WO2020049786A1 - 組み合わせ医薬、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬、および疾患の処置方法 - Google Patents

組み合わせ医薬、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬、および疾患の処置方法 Download PDF

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WO2020049786A1
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hydrate
salt
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carboxamide
imidazole
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兼介 小松
浩幸 岩村
千枝子 木ノ内
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富士フイルム株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a combination drug comprising a pyrimidine antimetabolite and 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt or hydrate thereof.
  • the present invention further relates to a prophylactic or inhibitory agent for making a pyrimidine antimetabolite resistant.
  • the present invention further relates to a method for treating a disease using the above-mentioned combination drug.
  • 5-Hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide (hereinafter, also referred to as compound A) or a salt or hydrate thereof is a compound which is medically useful as an anticancer agent because it has a strong anticancer effect.
  • Patent Documents 1 to 8 The application of compound A to diseases such as myelodysplastic syndrome (MDS), chronic myeloid leukemia (CML), and acute myeloid leukemia (AML) has been studied (Non-Patent Documents 1 and 2).
  • pyrimidine antimetabolites such as azacitidine inhibit the function of RNA and DNA, thereby preventing the growth and division of tumor cells and normalizing the abnormal function of genes, and are therefore used in the treatment of cancer. ing.
  • Non-Patent Document 3 Compound A has been reported to exhibit cell growth inhibitory activity without showing cross-resistance to azacitidine-resistant leukemia cell lines. Furthermore, it is described that an AML cell line is treated with a combination of compound A and azacitidine (Non-Patent Document 4).
  • Non-Patent Document 3 describes that compound A does not exhibit cross-resistance to azacitidine-resistant leukemia cell lines, but it is unknown whether compound A suppresses the acquisition of azacitidine resistance. Also in Non-Patent Document 4, it is unclear whether compound A can suppress the acquisition of azacitidine resistance in cells before acquiring azacitidine resistance.
  • the present invention provides a combination drug comprising a pyrimidine antimetabolite and 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or a hydrate thereof, which is capable of preventing or suppressing the acquisition of resistance of the pyrimidine antimetabolite. Providing is an issue to be solved. Another object of the present invention is to provide a preventive or suppressive agent for increasing the resistance of a pyrimidine antimetabolite. Another object of the present invention is to provide a method for treating a disease using the above-mentioned combination drug.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, given a pyrimidine antimetabolite and 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or a hydrate thereof in a predetermined administration. It has been found that the above-mentioned problems can be solved by administering the drug in an amount and at a predetermined timing, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following. (1) a pyrimidine antimetabolite, A combination medicine comprising 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or a hydrate thereof, 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt or hydrate thereof, wherein the single dose is 50 to 500 mg / m 2 and the daily dose is 100 to 1000 mg / m 2 . Combination medicine. (2) The combination drug according to (1), wherein the resistance of the pyrimidine antimetabolite is prevented or suppressed. (3) The combination drug according to (1) or (2), wherein the administered patient has at least one of the following improvements. (A) The median time to AML transition or death is 14.0 months or more.
  • the median time to AML transition is 21.0 months or more.
  • C The proportion of patients who became independent from red blood cell transfusion is 48% or more.
  • D The proportion of patients who became independent from platelet transfusion is 45% or more.
  • (4) The combination drug according to (2), wherein the period during which the tolerance of the pyrimidine antimetabolite can be prevented or suppressed is 3 months or more.
  • (5) The combination drug according to any one of (1) to (4), wherein the pyrimidine antimetabolite is a compound selected from the group of azacitidine, decitabine, cytarabine and gemcitabine, a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • (6) The method according to any one of (1) to (5), wherein the single dose of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt or hydrate thereof is 370 to 430 mg / m 2.
  • the pyrimidine antimetabolite is azacitidine or a salt or hydrate thereof, and azacitidine or a salt or hydrate thereof is administered a plurality of times with a 7-day administration period and a subsequent drug holiday period as one cycle.
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • AML acute myeloid leukemia
  • the method according to (1) to (14), wherein the pyrimidine antimetabolite and 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt or hydrate thereof are provided as the same or separate pharmaceutical compositions.
  • a method for treating a disease comprising administering azacitidine or a salt or hydrate thereof, and 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt or hydrate thereof, comprising: Or the daily dose of the salt or hydrate thereof is 70 to 80 mg / m 2 , and the single dose of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or the salt or hydrate thereof is 50 to 80 mg / m 2. was 500 mg / m 2, the method daily dosage is 100 ⁇ 1000mg / m 2.
  • a 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or a hydrate thereof has a single dose of 50 to 500 mg / m 2 and a daily dose of 100 to 1000 mg / m 2 .
  • a pyrimidine antimetabolite and 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt or hydrate thereof are administered simultaneously, or 5-hydroxy-1H-imidazole- is added prior to the administration of the pyrimidine antimetabolite.
  • Use of a pyrimidine antimetabolite and 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or a hydrate thereof for the manufacture of a medicament for administration of 4-carboxamide or a salt or a hydrate thereof .
  • (B) 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or a hydrate thereof has a single dose of 50 to 500 mg / m 2 and a daily dose of 100 to 1000 mg / m 2 .
  • a pyrimidine antimetabolite and 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt or hydrate thereof are administered simultaneously, or 5-hydroxy-1H-imidazole- is added prior to the administration of the pyrimidine antimetabolite.
  • resistance of a pyrimidine antimetabolite can be prevented or suppressed.
  • FIG. 1 shows the results of a cell proliferation test for investigating the acquisition of azacitidine resistance of a leukemia cell line and the preventive or inhibitory effect of compound A.
  • % Used in the present invention means percent by mass, unless otherwise specified.
  • a numerical range indicated by using “to” indicates a range including numerical values described before and after “to” as a minimum value and a maximum value, respectively.
  • the amount of each component in the composition means, when there are a plurality of substances corresponding to each component in the composition, unless otherwise specified, the total amount of the plurality of substances present in the composition. I do. “Mg / m 2 ” as used in the present invention means the dose per body surface area.
  • Prevention means inhibition of onset, reduction of onset risk, or delay of onset.
  • Treatment means amelioration or suppression of the progress of the disease or condition of interest.
  • the treatment means prevention or treatment for various diseases.
  • the present invention relates to a combination drug comprising a pyrimidine antimetabolite and 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide (compound A) or a salt or hydrate thereof, wherein the compound A or a salt thereof or A single dose of the hydrate is 50 to 500 mg / m 2 , a daily dose is 100 to 1000 mg / m 2 , and the pyrimidine antimetabolite and the compound A or a salt thereof or a hydrate thereof are combined.
  • the present invention relates to a combination drug, which is administered simultaneously or before administration of a pyrimidine antimetabolite, compound A or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • the pyrimidine antimetabolite and the compound A or a salt thereof or a hydrate thereof may be provided as the same pharmaceutical composition or may be provided as separate pharmaceutical compositions.
  • To be provided as the same pharmaceutical composition means that the pyrimidine antimetabolite and the compound A or a salt thereof or a hydrate thereof are provided in a form contained in one pharmaceutical composition.
  • the combination drug of the present invention it is possible to prevent or suppress the pyrimidine antimetabolite from becoming resistant.
  • a possible mechanism for preventing or suppressing the resistance of the pyrimidine antimetabolite by compound A or a salt or hydrate thereof will be described below.
  • Aza indicates azacitidine.
  • Intracellular CTP (cytidine triphosphate) competes with Aza-CTP (the active metabolite of Aza) and increased CTP may reduce Aza sensitivity. It has been demonstrated that the amount of CTP in Aza-resistant leukemia cells was 5 times higher than in Aza-sensitive cells, and Compound A or a salt or hydrate thereof exhibited an inhibitory effect on CTP (an effect of suppressing an increase in CTP). Having. Increased amounts of CTP were observed following exposure of leukemia cells to Aza for 4 months in response to the acquisition of Aza resistance.
  • Pyrimidine antimetabolite Pyrimidine base is a component of DNA required for cell growth.
  • a pyrimidine antimetabolite has the same structure as a pyrimidine base, and can exhibit a cell growth inhibitory effect by being incorporated into a DNA chain instead of a pyrimidine base in a DNA synthesis process.
  • pyrimidine antimetabolite examples include, but are not limited to, the following compounds or salts or hydrates thereof.
  • Azacytidine also referred to as 5-azacytidine
  • 5-azacytidine (4-amino-1- ⁇ -D-ribofuranosyl-1,3,5-triazin-2 (1H) -one)
  • Decitabine (5-aza-2'-deoxycytidine)
  • Cytarabine (arabinosylcytosine)
  • Gemcitabine (2'-deoxy-2 ', 2'-difluorocytidine) -Zebularine (2 (1H) -pyrimidine-riboside) ⁇ Emtriva (2 ′, 3′-dideoxy-5-fluoro-3′-thiacytidine)
  • Capecitabine N 4 -pentyloxycarbonyl-5′-deoxy-5-fluorocytidine
  • 2'-cyclocytidine arabinofuranosyl (arabinofuanosyl
  • a compound selected from the group of azacitidine, decitabine, cytarabine and gemcitabine or a salt thereof or a hydrate thereof can be used, and particularly preferably azacitidine or a salt thereof or a hydrate thereof Can be used.
  • one compound may be used, or two or more compounds may be used.
  • salt in the pyrimidine antimetabolite examples include a salt in a commonly known basic group or acidic group.
  • Salts of basic groups include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, phosphoric acid and sulfuric acid; tartaric acid, formic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid
  • salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • Salts of acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, tromethamol, pyridine, N, N Salts with nitrogen-containing organic bases such as -dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine and N, N'-dibenzylethylenediamine And the like. Further, among the above salts, preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • the daily dose of azacitidine or a salt or hydrate thereof is preferably 20 to 200 mg / m 2 , more preferably 50 to 200 mg / m 2. It is 100 mg / m 2 , more preferably 60 to 90 mg / m 2 , further preferably 70 to 80 mg / m 2 , particularly preferably 75 mg / m 2 .
