KR20180106645A - 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 췌장암에 대한 젬시타빈의 항암작용 상승제 조성물 - Google Patents
6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 췌장암에 대한 젬시타빈의 항암작용 상승제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 췌장암에 대한 젬시타빈의 항암작용 상승제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 6-티오구아닌과 젬시타빈을 병용 투여 하였을 때, 췌장암 세포를 효과적으로 억제하였으며, 췌장암 동물 모델에서 우수한 췌장암 치료 효과를 나타내므로 췌장암의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 췌장암에 대한 젬시타빈의 항암작용 상승제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 6-티오구아닌과 젬시타빈을 병용 투여 하였을 때, 췌장암 세포를 효과적으로 억제하였으며, 췌장암 동물 모델에서 우수한 췌장암 치료 효과를 나타내므로 췌장암의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다. 또한 6-티오구아닌은 단독 투여시 젬시타빈 내성 췌장암에 유의적인 항암효과를 나타내므로, 젬시타빈 내성 췌장암을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
췌장암은 다른 암에 비해 발생 빈도는 낮지만 기간별 암환자 사망률은 가장 높으며, 주변 장기나 림프절로 쉽게 전이되므로 예후가 가장 좋지 않은 암 중의 하나로 알려져 있다. 췌장암에 대하여 많은 연구가 진행되고 있지만, 지난 30년간 암환자의 5년 이상 생존율은 개선되지 않았고 췌장암으로 인한 사망률이 국내 암 사망률 중 5위를 차지하고 있다. 또한, 보건복지부 암 등록 본부에서 공개한 자료에서는 췌장암에 걸린 환자의 1년 이내 사망률이 약 80%로 생존율이 매우 낮은 것으로 보고되어 있다.
또한, 췌장암은 초기진단이 어렵고 전이율이 매우 빨라 수술을 할 수 있는 시점을 놓치는 경우가 많고, 치료를 위해 화학요법과 방사선 요법을 실시하고 있으나 그 효과가 낮다. 췌장암 환자에 가장 많이 사용하고 있는 항암제인 젬시타빈(gemcitabine)은 피리미딘 항대사물질로, 제 2상 연구에서 관해율이 6 - 11%로 나타났다. 상기 젬시타빈을 초기에 췌장암 환자에게 적용 시, 다른 약물에 비해 부작용이 낮아서 다른 약물과 혼합하여 복합제로 쓰이기도 한다.
젬시타빈과 병용 투여를 통해 효과를 극대화 시키고, 부작용을 최소화시키는 방법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 예를들어, 아브락산과 젬시타빈을 병용 투여하기도 하며, 표적 치료제인 타세바와 젬시타빈을 병용 투여 하기도 한다. 또한, 시스플라틴과 젬시타빈을 병용 투여 하기도 한다. 하지만, 환자의 생존률를 더욱 향상시키고, 부작용을 최소화하기 위한 방법은 여전히 연구과제로 남아있다.
한편, 6-티오구아닌은 구아닌의 6 위치에 있는 케톤기를 황으로 치환해서 얻게되는 퓨린의 유도체이다. 항암제로서는 6-티오이노신과 마찬가지로 이노신구아노신키나아제에 의해 5′위가 인산화되어 이노신 5′-인산(IMP)과 길항하고, 구아노신 5′-인산(GMP)풀을 저하시킴으로써 작용한다. DNA합성도 저해하며 항암성은 6-티오이노신보다도 강하며, 면역억제제로도 작용한다.
