RU2678103C2 - Противоопухолевое средство, содержащее противоопухолевый комплекс платины, и усилитель противоопухолевого эффекта - Google Patents

Противоопухолевое средство, содержащее противоопухолевый комплекс платины, и усилитель противоопухолевого эффекта Download PDF

Info

Publication number
RU2678103C2
RU2678103C2 RU2016143220A RU2016143220A RU2678103C2 RU 2678103 C2 RU2678103 C2 RU 2678103C2 RU 2016143220 A RU2016143220 A RU 2016143220A RU 2016143220 A RU2016143220 A RU 2016143220A RU 2678103 C2 RU2678103 C2 RU 2678103C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
day
antitumor
ftd
platinum
cancer
Prior art date
Application number
RU2016143220A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016143220A (ru
RU2016143220A3 (ru
Inventor
Хироюки ОКАБЕ
Original Assignee
Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2016143220A publication Critical patent/RU2016143220A/ru
Publication of RU2016143220A3 publication Critical patent/RU2016143220A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2678103C2 publication Critical patent/RU2678103C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ усиления противоопухолевого эффекта противоопухолевого комплекса платины и способы лечения опухоли, включающие в себя: введение противоопухолевого комплекса платины и комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном соотношении 1:0,5, в комбинации млекопитающему, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии и ежесуточная доза противоопухолевого комплекса платины на сутки введения противоопухолевого комплекса платины составляет 50-100% от рекомендованной дозы противоопухолевого комплекса платины для применения в монотерапии, где противоопухолевый комплекс платины представляет собой цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин и где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы или рак легкого. Группа изобретений характеризует новые способы лечения злокачественных опухолей с использованием комбинированного лекарственного средства, в значительной мере оказывающего превосходные противоопухолевые эффекты с меньшим количеством побочных эффектов. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 14 ил., 7 табл., 3 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001]
Настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, содержащему комбинированное лекарственное средство из трифлуридина и гидрохлорида типирацила и противоопухолевый комплекс платины, и к усилителю противоопухолевого эффекта для противоопухолевого комплекса платины.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002]
Трифлуридин (другое наименование: α,α,α-трифтортимидин; далее в настоящем документе называемый также «FTD») создает помехи для синтеза ДНК посредством ингибирования синтеза посредством ингибирования синтеза тимидилата и создает помехи для функционирования ДНК посредством включения в ДНК, таким образом, проявляя противоопухолевые эффекты. В то же время, гидрохлорид типирацила (химическое наименование: гидрохлорид 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона; далее в настоящем документе называемый также «TPI») оказывает эффект ингибирования тимидинфосфорилaзы. Известно, что TPI супрессирует деградацию FTD in vivo посредством тимидинфосфорилaзы, таким образом, усиливая противоопухолевый эффект FTD (Патентный литературный источник 1). В настоящее время, противоопухолевое средство, содержащее FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5 (далее в настоящем документе называемый также «комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI») разработано в качестве лекарственного средства против солидных злокачественных опухолей и одобрено в Японии в качестве лекарственного средства против колоректального рака на поздних стадиях или рецидивирующего колоректального рака (непатентные литературные источники 1 и 2).
Для усиления противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI, исследовали способы комбинированной терапии, и исследования позволяют предполагать комбинированные эффекты комбинированного лекарственного средства или FTD с иринотеканом, оксалиплатином, доцетакселом или т.п. (Непатентные литературные источники 3-5).
[0003]
Противоопухолевые комплексы платины представляют собой комплексные соединения металлов, содержащие платину в качестве центрального металла, и ингибируют репликацию ДНК посредством связывания с ДНК, таким образом, проявляя противоопухолевые эффекты. Комплексы платины в качестве противоопухолевых средств исследовали в течение длительного времени, и цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, и т.п. используют в клинике против широкого множества типов злокачественных опухолей (непатентный литературный источник 6). Исследовали также комбинированное использование противоопухолевых комплексов платины с различными Противоопухолевыми средствами. В частности, широко принято комбинированное использование с антиметаболитом, таким как 5-фторурацил.
СПИСОК ЦИТИРУЕМЫХ ДОКУМЕНТОВ
ПАТЕНТНЫЕ ЛИТЕРАТУРНЫЕ ИСТОЧНИКИ
[0004]
Патентный литературный источник 1: Международная публикация WO 96/30346
НЕПАТЕНТНЫЕ ЛИТЕРАТУРНЫЕ ИСТОЧНИКИ
[0005]
Непатентный литературный источник 1: Invest New Drugs 26 (5): 445-54, 2008.
Непатентный литературный источник 2: Lancet Oncol. 13 (10): 993-1001, 2012.
Непатентный литературный источник 3: Eur J Cancer. 43 (1): 175-83, 2007.
Непатентный литературный источник 4: Br J Cancer. 96 (2): 231-40, 2007.
Непатентный литературный источник 5: Cancer Sci. 99 (11): 2302-8, 2008.
Непатентный литературный источник 6: Ann Pharm Fr. 2011; 69 (6): 286-95.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
[0006]
Целью настоящего изобретения является предоставление нового способа лечения злокачественных опухолей с использованием a комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI, в значительной мере оказывающего превосходные противоопухолевые эффекты с меньшим количеством побочных эффектов.
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ
[0007]
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI, в значительной мере оказывающего превосходные противоопухолевые эффекты с приемлемыми побочными эффектами при использовании отдельно, неожиданно проявляет заметно усиленные противоопухолевые эффекты без серьезных побочных эффектов, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI используют в комбинации с противоопухолевым комплексом платины (особенно цисплатином, карбоплатином и оксалиплатином), по сравнению со случаем, когда либо комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI, либо противоопухолевый комплекс платины используют отдельно.
В непатентном литературном источнике 4 описано комбинированное использование FTD (TFT в непатентном литературном источнике 4) и оксалиплатина, но описаны только комбинированные тесты in vitro, и нет исследования относительно побочных эффектов. Таким образом, в непатентном литературном источнике 4 не описано, можно ли комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI и оксалиплатин фактически вводить в комбинации, так чтобы проявлять противоопухолевые эффекты при подавлении побочных эффектов. Кроме того, в непатентном литературном источнике 4 не описывают или не предполагают предпочтительных диапазонов концентраций, описанных по настоящему изобретению.
[0008]
Иными словами, настоящее изобретение относится к следующим аспектам.
[0009]
[1] Противоопухолевое средство, отличающееся тем, что
противоопухолевый комплекс платины и комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5 вводят в комбинации.
[2] Противоопухолевое средство по [1] выше, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии, и ежесуточная доза противоопухолевого комплекса платины на сутки введения противоопухолевого комплекса платины составляет 50-100% от рекомендованной дозы противоопухолевого комплекса платины для применения в монотерапии.
[3] Противоопухолевое средство по [1] или [2] выше, где противоопухолевый комплекс платины представляет собой цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин.
[4] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [3] выше, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 35-70 мг/м2/сутки.
[5] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [4] выше, где ежесуточная доза цисплатина на сутки введения цисплатина составляет 45-90 мг/м2/сутки.
[6] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [4] выше, где ежесуточная доза карбоплатина на сутки введения карбоплатина составляет 200-400 мг/м2/сутки.
[7] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [4] выше, где ежесуточная доза оксалиплатина на сутки введения оксалиплатина составляет 65-130 мг/м2/сутки.
[8] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [7] выше, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы, рак легкого или рак молочной железы.
[9] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [8] выше, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой рак легкого.
[10] Усилитель противоопухолевого эффекта для усиления противоопухолевого эффекта противоопухолевого комплекса платины, где усилитель противоопухолевого эффекта состоит из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
[11] Усилитель противоопухолевого эффекта для усиления противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, где усилитель противоопухолевого эффекта состоит из противоопухолевого комплекса платины.
[12] Противоопухолевое средство для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего противоопухолевый комплекс платины, где противоопухолевое средство состоит из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
[13] Противоопухолевое средство для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, где противоопухолевое средство состоит из противоопухолевого комплекса платины.
[14] Противоопухолевое средство, состоящее из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, где противоопухолевое средство используют в комбинации с противоопухолевым комплексом платины.
[15] Противоопухолевое средство состоящее из противоопухолевого комплекса платины, где противоопухолевое средство используют в комбинации с комбинированным лекарственным средством, содержащим трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
[16] Набор препаратов, содержащий:
противоопухолевое средство, содержащее комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5; и
инструкцию, указывающую, что комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, вводят в комбинации с противоопухолевым комплексом платины пациенту со злокачественной опухолью.
[17] Способ лечения опухоли, включающий в себя:
введение противоопухолевого комплекса платины и комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, в комбинации млекопитающему.
[18] Способ лечения опухоли по [17] выше, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии, и ежесуточная доза противоопухолевого комплекса платины на сутки введения противоопухолевого комплекса платины составляет 50 до 100% от рекомендованной дозы противоопухолевого комплекса платины для применения в монотерапии.
[19] Способ лечения опухоли по [17] или [18] выше, где противоопухолевый комплекс платины представляет собой цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин.
