CN110693903A - 一种治疗急性单核细胞白血病的药物及三氧化二砷和双氢青蒿素的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗急性单核细胞白血病的药物及三氧化二砷和双氢青蒿素的应用,属于治疗白血病药物技术领域。治疗急性单核细胞白血病的药物包括双氢青蒿素(DHA)和三氧化二砷(ATO);所述DHA和ATO的质量比为1~30:1~8。鉴于DHA或ATO单独给药能有效抑制急性单核细胞白血病典型代表株THP‑1细胞的增殖、能显著增加对THP‑1细胞凋亡比例以及影响THP‑1细胞正常细胞周期等药效,DHA或ATO在制备治疗急性单核细胞白血病的药物中的应用。同时DHA和ATO联合给药能进一步发挥治疗作用。因此,本发明还提供了DHA联合ATO在制备治疗急性单核细胞白血病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于治疗白血病药物技术领域,具体涉及一种治疗急性单核细胞白血病的药物及三氧化二砷和双氢青蒿素的应用。
背景技术
急性单核细胞白血病(Acute monocytic leukemia,AML-M5)是急性髓系白血病的M5亚型,多发生于2岁以下儿童,以骨髓和外周血中白细胞和单核细胞数量增多为特征,患者预后较差,3年无病生存率仅为25%。常选用的一些治疗方案就是化疗来控制疾病的发展,常用的药物就是以柔红霉素加阿糖胞苷进行治疗。目前,急性单核细胞白血病治疗的主要问题是诱导失败和耐药复发的高发生率,使用新药物是治疗对标准疗法产生耐药性的患者的一种方法。
三氧化二砷(Arsenic Trioxide,As2O3/ATO),俗称砒霜,可通过促进蛋白降解、激活蛋白水解酶、改变凋亡活化分子、打破细胞内氧化还原平衡、抑制肿瘤血管生成等方式诱导肿瘤细胞凋亡和分化,达到抗肿瘤作用。三氧化二砷被证明有效治疗急性早幼粒细胞白血病,并且在一些难治性和复发性AML和其他血液系统恶性肿瘤病例中表现出活性。但三氧化二砷会产生严重的心肌毒性及消化道副作用,因而严重限制了其临床应用。
双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)是青蒿素衍生物的活性代谢产物,是最显著的抗疟疾药物,对人体几乎没有毒性。近年来研究发现,双氢青蒿素除了抗疟作用外,其在体内亦具有较强的抗肿瘤活性。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种治疗急性单核细胞白血病的新药物以及提供三氧化二砷和/或双氢青蒿素的药物新用途。
本发明提供了一种治疗急性单核细胞白血病的药物,包括具有如式I所示结构的化合物和具有如式Ⅱ所示结构的三氧化二砷;所述式I所示结构的化合物和三氧化二砷的质量比为1~30:1~8;
其中,式I中R基为-H、-CH3或-CO-CH3。
优选的,所述式I所示结构的化合物和三氧化二砷的质量比为10~20:3~5。
本发明提供了式I所示结构的化合物在制备治疗急性单核细胞白血病的药物中的应用;
其中,式I中R基为-H、-CH3或-CO-CH3。
本发明提供了三氧化二砷在制备治疗急性单核细胞白血病的药物中的应用,所述三氧化二砷具有如所述药物中式Ⅱ所示结构。
本发明提供了式I所示结构的化合物联合三氧化二砷在制备治疗急性单核细胞白血病的药物中的应用,所述三氧化二砷具有如所述药物中式Ⅱ所示结构;
其中,式I中R基为-H、-CH3或-CO-CH3。
优选的,所述式I所示结构的化合物和三氧化二砷的质量比为1~30:1~8。