  • azacitidine or a salt thereof or a hydrate thereof is preferably administered for 7 days.
  • azacitidine or a salt thereof or a hydrate thereof may be subjected to a plurality of cycles with a 7-day administration period and a subsequent drug holiday period as one cycle.
  • the drug holiday may be 7 days to 28 days, may be 14 days to 28 days, and may be 18 days to 24 days.
  • the plurality of cycles is preferably at least 3, at least 4, at least 5, at least 6, at least 7, at least 8, at least 9, at least 10, at least 12, or at least 15 It is.
  • the daily dose of cytarabine or a salt or hydrate thereof is preferably 1 g / m 2 to 10 g / m 2 , more preferably Is 2 g / m 2 to 6 g / m 2 , more preferably 3 g / m 2 to 5 g / m 2 .
  • cytarabine or a salt or hydrate thereof is preferably administered for 5 days or more, and more preferably for 6 days or more.
  • the cytarabine or a salt thereof or a hydrate thereof may be administered multiple times with a 5-6 day administration period and a subsequent drug holiday period as one cycle. It is preferred to administer in cycles.
  • the drug holiday may be 7 days to 28 days, may be 14 days to 28 days, and may be 18 days to 24 days.
  • the plurality of cycles is preferably at least 3, at least 4, at least 5, at least 6, at least 7, at least 8, at least 9, at least 10, at least 12, or at least 15 It is.
  • pyrimidine antimetabolite is cytarabine or a salt thereof or a hydrate thereof
  • 2 g / m 2 is mixed with 5% glucose solution or physiological saline at a time to make 300 to 500 mL, and 12 hours. It can be administered intravenously by infusion over 3 hours each day for up to 6 days.
  • the daily dose of decitabine or a salt or hydrate thereof is preferably 4 to 100 mg / m 2 , more preferably 8 to 100 mg / m 2. It is 50 mg / m 2 , more preferably 10 to 30 mg / m 2 , particularly preferably 15 to 25 mg / m 2 .
  • the pyrimidine antimetabolite When the pyrimidine antimetabolite is decitabine or a salt or hydrate thereof, it is preferable to administer decitabine or a salt or hydrate thereof for 4 days or more, or 5 days or more.
  • decitabine or a salt thereof or a hydrate thereof When the pyrimidine antimetabolite is decitabine or a salt thereof or a hydrate thereof, decitabine or a salt thereof or a hydrate thereof may be obtained in a plurality of treatments in a cycle of 4 to 6 days and a subsequent drug holiday. It is preferred to administer in a single cycle.
  • the drug holiday may be 7 days to 28 days, may be 14 days to 28 days, and may be 22 days to 24 days.
  • the plurality of cycles is preferably at least 3, at least 4, at least 5, at least 6, at least 7, at least 8, at least 9, at least 10, at least 12, or at least 15 It is.
  • pyrimidine antimetabolite is decitabine or a salt or hydrate thereof
  • continuous infusion of 20 mg / m 2 of decitabine once a day for 1 hour or more for 5 consecutive days Performing the treatment for 23 days is one cycle, and administration is performed in multiple cycles.
  • the method of administering the pyrimidine antimetabolite may be either oral administration or parenteral administration (for example, subcutaneous administration, injection, infusion and administration to a rectal site, etc.), preferably parenteral administration, more preferably Subcutaneous administration or intravenous administration, particularly preferably intravenous administration by infusion.
  • parenteral administration for example, subcutaneous administration, injection, infusion and administration to a rectal site, etc.
  • parenteral administration preferably parenteral administration, more preferably Subcutaneous administration or intravenous administration, particularly preferably intravenous administration by infusion.
  • the pyrimidine antimetabolite When the pyrimidine antimetabolite is administered parenterally, the pyrimidine antimetabolite can be provided as a pharmaceutical composition in the form of a solution or suspension.
  • Pharmaceutical compositions for parenteral administration include aqueous media, water-miscible media, non-aqueous media, antibacterial agents, preservatives, stabilizers, solubility enhancers, isotonic agents, buffers, antioxidants, topical It may contain anesthetics, suspending and dispersing agents, wetting or emulsifying agents, complexing agents, sequestering and chelating agents, cryoprotectants, lyoprotectants, pH adjusters and the like.
  • Aqueous media include water, saline, saline or phosphate buffered saline (PBS), sodium chloride injection, Ringer's injection, isotonic dextrose injection, sterile water injection, dextrose and lactated Ringer's injection.
  • Non-aqueous media include fixed oils of plant origin, castor oil, corn oil, cottonseed oil, olive oil, peanut oil, peppermint oil, safflower oil, sesame oil, soybean oil, hydrogenated vegetable oil, hydrogenated soybean oil, and medium-chain triglycerides of coconut oil, And palm seed oils.
  • Water-miscible media include ethanol, 1,3-butanediol, liquid polyethylene glycols (eg, polyethylene glycol 300 and polyethylene glycol 400), propylene glycol, glycerin, N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide , And dimethylsulfoxide.
  • Antimicrobial or preservative agents include phenol, cresol, benzyl alcohol, chlorobutanol, methyl and propyl p-hydroxybenzoate, thimerosal, benzalkonium chloride (eg, benzethonium chloride), methyl- and propylparaben, and sorbic acid But not limited to these.
  • Suitable isotonic agents include, but are not limited to, sodium chloride, glycerin and dextrose.
  • Buffering agents include, but are not limited to, phosphate and citrate.
  • Antioxidants include sulfites and sodium metabisulfite.
  • Local anesthetics include, but are not limited to, procaine hydrochloride.
  • Suspending and dispersing agents include sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • Emulsifiers include polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monooleate 80, triethanolamine oleate, and the like.
  • Sequestering or chelating agents include, but are not limited to, EDTA.
  • pH adjusters include, but are not limited to, sodium hydroxide, hydrochloric acid, citric acid, and lactic acid.
  • Complexing agents include cyclodextrins such as ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, sulfobutylether- ⁇ -cyclodextrin, and sulfobutylether 7- ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrins such as ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, sulfobutylether- ⁇ -cyclodextrin, and sulfobutylether 7- ⁇ -cyclodextrin.
  • the present invention is not limited to these.
  • the single dose of Compound A or a salt thereof or a hydrate thereof is 50 to 500 mg / m 2 , preferably 370 to 430 mg / m 2 , more preferably 390 to 410 mg / m 2 . is there.
  • the single dose is preferably 100 to 350 mg / m 2 , and preferably 180 to 320 mg / m 2. 2 , preferably 200 to 300 mg / m 2 .
  • the preferred single dose in this case is 200 mg / m 2 or 300 mg / m 2 .
  • the daily dose is 100 to 1000 mg / m 2 , and the administration frequency is preferably divided into two or more times per day.
  • the daily dose is preferably between 740 and 860 mg / m 2 , more preferably between 780 and 820 mg / m 2 .
  • the daily dose is preferably 200 to 750 mg / m 2 , and preferably 360 to 840 mg / m 2 , from the viewpoint of obtaining a sufficient effect of preventing or suppressing the resistance of the pyrimidine antimetabolite while reducing the side effects.
  • m 2 preferably 400 to 600 mg / m 2 .
  • the method of administering Compound A or a salt thereof or a hydrate thereof may be either oral administration or parenteral administration (for example, subcutaneous, injection, infusion, and administration to a rectal site). Yes, and more preferably oral administration.
  • the administration period of Compound A or a salt thereof or a hydrate thereof is, for example, preferably 28 days to 28 days in one cycle, more preferably 14 days to 28 days, and more preferably 14 days to 21 days.
  • the pyrimidine antimetabolite and the compound A or a salt thereof or a hydrate thereof are simultaneously administered, or the compound A or a salt thereof or a hydrate thereof is administered prior to the administration of the pyrimidine antimetabolite.
  • Compound A or a salt or hydrate thereof is administered one or more days before the administration of the pyrimidine antimetabolite.
  • salts of the compound A include salts of a generally known basic group or acidic group.
  • Salts of basic groups include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, phosphoric acid and sulfuric acid; tartaric acid, formic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid
  • salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • Salts of acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, tromethamol, pyridine, N, N Salts with nitrogen-containing organic bases such as -dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine and N, N'-dibenzylethylenediamine And the like.
  • preferred salts of compound A include pharmacologically acceptable salts.
  • Examples of the hydrate of Compound A or a salt thereof include a hydrate of Compound A produced by the method described in JP-A-58-24569, and a hydrate produced by the method described in WO2009 / 035168. Hydrate of compound A, hydrate of compound A produced by the method described in Japanese Patent Application No. 2017-208570, or hydrate of compound A synthesized by the method described in Examples described later. .
  • compound A when referring to “compound A or a salt thereof or a hydrate thereof”, unless otherwise specified, compound A, a salt of compound A, a hydrate of compound A, and a hydrate of a salt of compound A
  • Compound A or a salt thereof or a hydrate thereof used in the present invention can be produced, for example, by the method described in Production Example 1 described below.
  • compound A or a salt thereof or a hydrate thereof can be provided as a pharmaceutical composition together with an additive.
  • a tablet is preferable.
  • the content of the compound A or a salt thereof or a hydrate thereof can be 0.3 to 95% of the tablet mass, preferably 20 to 90%, more preferably 40 to 85%.
  • Preferred tablets contain Compound A 3/4 hydrate, silicon dioxide and crystalline cellulose. By adding microcrystalline cellulose, capping, in which the tablets peel off in a cap shape, can be prevented.
