró: [M+H]=218.
6-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (47)
Figure imgf000023_0004
A partir de 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotinonitrilo con un rendimiento del 31 %, mp (DCM/MeOH) 226-228 °C; 1H RMN [(CDa)2SO]5 8,60 (d, J = 7,90 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,90 Hz, 1H), 6,93 (brs 2H); el análisis calculado para C7H4F3N3O: C, 41,4, H, 2,0; N, 20,7; encontró C, 41,4, H, 1,8; N, 20,5 %.
6-isopropilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (48)
Figure imgf000023_0005
A partir de 2-cloro-6-isopropilnicotinonitrilo con un rendimiento del 79 %, mp (DCM/éter de petróleo) 165-168 °; 1H RMN [(CD3)2SO] 58,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (brs, 2H), 3,11 (sp, J = 6,9 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H); el análisis calculado para C9H11N3O: C, 61,0; H, 6,3 N, 23,7; encontró C, 61,2; H, 6,4; N, 23,5 % 5-nitroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (49)
Figure imgf000024_0001
A partir de 5-nitro-2-cloronicotinonitrilo, mp >290 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 59,37 (d, J=2,8 Hz, 1H), 9,27 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,06 (br s, 2H, NH2); HPLC 99,8 %. LCMS encontró: [M+H]=181.
3-amino-6-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (50)
Figure imgf000024_0002
A partir de 6-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo, mp 177-180 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 5 8,95 (s, 1H), 7,08 (br s, 2H, NH2), 4,40 (q, J=8,0 Hz, 2H, OCH2). 1,34 (t, J= 8,0 Hz, 3H, CH3); HPLC 99,1 %. LCMS encontró:
[M+H]=276.
4-metoxiisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (51)
Figure imgf000024_0003
A partir de 2-cloro-4-metoxicicotinonitrilo, mp 241-243 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 5 8,35 (d, J=5,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J=5,9 Hz, 1H), 6,17 (br s, 2H, NH2), 3,99 (s, 3H); HPLC 97,6 %. LCMS encontró: [M+H]=166.
5-(difluorometoxi)-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (52)
Figure imgf000024_0004
A partir de 2-cloro-5-(difluorometoxi)-4,6-dimetilnicotinonitrilo, mp 151-153 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 57,05 (t, J=74 Hz, 1H), 6,23 (br s, 2H, NH2), 2,54 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); HPLC 99,7 %. LCMS encontrado: [M+H]=230.
3-amino-6-metilisoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (53)
Figure imgf000025_0001
A partir de 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo, mp 178-180 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 68,86 (s, 1H), 6,81 (br s, 2H, NH2), 4,35 (q, J=7,2 Hz, 2H, OCH2), 2,80 (s, 3H, CH3), 1,36 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3); HPLC 99,6 %. LCMS encontró: [M+H]=222.
3-amino-6-(difluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (54)
Figure imgf000025_0002
A partir de 6-cloro-5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo, mp 158-160 °C; 1H RMN [(CD3 )2SO] 69,05 (s, 1H), 7,59 (t, J=53 Hz, 1H), 7,04 (br s, 2H, NH2), 4,39 (q, J=6,8 Hz, 2H, OCH2), 1,37 (t, J=6,8 Hz, 3H, CH3); HPLC 99,1 %. LCMS encontró: [M+H]=258.
5-fluoro-6-morfolinoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (55)
Figure imgf000025_0003
A partir de 2-cloro-5-fluoro-6-morfolinonicotinonitrilo, mp 168-170 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 67,86 (d, J=12,8 Hz, 1H), 6,33 (br s, 2H, NH2), 3,72 (br s, 4H, CH2O), 3,51 (br s, 4H, CH2N); HPLC 98,0 %. LCMS encontró: [M+H]=239. N6-ciclopropil-5-fluoroisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (56)
Figure imgf000025_0004
A partir de 2-cloro-6-(ciclopropilamino)-5-fluoronicotinonitrilo, mp 182-184 °C; 1H RMN [(CÜ3)2SO] 6 7,66 (d, J=12,9 Hz, 1H), 7,63 (br s, 1H, NH), 6,14 (br, 2H, NH2), 2,75 (m, 1H, CHN), 0,73 (m, 2H, CH2), 0,56 (m, 2H, CH2); HPLC 99,4 %. LCMS encontró: [M+H]=209.
5-fluoro-N6,N6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (57)
Figure imgf000026_0001
A partir de 2-cloro-6-(dimetilamino)-5-fluoronicotinonitrilo, mp 186-189 °C; 1H RMN [(CÜ3)2SO] 67,74 (d, J=13,2 Hz, 1H), 5,76 (br, 2H, NH2), 3,11 (s, 6H, NMe2); HPLC 96,2 %. LCMS encontró: [M+H]=197.
6-(furan-2-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (58)
Figure imgf000026_0002
A partir de 2-cloro-6-(furan-2-il)nicotinonitrilo, mp 269-272 °C; 1H RMN [(CÜ3)2SO] 68,31 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J=3,2, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (br s, 2H, NH2). HPLC 98,7 %. LCMS encontró: [M+H]=202.
6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,5-e]piridin-3-amina (59)
Figure imgf000026_0003
A partir de 2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3-carbonitrilo, mp 217-220 °C; 1H RMN [(CÜ3)2SO] 67,99 (s, 1H), 6,47 (br s, 2H, NH2), 2,94 (m, 4H), 2,13 (m, 2H); HPLC 99,4 %. LCMS encontró: [M+H]=176.
6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoxazolo[5,4-b]quinolin-3-amina (61)
Figure imgf000026_0004
A partir de 2-cloro-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo, mp 203-205 °C; 1H RMN [(CÜ3)2SO] 57,90 (s, 1H), 6,49 (br s, 2H, NH2), 2,62 (s, 2H), 2,06 (t, J=6,9 Hz, 2H), 1,65 (t, J=6,9 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H); HPLC 99,1 %. LCMS encontró: [M+H]=218.
7,8-dihidro-5H-isoxazolo[5,4-b]pirano[3,4-e]piridin-3-amina (62)
Figure imgf000027_0001
A partir de 2-cloro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo, mp 248-250 °C; 1H RMN [(CÜ3)2SO] 57,94 (s, 1H), 6,57 (br s, 2H, NH2), 4,81 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 2,97 (m, 2H); HPLC 97,8 %. LCMS encontró: [M+H]=192. 6-(metiltio)isoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
A partir de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo, mp >310 °C; 1H RMN [(CÜ3)2SO] 59,05 (s, 1H), 6,92 (br s, 2H, NH2), 2,56 (s, 3H, SCH3); HPLC 99,9 %. LCMS encontró: [M+H]=183.
6-metilisoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (64)
Figure imgf000027_0004
A partir de 4-cloro2-metilpirimidina-5-carbonitrilo, mp 180-182 °C; 1H RMN (CD3OD) 59,10 (s, 1H), 2,78 (s, 3H, CH3); HPLC 97,9 %. LCMS encontró: [M+H]=151.
4-(metiltio)-6-fenilisoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (65)
Figure imgf000027_0005
A partir de 4-cloro-6-(metiltio)-2-fenilpirimidina-5-carbonitrilo, mp 230-233 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 58,48 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 6,37 (br s, 2H, NH2), 2,84 (s, 3H, SCH3); HPLC 98,3 %. LCMS encontró: [M+H]=259.
6-cloro-5-fluoroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (66)
Figure imgf000028_0001
A una solución de ácido acetohidroxámico (589 mg, 7,85 mmol) en N-metilmorfolina (10 mL) a 20 °C se le añadió K2CO3 seco (1,08 g, 7,83 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a esta temperatura. Esta mezcla se enfrió en hielo y se añadió 2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (1,00 g, 5,24 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta 20 °C y se agitó a esta temperatura durante 3 días. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con H2O y se alcalinizó con K2CO3, se extrajo en EtOAc y se secó (Na2SO4). La evaporación de los disolventes dio un semisólido, que se cromatografió (SiO2/X4/EtOAc, 0-20 %). Se combinaron las fracciones con la masa correcta y se evaporaron los disolventes. El residuo resultante se trituró con DCM y MeOH para dar (66) (2,0 mg, 0,2 % de rendimiento), mp 243-245 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 68,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (brs, 2H); HPLC 99,4 %; el análisis calculado para C6HaClFNaO.0.25 MeOH: C, 38,38, H, 2,06; N, 21,49; encontró C, 38,32; H, 1,85, N, 21,54 %.