[20] Способ лечения опухоли по любому из [17] - [19] выше, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 35-70 мг/м2/сутки.
[21] Способ лечения опухоли по любому из [17] - [20] выше, где ежесуточная доза цисплатина на сутки введения цисплатина составляет 45-90 мг/м2/сутки.
[22] Способ лечения опухоли по любому из [17] - [20] выше, где ежесуточная доза карбоплатина на сутки введения карбоплатина составляет 200-400 мг/м2/сутки.
[23] Способ лечения опухоли по любому из [17] - [20] выше, где ежесуточная доза оксалиплатина на сутки введения оксалиплатина составляет 65-130 мг/м2/сутки.
[24] Способ лечения опухоли по любому из [17] - [23] выше, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы или рак легкого.
[25] Способ лечения опухоли по любому из [17] - [23] выше, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой колоректальный рак, рак желудка, или рак легкого.
[26] Способ усиления противоопухолевого эффекта противоопухолевого комплекса платины, где способ включает в себя:
введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, млекопитающему.
[27] Способ усиления противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, где способ включает в себя:
введение противоопухолевого средства, состоящего из противоопухолевого комплекса платины, млекопитающему.
[28] Способ лечения опухоли для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего противоопухолевый комплекс платины, где способ включает в себя:
введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, пациенту со злокачественной опухолью.
[29] Способ лечения опухоли для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, где способ включает в себя:
введение противоопухолевого средства, состоящего из противоопухолевого комплекса платины, пациенту со злокачественной опухолью.
[30] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [9] выше, для применения в лечении опухоли.
[31] Усилитель противоопухолевого эффекта по [10] или [11] выше для применения в усилении противоопухолевого эффекта.
[32] Противоопухолевое средство, состоящее из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для применения в лечении пациента со злокачественной опухолью, получающего противоопухолевый комплекс платины.
[33] Противоопухолевое средство, состоящее из противоопухолевого комплекса платины, для применения в лечении пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
[34] Применение противоопухолевого средства по любому из [1] - [9] выше для лечения опухоли.
[35] Применение усилителя противоопухолевого эффекта по [10] или [11] выше для усиления противоопухолевого эффекта.
[36] Применение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего противоопухолевый комплекс платины.
[37] Применение противоопухолевого средства, состоящего из противоопухолевого комплекса платины, для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
[38] Применение противоопухолевого средства по любому из [1] - [9] выше для получения лекарственного средства для лечения опухоли.
[39] Применение усилителя противоопухолевого эффекта по [10] или [11] выше для получения лекарственного средства для усиления противоопухолевого эффекта.
[40] Применение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для получения лекарственного средства для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего противоопухолевый комплекс платины.
[41] Применение противоопухолевого средства, состоящего из противоопухолевого комплекса платины, для получения лекарственного средства для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0010]
Настоящее изобретение позволяет лечение злокачественных опухолей, достигающее высоких противоопухолевых эффектов (особенно, эффекта регрессии опухоли, эффекта задержки роста опухоли (эффекта увеличения продолжительности жизни)) с подавлением побочных эффектов. Это позволяет пациентам со злокачественными опухолями оставаться живыми в течение более длительного периода времени.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
[0011]
Фиг. 1 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 75 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с цисплатином в дозе 3,5 мг/кг/сутки.
Фиг. 2 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 75 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с цисплатином в дозе 7 мг/кг/сутки.
Фиг. 3 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с цисплатином в дозе 3,5 мг/кг/сутки.
Фиг. 4 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с цисплатином в дозе 7 мг/кг/сутки.
Фиг. 5 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 75 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с карбоплатином в дозе 50 мг/кг/сутки.
Фиг. 6 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 75 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с карбоплатином в дозе 100 мг/кг/сутки.
Фиг. 7 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с карбоплатином в дозе 50 мг/кг/сутки.
Фиг. 8 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с карбоплатином в дозе 100 мг/кг/сутки.
Фиг. 9 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с оксалиплатином в дозе 7 мг/кг/сутки.
Фиг. 10 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с оксалиплатином в дозе 12 мг/кг/сутки.
Фиг. 11 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с оксалиплатином в дозе 7 мг/кг/сутки.
Фиг. 12 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с оксалиплатин в дозе 12 мг/кг/сутки.
Фиг. 13 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с оксалиплатином в дозе 7 мг/кг/сутки.
Фиг. 14 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с оксалиплатином в дозе 12 мг/кг/сутки.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0012]
Настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, отличающемуся тем, что комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI и противоопухолевый комплекс платины вводят в комбинации, к усилителю противоопухолевого эффекта, к его применению, к способу лечения опухоли и к способу усиления противоопухолевого эффекта.
[0013]
FTD и TPI, которые используют по настоящему изобретению, представляют собой известные соединения, и их можно синтезировать способами, описанными, например, в Международной публикации WO 96/30346. Комбинированное лекарственное средство, содержащее FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5 также хорошо известно (непатентные литературные источники 1 и 2). Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI одобрено в Японии в качестве лекарственного средства против колоректального рака на поздних стадиях или рецидивирующего колоректального рака. Режим его дозирования определяют следующим образом: Сначала комбинированное лекарственное средство вводят перорально в дозе 70 мг/м2/сутки в отношении FTD, дважды в сутки в течение пяти последовательных суток, и затем проводят 2-суточный период отдыха. Этот цикл повторяют дважды, и затем проводят 14-суточный период отдыха. Это определяют как один курс, и курс повторяют.
[0014]
Определение «противоопухолевый комплекс платины» по настоящему изобретению является частью основного общетехнического знания, и противоопухолевый комплекс платины может представлять собой любое соединение, которое обладает комплексом платины в качестве центрального металла и обладает противоопухолевой активностью. Конкретными примерами противоопухолевого комплекса платины являются цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин и недаплатин. Из них, предпочтительными являются цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин, и особенно предпочтительными являются цисплатин и карбоплатин. Противоопухолевый комплекс платины по настоящему изобретению включает в себя препараты системы доставки лекарственного средства (DDS), содержащие противоопухолевый комплекс платины в качестве активного ингредиента (например, мицеллярный цисплатин и липосомный оксалиплатин).
Цисплатин (химическое наименование: (SP-4-2)-диаминодихлорплатина) представляет собой известное соединение, и его можно синтезировать способом, описанным в JP-A No. 56-54233. Можно использовать также его коммерческий продукт (Ранда inj. (зарегистрированное торговое наименование), Nippon Kayaku Co., Ltd.).
Карбоплатин (химическое наименование: цис-диамин-(1,1-циклобутандикарбоксилато)-платина(II)) представляет собой известное соединение, и его можно синтезировать способом, описанным в JP-B No. 56-29676. Можно использовать также его коммерческий продукт (Параплатин inj. (зарегистрированное торговое наименование), Bristol-Myers).
Оксалиплатин (химическое наименование: [(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин](этандиоато-O,Oʹ)платина(II)) представляет собой известное соединение, и его можно синтезировать способом, описанным в JP-B No. 7-76230. Можно использовать также его коммерческий продукт (Элоксатин (зарегистрированное торговое наименование), Sanofi-Aventis).
[0015]
По настоящему изобретению, комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI можно вводить людям и другим млекопитающим (например, крысам, мышам, кроликам, овцам, свиньям, коровам, кошкам, собакам и обезьянам). По настоящему изобретению, противоопухолевый комплекс платины можно вводить людям и другим млекопитающим (например, крысам, мышам, кроликам, овцам, свиньям, коровам, кошкам, собакам и обезьянам).
[0016]
По настоящему изобретению, ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI (молярное отношение FTD:TPI 1:0,5) на сутки введения составляет предпочтительно 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для применения в монотерапии, и более предпочтительно, 100%, с точки зрения усиления противоопухолевых эффектов противоопухолевого комплекса платины посредством комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI. Конкретно, рекомендованная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для применения в монотерапии у человека составляет 70 мг/м2/сутки в отношении FTD, что представляет собой дозу, одобренную в Японии, как указано выше. Соответственно, ежесуточная доза комбинированного лекарственного средство FTD⋅TPI на сутки введения составляет предпочтительно 35-70 мг/м2/сутки и более предпочтительно, 70 мг/м2/сутки в отношении FTD по настоящему изобретению.
По настоящему изобретению, «рекомендованная доза» представляет собой дозу, которую определяют посредством клинических исследований или т.п., и обеспечивает максимальный терапевтический эффект в пределах такого диапазона безопасности, чтобы не вызывать серьезных побочных эффектов. Конкретно, рекомендованная доза включает в себя дозы, одобренные, рекомендованные или советуемые государственными учреждениями или группами, включая Агентство фармацевтических препаратов и медицинских устройств Японии (PMDA), Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), и описанные на вкладышах в упаковку, в форме собеседования, в руководствах по лечению или т.п. Рекомендованная доза предпочтительно представляет собой дозу, одобренную государственным учреждением, выбранным из PMDA, FDA, и EMA.