  • microcrystalline cellulose When microcrystalline cellulose is added, the content of microcrystalline cellulose is preferably from 0.1 to 20% by mass, more preferably from 1 to 15% by mass, still more preferably from 2 to 12% by mass, based on the mass of the tablet. Is most preferred.
  • the content of compound A / 3/4 hydrate is preferably from 60 to 80% by mass, more preferably from 65 to 75% by mass of the tablet mass.
  • the above-mentioned tablet may further contain other additives described in WO 2014/112530, and the types and amounts suitable as additives are described in WO 2014/112530 and Can be taken into consideration.
  • pyrimidine metabolism containing 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide (Compound A) or a salt or hydrate thereof An agent for preventing or suppressing the resistance of an antagonist is provided.
  • the details of the form of the drug for preventing or suppressing the resistance of the pyrimidine antimetabolite are as described in the above [2].
  • it may be administered simultaneously with the pyrimidine antimetabolite or may be administered prior to the administration of the pyrimidine antimetabolite.
  • the daily dosage may be the same as when used in combination with the above-mentioned pyrimidine antimetabolites.
  • the single dose is 50 to 500 mg / m 2 , 50 to 420 mg / m 2 , 50 to 320 mg / m 2 , or 50 to 220 mg / m 2 .
  • the above single dose is administered twice a day, and the daily dose is twice as large as the above single dose.
  • a preferable single dose is 200 mg / m 2 or 300 mg / m 2. In this case, the effect of preventing or suppressing the resistance of the pyrimidine antimetabolite can be sufficiently obtained while reducing the side effects.
  • the use of the combination medicine of the present invention is not particularly limited, but can be preferably used for treatment of blood cancer, and more preferably myelodysplastic syndrome (MDS) or acute myeloid It can be used for the treatment of leukemia (AML), particularly preferably for MDS.
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • AML acute myeloid
  • Hematologic cancers include, but are not limited to, leukemia, MDS, malignant lymphoma, and multiple myeloma.
  • leukemia means a symptom of leukemia and a symptom that occurs in combination with leukemia.
  • leukemia is a general term for diseases in which tumorigenic hematopoietic cells proliferate indefinitely and appear in blood.
  • those in which tumor cells have lost differentiation ability are called acute leukemias, and those in which tumor cells maintain differentiation ability are called chronic leukemias.
  • myeloid cell if the cell that caused the tumor is a myeloid cell, it is classified as myeloid leukemia, and if it is a lymphocyte cell, it is classified as lymphocytic leukemia.
  • leukemia is largely divided into acute myelogenous leukemia (AML), chronic myelogenous leukemia (CML), acute lymphocytic leukemia (acute lymphoid leukemia, chronic lymphoid leukemia, and chronic lymphocytic leukemia).
  • leukemia CLL
  • acute promyelocytic leukemia APL
  • AUL atypical leukemia
  • ALMoL myelomonocytic leukemia
  • JCML juvenile chronic myeloid leukemia
  • acute monocytic leukemia AoL
  • chronic monocytic leukemia CLO
  • erythroleukemia eosinophilic leukemia
  • basophil leukemia eosinophil leukemia
  • megakaryoblastic leukemia plasma cell leukemia
  • green tumor chronic Neutrophilic leukemia
  • adult T-cell leukemia lymphosarcoma-cell leukemia
  • hairy cell leukemia a prolymphocytic leukemia
  • prolymphocytic leukemia can also be mentioned as types of leukemia.
  • MDS Myelodysplastic syndromes
  • myeloid, erythroid and megakaryocyte dysplastic changes It is a clonal hematopoietic stem cell disorder.
  • cytopenias in one or more of the three lines.
  • Patients with MDS typically develop complications associated with anemia, neutropenia (infection), or thrombocytopenia (bleeding). Generally, about 10% to 70% of MDS patients develop acute leukemia.
  • azacitidine or a salt thereof or a hydrate thereof and 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or a hydrate thereof are administered.
  • Azacytidine or a salt thereof or a hydrate thereof having a daily dose of 70 to 80 mg / m 2 comprising: 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof;
  • the single dose of the hydrate is 50-500 mg / m 2
  • the daily dose is 100-1000 mg / m 2
  • Also provided is a method of administering 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt or hydrate thereof prior to administration of the hydrate.
  • the single dose of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt or hydrate thereof is 50 to 500 mg / m 2 and the daily dose is 100 to 1000 mg / m 2.
  • m 2 and pyrimidine antimetabolites, 5-hydroxy -1H- imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or administering a hydrate thereof and at the same time, prior to the administration of the pyrimidine antimetabolites 5-hydroxy - A pyrimidine antimetabolite and 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or water thereof for the manufacture of a combination drug, wherein 1H-imidazole-4-carboxamide or a salt or hydrate thereof is administered.
  • Use of a Japanese product is provided.
  • the single dose of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt or hydrate thereof is 50 to 500 mg / m 2 and the daily dose is 100 to 1000 mg / m 2.
  • m 2 and pyrimidine antimetabolites, 5-hydroxy -1H- imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or administering a hydrate thereof and at the same time, prior to the administration of the pyrimidine antimetabolites 5-hydroxy - A pyrimidine antimetabolite, 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or a hydrate thereof for use in treatment of administering 1H-imidazole-4-carboxamide or a salt or hydrate thereof Is provided.
  • % means “% by mass”.
  • An infrared absorption spectrum (hereinafter, referred to as IR) was measured by an ATR method (Attenuated Total Reflection method). The water content was measured by the Karl Fischer method.
  • the seed crystals used in Examples and Comparative Examples were produced in the same manner as in the method described in WO 2013/047585.
  • Example 1 Acquisition of azacitidine resistance in leukemia cell line and prevention effect of compound A 3/4 hydrate (hereinafter, compound A 3/4 hydrate is also simply referred to as compound A)
  • SKM- as a leukemia cell line 1 (Pharmaceutical Infrastructure, Health and Nutrition Research Institute) was used.
  • Cell culture was performed in RPMI 1640 medium (Life technologies) containing 1% penicillin / streptomycin and 10% fetal bovine serum (FBS) in an environment of 37 ° C., 5% CO 2 and water vapor saturation.
  • FBS fetal bovine serum
  • a culture solution without an added drug control group
  • a culture solution containing only azacitidine Aza group
  • a culture solution containing 1 ⁇ mol / L of compound A and azacitidine Aza + A1 group
  • four groups of a culture solution containing 10 ⁇ mol / L of compound A and azacitidine Aza + A10 group
  • the azacitidine concentration started at 50 nmol / L and was doubled at 2-4 week intervals. When the azacitidine concentration reached 1.6 ⁇ mol / L and the cells were cultured for 2 weeks, a cell proliferation test for azacitidine in each treatment group was performed.
  • cells were first suspended in a medium, adjusted to 111111 cells / mL, and seeded in a 96-well plate (Corning) at 90 ⁇ L (10000 cells) per well. Next, 10 ⁇ L of azacytidine in PBS solution (0, 3, 10, 30, 100 or 300 ⁇ mol / L) was added to the plate, and the plate was cultured for 72 hours in an environment of 37 ° C., 5% CO 2 and water vapor saturation.
  • the relative value of the number of cells of each cancer cell after the above culture was measured using a CellTiter ⁇ Glo (Promega) reagent as a luminescence intensity using a plate reader (Envision, PerkinElmer).
  • the number of cells with an azacitidine concentration of 0 ⁇ mol / L was taken as 100%
  • the luminescence intensity of the sample without cells was taken as 0%
  • the relative value of the luminescence intensity at each azacitidine concentration was calculated as a relative value.
  • the results of each group were plotted with the azacitidine concentration ( ⁇ mol / L) as the horizontal axis and the luminescence intensity (relative value) as the vertical axis.
  • FIG. 1 is a graph showing the luminescence intensity (relative value) of each of the above cancer cells.
  • the terms in the figure mean the following.
  • Controls untreated SKM-1 cells.
  • Aza SKM-1 cells treated for 4 months with progressively increasing treatment concentrations of azacitidine (50 nmol / L-1.6 ⁇ mol / L).
  • Aza + A1 SKM-1 cells with Compound A added at 1 ⁇ mol / L throughout treatment period in addition to Aza group treatment.
  • Aza + A10 SKM-1 cells in which Compound A was added at 1 ⁇ mol / L throughout the treatment period in addition to treatment of the Aza group.
  • the luminescence intensity (relative value), which is considered to be an indicator of the number of cells, was attenuated depending on the concentration of azacitidine in any of the cancer cells, indicating that the number of living cells decreased. Indicated.
  • the dose-response curve shifted to the right side (the azacitidine high concentration side) as compared to the control group, indicating that the sensitivity to azacitidine was reduced, that is, resistance was acquired.
  • the dose-response curves of the Aza + A1 group and the Aza + A10 group were almost the same as those of the control group, indicating that the sensitivity to azacitidine was maintained.
  • Compound A has a preventive effect or a suppressive effect on the acquisition of azacitidine resistance.
  • the trough value (minimum blood drug concentration in a steady state) of compound A at 50 to 500 mg / m 2 and repeated oral administration twice a day is about 1 to 10 ⁇ mol / L.
  • a coating agent (Opadry 03A470001 @ TAN (hypromellose 2910: 60.00%, talc: 20.00%, titanium oxide: 18.86%, yellow iron sesquioxide: 1 mg) was added to the obtained uncoated tablets at a ratio of 12 mg per tablet. 00%, black iron oxide: 0.14%) and Nippon Colorcon Co., Ltd.) were coated with a coating machine (DRC-200, manufactured by Powrex Corporation) to obtain circular film-coated tablets. Similarly, tablets having an active ingredient content of 50 mg and 100 mg were produced and used in the following Examples.
  • Example 2 MDS administration MDS patients to the patient (18 years), Compound A was administered twice a day for 14 days in a single dose of 400 mg / m 2, day 1 of administration and azacytidine on the same day of Compound A Start administration of.
