RU2693463C2 - Противоопухолевое средство, содержащее таксановое соединение и усилитель противоопухолевого эффекта - Google Patents
Противоопухолевое средство, содержащее таксановое соединение и усилитель противоопухолевого эффекта Download PDFInfo
- Publication number
- RU2693463C2 RU2693463C2 RU2016143243A RU2016143243A RU2693463C2 RU 2693463 C2 RU2693463 C2 RU 2693463C2 RU 2016143243 A RU2016143243 A RU 2016143243A RU 2016143243 A RU2016143243 A RU 2016143243A RU 2693463 C2 RU2693463 C2 RU 2693463C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- day
- paclitaxel
- ftd
- administration
- tpi
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 61
- -1 taxane compound Chemical class 0.000 title abstract description 76
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title abstract description 70
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 28
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 title abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 75
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 69
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 58
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 58
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 58
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 48
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 37
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 claims description 36
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 17
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 claims description 4
- 229960002952 tipiracil Drugs 0.000 claims description 3
- QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N tipiracil Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 108700015934 Triose-phosphate isomerases Proteins 0.000 description 20
- KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N tipiracil hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960001740 tipiracil hydrochloride Drugs 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 6
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 101710194411 Triosephosphate isomerase 1 Proteins 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 101710132082 Pyrimidine/purine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 102000013537 Thymidine Phosphorylase Human genes 0.000 description 2
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 238000000932 closed testing procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000012058 intersection union test Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- JNSWIYCWZPFQQF-JGVFFNPUSA-N (2r,3s)-3-(carboxyamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(O)=O)C1=CC=CC=C1 JNSWIYCWZPFQQF-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области онкологии. Предоставлен новый способ лечения злокачественных опухолей с использованием комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI, в значительной мере оказывающего превосходные противоопухолевые эффекты с меньшим количеством побочных эффектов, где комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI и таксановое соединение вводят в комбинации. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл., 4 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001]
Настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, содержащему комбинированное лекарственное средство из трифлуридина и гидрохлорида типирацила и таксановое соединение, и к усилителю противоопухолевого эффекта для таксанового соединения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002]
Трифлуридин (другое наименование: α,α,α-трифтортимидин; далее в настоящем документе называемый также «FTD») создает помехи для синтеза ДНК посредством ингибирования синтеза посредством ингибирования синтеза тимидилата и создает помехи для функционирования ДНК посредством включения в ДНК, таким образом, проявляя противоопухолевые эффекты. В то же время, гидрохлорид типирацила (химическое наименование: гидрохлорид 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона; далее в настоящем документе называемый также «TPI») оказывает эффект ингибирования тимидинфосфорилaзы. Известно, что TPI супрессирует деградацию FTD in vivo посредством тимидинфосфорилaзы, таким образом, усиливая противоопухолевый эффект FTD (Патентный литературный источник 1). В настоящее время, противоопухолевое средство, содержащее FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5 (далее в настоящем документе называемый также «комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI») разработано в качестве лекарственного средства против солидных злокачественных опухолей и одобрено в Японии в качестве лекарственного средства против колоректального рака на поздних стадиях или рецидивирующего колоректального рака (непатентные литературные источники 1 и 2).
Для усиления противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI, исследовали способы комбинированной терапии, и исследования позволяют предполагать комбинированные эффекты комбинированного лекарственного средства или FTD с иринотеканом, оксалиплатином, доцетакселом или т.п. (Непатентные литературные источники 3-5).
[0003]
Таксановые соединения представляют собой противоопухолевые средства, которые стабилизируют микротрубочки в клетках и таким образом ингибируют деление клеток, таким образом, проявляя противоопухолевые эффекты. Таксановые соединения, такие как паклитаксел и доцетаксел, используют в клинике против широкого множества типов злокачественных опухолей, включая рак молочной железы, рак желудка и немелкоклеточный рак легкого. Опубликовано, что таксановые соединения можно использовать в комбинации со многими противоопухолевыми средствами, такими как карбоплатин (непатентный литературный источник 6).
СПИСОК ЦИТИРУЕМЫХ ДОКУМЕНТОВ
ПАТЕНТНЫЕ ЛИТЕРАТУРНЫЕ ИСТОЧНИКИ
[0004]
Патентный литературный источник 1: Международная публикация WO 96/30346
НЕПАТЕНТНЫЕ ЛИТЕРАТУРНЫЕ ИСТОЧНИКИ
[0005]
Непатентный литературный источник 1: Invest New Drugs 26 (5): 445-54, 2008.
Непатентный литературный источник 2: Lancet Oncol. 13 (10): 993-1001, 2012.
Непатентный литературный источник 3: Eur J Cancer. 43 (1): 175-83, 2007.
Непатентный литературный источник 4: Br J Cancer. 96 (2): 231-40, 2007.
Непатентный литературный источник 5: Cancer Sci. 99 (11): 2302-8, 2008.
Непатентный литературный источник 6: Curr Clin Pharmacol. 5 (3): 226-31, 2010.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
[0006]
Целью настоящего изобретения является предоставление нового способа лечения злокачественных опухолей с использованием a комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI, в значительной мере оказывающего превосходные противоопухолевые эффекты с меньшим количеством побочных эффектов.
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ
[0007]
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI, в значительной мере оказывающего превосходные противоопухолевые эффекты с приемлемыми побочными эффектами при использовании отдельно, неожиданно проявляет заметно усиленные противоопухолевые эффекты без серьезных побочных эффектов, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI используют в комбинации с таксановым соединением (особенно паклитакселом), по сравнению со случаем, когда либо комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI, либо таксановое соединение используют отдельно.