本发明提供的治疗急性单核细胞白血病的药物,包括具有如式I所示结构的化合物和具有如式Ⅱ所示结构的三氧化二砷;所述式I所示结构的化合物和三氧化二砷的质量比为1~30:1~8。式I所示结构的化合物以双氢青蒿素为例说明在作为治疗急性单核细胞白血病的药物成分。以THP-1细胞作为急性单核细胞白血病细胞株代表,MTT法检测三氧化二砷联合双氢青蒿素对THP-1细胞的增值抑制情况,实验结果表明,与对照组、ATO组和DHA组比较,ATO和DHA联合给药组对THP-1细胞增殖受抑制程度更明显(P<0.001)。采用AnnexinⅤ/PI双染法检测ATO联合DHA对THP-1细胞凋亡的情况,结果表明,与对照组、ATO组和DHA组比较,ATO和DHA联合用药组对THP-1细胞凋亡比例有所上升(P<0.05)。采用PI单染法检测ATO和DHA联合给药对THP-1细胞周期的影响,结果表明,ATO和DHA联合给药使THP-1细胞G1期细胞明显增多,S期细胞明显减少,无G2期细胞(P<0.05)说明联合给药将THP-1细胞阻滞在G1期。由上述可知,本发明提供的药物能有效治疗急性单核细胞白血病。
本发明提供了式I所示结构在制备治疗急性单核细胞白血病的药物中的应用。式I所示结构的化合物以双氢青蒿素为例说明在作为治疗急性单核细胞白血病的药物成分。本发明以THP-1细胞作为急性单核细胞白血病细胞株的代表进行实验,MTT法检测双氢青蒿素对THP-1细胞的增值抑制,结果表明,与对照组比较,DHA对THP-1细胞的增殖抑制作用有统计学意义(P<0.001);给药24h后,与对照组比较,THP-1细胞的增值明显受到抑制,IC50为6.35μM。采用AnnexinⅤ/PI双染法检测ADHA对THP-1细胞凋亡的影响,与对照组比较,DHA给药组对THP-1细胞凋亡比例均显著增高(P<0.05)。通过PI单染法检测DHA对THP-1细胞周期的影响,结果表明,与对照组相比,DHA组G1期细胞增多,G2期细胞减少,S期细胞比例基本不变(P<0.05)。由上述可知,本发明提供的双氢青蒿素单独使用能有效治疗急性单核细胞白血病。
本发明提供了三氧化二砷在制备治疗急性单核细胞白血病的药物中的应用,所述三氧化二砷具有如所述药物中式Ⅱ所示结构。本发明以THP-1细胞作为急性单核细胞白血病细胞株的代表进行实验,MTT法检测三氧化二砷对THP-1细胞的增值抑制,结果表明,与对照组比较,ATO对THP-1细胞的增殖抑制作用有统计学意义(P<0.001);给药24h后,与对照组比较,THP-1细胞的增值明显受到抑制,IC50为1.85μM。采用AnnexinⅤ/PI双染法检测ATO对THP-1细胞凋亡的影响,与对照组比较,ATO给药组对THP-1细胞凋亡比例均显著增高(P<0.05)。通过PI单染法检测ATO对THP-1细胞周期的影响,与对照组相比,ATO组G1期细胞增多,G2期细胞减少,S期细胞比例基本不变(P<0.05)。由上述可知,本发明提供的三氧化二砷单独使用能有效治疗急性单核细胞白血病。
附图说明
图1为AnnexinⅤ/PI双染法检测ATO和DHA联合给药对THP-1细胞凋亡的影响,其中图1-1为对照组THP-1细胞凋亡情况;图1-2为ATO组THP-1细胞凋亡情况;图1-3为DHA组THP-1细胞凋亡情况;图1-4为ATO和DHA联合用药组THP-1细胞凋亡情况;
图2为PI单染法检测ATO和DHA联合给药对THP-1细胞周期的影响,其中图2-1为对照组THP-1细胞周期情况;图2-2为ATO组THP-1细胞周期情况;图2-3为DHA组THP-1细胞周期情况;图2-4为ATO和DHA联合用药组THP-1细胞周期情况。
具体实施方式
本发明提供了一种治疗急性单核细胞白血病的药物,包括具有如式I所示结构的化合物和具有如式Ⅱ所示结构的三氧化二砷;所述式I所示结构的化合物和三氧化二砷的质量比为1~30:1~8;
其中,式I中R基为-H、-CH3或-CO-CH3。