본 발명자는 신규한 췌장암 항암 상승제를 발굴하기 위한 연구를 계속한 결과, 6-티오구아닌과 젬시타빈을 병용 투여할 때, 췌장암 세포주를 효과적으로 억제하고 췌장암 동물 모델에서 우수한 췌장암 치료 효과가 나타남을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에 본 발명자들은 6-티오구아닌을 젬시타빈의 췌장암에 대한 항암작용 상승제로 개발하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 췌장암에 대한 젬시타빈의 항암작용 상승제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 6-티오구아닌 및 젬시타빈을 유효성분으로 함유하는 췌장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은, 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 젬시타빈 내성 췌장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및/또는 젬시타빈 내성 췌장암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 췌장암에 대한 젬시타빈의 항암작용 상승제 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 6-티오구아닌은 10mg/kg 내지 200mg/kg, 보다 바람직하게는 12.5mg/kg 내지 40mg/kg, 가장 바람직하게는 33.3mg/kg 내지 16.7mg/kg으로 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 췌장암에 대한 젬시타빈의 항암 작용 상승제 조성물은 젬시타빈과 병용 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 6-티오구아닌 및 젬시타빈을 유효성분으로 함유하는 췌장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 6-티오구아닌과 젬시타빈은 1:0.5 내지 1:10의 중량비로 함유될 수 있고, 보다 바람직하게는 1:2.5 내지 1:8의 중량비, 가장 바람직하게는 1:3 내지 1:6의 중량비로 함유될 수 있다.
본 발명은 또한, 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 젬시타빈 내성 췌장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및/또는 젬시타빈 내성 췌장암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 췌장암에 대한 젬시타빈(Gemcitabine)의 항암작용 상승제 조성물을 제공한다. 본 발명은 단독 투여시 항암효과가 유도되지 않는 낮은 농도의 6-티오구아닌을 젬시타빈과 병용 투여 하였을 때, 췌장암 세포를 효과적으로 억제하였으며, 췌장암 동물 모델에서 우수한 췌장암 치료 효과를 나타내므로 췌장암의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다. 또한, 6-티오구아닌은 단독 투여시 젬시타빈 내성 췌장암에 유의적인 항암효과를 나타내므로, 젬시타빈 내성 췌장암을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명에서 항암작용 상승제 후보물질을 선별하기 위해 사용된 고속기반 스크리닝을 개괄적으로 나타낸 도식으로, (A)는 초기 스크리닝 과정을 나타낸 것이고, (B)는 초기 스크리닝을 수행한 후, 2차 효능 검증 수행 과정을 도식화하여 나타낸 것이다.
도 2(A)는 상기 도 1(A)에 기재된 CellTiter-Glo®을 이용한 세포 생존율 어세이의 수행 원리를 도식으로 나타낸 것이고, 도 2(B)는 상기 고속기반 스크리닝을 사용하여 초기 스크리닝을 수행한 결과 총 113개의 후보물질이 도출되었음을 나타낸 도식이며, (C)는 2차 효능 검증 수행 결과 최종적으로 3개의 후보물질이 선별되었음을 나타낸 그래프이다.
도 3은 정상 췌관 상피세포 또는 여러 췌장암 세포주에 6-티오구아닌 또는/및 젬시타빈을 처리하였을 때 세포독성(IC50)을 나타난 그래프이다(HPDE(human pancreatic ductal epithelial cell): 정상 췌관 상피세포; Panc-1(human pancreatic cancer cell-line): 췌장암 세포주; 17984, 19224, 34629 및 37473: 췌장암 환자의 종양조적을 마우스에 이식하여 형성된 조직으로부터 배양한 일차세포).
도 4는 췌장암 환자의 종양조직(36473)을 마우스에 이식하여 형성된 조직으로부터 배양한 췌장암 일차세포를 이용하여 6-티오구아닌과 젬시타빈의 병용 처리에 따른 생체 외(in vitro) 항암작용 상승효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 췌장암 모델 PDX(19924 환자의 조직) 마우스에 젬시타빈과 6-티오구아닌을 병용 투여 하였을 때, 종양의 부피 증감을 나타낸 그래프이다.
도 6은 도 5의 실험이 종료된 후 종양을 적출하여 부피를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2(A)는 상기 도 1(A)에 기재된 CellTiter-Glo®을 이용한 세포 생존율 어세이의 수행 원리를 도식으로 나타낸 것이고, 도 2(B)는 상기 고속기반 스크리닝을 사용하여 초기 스크리닝을 수행한 결과 총 113개의 후보물질이 도출되었음을 나타낸 도식이며, (C)는 2차 효능 검증 수행 결과 최종적으로 3개의 후보물질이 선별되었음을 나타낸 그래프이다.