В непатентном литературном источнике 6 описано комбинированное использование FTD (TFT в непатентном литературном источнике 6) и доцетаксела, но описаны только комбинированные тесты in vitr, и нет исследования относительно побочных эффектов. Таким образом, в непатентном литературном источнике 6 не описано, можно ли комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI и доцетаксел фактически вводить в комбинации, так чтобы проявлять противоопухолевые эффекты с подавлением побочных эффектов. Кроме того, в непатентном литературном источнике 6 не описывают или не предполагают предпочтительных диапазонов концентраций, описанных по настоящему изобретению.
[0008]
Иными словами, настоящее изобретение относится к следующим аспектам.
[0009]
[1] Противоопухолевое средство, отличающееся тем, что
таксановое соединение и комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5 вводят в комбинации.
[2] Противоопухолевое средство по [1] выше, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии, и ежесуточная доза таксанового соединения на сутки введения таксанового соединения составляет 25-100% от рекомендованной дозы таксанового соединения для применения в монотерапии.
[3] Противоопухолевое средство по [1] или [2] выше, где таксановое соединение представляет собой паклитаксел.
[4] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [3] выше, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 35-70 мг/м2/сутки.
[5] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [4] выше, где ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 105-210 мг/м2/сутки по схеме один раз каждые три недели.
[6] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [4] выше, где ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 50-100 мг/м2/сутки по схеме один раз каждую неделю.
[7] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [6] выше, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы, рак легкого или рак молочной железы.
[8] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [6] выше, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой рак желудка.
[9] Усилитель противоопухолевого эффекта для усиления противоопухолевого эффекта таксанового соединения, где усилитель противоопухолевого эффекта состоит из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
[10] Усилитель противоопухолевого эффекта для усиления противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, где усилитель противоопухолевого эффекта состоит из таксанового соединения.
[11] Противоопухолевое средство для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение, где противоопухолевое средство состоит из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
[12] Противоопухолевое средство для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, где противоопухолевое средство состоит из таксанового соединения.
[13] Противоопухолевое средство, состоящее из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, где противоопухолевое средство используют в комбинации с таксановым соединением.
[14] Противоопухолевое средство состоящее из таксанового соединения, где противоопухолевое средство используют в комбинации с комбинированным лекарственным средством, содержащим трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
[15] Набор препаратов, содержащий:
противоопухолевое средство, содержащее комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5; и
инструкцию, указывающую, что комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, вводят в комбинации с таксановым соединением пациенту со злокачественной опухолью.
[16] Способ лечения опухоли, включающий в себя:
введение таксанового соединения и комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, в комбинации млекопитающему.
[17] Способ лечения опухоли по [17] выше, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии, и ежесуточная доза таксанового соединения на сутки введения таксанового соединения составляет 25-100% от рекомендованной дозы таксанового соединения для применения в монотерапии.
[18] Способ лечения опухоли по [16] или [17] выше, где таксановое соединение представляет собой паклитаксел.
[19] Способ лечения опухоли по любому из [16] - [18] выше, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 35-70 мг/м2/сутки.
[20] Способ лечения опухоли по любому из [16] - [19] выше, где ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 105-210 мг/м2/сутки по схеме один раз каждые три недели.
[21] Способ лечения опухоли по любому из [16] - [19] выше, где ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 50-100 мг/м2/сутки по схеме один раз каждую неделю.
[22] Способ лечения опухоли по любому из [16] - [21] выше, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы.
[23] Способ лечения опухоли по любому из [16] - [21] выше, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой рак желудка.
[24] Способ усиления противоопухолевого эффекта таксанового соединения, где способ включает в себя:
введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, млекопитающему.
[25] Способ усиления противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, где способ включает в себя:
введение противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, млекопитающему.
[26] Способ лечения опухоли для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение, где способ включает в себя:
введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, пациенту со злокачественной опухолью.
[27] Способ лечения опухоли для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, где способ включает в себя:
введение противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, пациенту со злокачественной опухолью.
[28] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [8] выше, для применения в лечении опухолей.
[29] Усилитель противоопухолевого эффекта по [9] или [10] выше для применения в усилении противоопухолевого эффекта.
[30] Противоопухолевое средство, состоящее из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для применения в лечении пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение.
[31] Противоопухолевое средство, состоящее из таксанового соединения, для применения в лечении пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
[32] Применение противоопухолевого средства по любому из [1] - [8] выше для лечения опухоли.
[33] Применение усилителя противоопухолевого эффекта по [9] или [10] выше для усиления противоопухолевого эффекта.
[34] Применение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение.
[35] Применение противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
[36] Применение противоопухолевого средства по любому из [1] - [8] выше для получения лекарственного средства для лечения опухоли.
[37] Применение усилителя противоопухолевого эффекта по [9] или [10] выше для получения лекарственного средства для усиления противоопухолевого эффекта.
[38] Применение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для получения лекарственного средства для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение.
[39] Применение противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, для получения лекарственного средства для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0010]
Настоящее изобретение позволяет лечение злокачественных опухолей, достигающее высоких противоопухолевых эффектов (особенно, эффекта регрессии опухоли, эффекта задержки роста опухоли (эффекта увеличения продолжительности жизни)) с подавлением побочных эффектов. Это позволяет пациентам со злокачественными опухолями оставаться живыми в течение более длительного периода времени.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
[0011]
Фиг. 1 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 75 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с паклитакселом в дозе 5 мг/кг/сутки.
Фиг. 2 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 75 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с паклитакселом в дозе 20 мг/кг/сутки.