本发明提供的药物中式I所示结构的化合物的R基为H时,该化合物为双氢青蒿素。所述双氢青蒿素的名称为八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二塞平-10(3H)醇,为白色或类白色结晶粉末或无色针状结晶。CASNo.:71939-50-9,分子式为C15H24O5,分子量为284.34806。本发明对所述双氢青蒿素的来源没有特殊限制,采用本领域所熟知的双氢青蒿素的来源即可。在本发明实施例中,所述双氢青蒿素购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
本发明提供的药物包括三氧化二砷。所述三氧化二砷别名砒霜。所述三氧化二砷为无色无味的白色粉末。CASNo.1327-53-3,分子式为As2O3。分子量为197.84。本发明对所述三氧化二砷的来源没有特殊限制,采用本领域所熟知的三氧化二砷的来源即可。在本发明实施例中,所述三氧化二砷购自国药集团化学试剂有限公司。
在本发明中,所述双氢青蒿素和三氧化二砷的质量比优选为1~30:1~8,摩尔比优选为1~2:1~2。
在本发明中,所述药物还包括药学可接受的辅料。所述辅料的种类根据药物的剂型不同而有所差别。本发明对所述药物的剂型没有特殊限制,采用本领域所熟知的药物剂型即可,例如片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、口服液、分散片、口崩片或滴丸、各种药用注射制剂。本发明对所述药物的制备方法也没有特殊限制,采用本领域所熟知的药物制备方法即可。
在本发明中,所述药物能够用于治疗急性单核细胞白血病,为临床治疗急性单核细胞白血病提供一种新方法。
本发明提供了如上述式I所示结构的化合物在制备治疗急性单核细胞白血病的药物中的应用。本发明提供的药物中式I所示结构的化合物的R基为H时,该化合物为双氢青蒿素。基于双氢青蒿素作为唯一活性成分,能有效抑制THP-1细胞的增殖、能显著增加对THP-1细胞凋亡比例以及影响THP-1细胞正常细胞周期等药效,将双氢青蒿素制备成治疗急性单核细胞白血病的药物。所述药物还包括药学可接受的辅料。所述辅料的种类根据药物的剂型不同而有所差别。本发明对所述药物的剂型没有特殊限制,采用本领域所熟知的药物剂型即可,例如片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、口服液、分散片、口崩片或滴丸、各种药用注射制剂。本发明对所述药物的制备方法也没有特殊限制,采用本领域所熟知的药物制备方法即可。在细胞水平上,双氢青蒿素的摩尔浓度≥16μM时,对THP-1细胞的抑制率≥59.05%。
本发明提供了三氧化二砷在制备治疗急性单核细胞白血病的药物中的应用,所述双氢青蒿素具有如所述药物中式Ⅱ所示结构。基于三氧化二砷作为唯一活性成分,能有效抑制THP-1细胞的增殖、能显著增加对THP-1细胞凋亡比例以及影响THP-1细胞正常细胞周期等药效,将三氧化二砷制备成治疗急性单核细胞白血病的药物。所述药物还包括药学可接受的辅料。所述辅料的种类根据药物的剂型不同而有所差别。本发明对所述药物的剂型没有特殊限制,采用本领域所熟知的药物剂型即可,例如片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、口服液、分散片、口崩片或滴丸、各种药用注射制剂。本发明对所述药物的制备方法也没有特殊限制,采用本领域所熟知的药物制备方法即可。在细胞水平上,三氧化二砷的摩尔浓度≥2μM时,对THP-1细胞的抑制率≥67.16%。