5,6-dicloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (67)
Figure imgf000028_0002
A partir de 2,5,6-tricloronicotinonitrilo y ácido acetohidroxámico en N-metilmorfolina a temperatura ambiente durante 3 días para dar 67 (3 % de rendimiento). 1H RMN [(CDa)2SO] 68,58 (s, 1H), 6,82 (brs, 2H), HPLC 96,5 %, LCMS [M+H]=204/206.
6-cloro-4-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (68)
Figure imgf000028_0003
Una mezcla pura de 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo (102 mg, 0,42 mmol) y ácido acetohidroxámico (315 mg, 4,2 mmol) se calentó a 120 °C durante 20 h. A continuación, la mezcla de reacción enfriada se diluyó con H2O, se alcalinizó con K2CO3, se extrajo en EtOAc y la solución se secó (Na2SO4). La evaporación de los disolventes y la cromatografía del residuo (SiO2/pet. éter/EtOAc 0-20 %) dio 68 (4,0 mg, 4 % de rendimiento), 1H RMN [(CD3 )2SO] 67,95 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 6,24 (brs, 2H), HPLC 99,5 %, LCMS [M+H]=238.
5-(3-metoxiprop-1-in-1-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (69)
Figure imgf000028_0004
2-cloro-5-yodonicotinonitrilo (277 mg, 1,05 mmol), CuI (19,8 mg, 0,104 mmol) y PdCl2(PPh3 )2 (44 mg, 0,022 mmol) en DMF (6,0 mL) y Et3N (6,0 mL) se desgasificó con N2 en un tubo sellado, luego se añadió metilpropargil éter (1,1 mL, 910 mg, 13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, se extrajo en EtOAc y se secó (Na2SO4). La evaporación de los disolventes y la cromatografía del residuo sobre SiO2/pet. éter/EtOAc (0-10 %) dio 2-cloro-5-(3-metoxiprop-1-in-1-il)nicotinonitrilo (103 mg, 47,4 %); 1H RMN [(CD3)2SO] 68,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), LCMS [M+H]=207. La elución adicional con 20 % de pet. éter/EtOAc dio el producto de bis-adición
2,5-bis((3-metoxiprop-1-on-1-il)oxi)nicotinonitrilo (100 mg, 40 %). 1H RMN [(CDa)2SO] 68,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), LCMS [M+H]=241.
Un cierre de anillo similar de 2-cloro-5-(3-metoxiprop-1-in-1-il)nicotinonitrilo en DMF con ácido acetohidroxámico y KO‘Bu dio 69 con un rendimiento del 24 %, mp (DCM/éter de petróleo) 183-186 °C; 1H RMN [(CDa)2SO] 68,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,70 (brs, 2H), 4,37(s, 2H), 3,37 (s, 3H); HPLC 99,9 %; LCMS [M+H]=204, el análisis calculado para C9H9N3O2: C, 59,1, H, 4,5, N, 20,7; encontró C, 59,2, H, 4,3; N, 20,7 %.
Método 2. Ejemplo representativo
N6,N6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (18)
Figure imgf000029_0001
A una solución de 6-cloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina en THF (15 mL) se añadió una solución acuosa al 40 % de dimetilamina (2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 4 días a 20 °C. El exceso de disolvente se eliminó al vacío y el precipitado resultante se filtró y el sólido se recogió. La extracción del filtrado con EtOAc (20 mL x 3) dio material adicional. El producto combinado se cromatografió sobre SiO2 al eluir con un gradiente de 0-75 % de éter de petróleo/EtOAc para dar N6 ,N6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (18) (81 mg; 77 %) como un sólido blanco; mp (DCM/éter de petróleo) 238-241 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 67,85 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8,8 Hz, 1H), 1,13 (s, 2H, NH2); 3,09 [ s, 6H, N(CH3)2]. LCMS [M+H]=179; HPLC 99,7 %; el análisis calculado para C8H10N4O: C, 53,9; H, 5,7; N, 31,4; encontró C, 54,1; H, 5,6; N, 31,5 %.
De igual forma se preparó
N4,N4-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,4-diamina (19)
Figure imgf000029_0002
A partir de 4-cloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina con un rendimiento del 74 %, mp (DCM/MeOH) 218-220 °C; LCMS [M+H]=179; HPLC 99,9 %. HRMS (ESI+) calculado para C7H11N4O 179,0927; encontró 179,0926.
Método 2. Ejemplos adicionales
Procedimiento experimental general
Figure imgf000029_0003
A una solución de A (1,0 eq) en DMSO se añadieron B (2,0 eq) y KF (3,0 eq) y la mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por prep. TLC (CH2Cl2 / MeOH = 20 / 1) para dar el producto deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el uso del método descrito anteriormente:
Figure imgf000030_0003
Método 3. Ejemplo representativo
5-cloro-N3,4,6-trimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (20)
Figure imgf000030_0001
Una mezcla de 5-cloro-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (0,21 mg, 1,05 mmol) en ortoformiato de trimetilo (3 mL) se sometió a reflujo durante 20 h. El ortoformiato de trimetilo en exceso se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en etanol (10 ml) y se trató con NaBH4 (284 mg, 7,7 mmol) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 3 h, luego a 50 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se agitó en H2O (50 mL). El precipitado resultante se filtró y se lavó con más agua. El sólido recogido se purificó mediante cromatografía en columna sobre SiO2, al eluir con un gradiente de 0-40 % de éter de petróleo/EtOAc. Las recristalizaciones en DCM/éter de petróleo, luego éter de petróleo/EtOAc y finalmente MeOH/H2O dieron el producto 5-cloro-N34,6-trimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (20) (50 mg, 22,5 %); mp 167-170 °C; 1H RMN [(CDa)2SO] 66,53 [(q, J=4,4 Hz 1H, NH(CHs)], 2,82 (d, J=4,9 Hz, 3H, NCH3), 2,62 (s, 3H, CH3), 2,60 (s, 3H, CH3), LCMS [M+H]=212,5, HPLC 97,5 %, el análisis calculado para C ^ C lN sO: C, 51,1, H, 4,8; N, 19,8; encontró C, 51,0; H, 4,5; N, 19,9 %.
Método 4. Ejemplo representativo
5-cloro-N3,N3,4,6-tetrametilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (21)
Figure imgf000030_0002
A una suspensión de 5-cloro-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (0,10 g, 0,506 mmol) en HOAc (5 mL) se le añadió paraformaldehído (0,65 g, 7,2 mmol) y NaBHaCN (0,45 g, 7,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h, se enfrió y se alcalinizó con K2CO3 acuoso. El precipitado resultante se filtró, se lavó con H2O y se cromatografió sobre SiO2 al eluir con un gradiente de 0-75 % de éter de petróleo/DCM para dar 5-cloro-N3,N3,4,6-tetrametilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (21) (45 mg; 39 %); mp (DCM/éter de petróleo) 112-113 °C; 1H RMN [(CDa)2SO] 62,90 [s, 6H, N(CHa)2], 2,65 (s, 3H, CH3), 2,63 (s, 3H, CH3); LCMS [M+H]=226,5; HPLC 98,3 %; el análisis calculado para C10H12ClN3O: C, 53,2; H, 5,4; N, 18,6; encontró C, 53,1; H, 5,3; N, 18,5 %.