Фиг. 3 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с паклитакселом в дозе 5 мг/кг/сутки.
Фиг. 4 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с паклитакселом в дозе 20 мг/кг/сутки.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0012]
Настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, отличающемуся тем, что комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI и таксановое соединение вводят в комбинации, к усилителю противоопухолевого эффекта, к его применению, к способу лечения опухоли и к способу усиления противоопухолевого эффекта.
[0013]
FTD и TPI, которые используют по настоящему изобретению, представляют собой известные соединения, и их можно синтезировать способами, описанными, например, в Международной публикации WO 96/30346. Комбинированное лекарственное средство, содержащее FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5 также хорошо известно (непатентные литературные источники 1 и 2). Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI одобрено в Японии в качестве лекарственного средства против колоректального рака на поздних стадиях или рецидивирующего колоректального рака. Режим его дозирования определяют следующим образом: Сначала комбинированное лекарственное средство вводят перорально в дозе 70 мг/м2/сутки в отношении FTD, дважды в сутки в течение пяти последовательных суток, и затем проводят 2-суточный период отдыха. Этот цикл повторяют дважды, и затем проводят 14-суточный период отдыха. Это определяют как один курс, и курс повторяют.
[0014]
Определение «таксановое соединение» по настоящему изобретению является частью основного общетехнического знания, и таксановое соединение может представлять собой любое соединение, которое обладает таксановым кольцом и обладает противоопухолевой активностью. Конкретными примерами таксанового соединения являются паклитаксел, доцетаксел, и кабазитаксел. Из них, предпочтительным является паклитаксел.
Паклитаксел (химическое наименование: (-)-(1S,2S,3R,4S,5R,7S,8S,10R,13S)-4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ил(2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат) представляет собой известное соединение, и его можно синтезировать способом, описанным в Международной публикации WO 99/45001. Можно использовать также его коммерческий продукт (Таксол inj. (зарегистрированное торговое наименование), Bristol-Myers).
Доцетаксел (химическое наименование: (2R,3S)-N-карбокси-3-фенилизосерин, N-трет-бутиловый сложный эфир, 13-сложный эфир с 5, 20-эпокси-1,2,4,7,10,13-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4-ацетат-2-бензоатом, тригидрат) представляет собой известное соединение, и его можно синтезировать способом, описанным в JP-B No. 06-051689. Можно использовать также его коммерческий продукт (Таксотер для внутривенной инфузии (зарегистрированное торговое наименование), Sanofi).
[0015]
По настоящему изобретению, комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI можно вводить людям и другим млекопитающим (например, крысам, мышам, кроликам, овцам, свиньям, коровам, кошкам, собакам и обезьянам). По настоящему изобретению, таксановое соединение можно вводить людям и другим млекопитающим (например, крысам, мышам, кроликам, овцам, свиньям, коровам, кошкам, собакам и обезьянам).
[0016]
По настоящему изобретению, ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI (молярное отношение FTD:TPI 1:0,5) на сутки введения составляет предпочтительно 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для применения в монотерапии, и более предпочтительно, 100%, с точки зрения усиления противоопухолевых эффектов таксанового соединения посредством комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI. Конкретно, рекомендованная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для применения в монотерапии у человека составляет 70 мг/м2/сутки в отношении FTD, что представляет собой дозу, одобренную в Японии, как указано выше. Соответственно, ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI на сутки введения составляет предпочтительно 35-70 мг/м2/сутки и более предпочтительно, 70 мг/м2/сутки в отношении FTD по настоящему изобретению.
По настоящему изобретению, «рекомендованная доза» представляет собой дозу, которую определяют посредством клинических исследований или т.п., и обеспечивает максимальный терапевтический эффект в пределах такого диапазона безопасности, чтобы не вызывать серьезных побочных эффектов. Конкретно, рекомендованная доза включает в себя дозы, одобренные, рекомендованные или советуемые государственными учреждениями или группами, включая Агентство фармацевтических препаратов и медицинских устройств Японии (PMDA), Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), и описанные на вкладышах в упаковку, в форме собеседования, в руководствах по лечению или т.п. Рекомендованная доза предпочтительно представляет собой дозу, одобренную государственным учреждением, выбранным из PMDA, FDA, и EMA.
[0017]
По настоящему изобретению, ежесуточная доза таксанового соединения на сутки введения составляет предпочтительно 50-100% от рекомендованной дозы таксанового соединения для применения в монотерапии, и более предпочтительно, 100%, с точки зрения усиления противоопухолевых эффектов таксанового соединения посредством комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI. Конкретно, в соответствии с одобренной информацией на вкладыше в упаковку или в форме собеседования, рекомендованная доза таксанового соединения, такого как паклитаксел, для применения в монотерапии у человека по схеме один раз каждые три недели составляет 210 мг/м2/сутки (например, рак головы и шеи, злокачественная опухоль пищеварительной системы, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, и рак эндометрия; предпочтительно немелкоклеточный рак легкого, рак желудка, рак эндометрия и рак молочной железы), и рекомендованная доза таксанового соединения для применения в монотерапии по схеме один раз каждую неделю составляет 100 мг/м2/сутки (например, рак головы и шеи, злокачественная опухоль пищеварительной системы, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, и рак эндометрия; предпочтительно, рак головы и шеи, рак пищевода и рак молочной железы). Соответственно, ежесуточная доза таксанового соединения, такого как паклитаксел, на сутки введения предпочтительно составляет 105-210 мг/м2/сутки и более предпочтительно, 210 мг/м2/сутки по схеме один раз каждые три недели, и ежесуточная доза предпочтительно составляет 50-100 мг/м2/сутки и более предпочтительно, 100 мг/м2/сутки по схеме один раз каждую неделю.