本发明还提供了式I所示结构的化合物和三氧化二砷在制备治疗急性单核细胞白血病的药物中的应用,所述双氢青蒿素具有如所述药物中式Ⅱ所示结构。本发明提供的药物中式I所示结构的化合物的R基为H时,该化合物为双氢青蒿素。所述双氢青蒿素和三氧化二砷的质量比优选为1~30:1~8。所述药物还包括药学可接受的辅料。所述辅料的种类根据药物的剂型不同而有所差别。本发明对所述药物的剂型没有特殊限制,采用本领域所熟知的药物剂型即可,例如片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、口服液、分散片、口崩片或滴丸、各种药用注射制剂。本发明对所述药物的制备方法也没有特殊限制,采用本领域所熟知的药物制备方法即可。在细胞水平上,双氢青蒿素的摩尔浓度为1~2μM,同时三氧化二砷的摩尔浓度为1~2μM时,对THP-1细胞的抑制率80.05%。
下面结合实施例对本发明提供的一种治疗急性单核细胞白血病的药物及三氧化二砷和双氢青蒿素的应用进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
MTT法检测三氧化二砷对THP-1细胞的增值抑制作用
收集对数生长期的THP-1细胞,按每孔2×104个细胞将THP-1细胞接种于96孔板内,四周用无菌PBS填充,置于37℃,5%CO2饱和适度培养箱中培养24h。用50μl不同浓度的ATO(ATO终浓度分别为0、1、2、4、8、16、32、64、128μM)处理细胞,每组设6个复孔。置于37℃,5%CO2的条件孵育。48h后将96孔板离心,弃去上清液100μl,每孔加入5mg/mlMTT溶液20μl,继续培养4h。每孔加入10%SDS100μl过夜,在酶标仪570nm处测量各孔OD值。用SPSS进行单因素方差分析,P<0.001具有极显著性统计学意义。计算细胞增殖抑制率:抑制率(%)=(1-给药组平均OD值/对照组平均OD值)×100%,用SPSS计算IC50值。本实验重复3次。
结果:与对照组比较,ATO对THP-1细胞的增殖抑制作用有统计学意义(P<0.001)。给药24h后,与对照组比较,THP-1细胞的增值明显受到抑制。实验结果见表1。
注:与对照组比较aP<0.001。
实施例2
MTT法检测双氢青蒿素对THP-1细胞的增值抑制作用
收集对数生长期的THP-1细胞,按每孔2×104个细胞将THP-1细胞接种于96孔板内,四周用无菌PBS填充,置于37℃,5%CO2饱和适度培养箱中培养24h。用50μl1μMDHA处理细胞,每组设6个复孔。置于37℃5%CO2的条件孵育。48h后将96孔板离心,弃去上清液100μl,每孔加入5mg/mlMTT溶液20μl,继续培养4h。每孔加入10%SDS100μl过夜,在酶标仪570nm处测量各孔OD值。用SPSS进行单因素方差分析,P<0.001具有极显著性统计学意义。计算细胞增殖抑制率:抑制率(%)=(1-给药组平均OD值/对照组平均OD值)×100%,用SPSS计算IC50值。
结果:与对照组比较,DHA对THP-1细胞的增殖抑制作用有统计学意义(P<0.001)。给药24h后,与对照组比较,THP-1细胞的增值明显受到抑制。实验结果见表2。
注:与对照组比较aP<0.001。
实施例3
MTT法检测三氧化二砷联合双氢青蒿素对THP-1细胞的增值抑制作用
收集对数生长期的THP-1细胞,按每孔2×104个细胞将THP-1细胞接种于96孔板内,四周用无菌PBS填充,置于37℃,5%CO2饱和适度培养箱中培养24h。用50μl1μM和2μM的ATO和50μl1μM和2μM的DHA分别处理细胞,每组设6个复孔。置于37℃,5%CO2的条件孵育。48h后将96孔板离心,弃去上清液100μl,每孔加入5mg/mlMTT溶液20μl,继续培养4h。每孔加入10%SDS100μl过夜,在酶标仪570nm处测量各孔OD值。用SPSS进行单因素方差分析,P<0.001具有极显著性统计学意义。计算细胞增殖抑制率:抑制率(%)=(1-给药组平均OD值/对照组平均OD值)×100%,用SPSS计算IC50值。