도 3은 정상 췌관 상피세포 또는 여러 췌장암 세포주에 6-티오구아닌 또는/및 젬시타빈을 처리하였을 때 세포독성(IC50)을 나타난 그래프이다(HPDE(human pancreatic ductal epithelial cell): 정상 췌관 상피세포; Panc-1(human pancreatic cancer cell-line): 췌장암 세포주; 17984, 19224, 34629 및 37473: 췌장암 환자의 종양조적을 마우스에 이식하여 형성된 조직으로부터 배양한 일차세포).
도 4는 췌장암 환자의 종양조직(36473)을 마우스에 이식하여 형성된 조직으로부터 배양한 췌장암 일차세포를 이용하여 6-티오구아닌과 젬시타빈의 병용 처리에 따른 생체 외(in vitro) 항암작용 상승효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 췌장암 모델 PDX(19924 환자의 조직) 마우스에 젬시타빈과 6-티오구아닌을 병용 투여 하였을 때, 종양의 부피 증감을 나타낸 그래프이다.
도 6은 도 5의 실험이 종료된 후 종양을 적출하여 부피를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 젬시타빈과 병용 투여를 통해 효과를 극대화 시키고, 부작용을 최소화시키는 방법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으나, 6-티오구아닌과 젬시타빈의 항암작용에 대한 상승효과에 대해서는 알려진 바 없다.
본 발명은 6-티오구아닌과 젬시타빈을 병용 투여 하였을 때, 췌장암 세포를 효과적으로 억제하였으며, 췌장암 동물 모델에서 우수한 췌장암 치료 효과를 나타내므로 췌장암의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 췌장암에 대한 젬시타빈(Gemcitabine)의 항암작용 상승제 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 6-티오구아닌은 10mg/kg 내지 200mg/kg, 보다 바람직하게는 12.5mg/kg 내지 40mg/kg, 가장 바람직하게는 33.3mg/kg 내지 16.7mg/kg으로 투여될 수 있다. 본 발명의 일실시예에서는 6-티오구아닌 25mg/kg을 췌장암 마우스 모델에 단독 투여하는 경우 항암효과가 유도되지 않았으나 100mg/kg의 젬시타빈과 병용 투여하는 경우에는 젬시타빈의 항암작용을 상승시킴을 확인하였다 (도 5).
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 췌장암에 대한 젬시타빈의 항암 작용 상승제 조성물은 젬시타빈과 병용 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "투여하는"은 한 대상체에 대한 경구 투여, 좌약 투여, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 척추강내, 비강내 또는 피하 투여, 또는 서방(slow-release) 장치, 예컨대, 미니삼투압 펌프(mini-osmotic pump)의 이식을 의미한다. 투여는 모든 경로에 의해 이루어지는데, 예컨대 비경구 및 점막흡수형(예컨대, 볼, 설하, 구개, 잇몸, 비강, 질, 직장 또는 경피)이 포함된다. 비경구 투여에는 예컨대, 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내 및 두개내가 포함된다. 다른 전달 양식에는, 비제한적으로, 리포좀 제형정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용이 포함된다.
본 발명에서 "병용 투여"라 함은 본원에 기술된 조성물이 젬시타빈 투여와 동시에, 투여 직전에 또는 투여 직후에 투여되는 것을 의미한다. 예를 들어, 6-티오구아닌은 환자에게 단독으로 투여될 수도 있고, 또는 공동 투여될 수도 있다. 공동 투여란 개별적인 또는 병용한(둘 이상의 화합물 또는 제제) 화합물의 동시 투여 또는 순차 투여를 포함하는 것이다.
