WO2014047779A1 - 含有吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and its use in the preparation of a medicament for treating cancer, in particular to a pharmaceutical composition comprising evodiamine and an evodiamine derivative and a Bcl-2 inhibitor, and a preparation thereof for treating colon cancer, Use in drugs for liver cancer, lung cancer, kidney cancer, gastric cancer, brain tumor, sarcoma, pancreatic cancer, ovarian cancer, breast cancer or prostate cancer. Background technique
  • lung cancer is one of the common malignant tumors, which originates from bronchial epithelium at various levels and is divided into small cell lung cancer and non-small cell lung cancer.
  • Primary liver cancer is a cancer that occurs in hepatocytes and intrahepatic bile duct epithelial cells. It is the most common malignant tumor in humans.
  • Evod iamine is one of the main alkaloids in traditional Chinese medicine Wusong. It has anti-tumor activity in addition to anti-inflammatory and P-hypoglycemia.
  • Research found that evodiamine On the one hand, it can inhibit tumor cell growth, cause cell cycle arrest, and change the expression of cell cycle-associated proteins; on the other hand, it can induce through multiple signaling pathways, such as caspase-dependent, apoptosis-inducing factors or pathways through nuclear factor KB. Apoptosis and necrosis, thereby increasing the mortality of tumor cells.
  • Evodiamine can inhibit the growth of various tumor cells, induce apoptosis, inhibit tumor angiogenesis and invasion and metastasis, and has a wide anticancer spectrum and high anticancer activity. It is a natural antitumor active substance with development prospects.
  • Apoptosis (programmed cell death) is the natural pathway by which the body removes abnormal or unwanted cells, which can cause various diseases such as cancer if affected.
  • the Bc l-2 family protein is an important regulator of apoptosis.
  • Be 1 -2 and Be 1 -xL are overexpressed in various types of tumors, which may be thought to be related to the occurrence, development and drug resistance of tumors. Therefore, the development of anti-apoptotic proteins against Bc l-2 and Bc l-xL has become a research hotspot in anti-tumor therapy in recent years.
  • ABT-263 and ABT-737 are small molecule Bc l-2 inhibitors developed by Abbott Pharmaceuticals. They have a remarkable effect on a variety of tumors and can be used orally. They have good application prospects.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition and application thereof in the preparation of a medicament for treating cancer, specifically a pharmaceutical composition containing evodiamine and an evodiamine derivative and a Bc l-2 inhibitor and The use of a medicament for the treatment of colon cancer, liver cancer, lung cancer, kidney cancer, gastric cancer, brain tumor, sarcoma, pancreatic cancer, ovarian cancer, breast cancer or prostate cancer.
  • the evodiamine and evodiamine derivatives are evodiamine;
  • the Bc l-2 inhibitor may be ABT-263 or ABT-737, or a corresponding structural analog of both, ⁇ [stained organism.
  • the evodiamine and the evodiamine derivative in the pharmaceutical composition of the present invention are preferably evodiamine, and the corresponding structural formula is as in Formula I.
  • the component is not limited to evodiamine itself, but may be a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or derivative thereof.
  • the Bc l-2 inhibitor may be a drug of any structural type of Bc l-2 inhibitor, preferably ABT-263 or ABT-737.
  • ABT-263 is a compound represented by the formula US described in US2007027135:
  • ABT-737 is a compound of formula III as described in WO2005049594 and WO2005049593:
  • the components are not limited to the above-mentioned ABT-263 and ABT-737, and may be their hydrates, analogs, derivatives and other organic or inorganic salts.
  • the molar ratio of evodiamine and evodiamine derivatives and Bc l-2 inhibitor is 0. 1-2. 0.
  • the medicinal composition of the present invention contains evodiamine and an evodiamine derivative and a Bc l-2 inhibitor. 2-1. 0: 0. 5-2. 0.
  • the molar ratio of the evodiamine and the evodiamine derivative to the Bel-2 inhibitor is 0. 2-1. 0: 0. 5-2.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing evodiamine and evodiamine derivatives and Bc l-2 inhibitors can be used for treating various tumors including, but not limited to, colon cancer, liver cancer, lung cancer, kidney cancer, stomach cancer, brain Tumor, sarcoma, pancreatic cancer, ovarian cancer, breast cancer or prostate cancer.
  • a pharmaceutical composition of evodiamine and an evodiamine derivative and a Bc l-2 inhibitor is preferably used for the preparation of a medicament for treating liver cancer and lung cancer.
