KR102653960B1 - 암 치료를 위한 면역체크포인트 억제제의 병용 요법 - Google Patents

암 치료를 위한 면역체크포인트 억제제의 병용 요법 Download PDF

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Abstract

암 치료를 위한 면역체크포인트 억제제의 병용 요법에 관한 것으로, 구체적으로, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 2종 이상의 다른 항암제(예를 들면, 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체 또는 항 CTLA4 항체)와 3중 병용 투여 시 항암에 대한 현저한 시너지 효과가 나타나, 암 치료에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.

Description

암 치료를 위한 면역체크포인트 억제제의 병용 요법{IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR COMBINATION THERAPY FOR TREATING CANCER}
암 치료를 위한 면역체크포인트 억제제의 병용 요법에 관한 것이다.
인돌아민 2,3-다이옥시게나제(Indoleamine 2,3-dioxigenase; IDO)는 활성화된 마크로파지 및 다른 면역-조절 세포에 의해 생성된 면역-조절 효소이다(또한, 많은 종양 세포에 의해 면역 반응에서 벗어나기 위한 전략으로서 이용될 수 있다). 인간에서 유전자 IDO(또한 IDO1 및 INDO로서 공지됨)에 의해 코딩되고, 중추 신경계(CNS), 부고환, 장, 흉선, 기도, 비장, 췌장, 태반, 수정체 및 신장 뿐만 아니라 마이엘로이드 세포, 예컨대 마크로파지, 덴드리트 세포 및 마이크로글리알(microglial) 세포를 비롯한 많은 조직에서 발현된다. 이는 N-폼일-카이누레닌으로의 트립토판 이화작용에서의 제1 속도-제한 단계에 촉매 작용할 수 있다. 트립토판 및 이의 유도 대사산물의 결핍은 잠재적 면역 억제를 일으켜 T 세포 성장 및 활성화, T 세포 세포자멸의 유도 및 조절 T 세포의 증가를 일으킬 수 있다(문헌[FASEB J. 1991, 5, 2516-2522]). 트립토판-카이누레닌 대사 경로는 선천성 및 적응성 면역에 중요한 것으로 증명되었다. 트립토판 2,3-다이옥시게나제(Tryptophan 2,3-dioxygenase; TDO 또는 TDO2)는 또한 트립토판-카이누레닌 대사 경로를 따라 트립토판을 분해하는 비관련성 간 효소이다. 인간에서 이는 유전자 TDO에 의해 코팅되고, 간, 태반, 및 뇌에서 높은 수준으로 발현된다. 이는 트립토판- 카이누레닌 대사 경로를 따라 트립토판 분해의 제 1 속도-제한 단계를 촉매 작용할 수 있어서, 전신 트립토판 수준을 조절할 수 있고, 동일한 반응이 IDO에 의해서 촉매 작용된다.
많은 전임상적 연구에서 이런 면역 관용(immune tolerance) 경로가 암, 자가면역, 감염, 이식 거부 및 알러지에 관여되는 것을 밝혔다. 증가된 IDO 활성은 암 증식 및 전이에 중요한 역할을 한다. 종양 특이적 세포독성 T 림포사이트의 불활성화를 초래할 수 있고, 이는 이후 암 세포를 공격하는 이의 능력을 소실케 할 수 있음이 밝혀졌다. 실제로, IDO의 과-발현은, 전립선암, 결직장(colorectal)암, 자궁경부암, 위암, 난소암, 뇌암 및 폐암을 비롯한 많은 인간 암에서 발견된다. IDO의 억제는 종양에 의해 억제되는 면역 기능을 역전(reverse)시킬 수 있어서, 효과적인 항-종양 면역성을 생성할 수 있다. IDO 억제제가 면역 기능을 증진시키는 T 세포를 활성화시킬 수 있기 때문에, IDO 억제제는, 암 약물 내성 및 거부, 만성 감염, HIV 감염 및 AIDS, 자가 면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 면역 관용 및 태아 거부(fetus rejection)의 방지를 비롯한 많은 영역/질환에서 치료 효과를 가질 수 있다. IDO 억제제는 또한 신경 장애 또는 뉴로신키아트릭(neurosychiatric) 장애, 예컨대 우울증의 치료에 사용될 수도 있다(문헌[Protula, et al, 2005, Blood，106:238290]；[Munnet al, 1998, Science 281:11913]).
또한, 전임상 및 임상 연구에서 IDO의 억제가 면역성을 증진시키고, 종양 및 면역-억제에 의해 유발되는 다른 질환에 대한 다양한 화학요법제의 효능을 개선할 수 있음을 보였다(문헌[C. J. D. Austin and L. M. Rendina, Drug Discovery Today 2014, 1-9]). IDO-/- 넉-아웃(knock-out) 마우스는 생존하면서 건강한데, 이는 IDO의 억제가 심각한 기작-기반 독성을 일으키지 않을 것임을 암시한다.
또한, TDO의 발현은 암, 정신분열증, 우울증 및 양극성 장애를 비롯한 질환에 관련되고, TDO가 간암종, 흑색종 및 방광암을 비롯한 다양한 인간 암에서 검출된다. TDO는 종양 면역억제에 중요한 역할을 한다. TDO의 존재는 트립토판 수준의 소진 및 생활성 대사산물의 생성에 의해 숙주의 면역계에서 종양 관용을 유도한다. 트립토판의 소진은 T 세포 증식을 감소시키는 반면, TDO-유도 카이누레닌은 항-종양 면역 반응을 억제하고, 종양 세포 생존 및 이동성을 촉진한다. TDO 억제제에 의한 전신 차단(systemic blockade)은 TDO 발현 종양을 거부하는 마우스의 능력을 회복시킨다. 이런 연구는 면역 관용 및 종양 진행에서의 TDO에 대한 실질적 역할을 암시하고, TDO의 억제는 종양-유발 면역 내성을 극복하는 면역계를 재활성화시킬 수 있음을 암시한다(문헌[Nature, 2011, 478, 197-203]). 또한, TDO 기능에서의 변화는 정신분열증 및 정동 장애의 발병기전과 관련있고, 이 경로는 인지 질환, 예컨대 양극성 장애 및 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머, 운동 신경 질환, 예컨대 다발 경화증, 헌팅턴병 또는 파킨슨병에서의 치료 표적으로서 고려된다(문헌[J. Neurosci. 2007, 27, 12884-12892], [Stone TW, 2013, Br J of Pharmacol, 169(6): 1211-27]).
이에, IDO/TDO 관련 질환의 치료 및 예방을 위한 IDO 및/또는 TDO 소 분자 억제제가 개발이 필요한 실정이다.
한편, 항원제시 및 T세포 감작(priming)이 잘 일어나지 않는 저면역원성 종양(non-inflamed tumor)의 경우에는 제 1형 인터페론 반응 관련 유전자의 발현이 감소되어 있으며, 면역 체크포인트 억제제 치료에 반응을 하지 않아, 저면역원성 종양의 분자생물학적 특성을 파악하고 이를 고면역원성 종양으로 전환하는 방법을 개발하는 것이 필요하다.
또한, 면역 체크포인트 억제제는 치료반응이 좋은 30%의 환자에서는 오랜 기간 유지되는 강력한 항암 반응을 보이지만, 치료반응이 없는 70%의 환자에선 치료 초기(대개 8주이내)에 암이 진행한다는 문제점이 있으며, 치료 반응을 보이는 30%의 환자에서도 면역억제 암 미세환경으로 인하여 극대환 치료 효과를 나타내지 못하고 있어, 적절한 병합 파트너 약물의 개발이 필요한 실정이었다.
일 양상은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 약학적 조성물은 2종 이상의 다른 항암제를 더 포함하는, 약학적 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
.
다른 양상은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 약학적 조성물은 2종 이상의 다른 항암제와 병용 투여되는 것인, 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로서,
상기 건강기능식품은 2종 이상의 다른 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 더 포함하는, 건강기능식품을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로서,
상기 건강기능식품은 2종 이상의 다른 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품과 병용 섭취되는 것인, 건강기능식품을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 2종 이상의 다른 항암제를 그를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도로서,
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 2종 이상의 다른 항암제와 병용 투여되는 것인, 용도를 제공하는 것이다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개개의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하학적 이성질체의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 입체 이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(high pressure liquid chromatography, HPLC) 및 키랄 염(chiral salt)의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있고; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 실질적으로 다른 이성질체를 포함하지 않는 개개의 이성질체로서, 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 본원에 기재된 화합물을 추가로 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에 기재된 치환기의 예시적인 목록에 의해 임의의 방식으로 제한되도록 의도된 것은 아니다.
일 양상은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 R1은 치환 또는 비치환된 아릴기이며;
상기 R2는 치환 또는 비치환된 5각 헤테로 고리 방향족 화합물이다.
용어 "아릴(aryl)"은 방향족 고리 시스템에서 제공된 6 내지 14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 시클릭 배열에서 공유된 6개, 10개 또는 14개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼("C6-14 아릴")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C10 아릴"; 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 아릴 고리가, 상기 정의된 바와 같이, 라디칼 또는 부착점이 아릴 고리 상에 있는 하나 이상의 카보시클릴 또는 헤테로시클릴기와 융합되어 있는 고리 시스템을 포함하며, 이 같은 경우에 탄소 원자의 개수는 계속해서 아릴 고리 시스템 내의 탄소 원자의 개수를 나타낸다. 달리 명시하지 않는 한, 아릴기의 각각의 예는 독립적으로 선택적으로 치환, 즉 비치환되거나("비치환된 아릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴기는 비치환된 C6-14 아릴이다.