[0017]
По настоящему изобретению, ежесуточная доза противоопухолевого комплекса платины на сутки введения составляет предпочтительно 50-100% от рекомендованной дозы противоопухолевого комплекса платины для применения в монотерапии, и более предпочтительно, 100%, с точки зрения усиления противоопухолевых эффектов противоопухолевого комплекса платины посредством комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI. Конкретно, в соответствии с одобренной информацией на вкладыше в упаковку или в форме собеседования, рекомендованная доза цисплатина для применения в монотерапии у человека по расписанию пять последовательных суток составляет 10-20 мг/м2/сутки (например, рак головы и шеи, злокачественная опухоль пищеварительной системы (включая колоректальный рак и рак желудка), рак легкого, рак молочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и т.д.; предпочтительно, рак головы и шеи, злокачественная опухоль пищеварительной системы, рак легкого и т.д.), или 15-20 мг/м2/сутки (например, рак головы и шеи, злокачественная опухоль пищеварительной системы (включая колоректальный рак и рак желудка), рак легкого, рак молочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и т.д.; предпочтительно, злокачественная опухоль пищеварительной системы, рак легкого, рак пищевода, немелкоклеточный рак легкого, рак яичника, рак шейки матки, рак мочевого пузыря и рак предстательной железы). Соответственно, когда рекомендованная доза составляет 10-20 мг/м2/сутки, ежесуточная доза цисплатина на сутки введения составляет предпочтительно 5-20 мг/м2/сутки и более предпочтительно, 10-20 мг/м2/сутки по настоящему изобретению. Когда рекомендованная доза составляет 15-20 мг/м2/сутки, ежесуточная доза цисплатина на сутки введения составляет предпочтительно 7,5-20 мг/м2/сутки, более предпочтительно, 10-20 мг/м2/сутки, и особенно предпочтительно, 15-20 мг/м2/сутки по настоящему изобретению.
В соответствии с одобренной информацией на вкладыше в упаковку или в форме собеседования, рекомендованная доза цисплатина для применения в монотерапии у человека по схеме однократного дозирования составляет 25-35 мг/м2/сутки (например, рак головы и шеи, злокачественная опухоль пищеварительной системы (включая колоректальный рак и рак желудка), рак легкого, рак молочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и т.д.; предпочтительно, злокачественная опухоль пищеварительной системы, рак легкого, рак яичника, рак мочевого пузыря и рак предстательной железы), 50-70 мг/м2/сутки (например, рак головы и шеи, злокачественная опухоль пищеварительной системы (включая колоректальный рак и рак желудка), рак легкого, рак молочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и т.д.; предпочтительно, злокачественная опухоль пищеварительной системы, рак легкого, рак головы и шеи, рак пищевода и рак яичника), или 70-90 мг/м2/сутки (например, рак головы и шеи, злокачественная опухоль пищеварительной системы (включая колоректальный рак и рак желудка), рак легкого, рак молочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и т.д.; предпочтительно, колоректальный рак, рак желудка, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого и рак шейки матки). Соответственно, когда рекомендованная доза составляет 25-35 мг/м2/сутки, ежесуточная доза цисплатина на сутки введения составляет предпочтительно 12,5-35 мг/м2/сутки, более предпочтительно, 17,5-35 мг/м2/сутки, и особенно предпочтительно, 25-35 мг/м2/сутки по настоящему изобретению. Когда рекомендованная доза составляет 50-70 мг/м2/сутки, ежесуточная доза цисплатина на сутки введения составляет предпочтительно 25-70 мг/м2/сутки, более предпочтительно, 35-70 мг/м2/сутки, и особенно предпочтительно, 50-70 мг/м2/сутки по настоящему изобретению. Когда рекомендованная доза составляет 70-90 мг/м2/сутки, ежесуточная доза цисплатина на сутки введения составляет предпочтительно 35-90 мг/м2/сутки, более предпочтительно, 45-90 мг/м2/сутки, и особенно предпочтительно, 70-90 мг/м2/сутки по настоящему изобретению.
В соответствии с одобренной информацией на вкладыше в упаковку или в форме собеседования, рекомендованная доза карбоплатина для применения в монотерапии у человека по расписанию один раз в каждые четыре недели (например, рак головы и шеи, злокачественная опухоль пищеварительной системы (включая колоректальный рак и рак желудка), рак легкого, рак молочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и т.д.; предпочтительно, злокачественная опухоль пищеварительной системы, рак головы и шеи, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак яичника и рак шейки матки) составляет 300-400 мг/м2/сутки. Соответственно, ежесуточная доза карбоплатина на сутки введения составляет предпочтительно 150-400 мг/м2/сутки, более предпочтительно, 200-400 мг/м2/сутки, и особенно предпочтительно, 300 до 400 мг/м2/сутки по настоящему изобретению.
В соответствии с одобренной информацией на вкладыше в упаковку или в форме собеседования, рекомендованная доза оксалиплатина для применения в монотерапии у человека по расписанию один раз в каждые две недели (например, рак головы и шеи, злокачественную опухоль пищеварительной системы (включая колоректальный рак и рак желудка), рак легкого, рак молочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и т.д.; предпочтительно колоректальный рак включая колоректальный рак, рак желудка, рак легкого, и рак поджелудочной железы) составляет 85 мг/м2/сутки. Соответственно, ежесуточная доза оксалиплатина на сутки введения составляет предпочтительно 42,5-85 мг/м2/сутки и более предпочтительно, 85 мг/м2/сутки по настоящему изобретению. Рекомендованная доза оксалиплатина по расписанию один раз в каждые три недели (например, рак головы и шеи, злокачественную опухоль пищеварительной системы (включая колоректальный рак и рак желудка), рак легкого, рак молочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и т.д.; предпочтительно, колоректальный рак, включая колоректальный рак, рак желудка и рак легкого) составляет 130 мг/м2/сутки. Соответственно, ежесуточная доза оксалиплатина на сутки введения составляет предпочтительно 65-130 мг/м2/сутки и более предпочтительно, 130 мг/м2/сутки по настоящему изобретению.
[0018]
Расписание введения противоопухолевого средства по настоящему изобретению можно соответствующим образом определять, например, в зависимости от типов злокачественной опухоли и стадий заболевания. Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI предпочтительно вводят при таком расписании введения, что 5 последовательных суток введения и 2-суточный период отдыха повторяют дважды, и затем следует 2-недельный период отдыха, или при таком расписании введения, что 5 последовательных суток введения и 9-суточный период отдыха повторяют дважды. Цисплатин предпочтительно вводят при таком расписании введения, что после 5 последовательных суток введения следует период отдыха продолжительностью по меньшей мере 2 недели или при таком расписании введения, что после 1 суток введения следует период отдыха продолжительностью по меньшей мере 3 недели. Карбоплатин предпочтительно вводят при таком расписании введения, что после 1 суток введения следует период отдыха продолжительностью по меньшей мере 4 недели. Описанное выше расписание введения можно повторять. Период отдыха можно предоставлять в зависимости от побочных эффектов и т.п.
[0019]
Ежесуточную частоту введения противоопухолевого средства по настоящему изобретению можно соответствующим образом определять, например, в зависимости от типов злокачественных опухолей и стадий заболевания. Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI предпочтительно вводят дважды в сутки, и противоопухолевый комплекс платины предпочтительно вводят один раз в сутки.
Порядок введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и противоопухолевого комплекса платины по настоящему изобретению можно соответствующим образом определять, например, в зависимости от типов злокачественных опухолей и стадий заболевания. Любое можно вводить раньше, или оба можно вводить одновременно.
[0020]
Конкретными примерами злокачественной опухоли, являющейся объектом лечения, по настоящему изобретению являются рак головы и шеи, злокачественная опухоль пищеварительной системы (например, рак пищевода, рак желудка, злокачественная опухоль двенадцатиперстной кишки, рак печени, злокачественная опухоль желчевыводящих путей (включая рак желчного пузыря и злокачественную опухоль желчных протоков), рак поджелудочной железы, злокачественная опухоль тонкого кишечника и колоректальный рак (включая рак толстого кишечника и прямой кишки, рак толстого кишечника и рак прямой кишки)), рак легкого (немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого), рак молочной железы, рак яичника, рак тела матки (включая рак шейки матки и рак эндометрия), злокачественная опухоль почки, рак мочевого пузыря и рак предстательной железы. В настоящем документе, злокачественная опухоль включает в себя не только первичные опухоли, но также метастазирующие злокачественные опухоли в других органах (например, печени). Из них, с точки зрения противоопухолевых эффектов и побочных эффектов, злокачественные опухоли, являющиеся объектами лечения, представляют собой предпочтительно рак головы и шеи, злокачественную опухоль пищеварительной системы, рак легкого, рак молочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак мочевого пузыря и рак предстательной железы, более предпочтительно, злокачественную опухоль пищеварительной системы и рак легкого, даже более предпочтительно, колоректальный рак, рак желудка и рак легкого, и особенно предпочтительно, колоректальный рак. Противоопухолевое средство по настоящему изобретению можно использовать для послеоперационной вспомогательной химиотерапии для предотвращения рецидива после хирургического удаления опухолей или использовать для предоперационной вспомогательной химиотерапии, проводимой до хирургического удаления опухолей.