본 발명은 또한, 6-티오구아닌 및 젬시타빈을 유효성분으로 함유하는 췌장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 6-티오구아닌과 젬시타빈은 1:0.5 내지 1:10의 중량비로 포함될 수 있고, 보다 바람직하게는 1:2.5 내지 1:8의 중량비, 가장 바람직하게는 1:3 내지 1:6의 중량비로 포함될 수 있다. 6-티오구아닌이 상기 중량비 범위보다 적게 포함될 경우, 젬시타빈과의 조합에 따른 항암작용 상승효과가 미미할 수 있고, 6-티오구아닌이 상기 중량비 범위를 초과하여 포함될 경우, 과량의 6-티오구아닌으로 인한 부작용이 발생할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 6-티오구아닌과 젬시타빈을 1:4의 중량비로 마우스에 투여하여 효과적인 항암작용 상승효과를 확인하였다(도 5 및 6). 상기 1:4의 중량비는 6-티오구아닌의 항암작용 상승효과 뿐만 아니라, 제제화를 위한 용해도를 고려한 비율로, 상기 중량비를 초과하여 6-티오구아닌이 포함될 경우 6-티오구아닌이 잘 용해되지 않아 제제화에 문제가 발생할 수 있다. 다만, 용해도 개선을 통해 6-티오구아닌은 상기 1:4의 중량비를 초과하여 포함될 수 있다.
본 발명은 또한, 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 젬시타빈 내성 췌장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
도 3에서 확인되는 바와 같이, 젬시타빈에 대하여 내성을 보이는 Panc-1 (ND가 나옴) 세포주에 대하여 ６-티오구아닌은 10 μM 정도의 IC50을 보임으로써 젬시타빈 내성 췌장암 세포주에 대해서도 항암능력이 있음을 확인하였고, 또한, 췌장암의 특이 형태인 췌장 육종암 환자의 종양 조직으로부터 수득한 일차세포(34629)에 대해서도 약 1 μM 정도의 IC50을 나타내어 6-티오구아닌은 췌장 육종암에 대한 항암효과를 나타냄을 확인하였다.
용어 “약학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명의 6-티오구아닌에 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들을 혼합한 혼합물을 의미한다.
용어 “담체(carrier)”는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 “희석제(diluent)”는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
용어 “치료”는 이롭거나 바람직한 임상적 결과를 수득하기 위한 접근을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해서, 이롭거나 바람직한 임상적 결과는 비제한적으로, 증상의 완화, 질병 범위의 감소, 질병 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 경감 (부분적이거나 전체적으로), 검출가능하거나 또는 검출되지 않거나의 여부를 포함한다. 또한, “치료”는 치료를 받지 않았을 때 예상되는 생존율과 비교하여 생존율을 늘이는 것을 의미할 수도 있다. “치료”는 치료학적 치료 및 예방적 또는 예방조치 방법 모두를 가리킨다. 상기 치료들은 예방되는 장애뿐만 아니라 이미 발생한 장애에 있어서 요구되는 치료를 포함한다. 질병을 “완화(alleviating)”하는 것은 치료를 하지 않은 경우와 비교하여, 질병상태의 범위 및/또는 바람직하지 않은 임상적 징후가 감소되거나 및/또는 진행의 시간적 추이(time course)가 늦춰지거나 길어지는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에 함유될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오즈(lactose), 덱스트로즈, 수크로스(sucrose), 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에서 용어 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 암의 진행 정도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다.
상기 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 젬시타빈 내성 췌장암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
건강기능식품 조성물은 유효성분인 6-티오구아닌을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명에서 “건강기능식품”이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 “식품 첨가물 공전”에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 6-티오구아닌을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분인 추출물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 6-티오구아닌을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 6-티오구아닌과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 6-티오구아닌과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
상기 건강기능식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
췌장암
일차세포의
준비
서울 아산병원의 IRB(Institutional Review Board) 및 ACC(Institutional Review Board and Animal Care Committee)로부터 승인을 받아 실험을 진행하였다. 2013년 12월 4일부터 2014년 5월 4일 사이에 췌장암 환자 29명으로부터 췌장 종양 샘플을 수득하였다. 수득된 췌장암 조직을 마우스(NOD-SCID, 수컷, ６주령, 중앙실험동물, 2013년 11월 부터 2014년 4월 사이에 60마리를 순차적으로 구입)의 등쪽과 뒷다리 피하에 이식하여 종양을 형성하였다. 29개의 췌장암 조직을 이식 한 후 50~90일 째 되는 날, 마우스로부터 종양 조직을 적출하여 일차세포(primary cell)를 배양하였다. 이때, DMEM/F12로 상기 시료를 혼합하여 가위로 절제하고, 1mg/mL의 타입Ⅳ, 타입III 콜라게나제(Singma Chemical Co. st. Louis, MO, USA)를 가하여 1시간 동안 조직을 배양하였다. 이후, 조직을 DMEM/F12로 세척한 후, 10% FBS(Sigma Chemical CO)를 포함하는 DMEM (+ hEGF, GA-1000, insulin 및 hydrocortisone) 세포배지에서 ３７C, 5% CO2의 조건으로 7~14일 배양하였다.