용어 “5각 헤테로 고리 방향족 화합물”은 방향족 고리 시스템에서 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원의 모노시클릭 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 시클릭 배열에서 공유된 6개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원의 헤테로아릴기는 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 갖는 예시적인 5원의 헤테로아릴기는 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일 및 이소티아졸일을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조 내의 1 초과의 위치가 치환되는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 서로 상이하다. "치환된"이란 용어는 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 이용한 치환을 포함하는 것으로 고려되며, 이때 본원에 기재된 임의의 치환기는 안정한 화합물의 형성을 초래한다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 이러한 모든 조합을 고려한다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 만족시키며 안정한 모이어티의 형성을 초래하는, 본원에 기재된 바와 같은 수소 치환기 및/또는 임의의 적절한 치환기를 가질 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 R1은 하기 화학식 2의 화합물이며,
상기 R2는 하기 화학식 3의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬기 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 것이며;
상기 R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 O, S, C-H, N, N-H, N-CH3로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나이며;
상기 R5 및 R6의 결합이 단일결합인 경우, R6 및 R7의 결합은 이중결합이며, 상기 R5 및 R6의 결합이 이중결합인 경우, R6 및 R7의 결합은 단일결합이다.
용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소기의 라디칼("C1-10 알킬")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다("C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1개의 탄소 원자를 갖는다("C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알킬"). C1-6 알킬의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), 프로필(C3)(예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸(C4)(예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸), 펜틸(C5)(예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, 3급 아밀) 및 헥실(C6)(예를 들어, n-헥실)을 포함한다. 알킬기의 추가적인 예는 n-헵틸(C7), n-옥틸(C8) 등을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 알킬기의 각각의 예는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 알킬"), 하나 이상의 치환기(예를 들어, F와 같은 할로겐)로 치환된다("치환된 알킬").
또한, 일 양상에 있어서, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
상기 R2는 하기 화학식 4 내지 9의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물일 수 있다:
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
.
일 구체예에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 10 내지 15로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다;
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 15]
.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 천연으로부터 유래될 수도 있고, 공지의 유기 합성 방법을 이용하여 합성될 수도 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 비단백질 화합물, 펩티드, 식물 유래 조직이나 세포의 추출물, 미생물(예를 들어 세균류 또는 진균류, 그리고 특히 효모)의 배양으로 얻어진 생산물일 수 있다.
용어 “염”은 일 양상에 따른 특정 화합물과 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용해서 조제되는 염을 의미한다.
또한, 일 양상에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염은 IDO(Indoleamine 2,3-dioxigenase) 및/또는 TDO(Tryptophan 2,3-dioxygenase)의 활성을 억제하는 것일 수 있다.
또 다른 양상은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
.
치환기에 대해서는 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란, 일 양상에 따른 특정 화합물과 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용해서 조제되는 염을 의미한다. 상기 화합물이 상대적으로 산성 관능기를 포함할 때, 순수 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 염기를 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉시킴으로써 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민, 혹은 마그네슘의 염 또는 유사한 염이 포함된다. 상기 화합물이 상대적으로 염기성 관능기를 포함할 때, 순수 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 산을 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉시킴으로써 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염산, 브롬화 수소산, 질산, 탄산, 탄산 수소 이온, 인산, 인산 1수소 이온, 인산 2수소 이온, 황산, 황산 수소 이온, 요오드화 수소산 또는 아인산 등의 무기산의 염, 그리고 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 안식향산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산 등의 유기산의 염을 들 수 있고, 나아가 아미노산(예를 들면 아르기닌 등)의 염 및 글루쿠론산 등의 유기산의 염도 포함된다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 산성 또는 염기성 부분을 포함하는 모체 화합물로부터 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로 이러한 염은 수중 또는 유기 용매 중 또는 이 2종의 혼합물 중에서, 이들 화합물의 유리산 또는 염기의 형태를 화학량론적으로 적량인 염기 또는 산과 반응시켜서 조제된다. 일반적으로 에테르, 아세트산에틸, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비수성 매질이 바람직하다.
용어 "예방"은 일 양상에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 개체의 암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
용어 "치료"는 일 양상에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 개체의 암에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미할 수 있다.
일 양상에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 IDO(Indoleamine 2,3-dioxigenase) 및/또는 TDO(Tryptophan 2,3-dioxygenase)의 활성을 억제하여 암의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
상기 약학적 조성물은 유효성분을 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하여 약학적 조성물로 제공될 수 있다.
구체적으로, 상기 담체는 예를 들어, 콜로이드 현탁액, 분말, 식염수, 지질, 리포좀, 미소구체(microspheres) 또는 나노 구형입자일 수 있다. 이들은 운반 수단과 복합체를 형성하거나 관련될 수 있고, 지질, 리포좀, 미세입자, 금, 나노입자, 폴리머, 축합 반응제, 다당류, 폴리아미노산, 덴드리머, 사포닌, 흡착 증진 물질 또는 지방산과 같은 당업계에 공지된 운반 시스템을 사용하여 생체 내 운반될 수 있다.
상기 약학적 조성물이 제제화될 경우에는 통상적으로 사용하는 윤활제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있고, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calciumcarbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propyleneglycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로 제라틴 등이 사용될 수 있고, 점안제 형태로 제조 시 공지의 희석제 또는 부형제 등이 사용될 수 있다.
또한, 일 실시예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 2종 이상의 다른 항암제를 더 포함할 수 있다.
또한, 일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물은 단독 투여 또는 다른 항암제와 병용 투여되는 것일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 종래에 알려져 있는 암의 예방 또는 치료용 조성물 또는 기존의 다른 항암제와 혼합되어 제공될 수 있고, 상기 다른 항암제는 종래에 알려져 있는 암의 예방 또는 치료용 조성물, 기존의 항암제 또는 새롭게 개발되는 항암제일 수 있다.