[0018]
Схему введения противоопухолевого средства по настоящему изобретению можно соответствующим образом определять, например, в зависимости от типов злокачественной опухоли и стадий заболевания. Для человека, комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI предпочтительно вводят при такой схеме введения, что 5 последовательных суток введения и 2-суточный период отдыха повторяют дважды, и затем следует 2-недельный период отдыха, или при такой схеме введения, что 5 последовательных суток введения и 9-суточный период отдыха повторяют дважды. Для человека, таксановое соединение, такое как паклитаксел, предпочтительно вводят по схеме один раз каждые три недели или по схеме один раз каждую неделю. Описанную выше схему введения можно повторять. Период отдыха можно предоставлять в зависимости от побочных эффектов и т.п.
[0019]
Ежесуточную частоту введения противоопухолевого средства по настоящему изобретению можно соответствующим образом определять, например, в зависимости от типов злокачественных опухолей и стадий заболевания. Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI предпочтительно вводят дважды в сутки, и таксановое соединение, такое как паклитаксел, предпочтительно вводят один раз в сутки.
Порядок введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и таксанового соединения, такого как паклитаксел, по настоящему изобретению можно соответствующим образом определять, например, в зависимости от типов злокачественных опухолей и стадий заболевания. Любое можно вводить раньше, или оба можно вводить одновременно.
[0020]
Конкретными примерами злокачественной опухоли, являющейся объектом лечения, по настоящему изобретению являются рак головы и шеи, злокачественная опухоль пищеварительной системы (например, рак пищевода, рак желудка, злокачественная опухоль двенадцатиперстной кишки, рак печени, злокачественная опухоль желчевыводящих путей (включая рак желчного пузыря и злокачественную опухоль желчных протоков), рак поджелудочной железы, злокачественная опухоль тонкого кишечника и колоректальный рак (включая рак толстого кишечника и прямой кишки, рак толстого кишечника и рак прямой кишки)), рак легкого (немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого), рак молочной железы, рак яичника, рак тела матки (включая рак шейки матки и рак эндометрия), злокачественн опухоль почки, рак мочевого пузыря и рак предстательной железы. В настоящем документе, злокачественная опухоль включает в себя не только первичные опухоли, но также метастазирующие злокачественные опухоли в других органах (например, печени). Из них, с точки зрения противоопухолевых эффектов и побочных эффектов, злокачественные опухоли, являющиеся объектами лечения, представляют собой предпочтительно рак головы и шеи, злокачественную опухоль пищеварительной системы, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы и рак эндометрия, более предпочтительно злокачественную опухоль пищеварительной системы, даже более предпочтительно, колоректальный рак и рак желудка, и особенно предпочтительно, рак желудка. Противоопухолевое средство по настоящему изобретению можно использовать для послеоперационной вспомогательной химиотерапии для предотвращения рецидива после хирургического удаления опухолей или использовать для предоперационной вспомогательной химиотерапии, проводимой до хирургического удаления опухолей.
[0021]
Схемы введения активных ингредиентов являются различными, и таким образом, активные ингредиенты невозможно смешивать и составлять в один препарат. Поэтому противоопухолевое средство по настоящему изобретению получают таким образом, что активные ингредиенты составляют во множество препаратов. Иными словами, FTD и TPI предпочтительно составляют в форме комбинированного препарата, и таксановое соединение, такое как паклитаксел, предпочтительно составляют в форме отдельного препарата.
[0022]
Множество препаратов можно упаковывать и продавать в одной упаковке, подходящей для комбинированного введения, или в отдельных упаковках, при условии, что активные ингредиенты вводят в их соответствующих дозах, указанных по настоящему изобретению.
[0023]
Лекарственная форма противоопухолевого средства по настоящему изобретению не является ограниченной конкретными формами, и может быть выбрана соответствующим образом согласно цели терапии. Конкретными примерами лекарственной формы являются пероральные препараты (включая таблетки, таблетки с покрытием, порошки, гранулы, капсулы и жидкости), инъекции, суппозитории, адгезивные пластыри и мази. Комбинированное лекарственное средство из FTD и TPI предпочтительно получают в форме перорального препарата. Таксановое соединение, такое как паклитаксел, можно получать в любой из вышеуказанных лекарственных форм, и его предпочтительно получают в форме инъекции.
[0024]
Для противоопухолевого средства по настоящему изобретению, каждое из комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и отдельного лекарственного средства таксанового соединения, такого как паклитаксел, можно получать с использованием фармацевтически приемлемых носителей в соответствии с известным способом, подходящим для лекарственной формы. Примерами такого носителя являются носители общего назначения, общепринятые в лекарственных средствах, такие как наполнители, связующие средства, дезинтегрирующие средства, смазывающие средства, разбавители, солюбилизаторы, суспендирующие средства, средства для придания тоничности, регуляторы pH, буферы, стабилизаторы, красители, ароматизаторы и средства для улучшения запаха.
[0025]
Настоящее изобретение также относится к усилителю противоопухолевого эффекта, содержащему комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI для усиления противоопухолевого эффекта таксанового соединения у пациентов со злокачественными опухолями (особенно, пациентов с раком желудка). Усилитель противоопухолевого эффекта можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых для вышеуказанного противоопухолевого средства.
Настоящее изобретение также относится к усилителю противоопухолевого эффекта, содержащему таксановое соединение, для усиления противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI у пациентов со злокачественными опухолями (особенно, пациентов с раком желудка). Усилитель противоопухолевого эффекта можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых для вышеуказанного противоопухолевого средства.