[0021]
Расписания введения активных ингредиентов являются различными, и таким образом, активные ингредиенты невозможно смешивать и составлять в один препарат. Поэтому противоопухолевое средство по настоящему изобретению получают таким образом, что активные ингредиенты составляют во множество препаратов. Иными словами, FTD и TPI предпочтительно составляют в форме комбинированного препарата, и противоопухолевый комплекс платины предпочтительно составляют в форме отдельного препарата.
[0022]
Множество препаратов можно упаковывать и продавать в одной упаковке, подходящей для комбинированного введения, или в отдельных упаковках, при условии, что активные ингредиенты вводят в их соответствующих дозах, указанных по настоящему изобретению.
[0023]
Лекарственная форма противоопухолевого средства по настоящему изобретению не является ограниченной конкретными формами, и может быть выбрана соответствующим образом согласно цели терапии. Конкретными примерами лекарственной формы являются пероральные препараты (включая таблетки, таблетки с покрытием, порошки, гранулы, капсулы и жидкости), инъекции, суппозитории, адгезивные пластыри и мази. Комбинированное лекарственное средство из FTD и TPI предпочтительно получают в форме перорального препарата. Противоопухолевый комплекс платины можно получать в любой из вышеуказанных лекарственных форм, и его предпочтительно получают в форме инъекции.
[0024]
Для противоопухолевого средства по настоящему изобретению, каждое из комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и отдельного лекарственного средства противоопухолевого комплекса платины можно получать с использованием фармацевтически приемлемых носителей в соответствии с известным способом, подходящим для лекарственной формы. Примерами такого носителя являются носители общего назначения, общепринятые в лекарственных средствах, такие как наполнители, связующие средства, дезинтегрирующие средства, смазывающие средства, разбавители, солюбилизаторы, суспендирующие средства, средства для придания тоничности, регуляторы pH, буферы, стабилизаторы, красители, ароматизаторы и средства для улучшения запаха.
[0025]
Настоящее изобретение также относится к усилителю противоопухолевого эффекта, содержащему комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI для усиления противоопухолевого эффекта противоопухолевого комплекса платины у пациентов со злокачественными опухолями (особенно, пациентов с раком легкого и пациентов со злокачественными опухолями пищеварительной системы (включая колоректальный рак и рак желудка)). Усилитель противоопухолевого эффекта можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых для вышеуказанного противоопухолевого средства.
Настоящее изобретение также относится к усилителю противоопухолевого эффекта, содержащему противоопухолевый комплекс платины, для усиления противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI у пациентов со злокачественными опухолями (особенно, пациентов с раком легкого и пациентов со злокачественными опухолями пищеварительной системы (включая колоректальный рак и рак желудка)). Усилитель противоопухолевого эффекта можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых для вышеуказанного противоопухолевого средства.
[0026]
Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, содержащему комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI, для лечения пациентов со злокачественными опухолями (особенно, пациентов с раком легкого и пациентов со злокачественными опухолями пищеварительной системы (включая колоректальный рак и рак желудка)), получающих противоопухолевый комплекс платины. Противоопухолевое средство можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых выше.
Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, содержащему противоопухолевый комплекс платины, для лечения пациентов со злокачественными опухолями (особенно, пациентов с раком легкого и пациентов со злокачественными опухолями пищеварительной системы (включая колоректальный рак и рак желудка)), получающих комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI. Противоопухолевое средство можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых выше.
Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, содержащему комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI, и противоопухолевое средство вводят в комбинации с противоопухолевым комплексом платины пациентам со злокачественными опухолями (особенно, пациентам с раком легкого и пациентам со злокачественными опухолями пищеварительной системы (включая колоректальный рак и рак желудка)). Противоопухолевое средство можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых выше.
Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, содержащему противоопухолевый комплекс платины, и противоопухолевое средство вводят в комбинации с комбинированным лекарственным средством FTD⋅TPI пациентам со злокачественными опухолями (особенно, пациентам с раком легкого и пациентам со злокачественными опухолями пищеварительной системы (включая колоректальный рак и рак желудка)). Противоопухолевое средство можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых выше.
[0027]
Настоящее изобретение также относится к набору препаратов, содержащему комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI и инструкцию, указывающую, что комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводят в комбинации с противоопухолевым комплексом платины пациентам со злокачественными опухолями (особенно, пациентам с раком легкого и пациентам со злокачественными опухолями пищеварительной системы (включая колоректальный рак и рак желудка)). В настоящем документе, «инструкция» может представлять собой любую инструкцию, в которой указаны вышеописанные дозы, но предпочтительно представляет собой инструкцию, в которой рекомендованы вышеуказанные дозы, независимо от того, обладает ли такая рекомендация обязательным характером или нет. Конкретные примеры инструкции представляют собой вкладыши в упаковку и публикации. Набор препаратов, содержащий инструкцию, можно предоставлять в упаковке, на которой напечатана инструкция, или к которой прикреплена инструкция, или в упаковке, в которой инструкция упакована вместе с противоопухолевым средством.
[0028]
Настоящее изобретение также относится к способу лечения опухоли, включающему в себя введение противоопухолевого комплекса платины и комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, в комбинации млекопитающему.
Настоящее изобретение также относится к способу усиления противоопухолевого эффекта противоопухолевого комплекса платины, и способ включает в себя введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, млекопитающему.
Настоящее изобретение также относится к способу усиления противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средство, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, и способ включает в себя введение противоопухолевого средства, состоящего из противоопухолевого комплекса платины, млекопитающему.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения опухоли для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего противоопухолевый комплекс платины, и способ включает в себя введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, пациенту со злокачественной опухолью.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения опухоли для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, и способ включает в себя введение противоопухолевого средства, состоящего из противоопухолевого комплекса платины, пациенту со злокачественной опухолью.
[0029]
Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству по настоящему изобретению для применения в лечении опухоли.
Настоящее изобретение также относится к усилителю противоопухолевого эффекта по настоящему изобретению для применения в усилении противоопухолевого эффекта.
Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, состоящему из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для применения в лечении пациента со злокачественной опухолью, получающего противоопухолевый комплекс платины.
Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, состоящему из противоопухолевого комплекса платины, для применения в лечении пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
[0030]
Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства по настоящему изобретению для лечения опухоли.
Настоящее изобретение также относится к применению усилителя противоопухолевого эффекта по настоящему изобретению для усиления противоопухолевого эффекта.
Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего противоопухолевый комплекс платины.
Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства, состоящего из противоопухолевого комплекса платины для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
[0031]
Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения опухоли.
Настоящее изобретение также относится к применению усилителя противоопухолевого эффекта по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для усиления противоопухолевого эффекта.
Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для получения лекарственного средства для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего противоопухолевый комплекс платины.
Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства, состоящего из противоопухолевого комплекса платины, для получения лекарственного средства для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
ПРИМЕРЫ
[0032]
Настоящее изобретение более конкретно описано ниже по отношению к примерам и эталонным примерам, но настоящее изобретение не предназначено для ограничения этими примерами. Множество модификаций может быть выполнено специалистом в данной области в рамках технических идей по настоящему изобретению.
[0033]
Эталонный пример 1
Культивируемые клетки (1 × 107 клеток/мышь) линии клеток рака толстого кишечника человека (KM20C) трансплантировали в брюшную полость мышей BALB/cA Jcl-nu в возрасте 5-6 недель. Мышей разделяли на группы (n=10) таким образом, что каждая группа обладала равной средней массой тела, и сутки разделения на группы определяли как сутки 0.
Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (смесь FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5) получали для введения в дозах 75, 100, 150, 300 и 450 мг/кг/сутки в отношении FTD. Введение лекарственного средства начинали с суток 3. Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили перорально в течение пяти последовательных суток, и затем проводили 2-суточный период отдыха. Этот цикл повторяли в течение 6 недель.
В качестве показателя противоопухолевого эффекта, количество живых мышей подсчитывали в каждой группе, и сравнивали продолжительность жизни и увеличенную продолжительность жизни для групп. Увеличенную продолжительность жизни (ILS) рассчитывали в соответствии со следующим уравнением.
ILS (%)=[{(средняя продолжительность жизни в группе введения)/(средняя продолжительность жизни в контрольной группе)} - 1] × 100
В таблице 1 показаны результаты.
[0034]
Таблица 1
Группа Доза Средняя продолжительность жизни (сутки) ILS
(%)
(мг/кг/сутки в отношении FTD) Среднее±SD
Контроль - 40,0±4,3 -
Комбинация FTD⋅TPI 75 50,0±9,1 25,0
Комбинация FTD⋅TPI 100 75,8±42,6 89,5
Комбинация FTD⋅TPI 150 125,7±64,8 214,3
Комбинация FTD⋅TPI 300 75,6±17,5 89,0
Комбинация FTD⋅TPI 450 54,1±18,3 35,3
[0035]
Как показано в таблице 1, для комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI показан эффект увеличения продолжительности жизни во всех группах при 75-450 мг/кг/сутки в отношении FTD. Из них, для группы 150 мг/кг/сутки показана максимальная продолжительность жизни. Таким образом, рекомендованная доза (RD) комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для мышей составляет 150 мг/кг/сутки в отношении FTD. Иными словами, результаты показывают, что комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI проявляет эффект увеличения продолжительности жизни по меньшей мере в дозе 50%-300% от RD.