Método 5. Ejemplo representativo
5-(3-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (22)
Figure imgf000031_0001
Una mezcla de 5-bromoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (0,16 g, 0,76 mmol), ácido (3-metoxifenil)borónico (0,23 g, 152 mmol) y K2HPO42M (3 mL), en 1,4-dioxano (6 mL) se desgasificó con N2. Se añadió PdCh(dppf) (50 mg, 9 % mol) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a 70 °C durante la noche. El dioxano se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice, al eluir con un gradiente de 0-30 % de éter de petróleo/EtOAc para dar 5-(3-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (22) (66 mg, 36 %), mp (EtOAc/éter de petróleo) 200-202 °C, 1H RMN [(CDa)2SO] 68,83 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,59 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,02­ 7,03 (m, 1H), 7,00-6,99 (m, 1H), 6,68 (s, 2H, NH2), 3,85 (s, 3H, OCH3), LCMS [M+H]= 242, HPLC: 98,2 %, el análisis calculado para C13H11N3O2: C, 64,7; H, 4,6; N, 17,4; encontró C, 64,7; H, 4,6, N, 17,4 %
Del mismo modo se preparó:
5-(2-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (23)
Figure imgf000031_0002
A partir de ácido (2-metoxifenil)borónico con un rendimiento del 19 %; mp (DCM/éter de petróleo) 191-193 °C; HPLC 98,6 %: HRMS (ESI+) calculado para C13H12N3O2242,0924; encontró 242,0928.
5-fenilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (24)
Figure imgf000031_0003
A partir de 5-bromoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina y ácido fenilborónico con un rendimiento del 13 %; mp (DCM/MeOH) 249-252 °C; LCMS [M+H]=212; HPLC 99,3 %. El análisis calculado para C7H9N3O.1/4 H2O; C, 67,5; H, 4,4; N, 19,7; encontró; C, 67,4; H, 4,2; N, 19,8 %
5-(3-fluoro-4-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (25)
Figure imgf000031_0004
A partir de ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico con un rendimiento del 18 %; mp (DCM/MeOH) 258-261 °C; LCMS [M+H]=260; HPLC 99,6 %; el análisis calculado para C13H10FN3O: C, 60,2; H, 4,0; N, 16,2; encontró C, 60,1; H, 3,8; N, 16,2 %.
5-(piridin-3-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (26)
Figure imgf000032_0001
A partir de ácido 3-piridilborónico con un rendimiento del 6 %; mp (MeOH) 239-242 °C; HPLC 98,8 %; HRMS (ESI+) calculado para C11H9N4O 213,0771; encontró 213,0779.
5-(piridin-4-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (27)
Figure imgf000032_0002
A partir de ácido 4-piridilborónico con un rendimiento del 6 %; mp (DCM/MeOH) 291-294 °C; HPLC 98,6 %; HRMS (ESI+); calculado para C11H9N4O 213,0771; encontró 213,0774.
2-(3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)fenol (28)
Figure imgf000032_0003
A partir de ácido (2-hidroxifenil)borónico con un rendimiento del 4 %; mp (MeOH/H2O) 208-211 °C; HPLC 95,7 %; HRMS (ESI+) calculado para C12H10N3O2228,0768; encontró 228,0771.
4-(3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)fenol (29)
Figure imgf000032_0004
A partir de ácido (4-hidroxifenil)borónico con un rendimiento del 4 %; mp (MeOH) 272-275 °C; HPLC 99,6 %. HRMS (ESI+) calculado para C12H10N3O2228,0768; encontró 228,0763.
5-(4-fluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (30)
Figure imgf000033_0001
A partir de ácido (4-fluorofenil)borónico con un rendimiento del 16 %; mp (MeOH) 235-238 °C; HPLC 99,6 %; el análisis calculado para C12H8FN3O: C, 62,9; H, 3,5; N, 18,3; encontró C, 62,3; H, 3,4; N, 18,3 %.
5-(3-fluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (31)
Figure imgf000033_0002
A partir de ácido (3-fluorofenil)borónico con un rendimiento del 38 %; mp (MeOH) 233-236 °C; HPLC 98,4 %; el análisis calculado para C12H8FN3O: C, 62,9; H, 3,5; N, 18,3; encontró C, 62,5; H, 3,5; N, 18,1 %.
5-(2,4-difluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (32)
Figure imgf000033_0003
A partir de ácido (2,4-difluorofenil)borónico con un rendimiento del 18 %; mp (MeOH) 258-261 °C; HPLC 99,5 %; el análisis calculado para C12H7F2N3O: C, 58,3; H, 2,8; N, 17,0; encontró C, 58,2; H, 2,7; N, 16,9 %.
5-(3,5-difluoro-2-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (33)
Figure imgf000033_0004
A partir de ácido (3,5-difluoro-2-metoxifenil)borónico con un rendimiento del 5 %; mp (MeOH) 210-211 °C; HPLC 99 %; HRMS (ESI+) calculado para C13H10F2N3O2278,0737; encontró 278,0736.
5-(2,4-diclorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (34)
Figure imgf000034_0001
A partir de ácido (2,4-diclorofenil)borónico con un rendimiento del 5 %; mp (éter de petróleo/EtOAc) 233-236 °C; HPLC 97 %; el análisis calculado para C ^H zC ^O ; C 51,4; H, 2,5; N, 15,0; encontró C, 51,3; H, 2,6; N, 14,8 %. 5-(2,3,4-triclorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (35)
Figure imgf000034_0002
A partir de ácido (2,3,4-triclorofenil)borónico con un rendimiento del 3 %; mp (DCM/MeOH) 250-153 °C; HPLC 97,5 % LCMS [M+H] 314 y 316. HRMS (ESI+) calculado para C^HzCh^O 313,9648; encontró 313,9649.
5-(4-(trifluorometilfenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (36)
Figure imgf000034_0003
A partir de ácido (4-trifluorometilfenil)borónico con un rendimiento del 17 %; mp (MeOH) 267-270 °C; HPLC 99,9 %; LCMS (M+H) 281; el análisis calculado para C13H8F3N3O: C, 55,9; H, 3,0; N, 15,0; encontró C, 55,8; H, 2,8; N, 15,0 %.
5-(3-aminofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (37)
Figure imgf000034_0004
A partir de ácido (3-aminofenil)borónico con un rendimiento del 83 %; mp (MeOH/ H2O) 220-221 °C; HPLC 96,0 %; LCMS (M+H) 227; el análisis calculado para C12H10N4O: C, 63,7; H, 4,5; N, 24,8; C, 64, H, 4,5; N, 24,5 %.
3-(3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)benzoato de metilo (38)
Figure imgf000035_0001
A partir de ácido (3-(metoxicarbonil)fenil)borónico con un rendimiento del 28 %; mp (MeOH) 221-223 °C; HPLC 98,2 %; LCMS (M+H) 270; el análisis calculado para C14H11N3O3: C, 62,4; H, 4,1; N, 15,6; encontró C, 62,1; H, 4,1; N, 15,6 %.
5-(6-fluoropiridin-3-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (39)
Figure imgf000035_0002
A partir de ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico con un rendimiento del 37 %; mp (MeOH) 278-281 °C; HPLC 99,4 %; HRMS (ESI+) calculado para C11H8FN4O O 231,0677; encontró 231,0680.
5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (40)
Figure imgf000035_0003
A partir de ácido (2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)borónico con un rendimiento del 8,2 %; mp (MeOH) 195-198 °C; LCMS [M+H]=314; HPLC 98,5 %; el análisis calculado para C13H7CF3N3O: C, 49,2; H, 2,2; N, 13,4; encontró C, 49,7; H, 2,1; N, 13,3 %.
