CN117860747A - 新白叶藤碱衍生物及其联合黄芩素在制备治疗卵巢癌药物中的应用 - Google Patents
新白叶藤碱衍生物及其联合黄芩素在制备治疗卵巢癌药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种新白叶藤碱衍生物及其联合黄芩素在制备治疗卵巢癌药物中的应用。本发明发现，式(Ⅰ)所示的新白叶藤碱衍生物Z2能够抑制卵巢癌细胞的迁移，诱导卵巢癌细胞发生凋亡，抑制卵巢癌细胞增值；同时新白叶藤碱衍生物Z2对正常细胞的基本无毒附作用。即，与其他新白叶藤碱衍生物及5‑Fu相比，本发明所述的新白叶藤碱衍生物Z2具有更显著的治疗卵巢癌的效果；而且所述新白叶藤碱衍生物联合黄芩素，具有协调增效作用，两者联合对卵巢癌的抑制活性最显著，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种新白叶藤碱衍生物及其联合黄芩素在制备治疗卵巢癌药物中的应用。
背景技术
卵巢癌(OC)是全球女性第八大常见死亡原因。在早期没有明显症状的情况下，大多数妇女被诊断为晚期疾病，在我国，卵巢癌(ovarian cancer，OC)发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，位于子宫颈癌和子宫体恶性肿瘤之后，呈逐年上升的趋势，据统计每年有14万女性死于卵巢癌，5年生存率也是妇癌中生存率最低的一种癌症，病死率位于女性生殖道恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。现阶段我国OC发病率明显上升，其在50-79岁人群中发病率最高，且呈现稳定的增长趋势。综上所述，OC已成为我国社会和医疗体系的沉重负担，对OC的治疗研究对我国乃至世界人民健康有重大意义。
在2023年发布的卵巢癌癌诊疗指南中，手术和化疗是卵巢恶性肿瘤治疗的主要手段。极少数患者可经单纯手术而治愈，但绝大部分患者均需手术联合化疗等综合治。然而，长时间的化学治疗容易导致患者产生耐药性同时降低药物在患者体内的靶向性，从而造成白细胞减少、乏力、肾脏毒性、肝肾损伤、脱发、恶心、等副作用，严重影响了患者的生活质量和延长生存期。虽然随着联合治疗方法的优化增加了OC患者的临床化疗效果，但癌症化疗通常伴随着严重的不良反应，在大多数情况下，患者预后较差。因此，迫切需要找到毒性和副作用最小的有效抗癌药物。
在过去的40年，药物的发现和开发过程中，天然产物的开发过程已经演变成越来越公式化的过程，生物碱及其衍生物种已在世界范围内被用作治疗各种疾病的药物来源。自然界含有丰富的天然产物，天然产物仍然是铅结构最相关的来源之一，由于其巨大的结构多样性，它们意味着癌症治疗中开发药用小分子化合物的灵感来源。目前已报道的药库中有丰富的天然产物，它们的类似物和衍生物是药物开发的关键途径。在已知的药理相关小分子天然产物的生产者中，植物是药物开发的重要来源之一。一个例子是抗疟疾药物青蒿素的发现，其类似物双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿醚和青蒿琥酯作为更合适的抗疟药得到了发展。新白叶藤碱(又称neocryptolepine)1996年作为一种天然产物首次被报道,是一种很有前景的天然喹啉吲哚生物碱,新白叶藤碱的半合成类似物均可以制备。新白叶藤碱是一种天然产物，具有抗肿瘤活性。它属于DNA拓扑异构酶Ⅱ(topoisomeraseⅡ)抑制剂，通过与拓扑异构酶Ⅱ结合，阻断DNA的复制和转录，从而抑制癌细胞的生长和分裂。研究表明，它对多种癌细胞有细胞毒性作用，包括肝、胆管、肺、腹水和白血病癌细胞，能引起细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡，具有良好的抗氧化作用,已经显示出作为细胞毒剂的巨大潜力，由于我们初步研究发现新白叶藤碱衍生物对胃癌、结直肠癌的细胞毒性较强。因此，我们利用已经构建的新白叶藤碱类化合物实体库，进行地毯式预实验筛选高活性先导化合物，然后对新白叶藤碱衍生物治疗卵巢癌进行活性评价以及机制研究。
本发明发现，新白叶藤碱衍生物2能抑制卵巢癌细胞的迁移，诱导卵巢癌细胞发生凋亡，降低线粒体膜电位；同时新白叶藤碱衍生物2还可以将卵巢癌细胞阻滞在G2/M期；而且新白叶藤碱衍生物2对正常卵巢颗粒细胞KGN的毒性较小；具有显著的治疗卵巢癌的效果，且其治疗卵巢癌的效果优于其他现有的阳性药5-Fu以及其他现有的新白叶藤碱衍生物；而且所述新白叶藤碱衍生物联合黄芩素，具有协调增效作用，两者联合对卵巢癌的抑制活性最显著，具有良好的应用前景。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种新白叶藤碱衍生物在制备治疗卵巢癌药物中的应用。具体包括以下内容：