상기 약학적 조성물이 암의 예방 또는 치료 효과를 가지는 다른 항암제를 포함하는 경우, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양이 혼합되는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 다른 항암제는 IDO 억제제(Indoleamine 2,3-dioxigenase inhibitor), TDO 억제제(Tryptophan 2,3-dioxygenase inhibitor), PD1 억제제(Programmed cell death protein 1 inhibitor) 및 CTLA4 억제제(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitor)로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 제제일 수 있고, 구체적으로 면역 관문 억제제(Immune checkpoint inhibitor) 중 하나인 PD-1 억제제(Programmed cell death 1 inhibitor)(예를 들면, 항 PD-1 항체, PD-L1 억제제 (Programmed cell death Ligand 1 inhibitor)(예를 들면, 항 PD-L1 항체) 또는 CTLA4 억제제(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitor)(예를 들면, 항 CTL4 항체)일 수 있다.
PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, LY3300054, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
CTLA4 억제제는 이필리무맙, 트레멜리무맙 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 약학적 조성물이 다른 항암제를 더 포함하는 경우, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염만을 유효성분으로 포함하는 경우보다 항암 효과, 즉 종양 성장 억제, 면역활성 등의 효과가 보다 현저해지는 시너지 효과가 나타날 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "병용 요법" 또는 "병용 치료(combined treatment)" 또는 "병용하여(in combination)"는 적어도 2개의 별개의 치료제들을 사용한 임의 형태의 동시 또는 병행 치료를 지칭한다.
병용 요법의 성분들은 동시에, 순차적으로 또는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 성분들은 상이한 복용량으로 또는 상이한 투여 빈도로 또는 상이한 경로를 통해 적절한 방식으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "동시에 투여되는"은 특별히 제한되지 않으며, 병용 요법의 성분들이 예를 들면 혼합물로서 또는 즉시 이어지는 순서로 실질적으로 동시에 투여되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "순차적으로 투여되는"은 특별히 제한되지 않으며, 병용 요법의 성분들이 동시에 투여되지 않고, 투여 사이에 특정한 시간 간격을 두고 하나씩 차례로 또는 무리지어 투여됨을 의미한다. 시간 간격은 병용 요법의 성분들의 각각의 투여 사이에서 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들면, 2분 내지 96시간, 1일 내지 7일 또는 1주, 2주 또는 3주의 범위에서 선택될 수 있다. 일반적으로, 투여 사이의 시간 간격은 수 분 내지 수 시간, 예를 들면 2분 내지 72시간, 30분 내지 24시간, 또는 1 내지 12시간 범위일 수 있다. 추가의 예는 24 내지 96시간, 12 내지 36시간, 8 내지 24시간, 및 6 내지 12시간 범위의 시간 간격을 포함한다.
용어 "투여"란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, "개체"란 암을 보유할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 생물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
일 양상에 있어서, 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
상기 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1 내지 400 mg/kg/day로, 구체적으로 1 내지 400 ㎎/kg/day, 1 내지 300 ㎎/kg/day, 1 내지 250 ㎎/kg/day, 100 내지 400 ㎎/kg/day, 100 내지 300 ㎎/kg/day, 100 내지 250 ㎎/kg/day, 150 내지 400 ㎎/kg/day, 150 내지 300 ㎎/kg/day 또는 150 내지 250 ㎎/kg/day로 투여될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 1 내지 400 mg/kg/day로 투여되는 경우, 보다 종양 억제 효과를 우수하게 나타낼 수 있으며, 종양 내 CD8+ T 세포의 증가를 유도하여 면역적 활성을 높일 수 있으며, 400 mg/kg/day 초과량으로 투여되는 경우 사망에 이를 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물의 투여는 하루에 한 번 투여되는 것일 수도 있고, 수 회 나누어 투여되는 것일 수도 있다. 구체적으로 7일 기준 6일 투여 후 1일 휴식, 5일 투여 후 2일 휴식 또는 4일 투여 후 3일 휴식 주기로 투여되는 것일 수 있고, 보다 구체적으로 5일 투여 후 2일 휴식 주기로 투여되는 것일 수 있다.
상기 약학적 조성물이 휴식 없이 투여되는 경우, 약물의 독성에 따라 비장이 증대해질 수 있으며, 7일 기준 휴식이 3일 초과인 경우에는 약효가 약해져 종양 성장 억제 효과를 효과적으로 얻지 못할 수 있다.
구체적으로, 상기 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율, 배설 속도, 질병 종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라 증감될 수 있다.
용어 "암(cancer)"은 제어 불가능하게 증식하며 정상적인 신체 조직을 침투하고 파괴하는 능력을 갖는 비정상적인 세포의 발생을 특징으로 하는 질병의 부류를 지칭한다.
상기 암은 청각 신경종(acoustic neuroma); 선암종(adenocarcinoma); 부신암(adrenal gland cancer); 항문암(anal cancer); 혈관육종(angiosarcoma)(예를 들어, 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프혈관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 혈관육종(hemangiosarcoma)); 충수암(appendix cancer); 양성 단세포군 감마글로불린병증(monoclonal gammopathy); 담도암(biliary cancer)(예를 들어, 담관 암종(cholangiocarcinoma)); 방광암(bladder cancer); 유방암(breast cancer)(예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종(papillary carcinoma), 유선암(mammary cancer), 유방의 수질 암종(medullary carcinoma)); 뇌암(brain cancer)(예를 들어, 수막종(meningioma), 교모세포종(glioblastoma), 신경교종(glioblastoma)(예를 들어, 성상 세포종(astrocytoma), 핍지교종(oligodendroglioma)), 수모세포종(medulloblastoma)); 기관지암(bronchus cancer); 유암 종양(carcinoid tumor); 자궁경부암(cervical cancer)(예를 들어, 자궁경부선암종(cervical adenocarcinoma)); 융모암종(choriocarcinoma); 척색종(chordoma); 머리인두종(craniopharyngioma); 결장암(colorectal cancer)(예를 들어, 대장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 직결장 선암종(colorectal adenocarcinoma)); 연결 조직 암(connective tissue cancer); 상피 암종(epithelial carcinoma); 상의 세포종(ependymoma); 내피세포육종(endotheliosarcoma)(예를 들어, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다발성 특발성 출혈 육종(multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma)); 자궁 내막암(endometrial cancer)(예를 들어, 자궁암(uterine cancer), 자궁 육종(uterine sarcoma)); 식도암(esophageal cancer)(예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종(Barrett's adenocarcinoma)); 유윙 육종(Ewing's sarcoma); 안암(ocular cancer)(예를 들어, 안내 흑색종(intraocular melanoma), 망막아종(retinoblastoma)); 가족성 과호산구증가증(familiar hypereosinophilia); 담낭암(gall bladder cancer); 위암(gastric cancer)(예를 들어, 위 선암(stomach adenocarcinoma)); 위장관 기질적 종양(gastrointestinal stromal tumor; GIST); 생식세포 암(germ cell cancer); 두경부암(head and neck cancer)(예를 들어, 두경부 편평세포암종(head and neck squamous cell carcinoma), 구강암(oral cancer)(예를 들어, 구강 편평세포암종(oral squamous cell carcinoma)); 인후암(throat cancer)(예를 들어, 후두암(laryngeal cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer))); 중쇄병(heavy chain disease)(예를 들어, 알파쇄병(alpha chain disease), 감마쇄병(gamma chain disease), 뮤쇄병(mu chain disease)); 혈관모세포종(hemangioblastoma); 하인두암(hypopharynx cancer); 염증성 근섬유모세포 종양(inflammatory myofibroblastic tumors); 면역성 아밀로이드병증(immunocytic amyloidosis); 신장암(kidney cancer)(예를 들어, 신아세포종(nephroblastoma), 윌름 종양(Wilms' tumor)으로도 알려져 있음, 신세포 암종(renal cell carcinoma)); 간암(liver cancer)(예를 들어, 간세포암(hepatocellular cancer, HCC), 악성 간암종(malignant hepatoma)); 폐암(lung cancer)(예를 들어, 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma), 소세포 폐암(small cell lung cancer, SCLC), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 폐의 선암); 평활근육종(leiomyosarcoma; LMS); 비만세포증(mastocytosis)(예를 들어, 전신성 비만세포증(systemic mastocytosis)); 근육암(muscle cancer); 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome; MDS); 중피종(mesothelioma); 골수증식성 질환(mesothelioma; myeloproliferative disorder, MPD)(예를 들어, 