  • Azacitidine is administered 7 days by subcutaneous or intravenous administration at a dose of 75 mg / m 2.
  • One treatment cycle is 28 days. After administration for 7 days, the drug is rested for 21 days. According to this example, the effect of preventing or suppressing the resistance of the pyrimidine antimetabolite can be confirmed.
  • Example 3 Administration to MDS Patients
  • MDS patients (18 years and older) were administered Compound A at a single dose of 400 mg / m 2 twice daily for 21 days and azacitidine at a dose of 75 mg / m 2. It is administered by subcutaneous or intravenous administration for 7 days. One treatment cycle is 28 days. After administration for 7 days, the drug is rested for 21 days. According to this example, the effect of preventing or suppressing the resistance of the pyrimidine antimetabolite can be confirmed.
  • Example 4 Administration to MDS Patients MDS patients (18 years or older) were administered Compound A at a single dose of 300 mg / m 2 twice daily for 14 days, and azacitidine was administered on the same day as the start of Compound A administration. Start administration of. Azacitidine is administered 7 days by subcutaneous or intravenous administration at a dose of 75 mg / m 2. One treatment cycle is 28 days. After administration for 7 days, the drug is rested for 21 days. According to this example, the effect of preventing or suppressing the resistance of the pyrimidine antimetabolite can be confirmed. In the case of the fourth embodiment, side effects in patients can be reduced.
  • the administration start date of Compound A may be earlier than the administration start date of azacitidine. In addition, as in Example 3, it can be administered twice a day for 21 days.
  • Example 5 MDS administration MDS patients to the patient (18 years), Compound A was administered twice a day for 14 days in a single dose of 200 mg / m 2, day 1 of administration and azacytidine on the same day of Compound A Start administration of.
  • Azacitidine is administered 7 days by subcutaneous or intravenous administration at a dose of 75 mg / m 2.
  • One treatment cycle is 28 days.
  • the drug is rested for 21 days.
  • the administration start date of Compound A may be earlier than the administration start date of azacitidine.
  • it can be administered twice a day for 21 days.
  • the period during which the resistance of the pyrimidine antimetabolite to the patient can be prevented or suppressed is preferably 3 months or more, preferably 4 months or more, preferably 5 months or more, and more preferably 6 months or more, Preferably it is one year or more.
  • the performance of azacitidine in the AZA-001 study is 24.5 months, but is expected to be higher in the present invention.
  • the survival period is preferably at least 25 months, preferably at least 26 months, and more preferably at least 28 months.
  • the performance of azacitidine in the AZA-001 study was 50.8%. It is envisaged in the present invention to exceed this.
  • the two-year survival rate is preferably 51% or more, preferably 53% or more, and more preferably 55% or more.
  • ⁇ Evaluation of therapeutic effect 3> Median time to AML transition or death.
  • the performance of azacitidine in the AZA-001 study is 13.0 months, but is expected to be higher in the present invention.
  • the median time to AML transition or death is preferably at least 14.0 months, preferably at least 15.0 months, more preferably at least 17.0 months, and preferably at least 20.0 months It is preferred that
  • ⁇ Evaluation of therapeutic effect 4> Median time to AML transition.
  • the performance of azacitidine in the AZA-001 study is 20.7 months, but is expected to be higher in the present invention.
  • the median time to AML transition is preferably at least 21.0 months, more preferably at least 22.0 months, preferably at least 24.0 months, and at least 27.0 months. Is preferred.
  • the survival rate after one year is preferably more than 70%, preferably more than 71%, more preferably more than 72%, preferably more than 75%, and more preferably more than 80%.
  • Hematological remission rate according to IWG criteria (2000 version).
  • the hematologic remission rate is preferably at least 7%, more preferably at least 8%, and preferably at least 9%.
  • the hematological improvement rate is preferably 50% or more, more preferably 52% or more, and preferably 54% or more.
  • ⁇ Evaluation of therapeutic effect 8> The need for red blood cell transfusion. Azacitidine performance in Study AZA-001, proportion of patients who became independent from red blood cell transfusion, ie, who did not receive red blood cell transfusions for more than 56 consecutive days during the study period, 45.0%. It is envisaged in the present invention to exceed this.
  • the percentage of patients who have become independent from red blood cell transfusion is preferably 48% or more, more preferably 50% or more, preferably 55% or more, and more preferably 60% or more.
  • the present invention is useful as a therapeutic agent for cancer such as blood cancer.

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Abstract

本発明の課題は、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性獲得を予防または抑制することができる組み合わせ医薬、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬、並びに上記の組み合わせ医薬を用いた疾患の処置方法を提供することである。本発明によれば、ピリミジン代謝拮抗剤と５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドとを含む組み合わせ医薬であって、化合物Ａの一回投与量が５０～５００ｍｇ／ｍ２であり、一日投与量が１００～１０００ｍｇ／ｍ２である、組み合わせ医薬が提供される。

Description

組み合わせ医薬、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬、および疾患の処置方法
　本発明は、ピリミジン代謝拮抗剤と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを含む、組み合わせ医薬に関する。本発明はさらに、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬に関する。本発明はさらに、上記の組み合わせ医薬を用いた疾患の処置方法に関する。
　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（以下、化合物Ａともいう）もしくはその塩またはその水和物は、強力な制がん作用を有することから抗がん剤として医療上有用な化合物である（特許文献１～８）。化合物Ａは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）といった疾患への適用が検討されている（非特許文献１～２）。
　一方、アザシチジンなどのピリミジン代謝拮抗剤は、ＲＮＡおよびＤＮＡの機能を阻害し、これによって腫瘍細胞の成長と分裂を妨げたり、遺伝子の異常機能を正常化することから、がんの治療に用いられている。
　化合物Ａは、アザシチジン耐性白血病細胞株に対して交差耐性を示すことなく、細胞増殖阻害活性を示すことが報告されている（非特許文献３）。さらに、ＡＭＬ細胞株を化合物Ａとアザシチジンとの組み合わせで処理することが記載されている（非特許文献４）。
特開昭５３-３２１２４号公報 国際公開第２００９／０３５１６８号パンフレット 国際公開第２０１３／０４７７５８号パンフレット 国際公開第２０１４／１１２５２９号パンフレット 国際公開第２０１４／１１２５３０号パンフレット 国際公開第２０１４／１１２５３１号パンフレット 国際公開第２０１５／１０５１７４号パンフレット 国際公開第２０１８／０５１９７１号パンフレット
癌と化学療法 第１６巻、第１号、123～130、1989年 Cancer research 第42巻、1098～1102頁、1982年 Pharma Res Per、 4(1)、 2016、 e00206 Leukemia Research 59 (2017) 85-92
　アザシチジンなどのピリミジン代謝拮抗剤をがんの治療に使用する場合、耐性獲得による再発例が問題になる。ピリミジン代謝拮抗剤の耐性獲得を抑制または予防することが望まれている。非特許文献３においては、化合物Ａはアザシチジン耐性白血病細胞株に対して交差耐性を示さないことが記載されているが、化合物Ａがアザシチジン耐性の獲得を抑制するかどうかについては不明である。また非特許文献４においても、アザシチジン耐性を獲得する前の細胞において、化合物Ａによるアザシチジン耐性の獲得を抑制できるかどうかについては不明である。