第一方面，本发明提供了一种新白叶藤碱衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗卵巢癌药物中的应用；所述新白叶藤碱衍生物的结构式如下式(Ⅰ)所示：
优选地，所述新白叶藤碱衍生物或其药学上可接受的盐加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成药学上可接受的任一剂型。
优选地，所述剂型包括片剂、喷雾剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、针剂、混悬剂的任一种剂型。
第二方面，本发明提供了一种用于预防或治疗卵巢癌的药物组合物，所述药物组合物活性成分由式(Ⅰ)所示的新白叶藤碱衍生物或其药学上可接受的盐和式(Ⅱ)所示的黄芩素组成；
优选地，所述式(Ⅰ)所示的新白叶藤碱衍生物或其药学上可接受的盐和式(Ⅱ)所示的黄芩素的组浓度比为：0.2-3：22.5，或1：15，或3：15-18.75，或1.5-2：18.75。
第三方面，本发明提供了上述第二方面所述的药物组合物在制备预防或治疗卵巢癌药物中的应用。
优选地，所述药物组合物加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成药学上可接受的任一剂型。
优选地，所述剂型包括片剂、喷雾剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、针剂、混悬剂的任一种剂型。
本发明的有益效果是：本发明发现，式(Ⅰ)所示的新白叶藤碱衍生物Z2能抑制卵巢癌细胞的迁移，诱导卵巢癌细胞发生凋亡，降低线粒体膜电位；同时新白叶藤碱衍生物Z2还可以将卵巢癌细胞阻滞在G2/M期；而且新白叶藤碱衍生物Z2对正常卵巢颗粒细胞KGN的毒性较小；具有显著的治疗卵巢癌的效果，且其治疗卵巢癌的效果优于其他现有的阳性药5-Fu以及其他现有的新白叶藤碱衍生物；而且所述新白叶藤碱衍生物联合黄芩素，具有协调增效作用，两者联合对卵巢癌的抑制活性最显著，具有良好的应用前景。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。但本发明的保护范围并不局限于以下实施例所述。
以下实施例中所述的人卵巢癌细胞系SKOV3、ES2来源于兰大一院王一青主任团队馈赠。
以下实施例所示的新白叶藤碱衍生物合成参照文献Liu,Y.Q.,et al.,Designand one-pot synthesis of new 7-acyl camptothecin derivatives as potentcytotoxic agents.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2012.22(24):p.7659-7661.具体结构如下：
实施例1新白叶藤碱衍生物Z2对卵巢癌及其他细胞的抑制作用
将用不同的新白叶藤碱衍生物Z2、Z16、Z26、5-FU处理过后的SKOV3细胞、ES2细胞、SMMC7721细胞、SGC7901细胞以及正常卵巢细胞KGN加入到96孔板中，每孔加入10μL的5mg/mL的MTT溶液，在细胞培养箱中继续孵育4h。孵育完成后，小心将96孔板中的液体吸出，每孔加入100μL的DMSO溶液，在摇床上120r/min孵育20min。待96孔板中溶液均匀，用酶标仪在492nm处测量吸光度值，计算不同新白叶藤碱衍生物对SKOV3细胞、ES2细胞、SMMC7721细胞、SGC7901细胞以及正常卵巢细胞KGN的IC50。
结果如下表1所示，三个不同的新白叶藤碱衍生物对SKOV3、ES2细胞均具有一定的抑制作用，其中新白叶藤碱衍生物2对卵巢癌细胞SKOV3的抑制活性最显著，其IC50可以达到1.925±0.059μM。
表1新白叶藤碱衍生物作用于卵巢癌等细胞48h后的IC50(μM)
| Compound | SKOV3 | ES2 | SMMC7721 | SGC7901 | KGN |
| Z2 | 1.925+0.059 | 2.307+0.052 | 1.969±0.658 | 3.295±0.021 | ＞10 |
| Z16 | 2.651+0.143 | 7.768+0.342 | 2.926±1.285 | 8.229±1.115 | ＞10 |