Método 6. Procedimiento representativo y ejemplos adicionales
6-(4-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (70)
Figure imgf000036_0001
Una mezcla de ácido 2,6-dicloronicotínico (1,0 g, 5,21 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (0,96 g, 1,15 mmol, 1,2 eq) K2CO3 (2,5 g, 3,5 eq) en dimetoxietano (6 mL), EtOH (6 mL) y H2O (6 mL) se desgasificó con N2, luego se añadió Pd(dppf)Cl2 (180 mg) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h en N2. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el sólido resultante se agitó en EtOAc y se filtró. El sólido recogido se disolvió en una pequeña cantidad de agua y la solución se acidificó cuidadosamente con HCl 2M. El precipitado resultante se filtró y las aguas madres se extrajeron adicionalmente con EtOAc y se secaron (Na2SO4). La evaporación del disolvente dio material adicional. Ambos sólidos se combinaron y recristalizaron en MeOH/DCM para dar ácido 2-cloro-6-(4-metoxifenil)nicotínico (196 mg, 16 %); 1H RMN [(CD3)2SO] 613,62 (br, 1H, CO2H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,03 (s, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H, OCH3). Esto se usó directamente sin purificación adicional.
Una mezcla de ácido 2-cloro-6-(4-metoxifenil)nicotínico (196 mg, 0,74 mmol) y SOCl2 (10 mL) con una traza de DMF se sometió a reflujo durante 2 h. El exceso de SOCl2 se eliminó al vacío y el residuo resultante se disolvió en 1,4-dioxano seco y se enfrió en hielo. Se añadió NH3 acuoso (10 mL) y la solución se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 2-cloro-6-(4-metoxifenil)nicotinamida (153 mg, 78 %); 1H RMN [(CDa)2SO] 68,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,01 (brs, 1 H), 7,98-7,91 (m, 2H), 7,73 (brs, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,83 (s, 3 H). Esto se usó directamente sin purificación adicional.
Se sometió a reflujo 2-cloro-6-(4-metoxifenil)nicotinamida (153 mg, 0,58 mmol) en una mezcla de tolueno (3 mL) y POCl3 (0,5 mL) durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C y se basificó cuidadosamente con K2CO3 acuoso y se extrajo con EtOAc, luego se secó (Na2SO4). La evaporación del disolvente y la cromatografía del residuo (SiO2/0-20 % éter de petróleo/EtOAc) dieron 2-cloro-6-(4-metoxifenil)nicotinonitrilo (120 mg, 84 %); 1H RMN (CDCla) 68,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H). Esto se usó sin purificación adicional.
El cierre del anillo de 2-cloro-6-(4-metoxifenil)nicotinonitrilo mediante el uso de ácido acetohidroxámico y KOtBu en DMF, de acuerdo con el método general 1, dio (70) con un rendimiento del 57 %, mp (DCM/MeOH) 249-252 °C, 1H RMN [(CDa)2SO] 68,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (brd, J = 9,0 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (brd, J = 9,0 Hz, 2H), 6,60 (s, 2H, NH2), 3,84 (s, 3H, OCH3); HPLC 96,4 %; LCMS [M+H]=242,5; el análisis calculado para C13H11N3O2: C, 64,7; H, 4,6, N, 17,4; encontró C, 64,4; H, 4,4; N, 17,4 %.
6-(4-fluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (71)
Figure imgf000037_0001
Un acoplamiento de Suzuki similar de ácido 2,6-dicloronicotínico con ácido (4-fluorofenil)borónico dio ácido 2-cloro-6-(4-fluorofluorofenil)nicotínico con un rendimiento del 49 %; 1H RMN [(CD3)2SO] 5 13,72 (br s, 1H), 8,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (br dd, J = 9,0, 5,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,9 Hz, 1H). Esto se usó directamente sin purificación adicional.
Reacción de ácido 2-cloro-6-(4-fluorofenil)nicotínico con cloruro de tionilo seguido de reacción con NH3 acuoso dio 2-cloro-6-(4-fluorofenil)nicotinamida; 1H RMN [(CD3)2SO] 58,17-8,13 (m, 2H), 8,05-8,36 (m, 2H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (br s, 1 H), 7,38-7,34 (m, 2H). Este se sometió a reflujo en POCb/tolueno para dar 2-cloro-6-(4-fluorofenil)nicotonitrilo con un rendimiento del 83 % en dos etapas; 1H RMN [(CD3)2SO] 58,55 (d, J = 8. 2 Hz, 1 H), 8,26-8,21 (m, 3H), 7,43-7,37 (m, 2H).
La reacción de 2-cloro-6-(4-fluorofenil)nicotonitrilo con ácido acetohidroxámico y KO‘Bu en DMF dio (71) con un rendimiento del 21 %, MP (DCM/éter de petróleo) 265-268 °C; 1H RMN [(CD3)2SO]5 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 9,0, 5,5 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (s, 2H); HPLC 99,8 %; el cálculo analizado para C12H8FN3O; C, 61,7; H, 3,7; N, 18,0; encontró C, 61,8; H, 3,6; N, 18,1 %.
6-(2,4-diclorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (72)
Figure imgf000037_0002
Un acoplamiento de Suzuki similar de ácido 2,6-dicloronicotínico y ácido (2,4-diclorofenil)borónico seguido de tratamiento con cloruro de tionilo y NH3 acuoso dio 2-cloro-6-(2,4-diclorofenil)nicotinamida. La reacción de este con POCl3/tolueno bajo reflujo dio 2-cloro-6-(2,4-diclorofenil)nicotinonitrilo con un rendimiento global del 15 %; 1H RMN [(CD3)2SO 58,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H); LCMS [M+H]=279.
La reacción de 2-cloro-6-(2,4-diclorofenil)nicotinonitrilo con ácido acetohidroxámico y KO‘Bu en DMF dio (72) con un rendimiento del 41 %, mp (DCM/éter de petróleo) 231-233 °C; 1H RMN [(CD3)2SO 58,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H); HPLC 99,3 %; el análisis calculado para C12H7Ch N3O: C, 51,5; H, 2,5; N, 15,0; encontró: C, 51,6; H, 2,4; N, 15,1 % 6-(2,4-difluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (73)
Figure imgf000038_0001
Un acoplamiento de Suzuki similar de ácido 2,6-dicloronicotínico y ácido (2,4-difluorofenil)borónico seguido de cloruro de tionilo/NH3 acuoso dio 2-cloro-6-(2,4-difluorofenil)nicotinamida y el tratamiento de este material con POCl3/tolueno bajo reflujo dio 2-cloro-6-(2,4-difluorofenil)nicotinonitrilo con un rendimiento del 19 %; 1H RMN [(CD3)2SO] 68,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,08-7,99 (m, 2H), 7,50 (ddd, J = 11,8, 9,2, 2,5 Hz, 1H), 7,34-7.29 (m, 1H).
La reacción de 2-cloro-6-(2,4-difluorofenil)nicotinonitrilo con ácido acetohidroxámico y KO‘Bu en DMF dio (73) con un rendimiento del 74 %, mp (DCM/éter de petróleo) 235-238 °C; 1H RMN [(CD3 )2SO 68,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,9, 6,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 11,7, 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,71 (s, 2H); HPLC 97,8 %.
6-(2-tienil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (74)
Figure imgf000038_0002
Un acoplamiento Suzuki similar de ácido 2,6-dicloronicotínico y ácido 2-tienilborónico, seguido de la elaboración del producto como se describió anteriormente, dio (74), mp 241-244 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 68,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 3,7, 1,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 5,0, 3,7 Hz, 1H), 6,6 (br s, 2H). HPLC 99,2 %; LCMS [M+H]=218.
6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (75)
Figure imgf000038_0003
Un acoplamiento de Suzuki similar de ácido 2,6-dicloronicotínico y ácido (1 -metil-1H-pirazol-5-il)borónico, seguido de la elaboración del producto como se describió anteriormente, dio (75); 1H RMN [CD3OD] 6
8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,27 (s, 3H); HPLC 97 %; ESI+ encontró 216,0872, C10H9N5O requiere 216,0880.
Método 7. Ejemplo representativo
Figure imgf000039_0001
A una solución formada al añadir sodio (129 mg, 5,6 mmol) a MeOH seco (3 mL) a 20 °C, se añadió 6-cloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (16 mg, 0,09 mmol) y la solución se agitó a 20 °C durante 20 h. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo resultante se agitó en H2O (10 mL) para dar un precipitado blanco, que se filtró, se lavó con H2O y se secó a 100 °C para dar 6-metoxiisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (41) (7 mg, 46 %), mp (H2O), 213-215 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 68,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,42 (bs, 2H, NH2), 3,91, (s, 3H, OCH3), HPLC 99,8 %; HRMS (ESI+) calculado para C7H8N3O2 166,0611; encontró 166,0606.