结果:与对照组比较,给药组THP-1细胞增殖受抑制(P<0.001),与ATO组和DHA组比较,联合给药组THP-1细胞增殖受抑制程度更明显(P<0.001)。实验结果见表3。
注:与对照组比较aP<0.001
实施例4
AnnexinⅤ/PI双染法检测ATO联合DHA对THP-1细胞凋亡的影响
取对数生长期的细胞,用完全培养基调整细胞浓度,接种于6孔板内,1×106个细胞/孔,终体积1ml/孔,置于37℃,5%CO2的培养箱中孵育24h。分别加入调整好浓度的药物,药物分组分别为ATO,DHA,ATO+DHA和空白对照组,药物终浓度分别为ATO:1.0μM,DHA:2μM,各组所加药分别为0.5mlATO+0.5mlDHA溶剂,0.5mlDHA+0.5mlATO溶剂,0.5mlATO+0.5mlDHA,0.5mlATO溶剂+0.5mlDHA溶剂,每组设3个复孔。置于5%CO2,37℃培养箱中孵育48h。收集细胞,用预冷的PBS洗涤细胞两次,用100μl的1×BindingBuffer重悬细胞。加入5μlFITCAnnexinⅤ孵育10min,加入5μlPI。避光室温孵育5min。1h内上机检测。
结果:与对照组比较,给药组THP-1细胞凋亡比例均显著增高(P<0.05),与ATO组和DHA组比较,联合用药组凋亡比例有所上升(P<0.05)。实验结果见表4,流式图见图1。
表4 AnnexinⅤ/PI双染法检测ATO联合DHA对THP-1细胞凋亡的影响(n=3,)
注:与对照组比较aP<0.05。
实施例5
PI单染法检测ATO联合DHA对THP-1细胞周期的影响
取对数生长期的细胞,用完全培养基调整细胞浓度,接种于6孔板内,1×106个/孔,终体积1ml/孔,置于5%CO2,37℃孵育24h。分别加入调整好浓度的药物,药物终浓度分别为ATO:1.0μM,DHA:2μM,各组所加药分别为0.5mlATO+0.5mlDHA溶剂,0.5mlDHA+0.5mlATO溶剂,0.5ml ATO+0.5mlDHA,0.5mlATO溶剂+0.5mlDHA溶剂,每组设3个复孔。置于5%CO2,37℃孵育48h。用PBS洗涤细胞一次。用1mlTritonX-100重悬细胞,置于4℃固定15~30min。逐滴滴入预冷的75%乙醇中,置于-20℃固定24h以上。用PBS洗涤细胞一次。加入500μl的PI/RNaseStainingBuffer,上流式细胞仪检测细胞周期。
结果:与对照组相比,ATO组和DHA组G1期细胞增多,G2期细胞减少,S期细胞比例基本不变(P<0.05);两个给药组G1期细胞明显增多,S期细胞明显减少,无G2期细胞(P<0.05)。ATO与DHA联合作用将THP-1细胞阻滞在G1期。实验结果见表5,流式图见图2。
注:与对照组比较aP<0.05。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
2.根据权利要求1所述药物,其特征在于,所述式I所示结构的化合物和三氧化二砷的质量比为10~20:3~5。
4.三氧化二砷在制备治疗急性单核细胞白血病的药物中的应用,所述三氧化二砷具有如权利要求1所述药物中式Ⅱ所示结构。
6.根据权利要求5所述应用,其特征在于,所述式I所示结构的化合物和三氧化二砷的质量比为1~30:1~8。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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