| Z26 | 2.715+0.326 | ＞10 | 5.575±0.106 | 13.405±1.011 | ＞10 |
| 5-Fu | 5.56±0.085 | ＞10 | 4.15±0.761 | 6.29±1.325 | 4.68±0.436 |
而且，本发明所述的新白叶藤碱衍生物化合物Z2能够显著抑制卵巢癌细胞的迁移；使细胞的线粒体膜电位降低，从而引起卵巢癌细胞凋亡，并且具有浓度依赖关系；可以使肿瘤细胞SKOV3阻滞在G2/M期，进而抑制卵巢癌细胞的增殖。
实施例2新白叶藤碱衍生物Z2联合黄芩素对卵巢癌细胞的抑制作用
黄芩素是一种天然化合物，主要存在于中草药黄芩中。它具有许多医疗功效，包括抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤等作用。
将用不同浓度的新白叶藤碱衍生物Z2联合黄芩素(Ba)处理过后的SKOV3细胞加入到96孔板中，每孔加入10μL的5mg/mL的MTT溶液，在细胞培养箱中继续孵育4h。其中新白叶藤碱衍生物Z2的结构式如上述实施例1中式(Ⅰ)所示，黄芩素的结构式如式(Ⅱ)所示
孵育完成后，小心将96孔板中的液体吸出，每孔加入100μL的DMSO溶液，在摇床上120r/min孵育20min。待96孔板中溶液均匀，用酶标仪在492nm处测量吸光度值，计算新白叶藤碱衍生物Z2联合黄芩素对SKOV3细胞的最佳协同浓度。
结果如下表2和表3所示，新白叶藤碱衍生物Z2联合黄芩素对SKOV3抑制作用效果好于单独使用新白叶藤碱衍生物Z2或者黄芩素的作用。其中，新白叶藤碱衍生物Z2和黄芩素的浓度比为0.2-3μM：22.5μM、1μM：15μM、3μM：15-18.75μM、或1.5-2μM：18.75μM时，具有协调增效作用；而新白叶藤碱衍生物Z2的浓度为1μM、黄芩素浓度为15μM或22.5μM时，两者联合对卵巢癌细胞SKOV3的抑制活性最显著。其中，协同值使用compusyn计算，CI值＜1时表示协同作用。
表2新白叶藤碱衍生物Z2联合黄芩素的协同作用结果
表3新白叶藤碱衍生物Z2联合黄芩素对肿瘤细胞SKOV3的抑制结果
以上所述的实施例仅表述了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可做出其它改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.新白叶藤碱衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗卵巢癌药物中的应用；所述新白叶藤碱衍生物的结构式如下式(Ⅰ)所示：
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述新白叶藤碱衍生物或其药学上可接受的盐加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成药学上可接受的任一剂型。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述剂型包括片剂、喷雾剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、针剂、混悬剂的任一种剂型。
4.一种用于预防或治疗卵巢癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物活性成分由式(Ⅰ)所示的新白叶藤碱衍生物或其药学上可接受的盐和式(Ⅱ)所示的黄芩素组成；
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示的新白叶藤碱衍生物或其药学上可接受的盐和式(Ⅱ)所示的黄芩素的组浓度比为：0.2-3：22.5，或1:15，或3:15-18.75，或1.5-2:18.75。
6.如权利要求4或5所述的药物组合物在制备预防或治疗卵巢癌药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物组合物加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成药学上可接受的任一剂型。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述剂型包括片剂、喷雾剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、针剂、混悬剂的任一种剂型。
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