Método 7 ejemplos adicionales
6-(3-(dimetilamino)propoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (76)
Figure imgf000039_0002
Similarmente a partir de 6-cloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina y N,N-dimetilaminopropanol con un rendimiento del 33 %, mp (DCM/éter de petróleo) 164-166 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 68,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,41 (brs, 2H), 4,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,86 (p, J = 6,8 Hz, 1H); HPLC 99,7 %; HRMS (ESI+) calculado para C11H17N4O2 [M+H] 237,1346, encontró 237,1346.
6-(2-(dimetilamino)etoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (77)
Figure imgf000039_0003
Similarmente a partir de 6-cloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina y N,N-dimetilaminoetanol con un rendimiento del 43 %, mp DCM/éter de petróleo) 168-170 °C; 1H RMN [(CD3)2SO] 68,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,42 (brs, 2H), 4,38 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H); HPLC 99,9 %; HRMS (ESI+) calculado para C10H15N4O2 [ M+H] 223,1190, encontró 223,1197.
6-(2-morfolinoetoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (78)
Figure imgf000039_0004
Similarmente a partir de 6-cloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina y 2-morfolinoetanol con un rendimiento del 24 %, mp (DCM/éter de petróleo) 151-153 °C; 1H RMN [CÜ3)2SO] 68,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,42 (brs 2H), 4,42 (brm, 2H), 3,56 (brm, 4H), 2,70 (brm, 2H), 2,40 (brm, 4H); HPLC 99,9 %; HRMS (ESI+) calculado para C12H17N4O3 [ M+H] 265,1295, encontró 265,1295.
Método general:
Figure imgf000040_0001
A una solución de B (2,0 eq) en DMF a 0 °C se le añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,9 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió A (1,0 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 6-16 h (controlada por TLC). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1) para dar el producto deseado.
Los siguientes compuestos C se prepararon por este método general:
Figure imgf000041_0001
Método 8. Procedimiento representativo
6-(metiltio)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (79) y 6-(metilsulfonil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (80)
Figure imgf000042_0001
La reacción de 6-cloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina y 3 equivalentes de tiometóxido de sodio en DMF a temperatura ambiente durante 18 h dio (79) con un rendimiento del 68 %, mp (DCM/MeOH) 230-233 °C; 1H RMN [(CDa)2SO] 68,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (brs, 2H), 2,56 (s, CHa); HPLC 99,3 %; HRMS (ESI+) calculado para C7H8N3OS [M+H] 182,0383; encontró 182,0380.
A una solución de (79) (18 mg, 0,1 mmol) en THF (3,0 mL) se le añadió ácido peracético (0,5 mL de una solución al 32 % en ácido acético) y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 30 h. Los disolventes se evaporaron a 20 °C y el residuo se diluyó con H2O, se alcalinizó con K2CO3, se extrajo en EtOAc y se secó sobre Na2SO4. La evaporación de los disolventes y cristalización del residuo de DCM/éter de petróleo dio (80) (19 mg, 89 % de rendimiento), mp (DCM/éter de petróleo) 231-234 °C; 1H RMN [(CD3 )2SO] 68,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 6,96 (brs, 2H), 3,35 (s, CH3); HPLC 98,5 %; LCMS encontró [M+H]=214.
Ácido 3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-6-carboxílico (81)
Figure imgf000042_0002
Se disolvió 6-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (48 mg, 0,32 mmol) en H2SO4 concentrado (5 mL) a 0 °C, luego se mezcló con CrO3 (160 mg, 1,6 mmol) se añadió y la agitación se continuó durante 20 h a 20 °C. A continuación, la mezcla se agitó en hielo y el precipitado resultante se filtró, se lavó con H2O y una mezcla 1:1 de éter de petróleo/DCM, luego se secó en el horno para dar 81 (8,0 mg, 14 %); 1H RMN [(CD3)2SO] 612,78 (br, 1H), 8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,81 (brs, 2H). HPLC 96 %. LCMS encontró [M+H]=178.
3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-6-carboxilato de metilo (82)
Se disolvió 6-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (248 mg, 1,66 mmol) en H2SO4 concentrado enfriado (10 mL) a 0 °C, luego se añadió CrO3 (350 mg, 3,5 mmol) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 3 días. Después de enfriar a 0°C, se añadió MeOH (1 mL) y la agitación se continuó a 20 °C durante 20 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y la evaporación de los disolventes seguido de la separación por HPLC del residuo dio 82 (44 mg), 1H RMN [(CD3)2SO] 68,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (brs, 2 H), 3,92 (s, 3H) el análisis calculado para C8H7N3O3: C, 49,7; H, 3,6; N, 21,7; encontró C, 49,8; H, 3,5; N, 21,8 %. HPLC 99,6 %.
Ensayo enzimático para la actividad de IDO1
La IDO1 humana recombinante (rhIDO1) se expresó y purificó a partir de cultivos de la cepa EC538 de E. coli transformada con plásmido pREP4 y pQE9-IDO. Las mezclas de reacción se prepararon en microplacas de 384 pocillos que contenían tampón de fosfato 50 mM, ascórbico 10 mM, azul de metileno 10 pM, catalasa 100 pg/mL, TRP 80 pM, Tween 20 al 0,01 % (v/v) mezclado con rhIDO1 (15 pL) a una concentración final de 9 nM en un volumen total de 30 pL de medio de ensayo. Las placas se incubaron a 37 °C durante 30 min y la reacción enzimática se terminó al añadir piperidina (200 mM) y se calentó a 65 °C durante 20 min. La intensidad de la fluorescencia se leyó a Aex 400 nm y Aem 500 nm. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO al 100 % y se prediluyeron en medio de ensayo antes de añadir rhIDO1. La inhibición de IDO1 (%) se calculó como
(Isffñní de ensayo de enzima no míiiíiiriral — |smní de enzima mhiíjtrin |)
Clsffñní de ensayo de enzima no wtfiiüirinl — |fffLsn>’o medio 5ffñní|)
Figure imgf000043_0001
Todos los experimentos se llevaron a cabo por triplicado y los análisis estadísticos se realizaron en Prism v5 (Graphpad Software, Inc., La Jolla, CA, EE. UU.).
Ensayo basado en células para la inhibición de IDO1
Para el ensayo de inhibición de la actividad celular de IDO1, se cultivaron células de carcinoma de pulmón de Lewis transfectadas para expresar IDO1 humana (LLTC-hIDO1) o murina (LLTC-mIDO1) con compuestos de ensayo a 37 °C, CO2 al 5 % durante 24 h. El sobrenadante de cultivo de cada pocillo se transfirió luego a una placa de 96 pocillos de fondo plano nueva, se mezcló con ácido tricloroacético (concentración final del 10 %) y se incubó durante 20 min a 60 °C. A continuación, las placas se centrifugaron (10 min a 2500 g) y los sobrenadantes se transfirieron y mezclaron 1:1 con 4-(dimetilamino)benzaldehído (20 mg/mL en ácido acético) en una nueva placa. Se leyó la absorbancia de cada pocillo a 480 nm y se calculó la concentración que inhibía el 50 % de la actividad enzimática celular.
La viabilidad de las células en cada pocillo en el mismo experimento se determinó mediante el uso del ensayo colorimétrico de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazolil-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT). Después de la eliminación del sobrenadante para la determinación de la inhibición de IDO1, las células se incubaron con MTT (500 pg/mL) hasta que se observó la formación de cristales. Las placas se centrifugaron durante 15 min a 2500 g y luego se descartó todo el sobrenadante de los pocillos. Se añadió DMSO (100 pL/pocillo) para disolver los cristales y luego se midió la absorbancia en cada pocillo a 570 nm. La viabilidad celular en cada pocillo se expresó como porcentaje de los controles no tratados. Se usaron cultivos por triplicado para todos los experimentos a menos que se indique lo contrario.