진성다혈구증(polycythemia Vera; PV), 본태성 혈소판 증가증(essential thrombocytosis; ET), 골수 섬유증(myelofibrosis; MF)으로도 알려진 원인불명 골수화생(agnogenic myeloid metaplasia; AMM), 만성 특발성 골수섬유증(chronic idiopathic myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia, CML), 만성 호중구성 백혈병(chronic neutrophilic leukemia, CNL), 과호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome, HES)); 신경아세포종(neuroblastoma); 신경 섬유종(neurofibroma)(예를 들어, 신경 섬유종증(neurofibromatosis, NF) 타입 1 또는 타입 2, 신경초종증(schwannomatosis)); 신경내분비암(neuroendocrine cancer)(예를 들어, 위장관 췌장 신경내분비 종양(gastroenteropancreatic neuroendoctrine tumor; GEP-NET), 카르시노이드 종양(carcinoid tumor)); 골육종(osteosarcoma)(예를 들어, 골암(bone cancer)); 난소암(ovarian cancer)(예를 들어, 낭포선암(cystadenocarcinoma), 난소 배아 암종(ovarian embryonal carcinoma), 난소 선암(ovarian adenocarcinoma)); 유두상 선암(papillary adenocarcinoma); 췌장암(pancreatic cancer)(예를 들어, 췌장 선암(pancreatic andenocarcinoma), 유두상 점액성 종양 유관(intraductal papillary mucinous neoplasm; IPMN), 도세포 종양(Islet cell tumors)); 음경암(penile cancer)(예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병(Paget's disease)); 송과체종(pinealoma); 원시 신경외배엽성 종양(primitive neuroectodermal tumor; PNT); 혈장세포 종양형성(plasma cell neoplasia); 부신생물 증후군(paraneoplastic syndrome); 상피내 신생물(intraepithelial neoplasm); 전립선암(prostate cancer)(예를 들어, 전립선 선암(prostate adenocarcinoma)); 직장암(rectal cancer); 횡문근육종(rhabdomyosarcoma); 침샘암(salivary gland cancer); 피부암(skin cancer)(예를 들어, 편평세포암종(squamous cell carcinoma, SCC), 각질극세포종(keratoacanthoma, KA), 흑색종(melanoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma, BCC)); 소장암(small bowel cancer)(예를 들어, 충수암(appendix cancer)); 연조직 육종(soft tissue sarcoma)(예를 들어, 악성 섬유성조직구종(malignant fibrous histiocytoma, MFH), 지방 육종(liposarcoma), 악성 말초신경초종(malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST), 연골육종(chondrosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma)); 피지선 암종(sebaceous gland carcinoma); 소장암(small intestine cancer); 땀샘 암종(sweat gland carcinoma), 활막종(synovioma), 고환암(testicular cancer)(예를 들어, 정상피종(seminoma), 고환 배아 암종(testicular embryonal carcinoma)); 갑상선암(thyroid cancer)(예를 들어, 갑상선의 유두상 암종(papillary carcinoma of the thyroid), 유두상 갑상선 암종(papillary thyroid carcinoma, PTC), 갑상선 수질암(medullary thyroid cancer)); 요도암(urethral cancer); 질암(vaginal cancer); 및 외음부암(vulvar cancer)(예를 들어, 외음부의 파제트병(Paget's disease))로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 암일 수 있다.
일 양상에 따르면, 상기 암은 IDO(Indoleamine 2,3-dioxigenase) 및/또는 TDO(Tryptophan 2,3-dioxygenase)와 연관된 암일 수 있고, 구체적으로 IDO(Indoleamine 2,3-dioxigenase) 및/또는 TDO(Tryptophan 2,3-dioxygenase)와 연관된 암은 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁 내막암, 자궁경부암, 방광암, 두경부암, 신세포 암종, 식도암, 췌장암, 뇌암, 간암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 유윙 육종, 골육종, 결장암, 갑상선암, 바렛 선암, 대장암, 위암, 혈액암, 담즙관암, 비소세포 폐암, 폐선암, 구강암, 직장암, 요로상피암, 흉선암, 복막암, 나팔관암, 경구캐비티 편평세포암으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 암일 수 있다.
또 다른 양상은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다:
[화학식 1]
.
치환기에 대해서는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 건강기능식품에 있어서, 상기 “화학식 1의 화합물”, “암”, “예방” 등에 대해서는 전술한 범위 내일 수 있다.
용어 "식품학적으로 허용 가능한"이란 상기 화합물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
용어 “식품학적으로 허용 가능한 염”이란, 일 양상에 따른 특정 화합물과 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용해서 조제되는 염을 의미하며, “염”에 관한 전술한 범위 내일 수 있다.
용어 "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들어, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다. 이때, 상기 건강기능식품은 암의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품에서, 유효성분은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 상기 건강기능식품은 원료에 대하여 구체적으로 약 15 중량% 이하, 보다 구체적으로 약 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
상기 건강기능식품은 담체, 희석제, 부형제 및 첨가제 중 하나 이상을 더 포함하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제 및 액제 제형으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 제형될 수 있다. 일 양상에 따른 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성 식품류 등이 있다.
상기 담체, 부형제, 희석제 및 첨가제의 구체적인 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 물, 설탕시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸 하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아트산 마그네슘 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 건강기능식품은 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 특별한 제한없이 다른 성분들을 필수 성분으로서 함유할 수 있다. 예를 들어, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올일 수 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에도, 일 양상에 따른 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 건강기능식품은 2종 이상의 다른 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 건강기능식품은 2종 이상의 다른 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품과 병용 섭취되는 것일 수 있다.
상기 건강기능식품은 종래에 알려져 있는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 기존의 다른 건강기능식품과 혼합되어 제공될 수 있고, 상기 다른 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품은 종래에 알려져 있는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품, 기존의 건강기능식품 또는 새롭게 개발되는 건강기능식품일 수 있다.
상기 건강기능식품이 암의 예방 또는 개선 효과를 가지는 다른 건강기능식품을 포함하는 경우, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양이 혼합되는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품이 2종 이상의 다른 건강기능식품을 더 포함하는 경우, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염만을 유효성분으로 포함하는 경우 또는 1종 이상의 다른 건강기능식품을 더 포함하는 경우보다 항암의 예방 또는 개선 효과, 즉 종양 성장 억제, 면역활성 등의 효과가 보다 현저해지는 시너지 효과가 나타날 수 있다.
또 다른 양상은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 그를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다:
[화학식 1]
.
치환기에 대해서는 상기에서 정의한 바와 같다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 2종 이상의 다른 항암제와 병용 투여될 수 있다. 또한, 상기 "암", "약학적 조성물", "개체", “투여” 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또 다른 양상은 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
[화학식 1]
.
치환기에 대해서는 상기에서 정의한 바와 같다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 2종 이상의 다른 항암제와 병용 투여되는 것일 수 있다. 상기 "암", "약학적 조성물", "개체", “투여” 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