В то же время, известно, что RD комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для применения в монотерапии у человека составляет 70 мг/м2/сутки в отношении FTD. Соответственно, как и в случае дозы комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI в отношении FTD, 150 мг/кг/сутки для мышей соответствует 70 мг/м2/сутки для людей.
[0036]
Эталонный пример 2
Мышам BALB/cA Jcl-nu (8 мышей в каждой группе), которым трансплантировали линию клеток рака толстого кишечника человека KM20C, цисплатин вводили через хвостовую вену на сутки 1 и сутки 8. В дозе 7 мг/кг/сутки, уменьшение массы тела составляло 20% или менее, и эта доза являлась допустимой. Соответственно, рекомендованная доза цисплатина (CDDP) для мышей составляла 7 мг/кг/сутки.
[0037]
Эталонный пример 3
Мышам BALB/cA Jcl-nu без злокачественных опухолей (5 мышей в каждой группе), карбоплатин (CBDCA) вводили при 50, 70, 100, 140 или 200 мг/кг/сутки через хвостовую вену на сутки 1. В группах, подвергнутых лечению дозами 140 мг/кг/сутки или более, наблюдали сильное уменьшение массы тела на 20% или более и случаи гибели. Рекомендованная доза карбоплатина для мышей составляла, таким образом, 100 мг/кг/сутки.
Эталонный пример 4
Мышам BALB/cA Jcl-nu без злокачественных опухолей (4 мыши в каждой группе), оксалиплатин (l-OHP) вводили при 10, 12, 15 или 22,5 мг/кг/сутки через хвостовую вену на сутки 1 и сутки 8. В группах, подвергнутых лечению дозами 15 мг/кг/сутки или более, наблюдали сильное уменьшение массы тела на 20% или более. Рекомендованная доза оксалиплатина для мышей составляла, таким образом, 12 мг/кг/сутки.
[0038]
Пример 1: Комбинированное использование комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и цисплатина
Линию клеток рака легкого человека (Lu-134) трансплантировали в правую часть грудной клетки мышей BALB/cA Jcl-nu в возрасте 5-6-недель. После трансплантации опухоли, измеряли больший диаметр (мм) и меньший диаметр (мм) опухоли, и рассчитывали объем опухоли (TV). Мышей разделяли на группы (n=6) таким образом, что каждая группа обладала равным средним TV, и сутки разделения на группы определяли как сутки 0.
Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (смесь FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5) получали для введения в дозах 75 и 150 мг/кг/сутки в отношении FTD. Цисплатин (Ранда inj., Nippon Kayaku Co., Ltd) получали для введения в дозах 3,5 и 7 мг/кг/сутки. Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI перорально вводили на сутки 1-14 последовательно, и цисплатин вводили через хвостовую вену на сутки 1 и сутки 8. В группах комбинированного введения, дозы и расписания введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и цисплатина являлись такими же, как для соответствующих групп монотерапии.
В качестве показателя противоопухолевого эффекта, TV на сутки 5, 8, 11, 15, 19, 22, 26 и 29 рассчитывали в каждой группе. В соответствии со следующим уравнением, рассчитывали относительный объем опухоли (RTV) по отношению к объему на сутки 0 и сравнивали с RTV для группы без лечения (контрольной). Комбинированный эффект оценивали следующим образом: когда среднее значение RTV для группы комбинированного введения являлся статистически значимо меньшим (закрытая процедура тестирования; тест пересечения-объединения, p < 0,01), чем значения для соответствующих групп монотерапии, комбинированное введение рассматривали как обладающее эффектом усиления. Результаты показаны в таблице.
TV (мм3)=(больший диаметр × меньший диаметр2)/2
RTV=(TV на сутки 29)/(TV на сутки 0)
RTV наносили на график для указанных суток измерения и сравнивали изменения RTV в течение суток в контрольной группе, в группе введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI, в группе введения цисплатина, и в группе комбинированного введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и цисплатина.
Скорость ингибирования роста опухоли (IR) на сутки 29 на основании значений RTV рассчитывали в соответствии со следующим уравнением.
IR (%)=[1 - (среднее значение RTV в группе лечения)/(среднее значение RTV в контрольной группе)] × 100
Результаты для групп на сутки 29 показаны в таблице 2.
Для оценки уменьшения массы тела в качестве показателя побочных эффектов, массу тела измеряли в каждой группе на каждые сутки измерения.
[0039]
Таблица 2
Лекарственное средство Доза RTVa) IRb)
(мг/кг/сутки) (среднее ±SD) (%)
Контроль - 36,84±3,94 -
Комбинация FTD⋅TPI 75 12,63±3,48** 65,7
Комбинация FTD⋅TPI 150 4,24±1,42** 88,5
Цисплатин (CDDP) 3,5 29,12±2,79** 21,0
Цисплатин (CDDP) 7,0 18,56±4,64** 49,6
Комбинация FTD⋅TPI+CDDP 75+3,5 3,35±1,08**## 90,9
Комбинация FTD⋅TPI +CDDP 75+7,0 1,87±0,79**## 94,9
Комбинация FTD⋅TPI+CDDP 150+3,5 1,98±0,40**## 94,6
Комбинация FTD⋅TPI+CDDP 150+7,0 0,74±0,38**## 98,0
**: p < 0,01 по сравнению с контролем по критерию Даннета.
##: общее максимальное p < 0,01 по закрытой процедуре тестирования (тест пересечения-объединения), соответственно.
a): относительный объем опухоли (RTV) на сутки 29 рассчитывали как отношение TV на сутки 29 к TV на сутки 0 в соответствии со следующей формулой:
RTV=(TV на сутки 29)/(TV на сутки 0)
b): скорость ингибирования роста опухоли (IR) на сутки 29 на основании RTV рассчитывали в соответствии со следующей формулой:
IR (%)=[1 - (средний RTV в группе лечения)/(средний RTV в контрольной группе)] × 100
[0040]
Как показано в таблице 2 и на фиг. 1-4, статистически значимо усиленные противоопухолевые эффекты наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 75-150 мг/кг/сутки в отношении FTD, и цисплатин вводили при 3,5-7 мг/кг/сутки. В группах комбинированного введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и цисплатина, не наблюдали серьезного уменьшения массы тела (более 20% уменьшения), и побочные эффекты являлись приемлемыми.
Как показано в эталонных примерах, рекомендованная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для применения в монотерапии составляет 150 мг/кг/сутки (в отношении FTD), и рекомендованная доза цисплатина для применения в монотерапии составляет 7 мг/кг/сутки. Это показывает, что заметное усиление противоопухолевого эффекта наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 50-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии, и цисплатин вводили при 50-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии.
[0041]
Пример 2: Комбинированное использование комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и карбоплатина
Подобным образом, как в примере 1, мышам BALB/cA Jcl-nu, которым трансплантировали линию клеток рака легкого человека (Lu-134), вводили комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI или карбоплатин по отдельности, или комбинацию из двух, и исследовали усиление противоопухолевого эффекта.
Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (смесь FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5) получали для введения в дозах 75 и 150 мг/кг/сутки в отношении FTD. Карбоплатин (Параплатин inj., Bristol-Myers) получали для введения в дозах 50 и 100 мг/кг/сутки. Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI перорально вводили на сутки 1-14 последовательно, и карбоплатин вводили через хвостовую вену на сутки 1 и сутки 8. В группах комбинированного введения, дозы и расписания введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и карбоплатина являлись такими же, как для соответствующих групп монотерапии. TV и массу тела в каждой группе измеряли на сутки 4, 8, 11, 15, 19, 22, 26 и 29, и оценивали противоопухолевый эффект и побочные эффекты. Результаты для групп на сутки 29 показаны в таблице 3.