　本発明は、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性獲得を予防または抑制することができる、ピリミジン代謝拮抗剤と５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを含む組み合わせ医薬を提供することを解決すべき課題とする。本発明はさらに、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬を提供することを解決すべき課題とする。本発明はさらに、上記の組み合わせ医薬を用いた疾患の処置方法を提供することを解決すべき課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ピリミジン代謝拮抗剤と５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを、所定の投与量および所定のタイミングで投与することによって、上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は下記を提供する。
（１）　ピリミジン代謝拮抗剤と、
５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを含む、組み合わせ医薬であって、
５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回の投与量が５０～５００ｍｇ／ｍ２であり、一日の投与量が１００～１０００ｍｇ／ｍ２である、組み合わせ医薬。
（２）　ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化が予防または抑制される、（１）に記載の組み合わせ医薬。
（３）　投与された患者が、以下の少なくとも１つの改善が見られる、（１）または（２）に記載の組み合わせ医薬。
（ａ）ＡＭＬ移行または死亡までの期間の中央値が、１４．０カ月以上である。
（ｂ）ＡＭＬ移行までの期間の中央値が、２１．０カ月以上である。
（ｃ）赤血球輸血依存から非依存となった患者の割合が、４８％以上である。
（ｄ）血小板輸血依存から非依存となった患者の割合が、４５％以上である。
（４）　前記ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化が予防また抑制できる期間が、３カ月以上である、（２）に記載の組み合わせ医薬。
（５）　ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジン、デシタビン、シタラビンおよびゲムシタビンの群から選ばれる化合物もしくはその塩またはその水和物である、（１）から（４）の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
（６）　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回の投与量が３７０～４３０ｍｇ／ｍ２である、（１）から（５）の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
（７）　ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物であり、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量が７０～８０ｍｇ／ｍ２である、（１）から（６）の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
（８）　ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物であり、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物を、７日間以上投与する、（１）から（７）の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
（９）　ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物であり、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物を、７日間の投与期間とその後の休薬期間とを１サイクルとして、複数回のサイクルで投与する、（１）から（８）の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
（１０）　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を、１４日間～２８日間投与する、（１）から（９）の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
（１１）　ピリミジン代謝拮抗剤の投与の１日以上前もしくは同日に５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を投与する、（１）から（１０）の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
（１２）　ピリミジン代謝拮抗剤を点滴により静脈投与し、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を点滴により静脈投与するか、経口投与する、（１）から（１１）の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
（１３）　血液がんの処置のための、（１）から（１２）の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
（１４）　骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のための、（１）から（１３）の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
（１５）　ピリミジン代謝拮抗剤と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とが、同一のまたは別個の医薬組成物として提供される、（１）から（１４）の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
（１６）　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有する、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬。
（１７）　アザシチジンもしくはその塩またはその水和物と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを投与することを含む、疾患の処置方法であって、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量が７０～８０ｍｇ／ｍ２であり、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が５０～５００ｍｇ／ｍ２であり、一日投与量が１００～１０００ｍｇ／ｍ２である方法。
（Ａ）５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が５０～５００ｍｇ／ｍ２であり、一日投与量が１００～１０００ｍｇ／ｍ２であり、ピリミジン代謝拮抗剤と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを同時に投与するか、ピリミジン代謝拮抗剤の投与に先立って５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を投与する、組み合わせ医薬の製造のための、ピリミジン代謝拮抗剤と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の使用。
（Ｂ）５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が５０～５００ｍｇ／ｍ２であり、一日投与量が１００～１０００ｍｇ／ｍ２であり、ピリミジン代謝拮抗剤と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを同時に投与するか、ピリミジン代謝拮抗剤の投与に先立って５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を投与する治療において使用するための、ピリミジン代謝拮抗剤と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物。
　本発明によれば、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化を予防または抑制することができる。
図１は、白血病細胞株のアザシチジン耐性獲得と化合物Ａによる予防または抑制効果を調べるための細胞増殖試験の結果を示す。
　以下に本発明について詳細に説明する。
　本発明に使用される％は、特に断らない限り、質量百分率を意味する。本発明において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。さらに本発明において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
　本発明に使用される「ｍｇ／ｍ２」は、体表面積当たりの投与量を意味する。
　予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
　治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
　処置とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
　本発明は、ピリミジン代謝拮抗剤と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）もしくはその塩またはその水和物とを含む、組み合わせ医薬であって、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が５０～５００ｍｇ／ｍ２であり、一日投与量が１００～１０００ｍｇ／ｍ２であり、ピリミジン代謝拮抗剤と、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物とを同時に投与するか、ピリミジン代謝拮抗剤の投与に先立って化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を投与する、組み合わせ医薬に関する。
　本発明の組み合わせ医薬においては、ピリミジン代謝拮抗剤と、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物とは、同一の医薬組成物として提供されてもよいし、別個の医薬組成物として提供されてもよい。同一の医薬組成物として提供されるとは、ピリミジン代謝拮抗剤と、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物とが、一つの医薬組成物に含まれている形態において提供されることを言う。
　本発明の組み合わせ医薬によれば、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化を予防または抑制することができる。化合物Ａもしくはその塩またはその水和物によるピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制の推定機序を以下に説明する。Ａｚａは、アザシチジンを示す。
　細胞内ＣＴＰ（シチジン三リン酸）は、Ａｚａ－ＣＴＰ（Ａｚａの活性代謝物）と競合し、増加したＣＴＰは、Ａｚａ感受性を低下させる可能性がある。Ａｚａ耐性白血病細胞におけるＣＴＰ量は、Ａｚａ感受性細胞においてよりも５倍高かったことが実証されており、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物は、ＣＴＰに対する抑制効果（ＣＴＰ増加を抑制する効果）を有する。増加した量のＣＴＰは、白血病細胞をＡｚａに４か月間暴露した後に、Ａｚａ耐性の獲得に応じて認められた。従って、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物とＡｚａの長期間の暴露は、ＣＴＰに対する化合物Ａもしくはその塩またはその水和物の抑制効果を期待して、Ａｚａ感受性を回復することにおいて有益であることが想定され、本研究を行った。
　その結果、白血病細胞を、Ａｚａと化合物Ａの3/4水和物との組み合わせにて長期間（４か月）暴露すると、Ａｚａ感受性が変化した。ナイーブ白血病細胞（ＳＫＭ－１）を、Ａｚａと化合物Ａ（１μｍｏｌ／Ｌまたは１０μｍｏｌ／Ｌ）に４か月間暴露すると、Ａｚａ耐性の獲得をほぼ完全に消失することができた。また、Ａｚａ単独では、４か月の処理において細胞内ＣＴＰ量の増加を引き起こし、耐性を獲得した。Ａｚａと化合物Ａを処置開始から組み合わせたところ、細胞内ＣＴＰ量は未処置細胞のレベルで維持されていることが明らかになった。これらの結果は、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物は、Ａｚａ耐性獲得の過程において細胞内ＣＴＰ量が増加しないようにすることで、耐性獲得を抑制することを示している。したがって、未処置ＭＤＳ患者をＡｚａと化合物Ａもしくはその塩またはその水和物との組み合わせにより処置することは、Ａｚａ感受性の維持に有効であると考えられる。
［１］ピリミジン代謝拮抗剤
　ピリミジン塩基は、細胞増殖に必要とされるＤＮＡの成分である。ピリミジン代謝拮抗剤は、ピリミジン塩基と同様の構造を有し、ＤＮＡ合成過程において、ピリミジン塩基の代わりにＤＮＡ鎖に取り込まれることにより、細胞増殖抑制効果を示すことができる。
　ピリミジン代謝拮抗剤は、いずれも細胞内で活性体である三リン酸体に変換されてＣＴＰと競合することにより薬効を発揮することが知られている。従って、アザシチジン以外のピリミジン代謝拮抗剤についても耐性化機序の一つとして、アザシチジンの場合と同様に細胞内ＣＴＰレベルの上昇が介在する可能性が高いことが予想される。従って、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物は、アザシチジンの場合と同様の作用機序により、アザシチジン以外のピリミジン代謝拮抗剤の耐性化を抑制することができるものと考えられる。
　ピリミジン代謝拮抗剤としては、以下の化合物もしくはその塩またはその水和物が例示されるが、これらに限定されるわけではない。
・アザシチジン（５－アザシチジンとも称される）（４－アミノ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－１、３、５－トリアジン－２（１Ｈ）－オン）
・デシタビン（５－アザ－２’－デオキシシチジン）
・シタラビン（アラビノシルシトシン）
・ゲムシタビン（２’－デオキシ－２’、２’－ジフルオロシチジン）
・ゼブラリン（２（１Ｈ）－ピリミジン－リボシド）
・エムトリバ（２’、３’－ジデオキシ－５－フルオロ－３’－チアシチジン）
・カペシタビン（Ｎ４－ペンチルオキシカルボニル－５’－デオキシ－５－フルオロシチジン）
・２’－シクロシチジン、