본원의 화합물은 IDO 및/또는 TDO의 활성을 억제함으로써 우수한 항암 효과를 나타낼 수 있으며, 다른 항암제, 특히 면역 관문 억제제(Immune checkpoint inhibitor)들인 PD1 억제제(Programmed cell death protein 1 inhibitor) 및 CTLA4 억제제(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitor)와 3중 병용 투여 시 항암에 대한 현저한 시너지 효과가 나타나, 암으로부터 고통받는 환자들의 어려움을 덜어줄 수 있으며, 항암제 산업에 이바지할 수 있다.
도 1은 N'-(4-bromophenyl)isoxazole-4-sulfonohydrazide, PD-1 면역관문 억제제 및 CTLA-4 면역관문 억제제의 병합 면역 치료 효능의 확인 실험 디자인을 나타낸 도이다.
도 2는 STB-C017과 αPD-1 및 αCTLA-4 병합 치료에 따른 종양 성장 지연 효과를 나타낸 도이다.
도 3은 STB-C017과 αPD-1 및 αCTLA-4 병합 치료에 따른 마우스 무게의 변화를 나타낸 도이다.
도 4는 STB-C017과 αPD-1 및 αCTLA-4 병합 치료에 따른 CD8+ 및 CD4+ T세포의 변화를 나타낸 도이다.
도 5는 STB-C017과 αPD-1 및 αCTLA-4 병합 치료에 따른 조절 T세포의 변화를 나타낸 도이다.
도 6은 N'-(4-bromophenyl)isoxazole-4-sulfonohydrazide와 Epacadostat을 이용한 병합 면역 치료 효능 비교 실험 디자인을 나타낸 도이다.
도 7은 STB-C017 또는 Epacadostat에서 αPD-1 및 αCTLA-4와의 병합 치료에 따른 종양 성장 지연을 나타낸 도이다.
도 8은 STB-C017 또는 Epacadostat에서 αPD-1 및 αCTLA-4와의 병합 치료에 따른 종양 성장 지연을 나타낸 도이다.
도 9는 STB-C017 또는 Epacadostat에서 αPD-1 및 αCTLA-4와의 병합 치료에 따른 생존율을 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 명세서에서 N'-(4-bromophenyl)isoxazole-4-sulfonohydrazide는 시험물질, STB-C017 또는 STB로 지칭될 수 있다.
실시예
1. IDO/TDO 억제제, PD-1 면역관문 억제제 및 CTLA-4 면역관문 억제제의 병합 면역 치료 효능의 확인
실험에 사용된 IDO/TDO 억제 화합물 N'-(4-bromophenyl)isoxazole-4-sulfonohydrazide(화학식 10) 및 화학식 11 내지 15는 ㈜신테카바이오(대한민국)으로부터 제공받아 사용하였다. 실험에 사용된 PD-1 억제제는 InVivo Mab anti-mouse PD-1 (CD279)를 사용하였고, CTLA-4 억제제는 InVivo Mab anti-mouse CTLA-4 (CD152)를 사용하였으며, 두 억제제 모두 Bio X Cell로부터 구입하였다.
아울러, 화학식 10 내지 15의 화합물의 IDO/TDO 억제 활성은 다음과 같다.
화학식 enzyme inhibition at 10 μM
IDO TDO
화학식 10 94.67 99.43
화학식 11 94 99
화학식 12 100 99
화학식 13 94 99
화학식 14 91 99
화학식 15 95 99
(1) 실험 목적
N'-(4-bromophenyl)isoxazole-4-sulfonohydrazide와 면역 체크포인트 억제제인 anti-PD-1 및 anti-CTLA-4의 병용 사용에 대한 효과를 검증하기 위해 본 실험을 진행하였다.
(2) 실험 방법
8주령 BALB/c 면역 보존 마우스에 2 x 105 CT26 (Colon cancer) 세포주를 오른쪽 측면에 피하주사 (subcutaneous injection) 후 종양 크기가 약 50 mm3에 도달하였을 때, 약물 투여를 진행하였다. 구체적인 실험 군 및 약물 투여 일정은 도 1과 같았다.
시험물질의 경우 앞의 실험을 바탕으로, 5일 투여 2일 휴식의 일정으로 수행하였으며, 모든 군에서 종양 크기 및 마우스 무게를 측정하며, 관찰 종료 시 CO2 가스를 사용하여 안락사를 시행하고 종양 조직을 채취하였다.
또한, 채취한 종양조직에 대해 유세포분석 (Flow cytometry, FACS)을 진행하였다.
(3) 실험 결과
1) 약물 처리에 따른 종양 억제 효과
Control군에 비해 αPD-1군은 25.1%, STB-C017 단독 치료군은 35.8%의 종양 성장 지연을 나타냈으며, 특히 STB-C017 및 αPD-1 병합 치료군에서 55.8%로 현저하게 종양 성장 지연이 증가하는 것을 확인하였다.
또한, 다른 실험군들과 달리 STB-C017 및 αPD-1 병합 치료군의 12.5% (1/8)에서 complete tumor regression(CR)이 관찰되었으며, 특히, STB-C016, anti-PD-1과 함께 anti-CTLA-4를 함께 처리해준 3중 병용처리 그룹에서는 대조군에 비해 종양크기가 88% 감소하였으며, 8마리 중 3마리에서 CR이 관찰되었다(하기 표 2 내지 7 및 도 2).
Group Number Days after implantation
7 10 14 17 21
Control #1 27.4 62.2 124.7 247.5 502.3
#2 23.3 51.8 130.7 296.2 635.4
#3 64.5 154.2 393.6 766.8 1662.6
#4 39.7 113.4 295.9 567.8 1135.1
#5 32.0 86.0 173.8 246.4 447.2
#6 22.1 61.2 161.8 340.2 695.0
#7 23.3 41.6 83.1 164.2 323.8
#8 32.8 46.6 106.0 252.0 612.4
Mean 33.1 77.1 183.7 360.1 751.7
SD 14.0 39.0 106.7 203.1 439.3
Group Number Days after implantation
7 10 14 17 21
aPD-1 #1 30.4 73.0 126.5 201.6 406.6
#2 - - - - -
#3 34.9 77.2 148.8 346.3 831.7
#4 18.5 40.7 80.2 137.2 285.8
#5 31.0 59.6 119.4 242.5 539.0
#6 41.5 102.3 281.6 535.8 1047.8
#7 46.4 90.0 122.5 130.1 309.4
#8 49.7 99.1 141.5 269.0 520.3
Mean 36.1 77.4 145.8 266.1 562.9
SD 10.7 22.1 63.7 140.8 281.4
* “-”는 폐사를 의미함.
Group Number Days after implantation
7 10 14 17 21
시험물질 #1 28.2 73.0 141.3 292.5 530.5
#2 59.2 118.4 254.9 449.7 591.7
#3 35.3 47.6 57.6 106.0 255.9
#4 21.4 46.6 97.5 213.6 393.3
#5 23.3 63.8 159.5 490.1 892.8
#6 22.7 40.7 43.6 84.7 174.0
#7 36.5 66.8 127.1 322.8 685.4
#8 55.0 111.4 164.3 221.8 336.5
Mean 35.2 71.0 130.7 272.6 482.5
SD 14.7 29.3 67.1 146.7 238.9
Group Number 7 10 14 17 21
시험물질+PD #1 29.6 58.8 219.0 380.7 634.8
#2 24.0 71.7 131.0 243.1 -
#3 57.4 118.4 156.8 289.0 508.1
#4 18.5 40.7 13.5 6.6 0.0a
#5 34.4 44.5 84.7 166.6 321.7
#6 39.8 84.7 205.4 495.0 -
#7 25.3 60.3 82.5 146.1 240.9
#8 40.3 61.9 81.1 159.0 289.0
Mean 33.7 67.6 121.7 235.8 332.4
SD 12.3 24.8 69.7 152.3 220.5
* “-”는 폐사를 의미하며, “a”는 CR을 나타냄.
Group Number 7 10 14 17 21
시험물질+PD+CT #1 24.6 49.6 49.6 28.9 11.4a
#2 40.6 79.3 88.5 157.7 211.9
#3 55.3 106.0 136.9 164.2 184.0
#4 38.8 74.4 32.8 10.1 -
#5 24.0 44.5 68.9 94.1 137.2
#6 28.9 47.6 37.0 8.1 2.1a
#7 32.8 63.8 47.6 30.3 14.0a
#8 18.5 37.9 48.6 59.9 71.7
Mean 32.9 62.9 63.7 69.2 90.3
SD 11.8 22.8 34.6 63.1 87.5
* “-”는 폐사를 의미하며, “a”는 CR을 나타냄.
Group Days after implantation
7 10 14 17 21
Control 33.1 77.1 183.7 360.1 751.7
aPD-1 36.1 77.4 145.8 266.1 562.9
시험물질 35.2 71.0 130.7 272.6 482.5
시험물질+PD 33.7 67.6 121.7 235.8 332.4
시험물질+PD+CT 32.9 62.9 63.7 69.2 90.3
2) 약물 처리에 따른 체중 변화
약물의 처리에 따른 체중 변화를 종양 이식 후 7, 10, 14, 17, 21일에 측정하였을 때, 그룹간의 큰 변화가 관찰되지 않았다(하기 표 8 내지 13 및 도 3).
Group Number Days after implantation
7 10 14 17 21
Control #1 22.5 22.5 22.5 23.0 23.5
#2 23.5 24.0 24.0 24.0 25.0
#3 22.0 23.5 23.0 24.0 24.5
#4 23.0 23.5 23.0 23.5 22.0
#5 25.5 26.0 26.0 26.5 26.5
#6 22.5 23.5 22.5 23.0 24.0
#7 21.5 22.0 23.0 23.0 23.5
#8 22.5 23.0 24.0 24.0 24.5
Mean 22.9 23.5 23.5 23.9 24.2
SD 1.2 1.2 1.2 1.2 1.3
Group Number Days after implantation
7 10 14 17 21
aPD-1 #1 23.0 22.0 22.0 22.0 23.0
#2 - - - - -
#3 21.5 22.0 23.0 23.0 23.5
#4 24.0 23.5 24.0 24.5 24.5
#5 22.0 23.0 23.0 23.0 23.5
#6 23.5 24.5 24.0 24.0 24.5
#7 23.0 23.0 24.0 25.0 25.0
#8 22.0 22.5 23.0 23.0 23.5
Mean 22.7 22.9 23.3 23.5 23.9
SD 0.9 0.9 0.8 1.0 0.7
* “-”는 폐사를 의미함.
Group Number Days after implantation
7 10 14 17 21
시험물질 #1 22.0 21.0 21.5 20.5 22.0
#2 22.0 21.5 22.0 21.0 22.5
#3 23.0 22.0 22.0 21.5 23.0
#4 22.0 21.5 21.0 21.0 23.5
#5 23.0 22.0 24.0 23.5 24.0
#6 22.5 22.0 22.5 22.5 24.5
#7 22.0 21.0 22.0 22.5 23.0
#8 22.5 22.5 24.0 22.0 24.5
Mean 22.4 21.7 22.4 21.8 23.4
SD 0.4 0.5 1.1 1.0 0.9
Group Number 7 10 14 17 21
시험물질+PD #1 21.0 20.5 21.5 20.5 22.5
#2 22.5 22.0 22.5 22.0 -
#3 24.0 23.0 24.0 23.0 24.5
#4 22.0 21.0 21.5 21.5 23.0a