[0026]
Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, содержащему комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI, для лечения пациентов со злокачественными опухолями (особенно, пациентов с раком желудка), получающих таксановое соединение. Противоопухолевое средство можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых выше.
Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, содержащему таксановое соединение, для лечения пациентов со злокачественными опухолями (особенно, пациентов с раком желудка), получающих комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI. Противоопухолевое средство можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых выше.
Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, содержащему комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI, и противоопухолевое средство вводят в комбинации с таксановым соединением пациентам со злокачественными опухолями (особенно, пациентам с раком желудка). Противоопухолевое средство можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых выше.
Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, содержащему таксановое соединение, и противоопухолевое средство вводят в комбинации с комбинированным лекарственным средством FTD⋅TPI пациентам со злокачественными опухолями (особенно, пациентам с раком желудка). Противоопухолевое средство можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых выше.
[0027]
Настоящее изобретение также относится к набору препаратов, содержащему комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI и инструкцию, указывающую, что комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводят в комбинации с таксановым соединением пациентам со злокачественными опухолями (особенно, пациентам с раком желудка). В настоящем документе, «инструкция» может представлять собой любую инструкцию, в которой указаны вышеописанные дозы, но предпочтительно представляет собой инструкцию, в которой рекомендованы вышеуказанные дозы, независимо от того, обладает ли такая рекомендация обязательным характером или нет. Конкретные примеры инструкции представляют собой вкладыши в упаковку и публикации. Набор препаратов, содержащий инструкцию, можно предоставлять в упаковке, на которой напечатана инструкция, или к которой прикреплена инструкция, или в упаковке, в которой инструкция упакована вместе с противоопухолевым средством.
[0028]
Настоящее изобретение также относится к способу лечения опухоли, включающему в себя введение таксанового соединения и комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, в комбинации млекопитающему.
Настоящее изобретение также относится к способу усиления противоопухолевого эффекта таксанового соединения, и способ включает в себя введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, млекопитающему.
Настоящее изобретение также относится к способу усиления противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, и способ включает в себя введение противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, млекопитающему.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения опухоли для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение, и способ включает в себя введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, пациенту со злокачественной опухолью.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения опухоли для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, и способ включает в себя введение противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, пациенту со злокачественной опухолью.
[0029]
Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству по настоящему изобретению для применения в лечении опухоли.
Настоящее изобретение также относится к усилителю противоопухолевого эффекта по настоящему изобретению для применения в усилении противоопухолевого эффекта.
Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, состоящему из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для применения в лечении пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение.
Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, состоящему из таксанового соединения для применения в лечении пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
[0030]
Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства по настоящему изобретению для лечении опухоли.
Настоящее изобретение также относится к применению усилителя противоопухолевого эффекта по настоящему изобретению для усиления противоопухолевого эффекта.
Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение.
Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
[0031]
Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения опухоли.
Настоящее изобретение также относится к применению усилителя противоопухолевого эффекта по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для усиления противоопухолевого эффекта.
Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для получения лекарственного средства для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение.
Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, для получения лекарственного средства для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.
ПРИМЕРЫ
[0032]
Настоящее изобретение более конкретно описано ниже по отношению к примерам и эталонным примерам, но настоящее изобретение не предназначено для ограничения этими примерами. Множество модификаций может быть выполнено специалистом в данной области в рамках технических идей по настоящему изобретению.
[0033]
Эталонный пример 1
Культивируемые клетки (1 × 107 клеток/мышь) линии клеток рака толстого кишечника человека (KM20C) трансплантировали в брюшную полость мышей BALB/cA Jcl-nu в возрасте 5-6 недель. Мышей разделяли на группы (n=10) таким образом, что каждая группа обладала равной средней массой тела, и сутки разделения на группы определяли как сутки 0.
Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (смесь FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5) получали для введения в дозах 75, 100, 150, 300 и 450 мг/кг/сутки в отношении FTD. Введение лекарственного средства начинали с суток 3. Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили перорально в течение пяти последовательных суток, и затем проводили 2-суточный период отдыха. Этот цикл повторяли в течение 6 недель.
В качестве показателя противоопухолевого эффекта, количество живых мышей подсчитывали в каждой группе, и сравнивали продолжительность жизни и увеличенную продолжительность жизни для групп. Увеличенную продолжительность жизни (ILS) рассчитывали в соответствии со следующим уравнением.
ILS (%)=[{(средняя продолжительность жизни в группе введения)/(средняя продолжительность жизни в контрольной группе)} - 1] × 100
В таблице 1 показаны результаты.
[0034]
Таблица 1
| Группа | Доза | Средняя продолжительность жизни (сутки) | ILS (%) |
| (мг/кг/сутки в отношении FTD) | Среднее±SD | ||
| Контроль | - | 40,0±4,3 | - |
| Комбинация FTD⋅TPI | 75 | 50,0±9,1 | 25,0 |
| Комбинация FTD⋅TPI | 100 | 75,8±42,6 | 89,5 |
| Комбинация FTD⋅TPI | 150 | 125,7±64,8 | 214,3 |
| Комбинация FTD⋅TPI | 300 | 75,6±17,5 | 89,0 |
| Комбинация FTD⋅TPI | 450 | 54,1±18,3 | 35,3 |
[0035]
Как показано в таблице 1, для комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI показан эффект увеличения продолжительности жизни во всех группах при 75-450 мг/кг/сутки в отношении FTD. Из них, для группы 150 мг/кг/сутки показана максимальная продолжительность жизни. Таким образом, рекомендованная доза (RD) комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для мышей составляет 150 мг/кг/сутки в отношении FTD. Иными словами, результаты показывают, что комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI проявляет эффект увеличения продолжительности жизни по меньшей мере в дозе 50%-300% от RD.