  • the medicinal composition of the present invention is used in the preparation of a medicament for the treatment of liver cancer. . 0.
  • the Bc l-2 inhibitor is ABT-263
  • the evodiamine and the evodiamine derivative and the ABT-263 are 5-1. 0: 0. 75.
  • the molar ratio of the evodiamine and the evodiamine derivative to the ABT-263 is 0. 5-1. 0: 0. 75 0: 1. 0 ⁇
  • the molar ratio of the evodiamine and evodiamine derivative to ABT-263 is 1. 0: 1. 0.
  • the molar ratio of the evodiamine and the evodiamine derivative to the ABT-263 is 0.2, when the Bc l-2 inhibitor is ABT-263. 5: 0. 75-1. 0; Most: The molar ratio of the evodiamine and the evodiamine derivative to the ABT-263 is 0. 3-0. 5: 0. 75-1. 0; Preferably, the molar ratio of the evodiamine and the evodiamine is 0. 5: 1. 0; when the Bc l-2 inhibitor is ABT-737, the evodiamine and The molar ratio of the evodiamine derivative to the ABT-737 is 0. 2-0. 5 : 1. 0-2.
  • the molar ratio of the evodiamine and the evodiamine derivative to the ABT-737 is 0. 5: 2. 0.
  • the molar ratio of the evodiamine and the evodiamine derivative to the ABT-737 is 0. 5: 2. 0.
  • a composition comprising evodiamine, an evodiamine derivative and a Bcl-2 inhibitor for the treatment of colon cancer, liver cancer, lung cancer, kidney cancer, gastric cancer, brain tumor, sarcoma, pancreatic cancer, ovarian cancer, breast cancer or prostate cancer
  • the evodiamine and the evodiamine derivative and the Bcl-2 inhibitor may be contained in the same pharmaceutical preparation such as a tablet or a capsule.
  • evodiamine and evodiamine derivatives and Bc l-2 inhibitors may also be formulated separately, such as tablets or capsules, respectively, and packaged or bonded together in a manner conventional in the art.
  • the patient is then administered simultaneously according to the instructions of the drug insert; in the solution of the composition of the present invention into a drug to be administered sequentially, the evodiamine, the evodiamine derivative and the Bcl-2 inhibitor can be separately formulated into different preparations.
  • the two components are formulated into a controlled release formulation, one component of the composition is first released, and then the other component of the composition is released, and the patient only needs to take the controlled release composition formulation;
  • the evodiamine and the evodiamine derivative and the Be 1-2 inhibitor may be separately formulated into different preparations and packaged or combined together in a manner conventional in the art.
  • the patient is then administered in the cross-over order as indicated by the instructions for the drug, or the pharmaceutical composition is prepared as a controlled release formulation of cross-release of evodiamine and evodiamine derivatives and a Bcl-2 inhibitor.
  • the evodiamine and the evodiamine derivative and the Bc l-2 inhibitor in the composition may be used simultaneously or in any order, such as evodiamine and evodiamine derivatives and Bc.
  • the l-2 inhibitor is administered to the patient at the same time; the evodiamine and evodiamine derivative drugs can be administered to the patient first, then the Bc l-2 inhibitor, or the Bc l-2 inhibitor, and then the evodiamine. And the evodiamine derivative drug, there is no special requirement for the time interval between the two, but it is preferred that the time interval between taking the two drugs is not more than one day; or that the two drugs are administered alternately.
  • the evodiamine and the evodiamine derivative and the Beb 2 inhibitor of the present invention can be prepared into a pharmaceutical preparation suitable for gastrointestinal administration or parenteral administration by a method conventional in the art, and the present invention
  • the evodiamine and the evodiamine derivative and the Beb 2 inhibitor are preferably formulated into a pharmaceutical preparation for gastrointestinal administration, and the preparation may be in the form of a conventional tablet or capsule, or a controlled release or sustained release preparation.
  • the content of the composition in the preparation may be 1-1 by mass according to different preparation forms and formulation specifications.
  • the adjuvant used in the preparation may be a conventional excipient in the art, and may not be reacted with the composition of the present invention or affect the medicament of the present invention.
  • the preparation method of the composition is not In particular, both evodiamine and evodiamine derivatives and Beb 2 inhibitors may be directly mixed and then formulated, or separately and/or correspondingly excipients, separately prepared into a formulation, and then in a manner conventional in the art. They are packaged together or separately mixed with the corresponding excipients and then mixed to form a preparation.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately changed depending on the administration target, the administration route or the preparation form of the drug, but to ensure that the pharmaceutical composition can achieve an effective blood concentration in the mammal. As a prerequisite.