・アラビノフラノシル（ａｒａｂｉｎｏｆｕａｎｏｓｙｌ）－５－アザシチジン
・ジヒドロ－５－アザシチジン
・Ｎ４－オクタデシル－シタラビン
・エライジン酸シタラビン、および
・シトシン１－β－Ｄ－アラビノフラノシド
　ピリミジン代謝拮抗剤としては、好ましくは、アザシチジン、デシタビン、シタラビンおよびゲムシタビンの群から選ばれる化合物もしくはその塩またはその水和物を使用することができ、特に好ましくはアザシチジンもしくはその塩またはその水和物を使用することができる。
　ピリミジン代謝拮抗剤としては、１種の化合物を使用してもよいし、２種以上の化合物を使用してもよい。
　ピリミジン代謝拮抗剤における塩としては、通常知られている塩基性基または酸性基における塩が挙げられる。
　塩基性基の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素、リン酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
　酸性基の塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トロメタモール、ピリジン、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミンおよびＮ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
　さらに、上記の塩の中で好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物である場合、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量は、好ましくは２０～２００ｍｇ／ｍ２であり、より好ましくは５０～１００ｍｇ／ｍ２であり、さらに好ましくは６０～９０ｍｇ／ｍ２であり、さらに好ましくは７０～８０ｍｇ／ｍ２であり、特に好ましくは７５ｍｇ／ｍ２である。
　ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物である場合、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物は、７日間投与することが好ましい。
　ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物である場合、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物は、７日間の投与期間とその後の休薬期間とを１サイクルとして、複数回のサイクルで投与することが好ましい。休薬期間は、７日間～２８日間であればよく、１４日間～２８日間でもよく、１８日間～２４日間でもよい。
　複数回のサイクルとしては、好ましくは、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１２回、または少なくとも１５回である。
　ピリミジン代謝拮抗剤がシタラビンもしくはその塩またはその水和物である場合、シタラビンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量は、好ましくは１ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２であり、より好ましくは２ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２であり、さらに好ましくは３ｇ／ｍ２～５ｇ／ｍ２である。
　ピリミジン代謝拮抗剤がシタラビンもしくはその塩またはその水和物である場合、シタラビンもしくはその塩またはその水和物は、５日間以上投与することが好ましく、６日間以上投与することが好ましい。
　ピリミジン代謝拮抗剤がシタラビンもしくはその塩またはその水和物である場合、シタラビンもしくはその塩またはその水和物は、５～６日間の投与期間とその後の休薬期間とを１サイクルとして、複数回のサイクルで投与することが好ましい。休薬期間は、７日間～２８日間であればよく、１４日間～２８日間でもよく、１８日間～２４日間でもよい。
　複数回のサイクルとしては、好ましくは、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１２回、または少なくとも１５回である。
　ピリミジン代謝拮抗剤がシタラビンもしくはその塩またはその水和物である場合の投与の一例としては、１回２ｇ／ｍ２を５％ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して３００～５００ｍＬとし、１２時間毎に３時間かけて点滴で最大６日間連日静脈内投与することができる。
　ピリミジン代謝拮抗剤がデシタビンもしくはその塩またはその水和物である場合、デシタビンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量は、好ましくは４～１００ｍｇ／ｍ２であり、より好ましくは８～５０ｍｇ／ｍ２であり、さらに好ましくは１０～３０ｍｇ／ｍ２であり、特に好ましくは１５～２５ｍｇ／ｍ２である。
　ピリミジン代謝拮抗剤がデシタビンもしくはその塩またはその水和物である場合、デシタビンもしくはその塩またはその水和物は、４日間以上または５日間以上投与することが好ましい。
　ピリミジン代謝拮抗剤がデシタビンもしくはその塩またはその水和物である場合、デシタビンもしくはその塩またはその水和物は、４日間～６日間の投与期間とその後の休薬期間とを１サイクルとして、複数回のサイクルで投与することが好ましい。休薬期間は、７日間～２８日間であればよく、１４日間～２８日間でもよく、２２日間～２４日間でもよい。
　複数回のサイクルとしては、好ましくは、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１２回、または少なくとも１５回である。
　ピリミジン代謝拮抗剤がデシタビンもしくはその塩またはその水和物である場合の投与の一例としては、１日１回２０ｍｇ／ｍ２のデシタビンを１時間以上かけて持続点滴静注することを５日間連日行い、２３日間休薬することを１サイクルとし、複数回のサイクルで投与することが挙げられる。
　ピリミジン代謝拮抗剤の投与方法は、経口投与または非経口投与（例えば、皮下投与、注射、点滴および直腸部位への投与等）の何れでもよいが、好ましくは、非経口投与であり、より好ましくは皮下投与または静脈投与であり、特に好ましくは点滴による静脈投与である。
　ピリミジン代謝拮抗剤を非経口投与する場合、ピリミジン代謝拮抗剤は、溶液または懸濁液の形態の医薬組成物として提供することができる。非経口投与用の医薬組成物は、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、抗菌剤、保存剤、安定化剤、溶解性向上剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁および分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤およびキレート剤、凍結保護物質、溶解保護剤、pH調製剤などを含んでいてもよい。
  水性媒体としては、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（PBS）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロースおよび乳酸リンゲル注射液が含まれるが、これらに限定されない。非水媒体には、植物起源の固定油、ひまし油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ごま油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、およびヤシ油の中鎖トリグリセリド、およびヤシの種の油が含まれるが、これらに限定されない。水混和性媒体には、エタノール、1、3-ブタンジオール、液状ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300およびポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ-メチル-2-ピロリドン、N、N-ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されない。
  抗菌剤または保存剤には、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウム)、メチル－およびプロピルパラベン、およびソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。適切な等張剤には、塩化ナトリウム、グリセリンおよびデキストロースが含まれるが、これらに限定されない。
　緩衝剤には、リン酸塩およびクエン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
　抗酸化剤には、亜硫酸塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
　局所麻酔薬には、プロカイン塩酸塩が含まれるが、これに限定されない。
　懸濁および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
　乳化剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80、およびオレイン酸トリエタノールアミンなどが挙げられる。
　金属イオン封鎖剤またはキレート剤には、EDTAが含まれるが、これに限定されない。
　pH調整剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が含まれるが、これらに限定されない。
　錯化剤には、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７-β-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン類が含まれるが、これらに限定されない。
［２］５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）
　本発明において、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物の一回投与量は５０～５００ｍｇ／ｍ２であり、好ましくは３７０～４３０ｍｇ／ｍ２であり、より好ましくは３９０～４１０ｍｇ／ｍ２である。副作用の低減を図りつつ、十分なピリミジン代謝拮抗剤の耐性化を予防または抑制効果を得られる観点から、一回投与量は好ましくは１００～３５０ｍｇ／ｍ２であり、好ましくは１８０～３２０ｍｇ／ｍ２であり、好ましくは２００～３００ｍｇ／ｍ２である。この場合の好ましい一回投与量は２００ｍｇ／ｍ２または３００ｍｇ／ｍ２である。
　一日投与量は１００～１０００ｍｇ／ｍ２であり、投与回数は、１日あたり２回以上に分割して投与することが好ましい。一日投与量は、好ましくは７４０～８６０ｍｇ／ｍ２であり、より好ましくは７８０～８２０ｍｇ／ｍ２である。副作用の低減を図りつつ、十分なピリミジン代謝拮抗剤の耐性化を予防または抑制効果を得られる観点から、一日投与量は、好ましくは２００～７５０ｍｇ／ｍ２であり、好ましくは３６０～８４０ｍｇ／ｍ２であり、好ましくは４００～６００ｍｇ／ｍ２である。
　化合物Ａもしくはその塩またはその水和物の投与方法は、経口投与または非経口投与（例えば、皮下、注射、点滴および直腸部位への投与等）の何れでもよいが、好ましくは皮下または経口投与であり、より好ましくは経口投与である。
　化合物Ａもしくはその塩またはその水和物の投与期間は、例えば、２８日間を１サイクルとして、１サイクルにおいては、好ましくは１４日間～２８日間であり、より好ましくは１４日間～２１日間である。
　本発明においては、ピリミジン代謝拮抗剤と、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物とを同時に投与するか、ピリミジン代謝拮抗剤の投与に先立って化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を投与する。好ましくは、ピリミジン代謝拮抗剤の投与の１日以上前に化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を投与する。
　化合物Ａの塩としては、通常知られている塩基性基または酸性基における塩が挙げられる。
　塩基性基の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素、リン酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
　酸性基の塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トロメタモール、ピリジン、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミンおよびＮ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
　さらに、上記、塩の中で化合物Ａの好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　化合物Ａまたはその塩の水和物としては、特開昭５８－２４５６９号公報に記載の方法によって製造される化合物Ａの水和物、国際公開第２００９／０３５１６８号パンフレットに記載の方法によって製造される化合物Ａの水和物、特願2017-208570に記載の方法によって製造される化合物Ａの水和物または後述する実施例に記載の方法で合成される化合物Ａの水和物などが挙げられる。
　化合物Ａに関し、「化合物Ａもしくはその塩またはその水和物」というときは、特に断らない限り、化合物Ａ、化合物Ａの塩、化合物Ａの水和物、および化合物Ａの塩の水和物からなる群より選択されるいずれかを示し、また「化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含む」というときは、特に断らない限り、化合物Ａ、化合物Ａの塩、化合物Ａの水和物、および化合物Ａの塩の水和物からなる群より選択される少なくとも１つを含んでいることをいう。
　本発明に使用される化合物Ａもしくはその塩またはその水和物は、例えば、後述の製造例１に記載の方法により製造することができる。
　本発明の組み合わせ医薬において、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を使用する場合、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物は、添加剤とともに医薬組成物として提供することができる。
　化合物Ａを含む医薬組成物の形態としては錠剤が好ましい。化合物Ａもしくはその塩またはその水和物の含有率は、錠剤質量の０．３～９５％とすることができ、２０～９０％が好ましく、４０～８５％がより好ましい。
　例えば、国際公開第２０１４／１１２５３０号（米国特許出願公開第２０１５／００５７３２４号明細書）に記載の錠剤の形態、製造方法、添加剤及び説明など（［００１５］～［００４１］）を援用及び参酌でき、これらの内容は、本願明細書に組み込まれる。