#5 22.5 22.0 23.5 23.5 24.5
#6 23.5 24.0 24.5 23.5 -
#7 22.5 22.5 23.5 23.0 24.5
#8 22.5 22.5 23.0 23.5 24.0
Mean 22.6 22.2 23.0 22.6 23.8
SD 0.9 1.1 1.1 1.1 0.9
* “-”는 폐사를 의미하며, “a”는 CR을 나타냄.
Group Number 7 10 14 17 21
시험물질+PD+CT #1 22.5 22.0 21.5 21.0 22.5a
#2 23.0 21.5 22.5 21.5 24.5
#3 21.5 21.0 21.5 21.0 21.5
#4 23.0 23.0 22.5 22.0 -
#5 23.0 22.5 22.0 22.5 23.5
#6 21.5 20.5 21.0 22.0 22.5a
#7 23.0 22.5 23.0 22.5 23.0a
#8 22.5 21.5 21.5 22.0 23.0
Mean 22.5 21.8 21.9 21.8 22.9
SD 0.7 0.8 0.7 0.6 0.9
* “-”는 폐사를 의미하며, “a”는 CR을 나타냄.
Group Days after implantation
7 10 14 17 21
Control 22.9 23.5 23.5 23.9 24.2
aPD-1 22.7 22.9 23.3 23.5 23.9
시험물질 22.4 21.7 22.4 21.8 23.4
시험물질+PD 22.6 22.2 23.0 22.6 23.8
시험물질+PD+CT 22.5 21.8 21.9 21.8 22.9
3) 약물 투여에 따른 종양 내 면역 세포의 변화
종양 내 침윤 CD8+ T세포 수의 경우, control군에 비해 STB-C017 단독 치료군, STB-C017 및 αPD-1 병합 치료군 및 3중 병용 치료군에서 모두 유의하게 증가하는 것을 관찰하였다.
특히, STB와 STB+P 그룹이나, 3중 처리 그룹에서는 T세포에서 CD8+ T 세포의 비율이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 종양 g당 CD8+ T 세포의 수를 보았을 때, STB 단독 그룹이 control 그룹에 비해 유의하게 증가하였으며, STB 단독군에 비해 3중 처리 그룹에서 CD8+ T cell이 유의하게 증가하는 것을 확인하였다.
또한, 종양 내 침윤 CD4+ T세포 수 및 종양 g당 CD4+ T세포 수의 경우에도 STB-C017의 단독 치료군 또는 병합 치료군에서 control군에 비해 증가하는 경향을 보였으며, 특히 3중 처리 그룹에서 유의하게 증가함을 확인하였다(도 4).
또한, CD4 세포 중 CD25FoxP3를 발현하는 Treg 세포를 분석하였을 때, control 그룹에 비해서 STB 단독 처리군에서 Treg 세포가 감소함을 확인하였으며, STB 단독 그룹보다는 3중 처리한 그룹에서 Treg 세포가 크게 감소함을 확인하였다.
조절 T세포에 대한 CD8+ T세포의 비율을 비교한 결과, control 그룹보다 STB와 병용 처리한 그룹이 높았으며, 특히 2중 병용 처리보다 STB-C017, αPD-1 및 αCTLA-4의 3중 병용 처리 군에서 가장 높은 것을 확인하였으며, 이는 T세포의 cytotoxic effector function이 전반적으로 증가했다는 것을 나타낸다(하기 표 14 내지 38 및 도 5).
Target Group Number Statistic (%) #Cells
T cell
(CD45+/CD3+/CD4+) 		Control T cell_Tu_Cont_#1-1.fcs 35.6 1960
T cell_Tu_Cont_#2-4.fcs 51.6 2142
T cell_Tu_Cont_#3-1.fcs 54.5 1492
T cell_Tu_Cont_#3-5.fcs 52.1 2182
T cell_Tu_Cont_#4-5.fcs 47.8 1387
T cell_Tu_Cont_#5-3.fcs 50.3 2216
T cell_Tu_Cont_#6-3.fcs 45.4 1657
T cell_Tu_Cont_#11-1.fcs 44.7 1221
Mean 47.8 1782.1
SD 6.0 392.8
Target Group Number Statistic (%) #Cells
T cell
(CD45+/CD3+/CD4+) 		aPD-1 T cell_Tu_aPD-1_#2-1.fcs 45.5 1039
T cell_Tu_aPD-1_#6-2.fcs 52.7 1886
T cell_Tu_aPD-1_#7-1.fcs 45.1 1631
T cell_Tu_aPD-1_#9-3.fcs 59.0 1583
T cell_Tu_aPD-1_#9-4.fcs 48.7 1532
Tcell PD 6-1.fcs 46.2 2114
Tcell PD 8-4.fcs 49.0 2648
Tcell PD 12-1.fcs 45.1 3579
Mean 48.9 2001.5
SD 4.8 792.1
Target Group Number Statistic (%) #Cells
T cell
(CD45+/CD3+/CD4+) 		시험물질 T cell_Tu_STB_#1-4.fcs 38.9 1885
T cell_Tu_STB_#3-2.fcs 40.6 5026
T cell_Tu_STB_#4-3.fcs 41.5 4129
T cell_Tu_STB_#5-1.fcs 40.1 3458
T cell_Tu_STB_#6-4.fcs 43.6 1948
T cell_Tu_STB_#7-2.fcs 36.7 2727
T cell_Tu_STB_#8-5.fcs 43.1 2427
Tcell STB 8-5.fcs 34.5 2185
Mean 39.9 2973.1
SD 3.1 1133.9
Target Group Number Statistic (%) #Cells
T cell
(CD45+/CD4+) 		시험물질+PD T cell_Tu_STB+P_#2-3.fcs 45.5 2199
T cell_Tu_STB+P_#9-5.fcs 37.4 3804
T cell_Tu_STB+P_#10-2.fcs 35.9 3370
T cell_Tu_STB+P_#11-3.fcs 31.1 1698
T cell_Tu_STB+P_#11-4.fcs 34.7 2406
Tcell STB+PD 14-3.fcs 52.0 2517
Tcell STB+PD 19-1.fcs 50.8 2916
Mean 41.1 2701.4
SD 8.3 717.6
Target Group Number Statistic (%) #Cells
T cell
(CD45+/CD4+) 		시험물질+PD+CT T cell_Tu_STB+P+C_#1-3.fcs 35.6 3268
T cell_Tu_STB+P+C_#1-5.fcs 33.6 1312
T cell_Tu_STB+P+C_#7-3.fcs 28.2 3198
T cell_Tu_STB+P+C_#11-5.fcs 29.2 2299
Tcell STB+PD+CT 3-5.fcs 54.0 3474
Tcell STB+PD+CT 4-4.fcs 47.6 1391
Tcell STB+PD+CT 5-5.fcs 35.8 1350
Mean 37.7 2327.4
SD 9.6 985.0
Target Group Number Statistic (%) #Cells
T cell
(CD45+/CD3+/CD8+) 		Control T cell_Tu_Cont_#1-1.fcs 20.7 1138
T cell_Tu_Cont_#2-4.fcs 16.1 667
T cell_Tu_Cont_#3-1.fcs 14.7 403
T cell_Tu_Cont_#3-5.fcs 17.7 741
T cell_Tu_Cont_#4-5.fcs 22.1 641
T cell_Tu_Cont_#5-3.fcs 17.1 752
T cell_Tu_Cont_#6-3.fcs 23.5 858
T cell_Tu_Cont_#11-1.fcs 11.1 304
Mean 17.9 688.0
SD 4.1 259.0
Target Group Number Statistic (%) #Cells
T cell
(CD45+/CD3+/CD8+) 		aPD-1 T cell_Tu_aPD-1_#2-1.fcs 20.9 477
T cell_Tu_aPD-1_#6-2.fcs 19.8 707
T cell_Tu_aPD-1_#7-1.fcs 20.6 745
T cell_Tu_aPD-1_#9-3.fcs 16.0 429
T cell_Tu_aPD-1_#9-4.fcs 22.7 715
Tcell PD 6-1.fcs 16.9 775
Tcell PD 8-4.fcs 16.6 894
Tcell PD 12-1.fcs 17.8 1412
Mean 18.9 769.3
SD 2.4 301.7
Target Group Number Statistic (%) #Cells
T cell
(CD45+/CD3+/CD8+) 		시험물질 T cell_Tu_STB_#1-4.fcs 22.1 1071
T cell_Tu_STB_#3-2.fcs 27.4 3400
T cell_Tu_STB_#4-3.fcs 25.4 2534
T cell_Tu_STB_#5-1.fcs 26.6 2297
T cell_Tu_STB_#6-4.fcs 23.2 1035
T cell_Tu_STB_#7-2.fcs 24.4 1808
T cell_Tu_STB_#8-5.fcs 20.1 1131
Tcell STB 8-5.fcs 24.0 1518
Mean 24.2 1849.3
SD 2.4 842.6
Target Group Number Statistic (%) #Cells
T cell
(CD45+/CD3+/CD8+) 		시험물질+PD T cell_Tu_STB+P_#2-3.fcs 22.9 1108
T cell_Tu_STB+P_#9-5.fcs 30.6 3115
T cell_Tu_STB+P_#10-2.fcs 27.0 2535
T cell_Tu_STB+P_#11-3.fcs 36.4 1986
T cell_Tu_STB+P_#11-4.fcs 33.2 2301
Tcell STB+PD 14-3.fcs 18.6 899
Tcell STB+PD 19-1.fcs 16.2 929
Mean 26.4 1839.0
SD 7.5 875.0
Target Group Number Statistic (%) #Cells
T cell
(CD45+/CD3+/CD8+) 		시험물질+PD+CT T cell_Tu_STB+P+C_#1-3.fcs 28.2 2585
T cell_Tu_STB+P+C_#1-5.fcs 28.8 1126
T cell_Tu_STB+P+C_#7-3.fcs 40.8 4639
T cell_Tu_STB+P+C_#11-5.fcs 36.1 2836
Tcell STB+PD+CT 3-5.fcs 22.8 1465
Tcell STB+PD+CT 4-4.fcs 19.9 581
Tcell STB+PD+CT 5-5.fcs 23.5 886
Mean 28.6 2016.9
SD 7.5 1432.3
Target Group Number Statistic (%) #Cells
Treg
(CD4+/Foxp3+/CD25+) 		Control Treg_Tu_Cont_#1-1.fcs 41.8 3252
Treg_Tu_Cont_#2-4.fcs 40.2 3426
Treg_Tu_Cont_#3-1.fcs 31.0 1478
Treg_Tu_Cont_#3-5.fcs 35.8 2235
Treg_Tu_Cont_#4-5.fcs 36.6 2421
Treg_Tu_Cont_#5-3.fcs 32.2 2488
Treg_Tu_Cont_#6-3.fcs 40.1 2983
Treg_Tu_Cont_#11-1.fcs 39.2 1866
Mean 37.1 2518.6
SD 3.9 673.6
Target Group Number Statistic (%) #Cells
Treg
(CD4+/Foxp3+/CD25+) 		aPD-1 Treg_Tu_aPD-1_#2-1.fcs 39.8 2118
Treg_Tu_aPD-1_#6-2.fcs 32.6 1965
Treg_Tu_aPD-1_#7-1.fcs 33.0 2310
Treg_Tu_aPD-1_#9-3.fcs 31.6 1555
Treg_Tu_aPD-1_#9-4.fcs 35.2 1757