В то же время, известно, что RD комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для человека составляет 70 мг/м2/сутки в отношении FTD. Соответственно, как и в случае дозы комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI в отношении FTD, 150 мг/кг/сутки для мышей соответствует 70 мг/м2/сутки для людей.
[0036]
Эталонный пример 2
Линию клеток рака желудка человека (SC-2) трансплантировали в правую часть грудной клетки мышей BALB/cA Jcl-nu в возрасте 5-6 недель. После трансплантации опухоли, измеряли больший диаметр (мм) и меньший диаметр (мм) опухоли, и рассчитывали объем опухоли (TV). Мышей разделяли на группы (n=6) таким образом, что каждая группа обладала равным средним TV, и сутки разделения на группы определяли как сутки 0. Паклитаксел вводили в дозах 10, 20 и 30 мг/кг/сутки на сутки 1 и 8. В результате, после второго введения при 30 мг/кг/сутки, четыре из шести мышей погибли. Рекомендованная доза паклитаксела для мышей, таким образом, составляла 20 мг/кг/сутки.
[0037]
Пример: Комбинированное использование комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и паклитаксела на SC-2
Линию клеток рака желудка человека (SC-2) трансплантировали в правую часть грудной клетки мышей BALB/cA Jcl-nu в возрасте 5-6 недель. После трансплантации опухоли, измеряли больший диаметр (мм) и меньший диаметр (мм) опухоли, и рассчитывали объем опухоли (TV). Мышей разделяли на группы (n=6) таким образом, что каждая группа обладала равным средним TV, и сутки разделения на группы определяли как сутки 0.
Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (смесь FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5) получали для введения в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD. Паклитаксел (TXL, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) получали для введения в дозах 5 и 20 мг/кг/сутки. Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI перорально вводили на сутки 1-14 последовательно, и паклитаксел вводили через хвостовую вену на сутки 1 и Сутки 8. В группах комбинированного введения, дозы и схемы введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и паклитаксела являлись такими же, как для соответствующих групп монотерапии.
В качестве показателя противоопухолевого эффекта, TV на сутки 3, 7, 12, 15, 19, 22, 26 и 29 рассчитывали в каждой группе. В соответствии со следующим уравнением, рассчитывали относительный объем опухоли (RTV) по отношению к объему на сутки 0 и сравнивали с RTV для группы без лечения (контрольной). Комбинированный эффект оценивали следующим образом: когда среднее значение RTV для группы комбинированного введения являлся статистически значимо меньшим (закрытая процедура тестирования; тест пересечения-объединения, p < 0,01), чем значения для соответствующих групп монотерапии, комбинированное введение рассматривали как обладающее эффектом усиления. Результаты показаны в таблице.
TV (мм3)=(больший диаметр × меньший диаметр2)/2
RTV=(TV на сутки 29)/(TV на сутки 0)
RTV наносили на график для указанных суток измерения и RTV сравнивали изменения RTV в течение суток в контрольной группе, в группе введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI, в группе введения паклитаксела, и в группе комбинированного введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и паклитаксела.
Скорость ингибирования роста опухоли (IR) на сутки 29 на основании значений RTV рассчитывали в соответствии со следующим уравнением.
IR (%)=[1 - (среднее значение RTV в группе лечения)/( среднее значение RTV в контрольной группе)] × 100
Результаты для контрольной группы и групп введения одного лекарственного средства на сутки 29 показаны в таблице 2.
Для оценки уменьшения массы тела в качестве показателя побочных эффектов, массу тела измеряли в каждой группе на каждые сутки измерения.
[0038]
Таблица 2
| Лекарственное средство | Доза | RTVa) | IRb) |
| (мг/кг/сутки) | (среднее ±SD) | (%) | |
| Контроль | - | 61,73±8,78 | - |
| Комбинация FTD⋅TPI | 75 | 31,80±4,18** | 48,5 |
| Комбинация FTD⋅TPI | 150 | 20,24±2,23** | 67,2 |
| Паклитаксел (TXL) | 5 | 44,97±1,78** | 27,1 |
| Паклитаксел (TXL) | 20 | 10,13±2,94** | 83,6 |
| Комбинация FTD⋅TPI+TXL | 75+5 | 16,64±0,98 **## | 73,0 |
| Комбинация FTD⋅TPI+TXL | 75+20 | 2,70±0,50 **## | 95,6 |
| Комбинация FTD⋅TPI+TXL | 150+5 | 13,77±1,16 **## | 77,7 |
| Комбинация FTD⋅TPI+TXL | 150+20 | 1,47±0,65 **## | 97,6 |
**: p < 0,01 по сравнению с контролем по критерию Даннета.
##: общее максимальное p < 0,01 по закрытой процедуре тестирования (тест пересечения-объединения), соответственно.
a): Относительный объем опухоли (RTV) на сутки 29 рассчитывали как отношение TV на сутки 29 к TV на сутки 0 в соответствии со следующей формулой:
RTV=(TV на сутки 29)/(TV на сутки 0)
b): Скорость ингибирования роста опухоли (IR) на сутки 29 на основании RTV рассчитывали в соответствии со следующей формулой:
IR (%)=[1 - (средний RTV в группе лечения)/(средний RTV в контрольной группе)] × 100
[0039]
Как показано в таблице 2 и на фиг. 1-4, статистически значимо усиленные противоопухолевые эффекты наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 75-150 мг/кг/сутки в отношении FTD, и паклитаксел вводили при 5-20 мг/кг/сутки. В группах комбинированного введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и паклитаксела не наблюдали серьезного уменьшения массы тела (более 20% уменьшения), и побочные эффекты являлись приемлемыми.