  • a combination of evodiamine and evodiamine derivatives and a Bc l-2 inhibitor was used to kill A549 (non-small cell lung cancer cell line) and HUH-7, HepG2 (hepatoma cell line), and the results showed that
  • the combination of evodiamine, evodiamine derivatives and Bc l-2 inhibitors of the invention has significant synergistic effects on lung cancer and liver cancer, improves the curative effect of the medicine, reduces the dosage and reduces the occurrence of side effects.
  • Cells A549 (non-small cell lung cancer cell line) and HUH-7, HepG2 (hepatoma cell line), all purchased from Amer i can Type Culture Protocol (ATCC), Rockwell, Maryland, USA.
  • Drugs The pharmaceutical compositions used in the following examples were prepared as described in Method 1 or Method 2 below; evodiamine was purchased from Nanjing Institute of Traditional Chinese Medicine; Bc l-2 inhibitors were synthesized according to the literature, ABT - 263 and ABT-737 synthetic references are: Synthes is, 15, 2398-2404, W02005049594, WO2005049593 and US2007027135.
  • Method 1 Accurately weigh the components of the corresponding pharmaceutical composition, dissolve them separately with dimethyl sulfoxide, prepare 10 mM stock solutions, store at -20 ° C, and dilute with fresh medium until use. At a suitable concentration, 1 microliter of each component solution is then taken and mixed for later use. In all tests, the final concentration of dimethyl sulfoxide should be ⁇ 5g/L so as not to affect the activity of the cells.
  • cell death was measured by Trypan Blue, and the cells were trypsinized with trypsin sodium/EDTA for 10 minutes at 37 °C. Since the dead cells were detached from the incubator into the medium, all the cells were collected by centrifugation at 1200 rpm, and then the precipitate was resuspended in the medium, and mixed with the trypan blue dye. After staining, counting was performed using an optical microscope and a hemocytometer. The dyed blue color is counted as dead cells. 500 cells were randomly selected for counting, and dead cells were expressed as a percentage of the total counted cells.
  • Method 2 Each component of the corresponding pharmaceutical composition was accurately weighed, dissolved in dimethyl sulfoxide, and each was formulated into a 10 mM stock solution, and stored at - 20 °C. When using, dilute to a suitable concentration with fresh medium, and then take 1 ⁇ l of each component solution for use. In all tests, the final concentration of dimethyl sulfoxide should be ⁇ 5g/L so as not to affect the activity of the cells.
  • cell death was measured by Trypan Blue, and the cells were trypsinized with trypsin sodium/EDTA for 10 minutes at 37 °C. Since the dead cells were detached from the incubator into the medium, all the cells were collected by centrifugation at 1200 rpm, and then the precipitate was resuspended in the medium, and mixed with the trypan blue dye. After staining, counting was performed using an optical microscope and a hemocytometer. The dyed blue color is counted as a dead cell. 500 cells were randomly selected for counting, and the dead cells were expressed as a percentage of the total counted cells.
  • the combination of the first to 1-6 is prepared according to the method 1
  • the combination of the seventh to the fourth is prepared according to the method 1.
  • Example 1 The combination of different ratios of evodiamine and ABT-263 synergistically promoted the death of A549 cells, see Table 2.
  • Example 2 The combination of different ratios of evodiamine and ABT-263 synergistically promoted the death of HepG2 cells, see Table 3.
  • Table 3 The combination of different ratios of evodiamine and ABT-263 synergistically promoted the death of HepG2 cells, see Table 3.
  • Example 3 The synergistic effect of different ratios of evodiamine and ABT-263 promoted the death of HUH-7 cells, see Table 4.
  • ABT-263 0.5 3.0 ⁇ 1.6 evodiamine +ABT- 263 0.2 + 0.5 14.6 ⁇ 2.0 medium dose evodiamine 0.3 12.7 ⁇ 1.8
  • ABT-263 1. 0 4. 8 ⁇ 2. 1 evodiamine + ABT- 263 0. 5 + 1. 0 72. 3 ⁇ 2. 6
  • ⁇ . ⁇ ABT-263 or lower alone there was almost no cell death, even when only 0.5% of evodiamine was used alone, only about 20% of the cells died; and when the two were combined at a lower concentration ( 0. 3 ⁇ evodiamine + 0. 75 ⁇ ABT-263 ) produced a more pronounced synergistic effect, resulting in 34% of cancer cells dying; when the two were combined in a ratio of 0.5 ⁇ evodiamine + 1. ⁇ ABT-263, This results in a more pronounced synergy that causes 72% of cancer cells to die.