Los resultados de los ensayos se muestran en la siguiente tabla.
Actividad de los compuestos
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Intervalos de Actividad IC50: A; <1 pM, B; 1-10 pM, C; 10-100 pM, D; >100 pM
Ensayo basado en células para la inhibición de TDO
Para el ensayo de inhibición de TDO celular, se cultivaron células GL261 transfectadas para sobreexpresar TDO humano de longitud completa con compuestos de ensayo a 37 °C, CO2 al 5 % durante 24 h. El sobrenadante de cultivo de cada pocillo se transfirió luego a una placa de 96 pocillos de fondo plano nueva y se determinó el contenido de quinurenina como se describió anteriormente para el ensayo IDO1, y se calculó la concentración que inhibía el 50 % de la actividad enzimática celular.
La viabilidad de las células en cada pocillo en el mismo experimento se determinó mediante el uso del ensayo colorimétrico de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazolil-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT).
Los resultados del ensayo se muestran en la siguiente tabla.
Actividad de los compuesto
Figure imgf000045_0002
Intervalos de actividad IC50: A; <1 pM, B; 1-10 pM, C; 10-100 pM, D; >100 pM
Determinación de la inhibición del crecimiento tumoral
Los tumores se implantaron por vía subcutánea en ratones singénicos C57Bl/6 y se distribuyeron en diferentes grupos de tratamiento cuando los tumores alcanzaron un tamaño de aproximadamente 3x3 mm. Los compuestos se disolvieron en DMSO y la dosis en un volumen de 50 mL se administró mediante inyección diaria ip o sc. Los tumores se midieron cada dos días y los ratones se monitorearon hasta que se alcanzó el criterio de valoración ético humano.
Los resultados del estudio se muestran en la Figura 1 para el Compuesto 3, mediante el uso de la línea de carcinoma Lewis Lung TC que se transfectó para producir IDO1 humano. El volumen del tumor está en mm3. N=7 por grupo. -Indica significación mediante medidas repetidas Anova de una vía.
Determinación de los cambios en las relaciones de quinurenina a triptófano (K:T).
Las relaciones K:T en plasma y tumores de ratones con tumores GL-261-hIDO1 subcutáneos de 16 días (tamaño del tumor 15-20 mm) se determinaron mediante HPLC analítica 0,25 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h y 24 h después del tratamiento con 150 mg/kg Compuesto 3, n=3 por punto de tiempo. Grupo de control de vehículo DMSO (n = 21) combinado de 3 ratones, 0,25 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h y 24 h después del tratamiento con DMSO. * y ** denotan significación (p <0,05, p <0,01, respectivamente) mediante ANOVA de una vía y comparaciones múltiples de Sidak en comparación con los controles de DMSO.
Los resultados de este estudio se muestran en la Figura 2.
Determinación de sinergia en combinación con bloqueos de puntos de control inmunitarios.
La Figura 3 muestra la supervivencia hasta el criterio de valoración ético humano de un estudio con ratones con tumores sc GL261-hIDO1 tratados con vehículo (A); Compuesto 3 a 75 mg/kg (B) IP diariamente, al iniciar 8 días después de la implantación del tumor; anticuerpos anti-punto de control inmunitario (C) contra anti-PD1 (arriba: 250 pg/ratón IP los días 8, 11 y 14 después de la implantación del tumor) o anti-CTLA4 (abajo: 1 mg/ratón IP 6 días después de la implantación del tumor); o una combinación (D) del Compuesto 3 más el anticuerpo del punto de control inmunitario. Los valores de P indican una diferencia significativa por análisis de grado logarítmico en comparación con las curvas de supervivencia del vehículo. Las puntas de flecha de colores indican el programa de dosificación.
Los resultados de este estudio se muestran en la Figura 3.
Como se usa en la presente descripción, "que comprende" es sinónimo de "que incluye", "que contiene" o "caracterizado por" y es inclusivo o abierto y no excluye elementos o etapas de método adicionales no enumerados. Tal como se usa en la presente descripción, "que consiste en" excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en el elemento de reivindicación. Como se usa en la presente descripción, "que consiste esencialmente de" no excluye materiales o etapas que no afecten materialmente las características básicas y novedosas de la reivindicación.
Siempre que se proporcione un intervalo en la especificación, por ejemplo, un intervalo de temperatura, un intervalo de tiempo o un intervalo de composición, todos los intervalos intermedios y subintervalos, así como todos los valores individuales incluidos en los intervalos dados, están destinados a ser incluidos en la descripción. En la descripción y las reivindicaciones, "y/o" significa adicional o alternativamente. Además, cualquier uso de un término en singular también abarca las formas plurales.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    Una composición farmacéutica que comprende:
    un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    Figure imgf000047_0001
    (a) Z es N o N-óxido, tal como N, W es CR1, X es CR2 y Y es CR3; o
    (b) X es N o N-óxido, tal como N, W es CR1, Y es CR3 y Z es CR4; o
    (c) X y Z son ambos N o N-óxido, tal como N, W es CR1 y Y es CR3;
    R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de los siguientes grupos: H, halo, R, -OH, -OR, -OC(O)H, -OC(O)R, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR, -OC(O)NRR,-OP(O)(OH)2, -OP(O)(OR)2, -NO2, -NH2, -NHR, -NRR, -NHC(O)H, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NRR, -NRC(O)NHR, -SH, -SR, -S(O)H, -S(O)R, -SO2R, -SO2NH2, -SO2NHR, -SO2NRR, -CF3, -CHF2,-CH2F,-OCF3 ,-OCHF2 , -CN, -C=CH, -C=CR, -CH=CHR, -CH=CRR, -CR=CHR, -CR=CRR, -CO2H, -CO2R, -CHO, -C(O)R, -C(O)NH2, -C(O)NHR, -C(O)NRR, -CONHSO2H, -CONHSO2R, -CONRSO2R, alquilamino cíclico C3-C7, imidazolilo, alquilpiperazinilo C1-C6, morfolinilo y tiomorfolinilo;
    o R1 y R2 tomados juntos, o R2 y R3 tomados juntos, o R3 y R4 tomados juntos pueden formar un anillo de átomos de carbono de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente saturado o completamente insaturado que incluye opcionalmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de R;
    cada R se selecciona independientemente de cualquiera de los grupos definidos en los párrafos (a) y (b) a continuación:
    (a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y un grupo alquilo cíclico C3-7 opcionalmente sustituido; en donde uno o más sustituyentes opcionales para cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alquilo cíclico se seleccionan cada uno independientemente de los siguientes grupos: halo, -OH, -OR5 , -OC(O)R5, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR5, -OC(O)NR5R5, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OR5)2, -NO2, -NH2, -NHR5, -NR5R5, -N+(O-)R5R5, -NHC(O)H, -NHC(O)R5, -NR5C(O)R5, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NR5R5, -NR5C(O)NHR5, -SH, -SR5 , -S(O)H, -S(O)R5, -SO2R5, -SO2NH2, -SO2NHR5, -SO2NR5R5 , -CF3, -CHF2, -CH2F,-OCF3 ,-OCHF2 , -CN, -CO2H, -CO2R5, -CHO, -C(O)R5, -C(O)NH2, -C(O)NHR5 , -C(O)NR5R5, -CONHSO2H, -C(O)NHSO2R5, -C(O)NR5SO2R5, alquilamino cíclico C3-C7, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo cíclico C3-7, halo, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)NH2 -OC(O)NHR7, -OC(O)NR7R7, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OR7)2, -NO2, -NH2, -NHR7, -NR7R7 , -N+(O-) R7R7, -NHC(O)H, -NHC(O)R7, -NR7C(O)R7, -NHC(O)NH2,-NHC(O)NR7R7, -NR7C(O)NHR7, -SH, -SR7, -S(O)H, -S(O)R7, -SO2R7, -SO2NH2, -SO2NHR7,-SO2NR7R7 , -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3,-OCHF2, -CN, -CO2H, -CO2R7, -CHO, -C(O)R7 , -C(O)NH2, -C(O)NHR7, -C(O)NR7R7, -CONHSO2H, -C(O)NHSO2R7, -C(O)NR7SO2R7, un grupo arilo opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono y que tiene uno o más heteroátomos en su sistema de anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, N y S; y en donde uno o más sustituyentes opcionales para cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo se seleccionan cada uno independientemente de los siguientes grupos: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alquilo cíclico C3-7, halo, -OH, -OR8, -OC(O)R8, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR8, -OC(O)NR8R8 , -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OR8)2, -NO2, -NH2, -NHR8, -NR8R8, -N+(O)R8R8, -NHC(O)H, -NHC(O)R8 , -NR8C(O)R8, -NHC(O)NH2,-NHC(O)NR8R8, -NR8C(O)NHR8, -SH, -SR8 , -S(O)H, -S(O)R8, -SO2R8, -SO2NH2, -SO2NHR8,-SO2NR8R8, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -CN, -CO2H, -CO2R8, -CHO,-C(O)R8, -C(O)NH2, -C(O)NHR8, -C(O)NR8R8, -CONHSO2H, -C(O)NHSO2R8 y -C(O)NR8SO2R8 ; en donde cada R5, R7 y R8 se selecciona independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6 y un grupo alquilo cíclico C3-7; y