Treg PD #6-1.fcs 34.0 1855
Treg PD #8-4.fcs 34.3 2580
Treg PD #12-1.fcs 25.3 2541
Mean 33.2 2085.1
SD 4.0 370.4
Target Group Number Statistic (%) #Cells
Treg
(CD4+/Foxp3+/CD25+) 		시험물질 Treg_Tu_STB_#1-4.fcs 40.7 3617
Treg_Tu_STB_#3-2.fcs 29.4 7212
Treg_Tu_STB_#4-3.fcs 33.0 5305
Treg_Tu_STB_#5-1.fcs 26.3 3360
Treg_Tu_STB_#6-4.fcs 34.6 2391
Treg_Tu_STB_#7-2.fcs 39.0 4879
Treg_Tu_STB_#8-5.fcs 26.5 2400
Treg STB #8-5.fcs 41.5 2378
Mean 33.9 3942.8
SD 6.1 1736.3
Target Group Number Statistic (%) #Cells
Treg
(CD4+/Foxp3+/CD25+) 		시험물질+PD Treg_Tu_STB+P_#2-3.fcs 25.0 1638
Treg_Tu_STB+P_#9-5.fcs 21.7 2966
Treg_Tu_STB+P_#10-2.fcs 29.4 4730
Treg_Tu_STB+P_#11-3.fcs 22.2 1746
Treg_Tu_STB+P_#11-4.fcs 33.1 2823
Treg STB+PD #14-3.fcs 33.6 2103
Treg STB+PD #19-1.fcs 38.0 2598
Mean 29.0 2657.7
SD 6.3 1048.7
Target Group Number Statistic (%) #Cells
Treg
(CD4+/Foxp3+/CD25+) 		시험물질+PD+CT Treg_Tu_STB+P+C_#1-3.fcs 26.5 3253
Treg_Tu_STB+P+C_#1-5.fcs 23.5 1930
Treg_Tu_STB+P+C_#7-3.fcs 21.2 3011
Treg_Tu_STB+P+C_#11-5.fcs 14.9 1630
Treg STB+PD+CT #3-5.fcs 46.2 4202
Treg STB+PD+CT #4-4.fcs 30.9 1293
Treg STB+PD+CT #5-5.fcs 19.3 759
Mean 26.1 2296.9
SD 10.2 1225.1
Group Number Number of cells / g tumor
CD4 CD8 Treg
Control #1 69875 40570 79706
#2 59155 18420 107230
#3 42386 11449 29992
#4 65882 22373 57842
#5 38368 17732 77274
#6 55345 18781 57699
#7 73060 37831 105220
#8 43298 10780 52936
Mean 55921 22242 70987
SD 13358.3 11172.3 26610.5
Group Number Number of cells / g tumor
CD4 CD8 Treg
aPD-1 #1 42652 19581 80258
#2 70085 26273 67805
#3 68129 31119 102167
#4 47796 12953 35213
#5 45855 21401 42729
#6 82902 30392 41222
#7 122593 41389 119444
#8 135568 53485 47056
Mean 76947 29574 66987
SD 35199.3 12918.4 31225.8
Group Number Number of cells / g tumor
CD4 CD8 Treg
시험물질 #1 65361 37136 125416
#2 134277 90836 183046
#3 192584 118190 247435
#4 124747 82864 95238
#5 48313 25670 59301
#6 156724 103908 254911
#7 53270 24824 59701
#8 110354 76667 90076
Mean 110704 70012 139390
SD 51854.8 36257.4 79521.6
Group Number Number of cells / g tumor
CD4 CD8 Treg
시험물질+PD #1 70890 35719 44681
#2 99063 81120 82389
#3 116287 87474 87886
#4 101071 118214 103929
#5 91309 87324 75887
#6 104875 37458 51544
#7 77968 24840 43664
Mean 94495 67450 69997
SD 15744.1 34837.4 23574.2
Group Number Number of cells / g tumor
CD4 CD8 Treg
시험물질+PD+CT #1 159259 125975 158528
#2 114286 98084 156911
#3 280526 406930 179226
#4 163514 201707 88108
#5 152368 64254 159167
#6 55198 23056 37807
#7 68182 44747 23000
Mean 141905 137822 114678
SD 75066.0 132580.9 64384.4
Group Number CD8/Treg ratio in tumor
CD8 Treg CD8/Treg
Control #1 40570 79706 0.51
#2 18420 107230 0.17
#3 11449 29992 0.38
#4 22373 57842 0.39
#5 17732 77274 0.23
#6 18781 57699 0.33
#7 37831 105220 0.36
#8 10780 52936 0.20
Mean 22242 70987 0.32
SD 11172.3 26610.5 0.11
Group Number CD8/Treg ratio in tumor
CD8 Treg CD8/Treg
aPD-1 #1 19581 80258 0.24
#2 26273 67805 0.39
#3 31119 102167 0.30
#4 12953 35213 0.37
#5 21401 42729 0.50
#6 30392 41222 0.74
#7 41389 119444 0.35
#8 53485 47056 1.14
Mean 29574 66987 0.50
SD 12918.4 31225.8 0.30
Group Number CD8/Treg ratio in tumor
CD8 Treg CD8/Treg
시험물질 #1 37136 125416 0.30
#2 90836 183046 0.50
#3 118190 247435 0.48
#4 82864 95238 0.87
#5 25670 59301 0.43
#6 103908 254911 0.41
#7 24824 59701 0.42
#8 76667 90076 0.85
Mean 70012 139390 0.53
SD 36257.4 79521.6 0.21
Group Number CD8/Treg ratio in tumor
CD8 Treg CD8/Treg
시험물질+PD #1 35719 44681 0.80
#2 81120 82389 0.98
#3 87474 87886 1.00
#4 118214 103929 1.14
#5 87324 75887 1.15
#6 37458 51544 0.73
#7 24840 43664 0.57
Mean 67450 69997 0.91
SD 34837.4 23574.2 0.22
Group Number CD8/Treg ratio in tumor
CD8 Treg CD8/Treg
시험물질+PD+CT #1 125975 158528 0.79
#2 98084 156911 0.63
#3 406930 179226 2.27
#4 201707 88108 2.29
#5 64254 159167 0.40
#6 23056 37807 0.61
#7 44747 23000 1.95
Mean 137822 114678 1.28
SD 132580.9 64384.4 0.85
(4) 소결
시험물질인 N'-(4-bromophenyl)isoxazole-4-sulfonohydrazide와 αPD-1의 2중 병합 치료는 단독 치료에 비해 종양 내 침윤 CD8+ T세포의 effector function을 향상시켜 항종양 면역 반응 효과를 증가시킴을 확인하였으며, 시험물질과 αPD-1 및 αCTLA-4의 3중 병합치료는 2중 병합 치료에 비해 종양 내 침윤 CD8+ T세포의 effector function을 향상시켜 항종양 면역 반응 효과를 증가시킴을 확인하였다.
특히, STB-C017과 αPD-1의 병합 치료에서 complete tumor regression(CR)이 관찰되었으며, STB-C017, αPD-1 및 αCTLA-4의 3중 병합 치료에서 CR이 3마리 관찰되었는 바, 이는 강력한 항암 면역 반응이 유도되었음을 시사한다.
2. N'-(4-bromophenyl)isoxazole-4-sulfonohydrazide와 Epacadostat을 이용한 병합 면역 치료 효능 비교
(1) 실험 방법
8주령 BALB/c 면역 보존 마우스의 오른쪽 측면에 2 x 105 CT26 대장암 세포주를 피하주사(subcutaneous injection)하였고, 종양 크기가 약 50 mm3에 도달하였을 때, 약물 투여를 진행하였다.
구체적인 실험군 및 약물 투여 일정은 도 41과 같았으며, 모든 군에서 종양 크기 및 마우스 무게를 측정하며, 생존 분석(survival analysis)를 진행하였다.
(2) 실험 결과
1) 약물 처리에 따른 종양 억제 효과
Control군에 비해 STB-C017 또는 Epacadostat 단독 치료군에서 종양 성장이 지연되며, αPD-1과의 병합 치료에 의해 그 효과가 증가하는 것을 확인하였으며, 특히 αPD-1 및 αCTLA-4와의 3중 병합 치료에 의해 그 효과가 현저하게 증가하는 것을 확인하였다.
STB-C017 및 αPD-1 병합 치료군의 12.5% (1/8), αPD-1 및 αCTLA-4 병합 치료군의 25% (2/8), Epacadostat 및 αPD-1 병합 치료군의 25% (2/8), Epacadostat, αPD-1 및 αCTLA-4 병합 치료군의 37.5% (3/8)에서 complete tumor regression(CR)이 관찰되었으며, 특히 STB-C017, αPD-1 및 αCTLA-4 병합 치료군의 100% (8/8)에서 CR이 관찰되었는바, 완전히 암을 치료하였음을 확인할 수 있었다(도 7 및 8).
2) 생존 분석(survival analysis) 결과
Control군에 비해 STB-C017, αPD-1 또는 Epacadostat 단독 치료군에서는 전체 생존율에 차이를 보이지 않는 것을 확인하였다.
반면, STB-C017 및 αPD-1 병합 치료군, αPD-1 및 αCTLA-4 병합 치료군, Epacadostat 및 αPD-1 병합 치료군 또는 Epacadostat, PD-1 및 αCTLA-4 병합 치료군에서 전체 생존율이 증가됨을 확인하였다.
특히, STB-C017, αPD-1 및 αCTLA-4 병합 치료군의 100% (8/8)가 생존하였음을 확인할 수 있었다(도 9).
3) 소결
Epacadostat와 달리, STB-C017는 αPD-1 및 αCTLA-4와의 3중 병합 치료에 의해 암을 완치시킬 수 있으며, 치료군 전원 생존할 수 있었는 바, 3중 병합 치료제로서 사용할 경우 시너지 효과에 의해 매우 우수한 효능을 나타냄을 알 수 있었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 10 내지 15의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 PD1 억제제(Programmed cell death protein 1 inhibitor) 및 CTLA4 억제제(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitor)를 더 포함하는, 약학적 조성물:
    [화학식 10]