[0042]
Таблица 3
Лекарственное средство Доза RTVa) IRb)
(мг/кг/сутки) (среднее±SD) (%)
Контроль - 35,94±2,16 -
Комбинация FTD⋅TPI 75 11,40±1,19** 68,3
Комбинация FTD⋅TPI 150 4,59±0,53** 87,2
Карбоплатин (CBDCA) 50 26,86±2,44** 25,3
Карбоплатин (CBDCA) 100 15,40±4,38** 57,2
Комбинация FTD⋅TPI+CBDCA 75+50 2,78±1,18**## 92,3
Комбинация FTD⋅TPI+CBDCA 75+100 0,72±0,66**## 98,0
Комбинация FTD⋅TPI+CBDCA 150+50 1,03±0,51**## 97,1
Комбинация FTD⋅TPI+CBDCA 150+100 0,18±0,18**## 99,5
**: p < 0,01 по сравнению с контролем по критерию Даннета.
##: общее максимальное p < 0,01 по закрытой процедуре тестирования (тест пересечения-объединения), соответственно.
a): относительный объем опухоли (RTV) на сутки 29 рассчитывали как отношение TV на сутки 29 к TV на сутки 0 в соответствии со следующей формулой:
RTV=(TV на сутки 29)/(TV на сутки 0)
b): скорость ингибирования роста опухоли (IR) на сутки 29 на основании RTV рассчитывали в соответствии со следующей формулой:
IR (%)=[1 - (средний RTV в группе лечения)/(средний RTV в контрольной группе)] × 100
[0043]
Как показано в таблице 3 и на фиг. 5 до 8, статистически значимо усиленные противоопухолевые эффекты наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 75-150 мг/кг/сутки в отношении FTD, и карбоплатин вводили при 50-100 мг/кг/сутки. В группах комбинированного введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и карбоплатина, не наблюдали серьезного уменьшения массы тела (более 20% уменьшения), и побочные эффекты являлись приемлемыми.
Как показано в эталонных примерах, рекомендованная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для применения в монотерапии составляет 150 мг/кг/сутки (в отношении FTD), и рекомендованная доза карбоплатина для применения в монотерапии составляет 100 мг/кг/сутки. Это показывает, что заметное усиление противоопухолевого эффекта наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 50-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии, и карбоплатин вводили при 50-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии.
[0044]
Пример 3-1: Комбинированное использование комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и оксалиплатина
Подобным образом, как в примере 1, мышам BALB/cA Jcl-nu, которым трансплантировали линию клеток рака толстого кишечника человека (KM20C), вводили комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI или оксалиплатин по отдельности, или комбинацию из двух, и исследовали усиление противоопухолевого эффекта.
Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (смесь FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5) получали для введения в дозах 75 и 150 мг/кг/сутки в отношении FTD. Оксалиплатин (Элоксатин, Sanofi-Aventis) получали для введения в дозах 6 и 12 мг/кг/сутки. Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI перорально вводили на сутки 1-14 последовательно, и оксалиплатин вводили через хвостовую вену на сутки 1 и сутки 8. В группах комбинированного введения, дозы и расписания введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и оксалиплатина являлись такими же, как для соответствующих групп монотерапии. TV и массу тела в каждой группе измеряли на сутки 4, 7, 10 и 15, и оценивали противоопухолевый эффект и побочные эффекты. Результаты для групп на сутки 15 показаны в таблице 4.
[0045]
Таблица 4
Лекарственное средство Доза RTVa) IRb)
(мг/кг/сутки) (среднее±SD) (%)
Контроль - 10,98±0,88 -
Комбинация FTD⋅TPI 75 6,18±0,31** 43,7
Комбинация FTD⋅TPI 150 4,64±0,24** 57,8
Оксалиплатин (l-OHP) 6 6,99±0,32** 36,4
Оксалиплатин (l-OHP) 12 4,94±0,53** 55,0
Комбинация FTD⋅TPI+l-OHP 75+6 4,50±0,21**## 59,0
Комбинация FTD⋅TPI+l-OHP 75+12 3,89±0,20**## 64,5
Комбинация FTD⋅TPI+l-OHP 150+6 3,54±0,22**## 67,8
Комбинация FTD⋅TPI+l-OHP 150+12 2,72±0,17**## 75,2
**: p < 0,01 по сравнению с контролем по критерию Даннета.
##: общее максимальное p < 0,01 по закрытой процедуре тестирования (тест пересечения-объединения), соответственно.
a): относительный объем опухоли (RTV) на сутки 15 рассчитывали как отношение TV на сутки 15 к TV на сутки 0 в соответствии со следующей формулой:
RTV=(TV на сутки 15)/(TV на сутки 0)
b): скорость ингибирования роста опухоли (IR) на сутки 15 на основании RTV рассчитывали в соответствии со следующей формулой:
IR (%)=[1 - (средний RTV в группе лечения)/( средний RTV в контрольной группе)] × 100
[0046]
Как показано в таблице 4, статистически значимо усиленные противоопухолевые эффекты наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 75-150 мг/кг/сутки в отношении FTD, и оксалиплатин вводили при 6-12 мг/кг/сутки. В группах комбинированного введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и оксалиплатина, не наблюдали серьезного уменьшения массы тела (более 20% уменьшения) наблюдали, и побочные эффекты являлись приемлемыми.
Как показано в эталонных примерах, рекомендованная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для применения в монотерапии составляет 150 мг/кг/сутки (в отношении FTD), и рекомендованная доза оксалиплатина для применения в монотерапии составляет 12 мг/кг/сутки. Это показывает, что заметное усиление противоопухолевого эффекта наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 50-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии, и оксалиплатин вводили при 50-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии.
[0047]
Пример 3-2: Комбинированное использование комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и оксалиплатина
Подобным образом, как в примере 1, мышам BALB/cA Jcl-nu мыши (SW48), вводили комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI или оксалиплатин по отдельности, или комбинацию из двух, и исследовали усиление противоопухолевого эффекта.
Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (смесь FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5) получали для введения в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD. Оксалиплатин (Элоксатин, Sanofi-Aventis) получали для введения в дозах 7 и 12 мг/кг/сутки. Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI перорально вводили на сутки 1-14 последовательно, и оксалиплатин вводили через хвостовую вену на сутки 1 и сутки 8. В группах комбинированного введения, дозы и расписания введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и оксалиплатина являлись такими же, как для соответствующих групп монотерапии. TV и массу тела в каждой группе измеряли на сутки 3, 7, 11, 15, 18, 22, 25 и 29, и оценивали противоопухолевый эффект и побочные эффекты. Результаты для групп на сутки 29 показаны в таблице 5.
Как показано в эталонных примерах, рекомендованная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для применения в монотерапии составляет 150 мг/кг/сутки (в отношении FTD), и рекомендованная доза оксалиплатина для применения в монотерапии составляет 12 мг/кг/сутки. Это показывает, что заметное усиление противоопухолевого эффекта наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии, и оксалиплатин вводили при 58-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии.
[0048]
Таблица 5
Группа Доза RTVa) IRb) RTV5c)
(мг/кг/сутки) (среднее±SD) (%) (суток)
Контроль - 61,14±5,70 - 6,7±0,4
FTD⋅TPI 150 19,57±2,96* 68,0 9,4±0,5$
Оксалиплатин 7 47,63±4,33 22,1 8,9±0,4
(l-OHP) 12 38,72±3,69*,# 36,7 10,0±0,8$
Комбинация 150+7 12,28±1,04*,# 79,9 13,4±1,7$,&
150+12 8,70±0,64*,# 85,8 15,6±2,6$,&
*: P < 0,001 по сравнению с контролем с использованием двустороннего t-критерия Аспина-Уэлча.
#: P < 0,001 по закрытой процедуре тестирования с использованием двустороннего t-критерия Аспина-Уэлча.
$: P < 0,001 по сравнению с контролем с использованием логарифмического рангового критерия.
&: P < 0,001 по сравнению с любой монотерапией с использованием логарифмического рангового критерия.
a): Относительный объем опухоли (RTV) на сутки 29 рассчитывали как отношение TV на сутки 29 к TV на сутки 0 в соответствии со следующей формулой:
RTV=(TV на сутки 29)/(TV на сутки 0)
b): Скорость ингибирования роста опухоли (IR) на сутки 29 на основании RTV рассчитывали в соответствии со следующей формулой:
IR (%)=[1 - (средний RTV в группе лечения)/(средний RTV в контрольной группе)] × 100
c): Период, когда RTV достигает 5
[0049]
Как показано в таблице 5 и на фиг. 9 и 10, статистически значимо усиленные противоопухолевые эффекты наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, и оксалиплатин вводили при 7-12 мг/кг/сутки. Определяли количество суток, прошедших, пока объем опухоли не достигнет в 5 раз большего, чем на сутки 0 (RTV5), и оценивали эффект задержки роста (Cancer Chemother Pharmacol 57: 709-718, 2006; Int J Radiat Oncol Biol Phys 86 (3): 469-76, 2013). В каждой группе введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI наблюдали статистически значимый эффект задержки роста. В группах комбинированного введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и оксалиплатина, не наблюдали серьезного уменьшения массы тела (более 20% уменьшения), и побочные эффекты являлись приемлемыми. Тест проводили таким же образом, как в вышеуказанном тесте, за исключением того, что другую линию клеток рака толстого кишечника (HCT-116) использовали вместо SW48, и подобным образом наблюдали статистически значимое усиление противоопухолевого эффекта без серьезного уменьшения массы тела.
[0050]
Пример 3-3: Комбинированное использование комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и оксалиплатина (рак желудка)
Подобным образом, как в примере 1, мышам BALB/cA Jcl-nu, которым трансплантировали линию клеток рака желудка человека (MKN74), вводили комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI или оксалиплатин по отдельности, или комбинацию из двух, и исследовали усиление противоопухолевого эффекта.
Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (смесь FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5) получали для введения в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD. Оксалиплатин (Элоксатин, Sanofi-Aventis) получали для введения в дозах 7 и 12 мг/кг/сутки. Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI перорально вводили на сутки 1-14 последовательно, и оксалиплатин вводили через хвостовую вену на сутки 1 и сутки 8. В группах комбинированного введения, дозы и расписания введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и оксалиплатина являлись такими же, как для соответствующих групп монотерапии. TV и массу тела в каждой группе измеряли на сутки 3, 7, 11, 15, 18, 22, 25 и 29, и оценивали противоопухолевый эффект и побочные эффекты. Результаты для групп на сутки 29 показаны в таблице 6.
[0051]
Таблица 6
Группа Доза RTVa) IRb) RTV5c)
(мг/кг/сутки) (среднее ±SD) (%) (суток)
Контроль - 15,97±0,73 - 12,2±0,3
FTD⋅TPI 150 7,95±0,38* 50,2 21,5±1,0$
Оксалиплатин 7 12,67±0,74 20,7 15,8±0,6$
(l-OHP) 12 10,25±0,87* 35,8 18,5±0,8$
Комбинация 150+7 4,95±0,44*,# 69,0 28,4 <$,&
150+12 3,78±0,53*,# 76,3 29,0 <$,&
*: P < 0,001 по сравнению с контролем с использованием двустороннего t-критерия Аспина-Уэлча.
#: P < 0,001 по закрытой процедуре тестирования с использованием двустороннего t-критерия Аспина-Уэлча.
$: P < 0,001 по сравнению с контролем с использованием логарифмического рангового критерия
&: P < 0,001 по сравнению с любой монотерапией с использованием логарифмического рангового критерия.
a): Относительный объем опухоли (RTV) на сутки 29 рассчитывали как отношение TV на сутки 29 к TV на сутки 0 в соответствии со следующей формулой:
RTV=(TV на сутки 29)/(TV на сутки 0)
b): Скорость ингибирования роста опухоли (IR) на сутки 29 на основании RTV рассчитывали в соответствии со следующей формулой:
IR (%)=[1 - (средний RTV в группе лечения)/(средний RTV в контрольной группе)] × 100
c): Период, когда RTV достигает 5
[0052]
Как показано в таблице 6 и на фиг. 11 и 12, статистически значимо усиленные противоопухолевые эффекты наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, и оксалиплатин вводили при 7-12 мг/кг/сутки. Определяли количество суток, прошедших, пока объем опухоли не достигнет в 5 раз большего, чем на сутки 0 (RTV5), и оценивали эффект задержки роста. В каждой группе введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI наблюдали статистически значимый эффект задержки роста. В группах комбинированного введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и оксалиплатина, не наблюдали серьезного уменьшения массы тела (более 20% уменьшения), и побочные эффекты являлись приемлемыми.
Как показано в эталонных примерах, рекомендованная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для применения в монотерапии составляет 150 мг/кг/сутки (в отношении FTD), и рекомендованная доза оксалиплатина для применения в монотерапии составляет 12 мг/кг/сутки. Это показывает, что заметное усиление противоопухолевого эффекта наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии, и оксалиплатин вводили при 58-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии.
[0053]
Пример 3-4: Комбинированное использование комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и оксалиплатина (рак желудка)
Подобным образом, как в примере 1, мышам BALB/cA Jcl-nu, которым трансплантировали линию клеток рака желудка человека (MKN74/5-FU), представляющую собой устойчивую к 5-FU линию клеток, комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI или оксалиплатин по отдельности, или комбинацию из двух, и исследовали усиление противоопухолевого эффекта.
Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (смесь FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5) получали для введения в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD. Оксалиплатин (Элоксатин, Sanofi-Aventis) получали для введения в дозах 7 и 12 мг/кг/сутки. Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI перорально вводили на сутки 1-14 последовательно, и оксалиплатин вводили через хвостовую вену на сутки 1 и сутки 8. В группах комбинированного введения, дозы и расписания введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и оксалиплатина являлись такими же, как для соответствующих групп монотерапии. TV и массу тела в каждой группе измеряли на сутки 3, 7, 11, 15, 18, 22, 25 и 29, и оценивали противоопухолевый эффект и побочные эффекты. Результаты для групп на сутки 29 показаны в таблице 7.
[0054]
Таблица 7
Группа Доза RTVa) IRb) RTV5c)
(мг/кг/сутки) (среднее ±SD) (%) (суток)
Контроль - 16,94±1,75 - 13,0±0,7
FTD⋅TPI 150 6,93±0,63* 59,1 22,3±1,5$
Оксалиплатин 7 11,23±1,60* 33,7 18,6±1,4$
(l-OHP) 12 10,08±1,77* 40,5 20,1±1,3$
Комбинация 150+7 4,65±0,56*,# 72,6 28,7 <$,&
150+12 3,42±0,424*,# 79,8 29,0 <$,&
*: P < 0,001 по сравнению с контролем с использованием двустороннего t-критерия Аспина-Уэлча.
#: P < 0,001 по закрытой процедуре тестирования с использованием двустороннего t-критерия Аспина-Уэлча.
$: P < 0,001 по сравнению с контролем с использованием логарифмического рангового критерия
&: P < 0,001 по сравнению с любой монотерапией с использованием логарифмического рангового критерия.
a): Относительный объем опухоли (RTV) на сутки 29 рассчитывали как отношение TV на сутки 29 к TV на сутки 0 в соответствии со следующей формулой:
RTV=(TV на сутки 29)/(TV на сутки 0)
b): Скорость ингибирования роста опухоли (IR) на сутки 29 на основании RTV рассчитывали в соответствии со следующей формулой:
IR (%)=[1 - (средний RTV в группе лечения)/(средний RTV в контрольной группе)] × 100
c): Период, когда RTV достигает 5
[0055]
Как показано в таблице 7 и на фиг. 13 и 14, статистически значимо усиленные противоопухолевые эффекты наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, и оксалиплатин вводили при 7-12 мг/кг/сутки. Определяли количество суток, прошедших, пока объем опухоли не достигнет в 5 раз большего, чем на сутки 0 (RTV5) определяли, и оценивали эффект задержки роста. В каждой группе введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI наблюдали статистически значимый эффект задержки роста. В группах комбинированного введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и оксалиплатина, не наблюдали серьезного уменьшения массы тела (более 20% уменьшения) наблюдали, и побочные эффекты являлись приемлемыми. Тестирование проводили таким же образом, как в вышеописанном тесте, за исключением того, что другую линия клеток рака желудка (п/к-2) использовали вместо MKN74/5-FU, и подобным образом наблюдали статистически значимое усиление противоопухолевого эффекта без серьезного уменьшения массы тела.
Как показано в эталонных примерах, рекомендованная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для применения в монотерапии составляет 150 мг/кг/сутки (в отношении FTD), и рекомендованная доза оксалиплатина для применения в монотерапии составляет 12 мг/кг/сутки. Это показывает, что заметное усиление противоопухолевого эффекта наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии, и оксалиплатин вводили при 58-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии.
[0056]
Как показано в примерах от 1 до 3-4, установлено, что противоопухолевый эффект значительно усиливается с подавлением побочных эффектов, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводят при 50-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии, и противоопухолевый комплекс платины вводят при 50-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии. Как показано в эталонном примере 1, установлено, что эффект увеличения продолжительности жизни в группах введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI при 300-450 мг/кг/сутки превышал эффект в группе при 75 мг/кг/сутки, в которой наблюдали усиление противоопухолевого эффекта посредством комбинированного введения с противоопухолевым комплексом платины, как показано в вышеуказанных примерах. Таким образом, предполагают, что значительный эффект усиления противоопухолевого эффекта проявляется, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводят при 75-450 мг/кг/сутки (соответствующих 50-300% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии) в комбинации с противоопухолевым комплексом платины при 50-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии. Как показано в примере 3-3 и примере 3-4, установлено, что противоопухолевое средство по настоящему изобретению подобным образом оказывает отличный эффект на злокачественную опухоль, которая стала устойчивой к 5-FU из-за лечения 5-FU.
[0057]
Настоящее изобретение не ограничено указанными выше вариантами осуществления и примерами, и его можно различным образом модифицировать в объеме формулы изобретения. Технический объем настоящего изобретения включает в себя варианты осуществления, полученные посредством соответствующей комбинации технических средств, описанных в различных вариантах осуществления настоящего изобретения. Содержание всех академических литературных источников и патентных литературных источников, описанных в настоящем документе, приведено в настоящем документе в качестве ссылки.

Claims (11)

1. Способ лечения опухоли, включающий в себя:
введение противоопухолевого комплекса платины и комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном соотношении 1:0,5, в комбинации млекопитающему, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии и ежесуточная доза противоопухолевого комплекса платины на сутки введения противоопухолевого комплекса платины составляет 50-100% от рекомендованной дозы противоопухолевого комплекса платины для применения в монотерапии, где противоопухолевый комплекс платины представляет собой цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин и где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы или рак легкого.