고속기반 스크리닝 기술을 통한 항암작용 상승제 후보물질 선별
상기 실시예 1에서 수득된 췌장암 일차세포를 통해, 고속기반 스크리닝 기술을 이용하여 항암작용 상승제 후보물질을 선별하였다(도 1). 구체적으로 고속기반 스크리닝은 도 2(A)에 나타난 바와 같이 Celltiter Glo (Promega, USA)를 이용한 세포 유래의 ATP 수준을 측정하는 방법으로 진행되었으며, 이를 통해 최종적으로 ３개의 후보물질이 도출되었다.
스크리닝을 위한 세포는 인간 췌관 상피세포 (HPDE; human pancreatic ductal epithelial cell), 인간 췌장암 세포주 (Panc-1; human pancreatic cancer cell-line), 4명의 췌장암 환자의 종양조직(17984, 19224, 34629 및 36473)을 마우스에 이식하여 형성된 조직으로부터 배양한 일차세포 등 총 6종의 세포가 사용되었다. 각 세포는 104 내지 10３개의 개수로 96웰에 접종한 뒤 LOPAC, Prestwic, Sellekchem, Natural product library를 single point （1웰 당 1종의 화합물，5 microM)로 처리하여 초기 스크리닝을 수행 하였다．그 결과, 도 2(B)에 나타난 바와 같이 HPDE에는 감수성이 나타나지 않거나 덜 나타나고, 췌장암 세포에는 높은 감수성을 나타내는 68개의 후보물질(A 그룹)과 HPDE 및 췌장암 세포에 모두 높은 감수성을 나타내는 45개의 후보물질(B 그룹)이 도출되었다.
초기 스크리닝을 통해 선별된 총 113개의 후보물질에 대해 1 μM과 5 μM에서 3번 반복하여 그 효능을 검증하는 작업을 수행하였고, 그 결과 도 2(C)에 나타난 바와 같이 아자티오퓨린(Azathiopurine), 6-메르캅토퓨린(6-mercaptopurine) 및 6-티오구아닌이 최종 3개의 후보약물로 선별되었다.
환자유래 마우스 질병모델 (PDX)의 구축
상기 실시예 1에서 수득된 췌장암 일차세포를 다시금 마우스에 이식하여, 환자유래 마우스 질병모델을 제작하였다. 배양된 세포주를 6 내지 8주령의 NOD-SCID 마우스(Charles River Laboratiries, Wilmington, MA, USA)에 이식하였다. 보다 구체적으로, 16의 환자 유래 일차 배양 종양세포들을 100㎕ 마트리젤(BD Bioscences, San Jose, CA, USA)에서 재부유시켰고, 이를 NOD/SCID 마우스 등 피하 층(subcutaneous layer of back)에 주입하였다. 종양 크기가 1cm3을 넘었을 때인 2 내지 3개월 후에, Zoletil(Virbac, Virvac laboratories BP 27-06511 carros, France; 40mg/kg) 및 Rumpum(bayer, Korea, South Korea; 5mg/kg)을 혼합하여 마우스의 복막 내 주입(intra-peritoneal injection)하였다. 이후, 종양을 수술적으로 잘라내었다. 잘라낸 PDX 조직은 아래와 같은 방법으로 제조하여 보관하였다． 췌장암 조직 0.2-0.3을 60mm 디쉬에 넣고 2ml의 배양 배지를 첨가한 다음 레이저 블레이드(Razor blade)로 조직을 1-2mm 큐빅 정도의 크기로 잘게 잘라 4-5 개의 세포 동결 바이알에 0.5ml의 부피로 나누어 담았다. 그 다음 2 ×동결 배지(60% RPMI + 20% FBS + 20% DMSO)를 0.5 ml씩 넣고 세포 동결 용기에 담아 -80℃에서 하룻밤 동안 배양하고 LN2 탱크로 옮겨 보관하였다.