    [화학식 11]

    [화학식 12]

    [화학식 13]

    [화학식 14]

    [화학식 15]
    .
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 10 내지 15의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 IDO(Indoleamine 2,3-dioxigenase) 또는 TDO(Tryptophan 2,3-dioxygenase)의 활성을 억제하는 것인, 약학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 약학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 CTLA4 억제제는 이필리무맙, 트레멜리무맙 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 암은 IDO(Indoleamine 2,3-dioxigenase) 또는 TDO(Tryptophan 2,3-dioxygenase)를 발현하는 암인, 약학적 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 암은 암은 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁 내막암, 자궁경부암, 방광암, 두경부암, 신세포 암종, 식도암, 췌장암, 뇌암, 간암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 유윙 육종, 골육종, 결장암, 갑상선암, 바렛 선암, 대장암, 위암, 혈액암, 담즙관암, 비소세포 폐암, 폐선암, 구강암, 직장암, 요로상피암, 흉선암, 복막암, 나팔관암, 경구캐비티 편평세포암으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 암인, 약학적 조성물.
  8. 하기 화학식 10 내지 15의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 PD1 억제제(Programmed cell death protein 1 inhibitor) 및 CTLA4 억제제(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitor)와 병용 투여되는 것인, 약학적 조성물:
    [화학식 10]

    [화학식 11]

    [화학식 12]

    [화학식 13]

    [화학식 14]

    [화학식 15]
    .
  9. 삭제
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 약학적 조성물.
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 CTLA4 억제제는 이필리무맙, 트레멜리무맙 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  12. 청구항 8에 있어서, 상기 암은 IDO(Indoleamine 2,3-dioxigenase) 또는 TDO(Tryptophan 2,3-dioxygenase)를 발현하는 암인, 약학적 조성물.
  13. 청구항 8에 있어서, 상기 암은 암은 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁 내막암, 자궁경부암, 방광암, 두경부암, 신세포 암종, 식도암, 췌장암, 뇌암, 간암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 유윙 육종, 골육종, 결장암, 갑상선암, 바렛 선암, 대장암, 위암, 혈액암, 담즙관암, 비소세포 폐암, 폐선암, 구강암, 직장암, 요로상피암, 흉선암, 복막암, 나팔관암, 경구캐비티 편평세포암으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 암인, 약학적 조성물.
  14. 하기 화학식 10 내지 15의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로서, 상기 건강기능식품은 PD1 억제제(Programmed cell death protein 1 inhibitor) 및 CTLA4 억제제(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitor)의 다른 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 더 포함하는, 건강기능식품:
    [화학식 10]

    [화학식 11]

    [화학식 12]

    [화학식 13]

    [화학식 14]

    [화학식 15]
    .
  15. 하기 화학식 10 내지 15의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로서, 상기 건강기능식품은 PD1 억제제(Programmed cell death protein 1 inhibitor) 및 CTLA4 억제제(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitor)의 다른 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품과 병용 섭취되는 것인, 건강기능식품:
    [화학식 10]

    [화학식 11]

    [화학식 12]

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    [화학식 15]
    .
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