    (b) un grupo arilo opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono y que tiene uno o más heteroátomos en su sistema de anillos que se seleccionan cada uno independientemente de O, N y S; y en donde el uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de los mismos sustituyentes opcionales que los definidos en (a) anteriormente para R;
    R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de cualquiera de los grupos definidos en los párrafos (a) y (b) a continuación:
    (a) H, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; en donde el uno o más sustituyentes opcionales para cada uno de dichos alquilo, alquenilo y alquinilo se seleccionan cada uno independientemente de los siguientes grupos: halo, -OH, -OR11, -OC(O)R11, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR11, -OC(O)NR11R11, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OR11)2, -NO2, -NH2, -NHR11, -NR11R11, -N+(O)R11R11, -NHC(O)H, -NHC(O)R11, -NR11C(O)R11, -NHC(O)NH2 ,-NHC(O)NR11R11, -NR11C(O)NHR11, -SH, -SR11, -S(O)H, -S(O)R11, -SO2R11, -SO2NH2, -SO2NHR11, -SO2NR11R11, -CF3, -CHF2, -CH2F,-OCF3 , -OCHF2, -CN, -CO2H, -CO2R11, -CHO, -C(O)R11, -C(O)NH2, -C(O)NHR11, -C(O)NR11R11, -CONHSO2H, -C(O)NHSO2R11, -C(O)NR11SO2R11, alquilamino cíclico C3-C7, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos alquilamino cíclico C3-C7, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo cíclico C3-7, halo, -OH, -OR13, -OC(O)R13, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR13, -OC(O)NR13R13, -OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OR13)2 , -NO2 , -NH2 , -NHR13, -NR13R13 -N+(O)R13R13, -NHC(O)H, -NHC(O)R13, -NR13C(O)R13, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NR13R13, -NR13C(O)NHR13, -SH, -SR13, -S(O)H, -S(O)R13, -SO2R13, -SO2NH2, -SO2NHR13, -SO2NR13R13, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -CN, -CO2H, -CO2R13, -CHO, -C(O)R13, -C(O)NH2, -C(O)NHR13, -C(O)NR13R13, -CONHSO2H, -C(O)NHSO2R13 y -C(O)NR13SO2R13; en donde cada R11 y R13 se selecciona independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6 y un grupo alquilo cíclico C3-7; o
    (b) R9 y R10 tomados juntos pueden formar un anillo de átomos de carbono de 5 o 6 miembros parcialmente saturado o completamente insaturado que incluye opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de los mismos sustituyentes opcionales que los definidos en (a) anteriormente para R9 y R10;
    y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1, R2 , R3 y R4, cuando están presentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -O-R en donde R se selecciona de alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido (tal como fenilo), -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono y tiene uno o más heteroátomos en su sistema de anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, N y S.
  3. 3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde:
    (a) R1, R2 , R3 y R4 , cuando están presentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, alquilo C1-6, tal como metilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido; o
    (b) uno o dos de R1, R2, R3 y R4 , cuando están presentes, es H, y los otros R1, R2, R3 y R4 que no son H se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CF3 , -CHF2, -OCF3, -OCHF2, alquilo C1-6, tal como metilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido.
  4. 4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R3 está presente y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHr en donde R es arilo opcionalmente sustituido.
  5. 5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Z es N o N-óxido, tal como N, W es CR1, X es CR2 y Y es CR3, y R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -O-R en donde R es arilo opcionalmente sustituido, y -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido.
  6. 6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Z es N o N-óxido, tal como N, W es CR1, X es CR2 y Y es CR3, R1 es H y uno o ambos de R2 y R3 son distintos de H.
  7. 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde:
    (a) cada uno de R2 y R3 que es distinto de H se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR en donde R se selecciona de alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido, -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido; un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo sustituido, y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; o
    (b) cada uno de R2 y R3 que es distinto de H se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, alquilo C1-6 tal como metilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido.
  8. 8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 tomados juntos, o R2 y R3 tomados juntos, o R3 y R4 tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente saturado o completamente insaturado que incluye opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N o S y el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R, y los de R1, R2, R3 y R4 que no forman parte del anillo, se seleccionan independientemente de: H, halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, O-R en donde R es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono y que tiene uno o más heteroátomos en su sistema de anillo, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, N y S.
  9. 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
  10. 10. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R9 y R10 son ambos H.
  11. 11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Z es N o N-óxido, tal como N, W es CR1, X es CR2 y Y es CR3, y R9 y R10 son ambos H.
  12. 12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde:
    (a) R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, alquilo C1-6, tal como metilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido; o (b) uno o dos de R1, R2 y R3 es H, y los otros R1, R2 y R3 que no son H se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, alquilo C1-6, tal como metilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido; o
    (c) R1 es H, y uno de R2 y R3 es distinto de H, en donde cada uno de R2 y R3 que no es H se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, alquilo C1-6, tal como metilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido; o
    (d) R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OR en donde R es arilo opcionalmente sustituido y -NHR en donde R es arilo opcionalmente sustituido; o
    (e) R1 es H, y R2 y R3 forman un anillo de átomos de carbono de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente saturado o completamente insaturado que incluye opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S y el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R.