항암작용 상승제 후보물질의 독성 평가
상기 실시예 1에서 제작한 췌장암 일차세포에 상기 실시예 2에서 스크리닝한 후보물질인 6-티오구아닌 또는 젬시타빈을 (처리 용량) 처리하여 생체내 독성을 확인하였다. 그 결과, 하기 표 1 및 도 3과 같은 결과가 도출되었다.
| IC50(μM) | HPDE | Panc-1 | 17984 | 19224 | 34629 | 36473 |
| 젬시타빈 | 0.816 | ND | 0.180 | 0.145 | 0.258 | 0.049 |
| 6-티오구아닌 | ND | 9.943 | 0.622 | 0.562 | 1.131 | 0.387 |
* ND : 측정되지 않음
정상세포 대조군인 HPDE(Human pancreatic ductal epithelial cell)에 6-티오구아닌을 처리하였을 때, 세포독성을 보이지 않았다（ND는 가장 높은 테스트 농도 10 μM에서도 세포가 50％이상 사멸하지 않아 IC50값을 계산할 수 없는 경우임). 한편, 췌장암 환자 종양조직으로부터 수득한 일차세포 17984, 19224, 34629 및 36473에서는 6-티오구아닌이 세포 독성을 나타내었다. 또한 젬시타빈에 대하여 내성을 보이는 Panc-1 (ND가 나옴) 세포주에 대하여 ６-티오구아닌은 10 μM 정도의 IC50를 보임으로써 젬시타빈 내성 췌장암 세포주에 대해서도 항암능력이 있음을 확인하였다.
6-티오구아닌과 젬시타빈의 생체 외(
in vitro
) 항암작용 상승효과
본 실시예에서는 상기 실시예 1에서 수득한 췌장암 일차세포를 이용하여 6-티오구아닌과 젬시타빈의 병용 처리에 따른 항암 작용 상승효과를 하기와 같이 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 환자의 종양조직(36473)을 마우스에 이식하여 형성된 조직으로부터 배양한 췌장암 일차세포 1×104 내지 1×10３개의 개수로 96웰에 접종한 뒤 6-티오구아닌 및 젬시타빈을 각각 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3.3 또는 10mM 농도로 단독 처리하거나 병용 처리하여 조합에 따른 항암작용 상승효과를 확인하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이 젬시타빈을 단독 처리한 경우 0.03 mM에서 약 25% 내외의 췌장암 일차세포가 사멸하였고, 0.1 mM에서 70% 내외의 췌장암 일차세포가 사멸하였으나, 0.03 mM 및 0.1 mM의 6-티오구아닌을 단독 처리한 경우에는 항암작용이 전혀 나타나지 않았다. 그러나, 0.03 mM의 6-티오구아닌과 0.03 mM의 젬시타빈을 병용 처리하는 경우 약 35%의 췌장암 일차세포가 사멸하였고, 0.1 mM의 6-티오구아닌과 0.1 mM의 젬시타빈을 병용 처리하는 경우에는 약 80%의 췌장암 일차세포의 사멸 효과를 유도함을 확인하였다.
이를 통해, 단독 처리시 유효한 효과를 나타내지 못했던 낮은 농도의 6-티오구아닌을 젬시타빈과 병용 처리하면 유의적인 항암 상승효과를 나타냄을 확인하였다.
6-
티오구아닌과
젬시타빈의
생체 내(
in
vivo
) 항암작용 상승효과
췌장암 환자의 종양조직을 직접 마우스에 이식하여 얻은 PDX(Patient Derived Xenograft) 조직을 마우스에 재이식한 후 종양의 일정크기(100 ~ 150mm３)를 형성한 후, 젬시타빈, 젬시타빈 + 6-티오구아닌 및 6-티오구아닌을 각각 처리하고 하루에 한번씩 종양의 크기를 측정하였다. 젬시타빈은 100mg/kg, 6-티오구아닌은 25mg/kg의 농도로 0, 3, 6,9일에 걸쳐 총 4회 투여하였다.