2. Способ лечения опухоли по п. 1, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 35-70 мг/м2/сутки.
3. Способ лечения опухоли по п. 1 или 2, где ежесуточная доза цисплатина на сутки введения цисплатина составляет 45-90 мг/м2/сутки.
4. Способ лечения опухоли по п. 1 или 2, где ежесуточная доза карбоплатина на сутки введения карбоплатина составляет 200-400 мг/м2/сутки.
5. Способ лечения опухоли по п. 1 или 2, где ежесуточная доза оксалиплатина на сутки введения оксалиплатина составляет 65-130 мг/м2/сутки.
6. Способ лечения опухоли по п. 1 или 2, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой колоректальный рак, рак желудка или рак легкого.
7. Способ усиления противоопухолевого эффекта противоопухолевого комплекса платины, где способ включает в себя:
введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном соотношении 1:0,5, млекопитающему, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии и ежесуточная доза противоопухолевого комплекса платины на сутки введения противоопухолевого комплекса платины составляет 50-100% от рекомендованной дозы противоопухолевого комплекса платины для применения в монотерапии, где противоопухолевый комплекс платины представляет собой цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин и где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы или рак легкого.
8. Способ лечения опухоли для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего противоопухолевый комплекс платины, где способ включает в себя:
введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном соотношении 1:0,5, пациенту со злокачественной опухолью, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии и ежесуточная доза противоопухолевого комплекса платины на сутки введения противоопухолевого комплекса платины составляет 50-100% от рекомендованной дозы противоопухолевого комплекса платины для применения в монотерапии, где противоопухолевый комплекс платины представляет собой цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин и где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы или рак легкого.
RU2016143220A 2014-04-04 2015-04-03 Противоопухолевое средство, содержащее противоопухолевый комплекс платины, и усилитель противоопухолевого эффекта RU2678103C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014-078242 2014-04-04
JP2014078242 2014-04-04
JP2015-024802 2015-02-10
JP2015024802 2015-02-10
PCT/JP2015/060635 WO2015152407A1 (ja) 2014-04-04 2015-04-03 抗腫瘍性白金錯体を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016143220A RU2016143220A (ru) 2018-05-07
RU2016143220A3 RU2016143220A3 (ru) 2018-08-24
RU2678103C2 true RU2678103C2 (ru) 2019-01-23

Family

ID=54240714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016143220A RU2678103C2 (ru) 2014-04-04 2015-04-03 Противоопухолевое средство, содержащее противоопухолевый комплекс платины, и усилитель противоопухолевого эффекта

Country Status (19)

Country Link
US (1) US10092589B2 (ru)
EP (1) EP3127544B1 (ru)
JP (1) JP6458007B2 (ru)
KR (1) KR101964169B1 (ru)
AU (1) AU2015242786B2 (ru)
CY (1) CY1124709T1 (ru)
DK (1) DK3127544T3 (ru)
ES (1) ES2896051T3 (ru)
HR (1) HRP20211709T8 (ru)
HU (1) HUE056497T2 (ru)
LT (1) LT3127544T (ru)
NZ (1) NZ725067A (ru)
PL (1) PL3127544T3 (ru)
PT (1) PT3127544T (ru)
RS (1) RS62560B1 (ru)
RU (1) RU2678103C2 (ru)
SI (1) SI3127544T1 (ru)
UA (1) UA121862C2 (ru)
WO (1) WO2015152407A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI671072B (zh) * 2017-03-17 2019-09-11 法商施維雅藥廠 曲氟尿苷(trifluridine)/替匹拉希(tipiracil)鹽酸鹽、抗腫瘤鉑錯合物及免疫檢查點調節子之間的新穎組合

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2203901C2 (ru) * 1998-05-27 2003-05-10 Плива-Лахема А.С. Комплексные соединения платины, способы их получения, фармацевтическая композиция
US20060167031A1 (en) * 2005-01-26 2006-07-27 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of administrating an anticancer drug containing alpha, alpha, alpha-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor
RU2498804C2 (ru) * 2008-08-04 2013-11-20 ВАЙЕТ ЭлЭлСи Противоопухолевые комбинации из 4-анилино-3-цианохинолинов и капецитабина

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0763529T3 (da) 1995-03-29 2003-11-10 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Uracilderivater og antitumorvirkningspotentiator og antitumormiddel indeholdende samme
KR20120104491A (ko) * 2009-05-25 2012-09-21 메르크 파텐트 게엠베하 암 치료를 위한 실렌기티드의 연속 투여
CA2805874A1 (en) * 2010-07-19 2012-01-26 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
AU2012332424A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with platinum-containing agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2203901C2 (ru) * 1998-05-27 2003-05-10 Плива-Лахема А.С. Комплексные соединения платины, способы их получения, фармацевтическая композиция
US20060167031A1 (en) * 2005-01-26 2006-07-27 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of administrating an anticancer drug containing alpha, alpha, alpha-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor
RU2498804C2 (ru) * 2008-08-04 2013-11-20 ВАЙЕТ ЭлЭлСи Противоопухолевые комбинации из 4-анилино-3-цианохинолинов и капецитабина

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Emura T et al. Potentiation of the antitumor activity of alpha, alpha, alpha-trifluorothymidine by the co-administration of an inhibitor of thymidine phosphorylase at a suitable molar ratio in vivo // Int J Oncol. - 2005. - 27(2). - P. 449-55. *
OH Temmink et al. Mechanism of trifluorothymidine potentiation of oxaliplatininduced cytotoxicity to colorectal cancer cells // British Journal of Cancer. - 2007. - 96, С. 231 - 240. *
Yoshino T et al. TAS-102 monotherapy for pretreated metastatic colorectal cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial // Lancet Oncol.- 2012.-;13(10).- P. 993-1001. *
Yoshino T et al. TAS-102 monotherapy for pretreated metastatic colorectal cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial // Lancet Oncol.- 2012.-;13(10).- P. 993-1001. Emura T et al. Potentiation of the antitumor activity of alpha, alpha, alpha-trifluorothymidine by the co-administration of an inhibitor of thymidine phosphorylase at a suitable molar ratio in vivo // Int J Oncol. - 2005. - 27(2). - P. 449-55. *
Р.А. Хвастунов и др. Организационные и методические аспекты амбулаторной химиотерапии // Методические рекомендации для врачей. - Волгоград. - 2007. - С. 90. *

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2015152407A1 (ja) 2017-04-13
US20170216339A1 (en) 2017-08-03
ES2896051T3 (es) 2022-02-23
UA121862C2 (uk) 2020-08-10
JP6458007B2 (ja) 2019-01-23
AU2015242786A1 (en) 2016-11-10
NZ725067A (en) 2019-01-25
AU2015242786B2 (en) 2018-11-22
KR101964169B1 (ko) 2019-04-01
DK3127544T3 (da) 2021-11-08
LT3127544T (lt) 2021-11-25
EP3127544A1 (en) 2017-02-08
RS62560B1 (sr) 2021-12-31
EP3127544A4 (en) 2017-12-13
SI3127544T1 (sl) 2021-12-31
WO2015152407A1 (ja) 2015-10-08
RU2016143220A (ru) 2018-05-07
HUE056497T2 (hu) 2022-02-28
RU2016143220A3 (ru) 2018-08-24
KR20160140839A (ko) 2016-12-07
PL3127544T3 (pl) 2022-01-03
CY1124709T1 (el) 2022-07-22
EP3127544B1 (en) 2021-09-15
US10092589B2 (en) 2018-10-09
HRP20211709T8 (hr) 2022-03-04
HRP20211709T1 (hr) 2022-02-04
PT3127544T (pt) 2021-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2757373C2 (ru) Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом
JP2012500180A5 (ru)
JP2012515184A (ja) 大腸がんの治療方法
EA015922B1 (ru) ВВЕДЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛЬЮ
JP6002835B2 (ja) 低用量イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤
EP3027191A1 (en) Combinations of a btk inhibitor and fluorouracil for treating cancers
TW201313228A (zh) Ｎ－羥基－４－｛２－［３－（ｎ，ｎ－二甲基胺基甲基）苯並呋喃－２－基羰基胺基］乙氧基｝苯甲醯胺之新穎投藥法
RU2678103C2 (ru) Противоопухолевое средство, содержащее противоопухолевый комплекс платины, и усилитель противоопухолевого эффекта
JP5976923B2 (ja) イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤
WO2017177515A1 (zh) 4-羟基水杨酰苯胺在制备抗骨髓瘤、淋巴瘤药物中的应用
RU2693463C2 (ru) Противоопухолевое средство, содержащее таксановое соединение и усилитель противоопухолевого эффекта
JP2015199678A (ja) ラパチニブトシル酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤
JP2015199677A (ja) ノギテカン塩酸塩を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤
KR20190124950A (ko) Pfi-3를 포함하는 폐암 또는 대장암의 예방 또는 치료용 조성물
WO2011152515A1 (ja) インドール化合物を含有する抗腫瘍剤