　好ましい錠剤は、化合物Ａ・３／４水和物、二酸化ケイ素及び結晶セルロースを含有する。結晶セルロースを添加することにより錠剤がキャップ状に剥離するキャッピングを防止できる。
　結晶セルロースを添加する場合、結晶セルロースの含有量は、錠剤質量の０．１～２０質量％が好ましく、１～１５質量％がより好ましく、２～１２質量％がさらに好ましく、３～１０質量％が最も好ましい。
　結晶セルロースを添加する場合、化合物Ａ・３／４水和物の含有量は、錠剤質量の６０～８０質量％が好ましく、６５～７５質量％がより好ましい。
　上記の錠剤には、国際公開第２０１４／１１２５３０号に記載の他の添加剤をさらに含有させてもよく、添加剤として好適な種類及び量は、国際公開第２０１４／１１２５３０号の記載を援用及び参酌できる。
［３］ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬
　本発明によれば、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）もしくはその塩またはその水和物を含有する、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬が提供される。ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬の形態についての詳細については、上記［２］において記載した通りである。予防または抑制薬として使用する場合、ピリミジン代謝拮抗剤と同時に投与してもよいし、ピリミジン代謝拮抗剤の投与よりも前に投与してもよい。予防または抑制薬として使用する場合、一日投与量は、上記のピリミジン代謝拮抗剤と併用する場合と同様でもよい。また一回投与量は、５０～５００ｍｇ／ｍ２であり、５０～４２０ｍｇ／ｍ２でもよく、５０～３２０ｍｇ／ｍ２でもよく、５０～２２０ｍｇ／ｍ２でもよい。上記一回投与量を一日二回投与することが好ましく、一日投与量は、上記の一回投与量の倍量となる。
　好ましい一回投与量は２００ｍｇ／ｍ２または３００ｍｇ／ｍ２であり、この場合には副作用の低減を図りつつ、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化を予防または抑制する効果を十分に得られる。
［４］用途
　本発明の組み合わせ医薬の用途は、特には限定されないが、好ましくは、血液がんの処置のために使用することができ、より好ましくは骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために使用することができ、特に好ましくはＭＤＳのために使用することができる。
　血液がんとしては、特に限定されないが、白血病、ＭＤＳ、悪性リンパ腫、および多発性骨髄腫を挙げることができる。
　本発明において、「白血病」とは、白血病の症状、および白血病において合併して起こる症状を意味する。
　本発明において、「白血病」とは、腫瘍化した造血細胞が無制限に増殖して血液中に出現する疾患の総称である。白血病においては、腫瘍細胞が分化能を失ったものを急性白血病、腫瘍細胞が分化能を保っているものを慢性白血病と呼ぶ。また、腫瘍の起源となった細胞が骨髄系の細胞である場合は骨髄性白血病、またはリンパ球系の細胞である場合はリンパ性白血病と分類される。このことから白血病は大きくは急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ　ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ　ｌｅｕｋｅｍｉａ；ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ　ｌｅｕｋｅｍｉａ；ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ａｃｕｔｅ　ｌｙｍｐｈｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ；ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｌｙｍｐｈｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ；ＣＬＬ）の４種類に分類され、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、非定型的白血病（ＡＵＬ）、骨髄単球性白血病（ＡＭＭｏＬ）、および若年型慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）もこれらの分類に含まれる。また、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性単球性白血病（ＣＭｏＬ）、赤白血病、好酸球性白血病、好塩基球性白血病、巨核芽球性白血病、形質細胞性白血病、緑色腫、慢性好中球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、ｈａｉｒｙ　ｃｅｌｌ　ｌｅｕｋｅｍｉａ、および前リンパ球性白血病も白血病の種類として挙げることができる。
　骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、骨髄系、赤血球系および巨核球系の異形成変化を含む１つ以上の造血系の異形成の変化の存在のために、まとめて群別された不均一なクローン性造血幹細胞障害である。これらの変化は、三系統の１つ以上で血球減少を生じる。ＭＤＳに罹患した患者は、典型的には、貧血、好中球減少症（感染症）、または血小板減少症（出血）に関連した合併症を発症する。概してＭＤＳ患者の約１０％～７０％が、急性白血病を発症する。
［５］疾患の処置方法および使用
　本発明によれば、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを投与することを含む、疾患の処置方法であって、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量が７０～８０ｍｇ／ｍ２であり、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が、５０～５００ｍｇ／ｍ２であり、一日投与量が１００～１０００ｍｇ／ｍ２であり、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを同時に投与するか、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物の投与に先立って５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を投与する方法が提供される。好適な一回投与量及び一日投与量は上記［２］と同様である。　
　本発明によればさらに、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が５０～５００ｍｇ／ｍ２であり、一日投与量が１００～１０００ｍｇ／ｍ２であり、ピリミジン代謝拮抗剤と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを同時に投与するか、ピリミジン代謝拮抗剤の投与に先立って５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を投与する、組み合わせ医薬の製造のための、ピリミジン代謝拮抗剤と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の使用が提供される。
　本発明によればさらに、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が５０～５００ｍｇ／ｍ２であり、一日投与量が１００～１０００ｍｇ／ｍ２であり、ピリミジン代謝拮抗剤と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを同時に投与するか、ピリミジン代謝拮抗剤の投与に先立って５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を投与する治療において使用するための、ピリミジン代謝拮抗剤と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物が提供される。
　本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　本発明を参考例、合成例および実施例などを挙げて説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。なお、特に断りのない限り「％」は、「質量％」を意味する。
　赤外吸収スペクトル（以下、ＩＲという。）は、ＡＴＲ法（Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ　Ｔｏｔａｌ　Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ法）により測定した。
　含水率は、カールフィッシャー法により測定した。
　実施例及び比較例で用いた種晶は、国際公開第２０１３／０４７７５８号に記載の方法と同様にして製造した。
参考例１
　国際公開第２０１３／０４７７５８号の実施例１２（１）に記載の方法と同様にして、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物１５．０ｇを用い、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物１３．９ｇを得た。
合成例１
　窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１２０ｍＬに参考例１に記載の方法に従い製造した５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物１０．０ｇを加え、４７℃に加熱して溶解させた。得られた溶液に４６～４７℃で１．５ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素一カリウム水溶液１０ｍＬを滴下した。得られた溶液に５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物５０ｍｇを種晶として添加し、４６～４８℃で３０分間撹拌した。反応混合物の結晶の析出を確認した後、この溶液に４７～４８℃で１．５ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素一カリウム水溶液６０ｍＬを滴下した。反応混合物を０℃に冷却後、１時間撹拌し、析出した結晶を濾取した。
　得られた結晶を２分割し、一方の結晶を風乾することで、白色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の未洗浄品３．２３ｇを得た。
　また、他方の結晶をアセトン５．０ｍＬ及び水１０．０ｍＬの混合液並びにアセトン１５．０ｍＬで順次洗浄した後、風乾することで白色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の洗浄品２．９４ｇを得た。それぞれのＩＲは、一致した。
含水率：未洗浄品：９．８％、洗浄品：８．８％
ＩＲ（ｃｍ－１）：３４３７、　１６１８、　１５８７、　１４３６
　以下の実施例１においては、合成例１に記載の方法に準じて製造した化合物Ａの３／４水和物を使用した。
実施例１：白血病細胞株のアザシチジン耐性獲得と化合物Ａの３／４水和物（以下、化合物Ａの３／４水和物も単に化合物Ａと記載する）による予防効果
　白血病細胞株としてＳＫＭ－１（医薬基盤・健康・栄養研究所）を用いた。細胞培養は１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（Ｌｉｆｅ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）中にて、３７℃、５％ＣＯ２、水蒸気飽和の環境で行った。
　アザシチジン耐性獲得に対する化合物Ａの予防、抑制効果を調べるために、添加薬剤なしの培養液（対照群）、アザシチジンのみを含む培養液（Ａｚａ群）、１μｍｏｌ／Ｌの化合物Ａとアザシチジンを含む培養液（Ａｚａ＋Ａ１群）、および１０μｍｏｌ／Ｌの化合物Ａとアザシチジンを含む培養液（Ａｚａ＋Ａ１０群）の４群を準備し、それぞれ長期培養を行った。アザシチジン濃度は５０ｎｍｏｌ／Ｌよりスタートし、２－４週間間隔で濃度を２倍に増やした。アザシチジン濃度が１．６μｍｏｌ／Ｌに達して２週間培養したところで、各処置群のアザシチジンに対する細胞増殖試験を実施した。
　細胞増殖試験はまず細胞を培地に懸濁して１１１１１１個／ｍＬとなるように調整し、９６ウエルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）にウエル１個当たり９０μＬ（１００００個）ずつ播種した。次にアザシチジンのＰＢＳ溶液（０、３、１０、３０、１００または３００μｍｏｌ／Ｌ）１０μＬをプレートに加え、３７℃、５％ＣＯ２、水蒸気飽和の環境で７２時間培養した。
　そして、上記の培養後の各がん細胞の細胞数の相対値を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ　Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）試薬を用い、発光強度としてプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）により測定した。アザシチジン濃度が０μｍｏｌ／Ｌの細胞数を１００％とし、細胞を入れていないサンプルの発光強度を０％とし、これに対する相対値として、各アザシチジンの濃度における発光強度の相対値を算出した。アザシチジン濃度（μｍｏｌ／Ｌ）を横軸、発光強度（相対値）を縦軸として、各群の結果をプロットした。
　これらの結果を図１に示す。図１は、上記各がん細胞の発光強度（相対値）を示すグラフである。図中の用語は以下を意味する。
対照：未処置のＳＫＭ－１細胞。
Ａｚａ：アザシチジンの処置濃度を漸次的に上げながら（５０ｎｍｏｌ／Ｌ～１．６μｍｏｌ／Ｌ）４カ月間処置したＳＫＭ－１細胞。
Ａｚａ＋Ａ１：Ａｚａ群の処置に加え、化合物Ａを処置期間を通して１μｍｏｌ／Ｌ加えたＳＫＭ－１細胞。
Ａｚａ＋Ａ１０：Ａｚａ群の処置に加え、化合物Ａを処置期間を通して１μｍｏｌ／Ｌ加えたＳＫＭ－１細胞。
　図１に示すように、いずれのがん細胞においてもアザシチジンの濃度依存的に、細胞数の指標と考えられる発光強度（相対値）が減弱しており、生細胞数が減少していることが示された。しかしながらＡｚａ群では対照群に比べて用量反応曲線が右側（アザシチジン高濃度側）に移動しており、アザシチジンに対する感受性が低下、すなわち耐性を獲得したことを示している。それに対して、Ａｚａ＋Ａ１群およびＡｚａ＋Ａ１０群の用量反応曲線は対照群とほぼ同程度であり、アザシチジンに対する感受性が維持されていることが分かった。これらの結果から、化合物Ａにはアザシチジン耐性獲得の予防効果または抑制効果があることが分かった。なお、患者への投与で、化合物Aの５０～５００ｍｇ／ｍ２、一日二回反復経口投与時のトラフ値（定常状態における最低血中薬物濃度）は約１～１０μｍｏｌ／Ｌである。
製剤例１