6-티오구아닌의 경우, 기존 보고된 참고문헌(Collins et al., Mol cancer ther. 2012)에 따라서 MTA(5‘’과 함께 투여하였다. 이 때, MTA는 50mg/kg로 투여하였다. 각 실험군은 3마리로 구성되었으며, 6-티오구아닌이 단독 투여된 마우스는 각각 12일, 13일 또는 10일에 치사하였다.
투여기간 동안 2-3일에 한번씩 캘리퍼(caliper)를 이용하여 종양의 크기를 하기 수학식으로 측정하였다. 단, 시험종료 전에 종양의 크기가 3000 mm3이 도달하면 안락사하였다.
[수학식] 종양 크기(Tumor volume) = (장축×단축×높이)/2
상기 실험 결과, 도 5에 나타난 바와 같이 젬시타빈과 6-티오구아닌을 각각 단독투여할 때 보다, 병용 투여하였을 때, 췌장암 마우스 이종이식모델의 종양 크기를 억제하는데 효과적으로 나타났다.
실험 종료 후, 종양을 적출하여 종양의 크기를 측정하였다. 약물을 투여한 시점의 종양 크기를 100%로 하여 12일 후 종양의 상대적 크기를 나타내었다. 그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이 6-티오구아닌을 단독으로 처리한 군에서는 종양 크기가 전혀 줄어들지 않았고, 젬시타빈 단독 처리군의 경우 종양 크기가 약 50% 감소하였으며, 6-티오구아닌과 젬시타빈의 병용 처리군에서는 종양 크기가 약 80% 감소함을 확인하였다.
이와 같은 항암 약물들의 병용 치료 시에 항암효과의 상승은 본 발명에 의해 처음 확인한 놀라운 효과였다. 따라서 상기 두 가지 활성 성분을 병용 투여함으로써 상승효과를 얻을 수 있음은 물론이고 나아가 상기 활성 성분들을 시간차로 병용 투여할 경우(또는 동시 투여 후 시간차를 두고 방출되도록 할 경우) 더욱 높은 상승 효과를 얻을 수 있음을 확인할 수 있었다.
제제예 1. 항암작용 상승제 조성물의 제조
1-1. 산제의 제조
6-티오구아닌 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
6-티오구아닌 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캡슐제의 제조
6-티오구아닌 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
6-티오구아닌 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO42H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
6-티오구아닌 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 2. 식품 조성물의 제조
2-1. 건강식품의 제조
6-티오구아닌 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2-2. 건강음료의 제조
6-티오구아닌 100 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3 g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1로 표시되는 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 췌장암에 대한 젬시타빈(Gemcitabine)의 항암작용 상승제 조성물.
[화학식 1]
- 제1항에 있어서, 상기 6-티오구아닌은 10mg/kg 내지 200mg/kg으로 투여되는 것으로 특징으로 하는 췌장암에 대한 젬시타빈의 항암작용 상승제 조성물.
- 제1항에 있어서, 젬시타빈과 병용 투여되는 것을 특징으로 하는 췌장암에 대한 젬시타빈의 항암 작용 상승제 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 6-티오구아닌 및 젬시타빈을 유효성분으로 함유하는 췌장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
- 제4항에 있어서, 상기 6-티오구아닌과 젬시타빈은 1:0.5 내지 1:10 중량비로 함유되는 것을 특징으로 하는 췌장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 젬시타빈 내성 췌장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
- 하기 화학식 1로 표시되는 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 젬시타빈 내성 췌장암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
[화학식 1]
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| KR20180106645A true KR20180106645A (ko) | 2018-10-01 |
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| 비특허문헌 3 (Frontiers in Bioscience) * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020161088A1 (en) * | 2019-02-04 | 2020-08-13 | Dsm Ip Assets B.V. | Therapeutic combinations and compositions for the treatment of inflammatory bowel disease |
| JP2022518678A (ja) * | 2019-02-04 | 2022-03-16 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | 炎症性腸疾患の処置のための治療用配合物及び組成物 |
| KR20220124316A (ko) * | 2021-03-02 | 2022-09-14 | 인하대학교 산학협력단 | 췌장암의 전이 예측 또는 치료용 조성물 |
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