  13. 13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en:
    5-bromo-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (1)
    Isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (2)
    5-cloro-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (3)
    4.6- dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (4)
    4.5.6- trimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (5)
    5- bromoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (6)
    6- metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (7)
    5- cloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (8)
    Isoxazolo[5,4-b]quinolin-3-amina (9)
    5,6,7,8-tetrahidroisoxazolo[5,4-b]quinolin-3-amina (10)
    6- cloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (11)
    Isoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (12)
    4-fenilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (13)
    5- fluoroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (14)
    6- fenilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (15)
    5-yodoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (16)
    Isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina (17)
    N6,N6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (18)
    N4,N4-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,4-diamina (19)
    5-cloro-N3,4,6-trimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (20)
    5-cloro-N3,N3,4,6-tetrametilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (21)
    5-(3-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (22)
    5-(2-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (23)
    5-fenilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (24)
    5-(3-fluoro-4-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (25)
    5-(piridin-3-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (26)
    5-(piridin-4-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (27)
    2- (3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)fenol (28)
    4- (3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)fenol (29)
    5- (4-fluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (30)
    5-(3-fluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (31)
    5-(2,4-difluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (32)
    5-(3,5-difluoro-2-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (33)
    5-(2,4-diclorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (34)
    5-(2,3,4-triclorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (35)
    5-(4-(trifluorometilfenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (36)
    5-(3-aminofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (37)
    3- (3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)benzoato de metilo (38)
    5-(6-fluoropiridin-3-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (39)
    5- (2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (40)
    6- metoxiisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (41)
    6-cloro-4-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (42)
    Isoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (43)
    5- metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (44)
    5.6- dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (45)
    6- metil-4-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (46)
    6-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (47)
    6-isopropilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (48)
    5-nitroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (49)
    3- amino-6-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (50) 4- metoxiisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (51)
    5- (difluorometoxi)-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (52)
    3-amino-6-metilisoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (53)
    3- amino-6-(difluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (54) 5-fluoro-6-morfolinoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (55)
    N6-ciclopropil-5-fluoroisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (56)
    5- fluoro-N6,N6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (57)
    6- (furan-2-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (58)
    6.7- dihidro-5H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,5-e]piridin-3-amina (59)
    6.6- dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoxazolo[5,4-b]quinolin-3-amina (61)
    7.8- dihidro-5H-isoxazolo[5,4-b]pirano[3,4-e]piridin-3-amina (62)
    6-(metiltio)isoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (63)
    6-metilisoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (64)
    4- (metiltio)-6-fenilisoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (65)
    6-cloro-5-fluoroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (66)
    5.6- dicloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (67)
    6-cloro-4-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (68)
    5- (3-metoxiprop-1-in-1-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (69)
    6- (4-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (70)
    6-(4-fluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (71)
    6-(2,4-diclorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (72)
    6-(2,4-difluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (73)
    6-(2-tienil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (74)
    6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (75)
    6-(3-(dimetilamino)propoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (76)
    6-(2-(dimetilamino)etoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina(77)
    6-(2-morfolinoetoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (78)
    6-(metiltio)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (79)
    6-(metilsulfonil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (80)
    Ácido 3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridina-6-carboxílico (81)
    3- aminoisoxazolo[5,4-b]piridina-6-carboxilato de metilo (82)
    6-fenoxiisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (83)
    6-(2-clorofenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (84)
    6-(3-clorofenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (85)
    6-(4-clorofenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (86)
    6-(2-(trifluorometoxi)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (87)
    6-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (88)
    6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (89)
    6-(2-metoxifenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (90)
    6-(3-metoxifenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (91)
    6-(4-metoxifenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (92)
    6-(3-(trifluorometil)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (93)
    N6-fenilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (94)
    N6-(3-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (95) y
    N6-(4-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (96),
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  14. 14. Un compuesto de Fórmula I como se define en la reivindicación 1, seleccionado de lo siguiente:
    5-bromo-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (1)
    4.5.6- trimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (5) 5-cloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (8) 4- fenilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (13)
    5- fluoroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (14)
    6- fenilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (15)
    5-yodoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (16)
    N6,N6-dimetilisoxazolo¡5,4-b]piridina-3,6-diamina (18)
    N4,N4-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,4-diamina (19)
    5-cloro-N3,4,6-trimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (20)
    5-cloro-N3,N3,4,6-tetrametilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (21)
    5-(3-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (22)
    5-(2-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (23)
    5-(3-fluoro-4-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (25)
    5-(piridin-3-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (26)
    5-(piridin-4-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (27)
    2- (3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)fenol (28)
    4- (3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)fenol (29)
    5- (4-fluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (30)
    5-(3-fluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (31)
    5-(2,4-difluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (32)
    5-(3,5-difluoro-2-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (33)
    5-(2,4-diclorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (34)
    5-(2,3,4-triclorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (35)
    5-(4-(trifluorometilfenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (36)
    5-(3-aminofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (37)
    3- (3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)benzoato de metilo (38)
    5-(6-fluoropiridin-3-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (39)
    5- (2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (40)
    6- cloro-4-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (42)
    Isoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (43)
    5- metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (44)
    5.6- dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (45)
    6- metil-4-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (46)
    6-isopropilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (48)
    5-nitroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (49)
    3- amino-6-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo (50)
    4- metoxiisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (51)
    5- (difluorometoxi)-4,6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (52)
    3-amino-6-metilisoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (53)
    3-amino-6-(difluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (54)
    5-fluoro-6-morfolinoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (55)
    N6-ciclopropil-5-fluoroisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (56)
    5- fluoro-N6,N6-dimetilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (57)
    6- (furan-2-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (58)
    6.6- dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoxazolo[5,4-b]quinolin-3-amina (61)
    7,8-dihidro-5H-isoxazolo[5,4-b]pirano[3,4-e]piridin-3-amina (62)
    6-(metiltio)isoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (63)
    4- (metiltio)-6-fenilisoxazolo[5,4-d]pirimidin-3-amina (65)
    6-cloro-5-fluoroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (66)
    5,6-dicloroisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (67)
    6-cloro-4-(trifluorometil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (68)
    5- (3-metoxiprop-1-in-1-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (69)
    6- (4-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (70)
    6-(4-fluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (71)
    6-(2,4-diclorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (72)
    6-(2,4-difluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (73)
    6-(2-tienil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (74)
    6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (75)
    6-(3-(dimetilamino)propoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (76)
    6-(2-(dimetilamino)etoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina(77)
    6-(2-morfolinoetoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (78)
    6-(metiltio)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (79)
    6-(metilsulfonil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (80)
    Ácido 3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridina-6-carboxílico (81)
    3-aminoisoxazolo[5,4-b]piridina-6-carboxilato de metilo (82)
    6-fenoxiisoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (83)
    6-(2-clorofenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (84)
    6-(3-clorofenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (85)
    6-(4-clorofenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (86)
    6-(2-(trifluorometoxi)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (87)
    6-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (88)
    6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (89)
    6-(2-metoxifenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (90)
    6-(3-metoxifenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (91)
    6-(4-metoxifenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (92)
    6-(3-(trifluorometil)fenoxi)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-amina (93)
    N6-fenilisoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (94)
    N6-(3-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (95)
    N6-(4-metoxifenil)isoxazolo[5,4-b]piridina-3,6-diamina (96),
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  15. 15. Un compuesto de Fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, que incluye un ser humano.
  16. 16. Una combinación farmacéutica o kit, que comprende
    (a) un compuesto de Fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
    (b) uno o más agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en agentes quimioterapéuticos y agentes inmunomoduladores tales como vacunas contra el cáncer, moduladores de proteínas de puntos de control inmunitarios e inmunoterapias de células T adoptivas (por ejemplo, células T con receptor de antígeno quimérico (células CART)).
  17. 17. Un compuesto de Fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste en: una afección inflamatoria, una enfermedad infecciosa, una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia renal crónica, disfunción cognitiva posanestésica, una afección o trastorno relacionado con la salud reproductiva femenina y cataratas.
  18. 18. Un compuesto de Fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
  19. 19. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que está en forma de una formulación unitaria de dosificación adecuada para la administración por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o aerosol o rectal.
  20. 20. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y 19, que está en forma de:
    (i) un comprimido, donde el compuesto de fórmula I se mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables;
    (ii) una cápsula de gelatina dura, en donde el compuesto de fórmula I se mezcla con un diluyente sólido inerte;
    (iii) una cápsula de gelatina blanda, en donde el compuesto de fórmula I se mezcla con agua o un medio oleoso;
    (iv) una suspensión acuosa, en donde el compuesto de fórmula I se mezcla con un agente de suspensión o un agente dispersante o humectante;
    (v) un polvo o gránulo dispersable, en donde el compuesto de fórmula I se mezcla con un agente de suspensión o un agente dispersante o humectante y uno o más conservantes;
    (vi) una suspensión oleosa, en donde el compuesto de fórmula I se suspende en un aceite vegetal o mineral;
    (vii) una emulsión de aceite en agua, que comprende una fase oleosa que es un aceite vegetal o un aceite mineral;
    (viii) un jarabe, donde el compuesto de fórmula I se formula con agentes edulcorantes; o
    (ix) un supositorio, en donde el compuesto de fórmula I se mezcla con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero líquido a temperaturas rectales.
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