  • Example 4 The synergistic effect of different ratios of evodiamine and ABT-737 on promoting the death of HUH-7 cells is shown in Table 5.

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Abstract

本发明涉及一种含有吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物与Bcl-2抑制剂的药物组合物及其在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用，本发明药物组合物具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了给药剂量，减少了副作用的发生。

Description

含有吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2抑制剂的
药物组合物及其应用 技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用， 具体涉及含有吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2抑制剂的药物组合 物及其在制备治疗结肠癌、 肝癌、 肺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 胰 腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。 背景技术
世界卫生组织调查报告表明， 全球癌症状况日益严重， 今后 20年新 患者的人数将由目前的每年 1000万增加到 1500万， 因癌症而死亡的人 数也将由每年的 600万增加至 1000万。其中肺癌为常见的恶性肿瘤之一， 源于各级支气管上皮， 分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。 原发性肝癌为 发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变， 是人类最常见的恶性肿瘤之 目前已上市的抗肿瘤药物较多， 如烷化剂药物、 抗代谢药物、 抗肿 瘤抗生素、 免疫调节剂等， 但是大多药物由于毒性较大， 病人不耐受。 大量的临床实践证明， 中药或中西医结合能有效治疗恶性肿瘤， 同时能 减轻放化疗的毒副作用。 运用现代医学手段， 发现一些活性天然产物能 有效抑制肿瘤细胞的生长， 有诱导细胞凋亡的作用。 目前使用的众多抗 生素和抗肿瘤药物或直接来源于天然产物， 或经其结构改造而得。 因此， 安全性高的活性天然产物运用于临床以治疗癌症将具有广阔的前景。 随 着对肿瘤的发生发展的分子机制研究越来越清楚， 分子靶向治疗多种恶 性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。 分子靶向药物选择性高、 广语有 效， 其安全性优于细胞毒性化疗药物， 是目前肿瘤治疗领域发展的新方 向。
吴茱萸碱 (Evod iamine)是传统中药吴茱萸中的主要生物碱之一，除具 有抗炎、 P争低血糖等作用外， 还具有抗肿瘤活性。 研究发现， 吴茱萸碱 一方面能抑制肿瘤细胞生长， 引起细胞周期阻滞， 并改变细胞周期相关 蛋白的表达； 另一方面能通过多条信号通路， 如依赖于 caspase、 凋亡诱 导因子或通过核因子 KB等通路诱导细胞凋亡、 坏死， 从而提高肿瘤细胞 的死亡率。 吴茱萸碱能抑制多种肿瘤细胞生长， 诱导细胞凋亡， 能抑制 肿瘤血管生成及浸润转移， 其抗癌谱广， 抗癌活性高， 是一种具有开发 前景的天然抗肿瘤活性物质。
细胞凋亡（程序细胞死亡）是机体清除异常或不需要的细胞的自然途 径， 若其受到影响则可能导致各种疾病如癌症的发生。 Bc l-2家族蛋白是 凋亡的重要调节剂，其中 Be 1 -2和 Be 1 -xL在多种类型的肿瘤中过量表达， 被认为可能与肿瘤的发生、 发展及耐药性产生有关， 故针对 Bc l-2 和 Bc l-xL 抗凋亡蛋白的药物开发成为近年来抗肿瘤治疗的研究热点。 ABT-263 和 ABT-737 是由美国雅培 ( Abbot t )制药开发的小分子 Bc l-2 抑制剂， 对多种肿瘤作用显著， 且可口服使用， 具有良好的应用前景。
随着肿瘤分子生物学的研究进展， 肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研 究的热点， 在多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。 然而， 大部分肿瘤 的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配， 而是多个信号传导通路 共同起作用的， 中医药以其多基因多靶点的作用优势正日益受到关注。 因此合理的联合用药， 有单用药物不可比拟的优越性， 联合用药针对多 靶点进行靶向治疗将不仅旨在减少或延緩耐药性的出现、 降低毒性， 而 且通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好的疗效。 发明内容
针对以上技术缺陷， 本发明提供一种药物组合物及其在制备治疗癌 症的药物中的应用， 具体为含有吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2 抑制剂的药物组合物及其在制备治疗结肠癌、 肝癌、 肺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。
本发明含有吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2抑制剂的药物组 合物中， 所述吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物为吴茱萸碱； Bc l-2抑制剂可 以为 ABT-263或 ABT-737 , 或两者相应的结构类似物、 ^[汙生物。 本发明药物组合物中的吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物优选为吴茱萸 碱， 其相应的结构式如式 I