[0040]
Вышеуказанные результаты показывают, что противоопухолевый эффект значительно усиливается с подавлением побочных эффектов, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводят при 75-150 мг/кг/сутки в отношении FTD, и паклитаксел вводят при 5-20 мг/кг/сутки. Как показано в эталонных примерах, рекомендованная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для применения в монотерапии составляет 150 мг/кг/сутки (в отношении FTD), и рекомендованная доза паклитаксела для применения в монотерапии составляет 20 мг/кг/сутки. Это показывает, что заметное усиление противоопухолевого эффекта наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 50-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии, и паклитаксел вводили при 25-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии. Как показано в эталонном примере 1, установлено, что эффект увеличения продолжительности жизни в группах введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI при 300-450 мг/кг/сутки превышал эффект в группе при 75 мг/кг/сутки, в которой наблюдали усиление противоопухолевого эффекта посредством комбинированного введения с таксановым соединением, как показано в вышеуказанном примере. Таким образом, предполагают, что значительный эффект усиления противоопухолевого эффекта проявляется, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводят при 75-450 мг/кг/сутки (соответствующих 50-300% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии) в комбинации с таксановым соединением при 50-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии.
[0041]
Настоящее изобретение не ограничено указанными выше вариантами осуществления и примерами, и его можно различным образом модифицировать в объеме формулы изобретения. Технический объем настоящего изобретения включает в себя варианты осуществления, полученные посредством соответствующей комбинации технических средств, описанных в различных вариантах осуществления настоящего изобретения. Содержание всех академических литературных источников и патентных литературных источников, описанных в настоящем документе, приведено в настоящем документе в качестве ссылки.
Claims (10)
1. Способ лечения опухоли, включающий в себя
введение паклитаксела и комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, в комбинации млекопитающему, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии, и ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 25-100% от рекомендованной дозы паклитаксела для применения в монотерапии, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы.
2. Способ лечения опухоли по п.1, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 35-70 мг/м2/сут.
3. Способ лечения опухоли по п.1, где ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 105-210 мг/м2/сут по схеме один раз каждые три недели.
4. Способ лечения опухоли по п.1, где ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 50-100 мг/м2/сут по схеме один раз каждую неделю.
5. Способ лечения опухоли по п.1, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой рак желудка.
6. Способ усиления противоопухолевого эффекта паклитаксела, где способ включает в себя
введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, млекопитающему, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии, при условии, что ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 25-100% от рекомендованной дозы паклитаксела для применения в монотерапии на сутки его введения, и где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы.
7. Способ лечения опухоли для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего паклитаксел, где способ включает в себя
введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, пациенту со злокачественной опухолью, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии, при условии, что ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 25-100% от рекомендованной дозы паклитаксела для применения в монотерапии на сутки его введения, и где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014078243 | 2014-04-04 | ||
| JP2014-078243 | 2014-04-04 | ||
| PCT/JP2015/060645 WO2015152409A1 (ja) | 2014-04-04 | 2015-04-03 | タキサン系化合物を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016143243A RU2016143243A (ru) | 2018-05-07 |
| RU2016143243A3 RU2016143243A3 (ru) | 2018-07-17 |
| RU2693463C2 true RU2693463C2 (ru) | 2019-07-03 |
Family
ID=54240716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016143243A RU2693463C2 (ru) | 2014-04-04 | 2015-04-03 | Противоопухолевое средство, содержащее таксановое соединение и усилитель противоопухолевого эффекта |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20170112866A1 (ru) |
| EP (1) | EP3127545B1 (ru) |
| JP (1) | JP6488280B2 (ru) |
| AU (1) | AU2015242788B2 (ru) |
| DK (1) | DK3127545T3 (ru) |
| ES (1) | ES2806449T3 (ru) |
| HU (1) | HUE051014T2 (ru) |
| NZ (1) | NZ725303A (ru) |
| PL (1) | PL3127545T3 (ru) |
| PT (1) | PT3127545T (ru) |
| RU (1) | RU2693463C2 (ru) |
| UA (1) | UA120611C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015152409A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201607067B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102216772B1 (ko) * | 2018-05-18 | 2021-02-17 | 주식회사 종근당 | 혈관차단제 및 탁산 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2007126978A (ru) * | 2004-12-15 | 2009-01-27 | Новартис АГ (CH) | Комбинации терапевтических агентов для лечения рака |
| WO2011106300A2 (en) * | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Genentech, Inc. | Anti-angiogenesis therapy for the treatment of ovarian cancer |