　有効成分である５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物２７６．５９ｇに乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＭＶ－Ｆｏｎｔｅｒｒａ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ社製）３９．４６ｇ、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ－５０５、ニチリン化学工業（株）製）３２．０１ｇ及び結晶セルロース（ＫＧ－１０００、旭化成（株）製）２０．０１ｇを加え、混合物を得た。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達（株）製）１２．００ｇを水４５６．００ｇに溶解させ、さらに軽質無水ケイ酸（アエロジル－２００、日本アエロジル（株）製）１２．００ｇを分散させた水溶液を調製した。調製した水溶液を得られた混合物に噴霧し、流動層造粒機（ＦＤ－ＭＰ－０１、（株）パウレック製）で造粒した後、乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末３６０．３８ｇに目開き１８０μｍの篩で篩過したステアリン酸マグネシウム（メルク社製）７．３５ｇを加え、Ｖ型混合機（混合器Ｓ－５形、筒井理化学器械（株）製）で３０ｒｐｍ、６０分間、混合し、混合末を得た。得られた混合末を錠剤径８．５ｍｍのダブルアール（１２Ｒ×３Ｒｍｍ）面の杵を用いたロータリー型打錠機（ＰＩＣＣＯＬＡ　Ｂ－１０、ＲＩＶＡ社製）により打錠圧１０ｋＮで打錠し、１錠あたり３２０ｍｇの円形の素錠を得た。素錠の有効成分量は２００ｍｇだった。素錠の錠剤硬度は、錠剤硬度計８Ｍ（シュロイニゲル社製）を使用し、測定した結果、７６Ｎであった。
　得られた素錠に１錠あたり１２ｍｇの割合でコーティング剤（オパドライ０３Ａ４７０００１　ＴＡＮ（ヒプロメロース２９１０：６０．００％、タルク：２０．００％、酸化チタン：１８．８６％、黄色三二酸化鉄：１．００％、黒酸化鉄：０．１４％）、日本カラコン（合）製）をコーティング機（ＤＲＣ－２００、（株）パウレック製）にてコーティングし、円形のフィルムコーティング錠を得た。また、同様にして、有効成分量５０ｍｇおよび１００ｍｇの錠剤を製造し、以下の実施例に使用した。
実施例２：ＭＤＳ患者への投与
　ＭＤＳ患者（１８歳以上）に、化合物Ａを４００ｍｇ／ｍ２の１回投与量で１日２回１４日間投与し、化合物Ａの投与開始日と同日にアザシチジンの投与を開始する。アザシチジンを７５ｍｇ／ｍ２の投与量で皮下投与または静脈内投与により７日間投与する。１回の治療サイクルは２８日間とする。７日間投与後に、２１日間休薬する。本実施例により、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制効果が確認できる。
実施例３：ＭＤＳ患者への投与
　ＭＤＳ患者（１８歳以上）に、化合物Ａを４００ｍｇ／ｍ２の１回投与量で１日２回２１日間投与し、アザシチジンを７５ｍｇ／ｍ２の投与量で皮下投与または静脈内投与により７日間投与する。１回の治療サイクルは２８日間とする。７日間投与後に、２１日間休薬する。本実施例により、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制効果が確認できる。
実施例４：ＭＤＳ患者への投与
　ＭＤＳ患者（１８歳以上）に、化合物Ａを３００ｍｇ／ｍ２の１回投与量で１日２回１４日間投与し、化合物Ａの投与開始日と同日にアザシチジンの投与を開始する。アザシチジンを７５ｍｇ／ｍ２の投与量で皮下投与または静脈内投与により７日間投与する。１回の治療サイクルは２８日間とする。７日間投与後に、２１日間休薬する。本実施例により、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制効果が確認できる。実施例４の場合には、患者での副作用が低減できる。化合物Ａの投与開始日は、アザシチジンの投与開始日よりも早くてもよい。また、実施例３と同様に、１日２回２１日間投与することもできる。
実施例５：ＭＤＳ患者への投与
　ＭＤＳ患者（１８歳以上）に、化合物Ａを２００ｍｇ／ｍ２の１回投与量で１日２回１４日間投与し、化合物Ａの投与開始日と同日にアザシチジンの投与を開始する。アザシチジンを７５ｍｇ／ｍ２の投与量で皮下投与または静脈内投与により７日間投与する。１回の治療サイクルは２８日間とする。７日間投与後に、２１日間休薬する。本実施例により、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制効果が確認できる。実施例４の場合には、患者での副作用が低減できる。化合物Ａの投与開始日は、アザシチジンの投与開始日よりも早くてもよい。また、実施例３と同様に、１日２回２１日間投与することもできる。
　実施例２～５におけるＭＤＳ患者は以下の項目で治療効果をアザシチジン単剤＋ＢＳＣ（Ｂｅｓｔ　Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ　Ｃａｒｅ：支持療法。輸血、抗生物質、鎮痛剤、解熱剤、制吐剤等の必要に応じた投与）の成績（外国第三相試験「ＡＺＡ－００１」）と比較し評価する。上記患者のピリミジン代謝拮抗剤の耐性化が予防また抑制できる期間は、好ましくは３カ月以上であり、好ましくは４カ月以上であり、好ましくは５カ月以上であり、好ましくは６カ月以上であり、好ましくは１年以上である。
＜治療効果の評価１＞
　生存期間（中央値）。ＡＺＡ－００１試験でのアザシチジンの成績は２４．５カ月であるが、本発明ではそれを上回ると想定される。生存期間は２５カ月以上であることが好ましく、２６カ月以上であることが好ましく、２８カ月以上であることが好ましい。
＜治療効果の評価２＞
　２年生存率。ＡＺＡ－００１試験でのアザシチジンの成績は５０．８％であった。本発明ではそれを上回ると想定される。２年生存率は５１％以上であることが好ましく、５３％以上であることが好ましく、５５％以上であることが好ましい。
＜治療効果の評価３＞
ＡＭＬ移行または死亡までの期間の中央値。
　ＡＺＡ－００１試験でのアザシチジンの成績は１３．０カ月であるが、本発明ではそれを上回ると想定される。ＡＭＬ移行または死亡までの期間の中央値は、１４．０カ月以上であることが好ましく、１５．０カ月以上であることが好ましく、１７．０カ月以上であることが好ましく、２０．０カ月以上であることが好ましい。
＜治療効果の評価４＞
ＡＭＬ移行までの期間の中央値。
　ＡＺＡ－００１試験でのアザシチジンの成績は２０．７カ月であるが、本発明ではそれを上回ると想定される。ＡＭＬ移行までの期間の中央値は、２１．０カ月以上であることが好ましく、２２．０カ月以上であることが好ましく、２４．０カ月以上であることが好ましく、２７．０カ月以上であることが好ましい。
＜治療効果の評価５＞
生存率。
　本発明では、ＡＺＡ－００１試験でのアザシチジンの成績（生存期間のカプランマイヤー曲線）を上回ると想定される。１年後の生存率が７０％を超えることが好ましく、７１％を超えることが好ましく、７２％を超えることが好ましく、７５％を超えることが好ましく、８０％を超えることが好ましい。
＜治療効果の評価６＞
ＩＷＧ判定基準（２０００年版）による血液学的寛解率。
　ＡＺＡ－００１試験でのアザシチジンの成績、血液学的寛解率６．７％であったが、本発明ではこれを上回ると想定される。血液学的寛解率は７％以上であることが好ましく、８％以上であることが好ましく、９％以上であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
＜治療効果の評価７＞
ＩＷＧ判定基準（２０００年版）による血液学的改善率。
　ＡＺＡ－００１試験でのアザシチジンの成績、血液学的改善率４９．２％であったが、本発明ではこれを上回ると想定される。
　血液学的改善率は、５０％以上であることが好ましく、５２％以上であることが好ましく、５４％以上であることが好ましい。
＜治療効果の評価８＞
赤血球輸血の必要性。 
　ＡＺＡ－００１試験でのアザシチジンの成績、赤血球輸血依存から非依存となった、すなわち試験期間中に５６日以上連続して赤血球輸血を受けなかった患者の割合、４５．０％。本発明ではそれを上回ると想定される。
　赤血球輸血依存から非依存となった患者の割合は、４８％以上であることが好ましく、５０％以上であることが好ましく、５５％以上であることが好ましく、６０％以上であることが好ましい。
＜治療効果の評価９＞
血小板輸血の必要性。
　ＡＺＡ－００１試験でのアザシチジンの成績、血小板輸血依存から非依存となった、すなわち試験期間中に５６日以上連続して血小板輸血を受けなかった患者の割合、４２．１％。本発明ではそれを上回ると想定される。
　血小板輸血依存から非依存となった患者の割合は、４５％以上であることが好ましく、５０％以上であることが好ましく、５５％以上であることが好ましく、６０％以上であることが好ましい。
　本発明は、血液がんなどのがんの治療剤として有用である。

Claims (17)

  1. ピリミジン代謝拮抗剤と、
    ５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを含む、組み合わせ医薬であって、
    ５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が５０～５００ｍｇ／ｍ２であり、一日投与量が１００～１０００ｍｇ／ｍ２である、
    組み合わせ医薬。
  2. ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化が予防または抑制される、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
  3. 投与された患者が、以下の少なくとも１つの改善が見られる、請求項１または２に記載の組み合わせ医薬。
    （ａ）ＡＭＬ移行または死亡までの期間の中央値が、１４．０カ月以上である。
    （ｂ）ＡＭＬ移行までの期間の中央値が、２１．０カ月以上である。
    （ｃ）赤血球輸血依存から非依存となった患者の割合が、４８％以上である。
    （ｄ）血小板輸血依存から非依存となった患者の割合が、４５％以上である。
  4. 前記ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化が予防また抑制できる期間が、３カ月以上である、請求項２に記載の組み合わせ医薬。
  5. ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジン、デシタビン、シタラビンおよびゲムシタビンの群から選ばれる化合物もしくはその塩またはその水和物である、請求項１から４の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  6. ５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が３７０～４３０ｍｇ／ｍ２である、請求項１から５の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  7. ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物であり、
    アザシチジンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量が７０～８０ｍｇ／ｍ２である、請求項１から６の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  8. ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物であり、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物を、７日間投与する、請求項１から７の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  9. ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物であり、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物を、７日間の投与期間とその後の休薬期間とを１サイクルとして、複数回のサイクルで投与する、請求項１から８の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  10. ５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を、１４日間～２８日間投与する、請求項１から９の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  11. ピリミジン代謝拮抗剤の投与の１日以上前に、もしくは同日に５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を投与する、請求項１から１０の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  12. ピリミジン代謝拮抗剤を皮下投与、または点滴により静脈投与し、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を点滴により静脈投与するか、経口投与する、請求項１から１１の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  13. 血液がんの処置のための、請求項１から１２の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  14. 骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病の処置のための、請求項１から１３の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  15. ピリミジン代謝拮抗剤と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とが、同一のまたは別個の医薬組成物として提供される、請求項１から１４の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  16. ５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有する、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬。
  17. アザシチジンもしくはその塩またはその水和物と、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを投与することを含む、疾患の処置方法であって、
    アザシチジンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量が７０～８０ｍｇ／ｍ２であり、
    ５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が５０～５００ｍｇ／ｍ２であり、一日投与量が１００～１０００ｍｇ／ｍ２である、
    方法。
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