| WO2014060848A2 (en) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Vascular Biogenics Ltd. | Treatment methods using adenovirus |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2336184T3 (en) * | 2002-02-25 | 2015-02-16 | Biogen Idec Inc | Administration of agents for the treatment of inflammation. |
| US7799783B2 (en) * | 2005-01-26 | 2010-09-21 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor |
| JP2013512882A (ja) * | 2009-12-07 | 2013-04-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するｂｉｂｗ２９９２ |
| BR112014002361A2 (pt) * | 2011-08-02 | 2019-05-14 | Astellas Pharma Inc. | método para tratamento de câncer pelo uso combinado de fármacos |
-
2015
- 2015-04-03 NZ NZ725303A patent/NZ725303A/en unknown
- 2015-04-03 DK DK15774351.9T patent/DK3127545T3/da active
- 2015-04-03 RU RU2016143243A patent/RU2693463C2/ru active
- 2015-04-03 WO PCT/JP2015/060645 patent/WO2015152409A1/ja active Application Filing
- 2015-04-03 AU AU2015242788A patent/AU2015242788B2/en active Active
- 2015-04-03 HU HUE15774351A patent/HUE051014T2/hu unknown
- 2015-04-03 US US15/301,851 patent/US20170112866A1/en active Pending
- 2015-04-03 PL PL15774351T patent/PL3127545T3/pl unknown
- 2015-04-03 JP JP2016511648A patent/JP6488280B2/ja active Active
- 2015-04-03 UA UAA201611038A patent/UA120611C2/uk unknown
- 2015-04-03 EP EP15774351.9A patent/EP3127545B1/en active Active
- 2015-04-03 ES ES15774351T patent/ES2806449T3/es active Active
- 2015-04-03 PT PT157743519T patent/PT3127545T/pt unknown
-
2016
- 2016-10-13 ZA ZA2016/07067A patent/ZA201607067B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2007126978A (ru) * | 2004-12-15 | 2009-01-27 | Новартис АГ (CH) | Комбинации терапевтических агентов для лечения рака |
| WO2011106300A2 (en) * | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Genentech, Inc. | Anti-angiogenesis therapy for the treatment of ovarian cancer |
| CA2930248A1 (en) * | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Genentech, Inc. | Anti-angiogenesis therapy for the treatment of ovarian cancer |
| WO2014060848A2 (en) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Vascular Biogenics Ltd. | Treatment methods using adenovirus |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| I.V. Bijnsdorp et al., Synergistic interaction between trifluorothymidine and docetaxel is sequence dependent, Cancer Sci, Vol. 99, N 11, стр. 2302-2308, 18.10.2008, DOI: 10.1111/j.1349-7006.2008.00963.x, стр. 2302, , лев. кол., 1-2 абз., прав. кол., 1 абз., стр. 2308, прав. кол., 2 абз., лев. кол., 1 абз. * |
| I.V. Bijnsdorp et al., Synergistic interaction between trifluorothymidine and docetaxel is sequence dependent, Cancer Sci, Vol. 99, N 11, стр. 2302-2308, 18.10.2008, DOI: 10.1111/j.1349-7006.2008.00963.x, стр. 2302, реферат, лев. кол., 1-2 абз., прав. кол., 1 абз., стр. 2308, прав. кол., 2 абз., лев. кол., 1 абз. O.H. Temmink et al., Therapeutic potential of the dual-targeted TAS-102 formulation in the treatment of gastrointestinal malignacies, Cancer Sci, Vol. 88, N 6, стр. 779-789, 17.04.2007, DOI: 10.1111/j.1349-7006.2007.00477.x, реферат, стр. 787, 1 кол., 2 абз., послед. лин. * |
| O.H. Temmink et al., Therapeutic potential of the dual-targeted TAS-102 formulation in the treatment of gastrointestinal malignacies, Cancer Sci, Vol. 88, N 6, стр. 779-789, 17.04.2007, DOI: 10.1111/j.1349-7006.2007.00477.x, , стр. 787, 1 кол., 2 абз., послед. лин. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20170112866A1 (en) | 2017-04-27 |
| PL3127545T3 (pl) | 2020-11-16 |
| EP3127545B1 (en) | 2020-06-03 |
| HUE051014T2 (hu) | 2021-01-28 |
| PT3127545T (pt) | 2020-07-20 |
| ZA201607067B (en) | 2017-09-27 |
| JP6488280B2 (ja) | 2019-03-20 |
| WO2015152409A1 (ja) | 2015-10-08 |
| RU2016143243A (ru) | 2018-05-07 |
| UA120611C2 (uk) | 2020-01-10 |
| DK3127545T3 (da) | 2020-08-10 |
| EP3127545A1 (en) | 2017-02-08 |
| AU2015242788B2 (en) | 2018-10-25 |
| EP3127545A4 (en) | 2017-11-22 |
| NZ725303A (en) | 2019-02-22 |
| RU2016143243A3 (ru) | 2018-07-17 |
| JPWO2015152409A1 (ja) | 2017-04-13 |
| AU2015242788A1 (en) | 2016-11-17 |
| ES2806449T3 (es) | 2021-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2605335C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
| RU2668125C2 (ru) | Противоопухолевое лекарственное средство, включающее низкодозированный гидрохлорида иринотекана гидрат | |
| CN109498627B (zh) | 一种治疗肿瘤的药物组合物及其应用 | |
| RU2693463C2 (ru) | Противоопухолевое средство, содержащее таксановое соединение и усилитель противоопухолевого эффекта | |
| RU2657604C2 (ru) | Противоопухолевый агент, включающий гидрат гидрохлорида иринотекана | |
| RU2678103C2 (ru) | Противоопухолевое средство, содержащее противоопухолевый комплекс платины, и усилитель противоопухолевого эффекта | |
| JP7311177B2 (ja) | Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン薬物と抗がん薬物との併用 | |
| TW201316990A (zh) | 藥劑併用之癌治療方法 | |
| JP2015199678A (ja) | ラパチニブトシル酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤 | |
| WO2018195202A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of cancer | |
| EA044971B1 (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и мидостаурина, ее применения и фармацевтические композиции | |
| CN110693903A (zh) | 一种治疗急性单核细胞白血病的药物及三氧化二砷和双氢青蒿素的应用 | |
| JP2015199677A (ja) | ノギテカン塩酸塩を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤 | |
| EA040162B1 (ru) | Комбинация mcl-1 ингибитора и таксанового соединения, их применения и фармацевтические композиции | |
| WO2011152515A1 (ja) | インドール化合物を含有する抗腫瘍剤 |