Figure imgf000004_0001
本发明药物组合物中， 所述组分不限于吴茱萸碱本身， 还可以是其 可药用的盐、 水合物或衍生物等。
本发明中， 所述 Bc l-2抑制剂可以为任何结构类型的 Bc l-2抑制剂 的药物， 优选为 ABT-263或 ABT- 737。 其中 ABT-263为 US2007027135中 所记载的式 Π所示的化合物：
Figure imgf000004_0002
II
其中 ABT-737为 W02005049594和 WO2005049593中所记载的式 III所 示的化合物：
Figure imgf000005_0001
III
本发明药物组合物中， 所述组分不限于上述 ABT-263和 ABT-737本 身， 还可以是它们的水合物、 类似物、 衍生物及其它有机或无机的盐。
本发明含有吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2抑制剂的药物组 合物中， 吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2 抑制剂的摩尔比为 0. 1-2. 0: 0. 25-4. 0; 进一步优选吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物与 Be l- 2 抑制剂的摩尔比为 0. 2-1. 0: 0. 5-2. 0。
本发明含有吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2抑制剂的药物组 合物可以用于治疗各种肿瘤， 所述肿瘤包括但不限于结肠癌、 肝癌、 肺 癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌或前列腺癌。
本发明优选吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2抑制剂的药物组 合物用于制备治疗肝癌及肺癌的药物中的应用。
本发明药物组合物在制备治疗肺癌的药物中的应用中， 吴茱萸碱及 吴茱萸碱类衍生物与 Bc l-2抑制剂的摩尔比为 0. 3-1. 0: 0. 5-1. 0; 优选 吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物与 Bc l-2 抑制剂的摩尔比为 0. 5-1. 0: 0. 75-1. 0; 更进一步优选吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物与 Bc l-2抑制剂 的摩尔比为 1. 0: 1. 0。
本发明药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用中， 所述吴茱萸 碱及吴茱萸碱类衍生物与 Bc l-2抑制剂的摩尔比为 0. 2-1. 0: 0. 5-2. 0。
其中， 在制备治疗 HepG2类型肝癌的药物的应用中， 所述 Bc l-2抑 制剂为 ABT-263时， 所述吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物与 ABT-263的摩 尔比为 0. 3-1. 0: 0. 5-1. 0; 进一步优选所述吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生 物与 ABT-263的摩尔比为 0. 5-1. 0: 0. 75-1. 0; 最佳为所述吴茱萸碱及吴 茱萸碱类衍生物与 ABT-263的摩尔比为 1. 0: 1. 0。
在制备治疗 HUH-7类型肝癌的药物的应用中， 当所述 Bc l-2抑制剂 为 ABT-263时， 所述吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物与 ABT-263的摩尔比 为 0. 2-0. 5: 0. 5-1. 0; 进一步优选所述吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物与 ABT-263的摩尔比为 0. 3-0. 5: 0. 75-1. 0; 最佳为所述吴茱萸碱及吴茱萸 碱类 ^[汙生物与 ABT-263 的摩尔比为 0. 5: 1. 0; 当所述 Bc l-2 抑制剂为 ABT-737 时， 所述吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物与 ABT-737 的摩尔比为 0. 2-0. 5 : 1. 0-2. 0 ; 进一步优选所述吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物与 ABT-737 的摩尔比为 0. 3-0. 5: 1. 5-2. 0; 最佳为所述吴茱萸碱及吴茱萸 碱类衍生物与 ABT-737的摩尔比为 0. 5: 2. 0。
含有吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2抑制剂组合物在制备治 疗结肠癌、 肝癌、 肺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌或前列腺癌的药物的应用中， 在将本发明组合物制成同时给药的 药剂的方案中， 吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2抑制剂可以含在 同一种药物制剂如片剂或胶嚢中， 也可以将吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生 物和 Bc l-2抑制剂分别做成制剂， 如分别做成片剂或胶嚢， 并采用本领 域常规的方式将它们包装或结合在一起， 患者然后按照药品说明书的指 示同时服用； 在将本发明组合物制成先后给药的药剂的方案中， 可以将 吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2抑制剂分别做成不同的制剂， 并 采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起， 患者然后按照药品说 明书指示的先后顺序进行服用， 或将上述组合物中的两种成分制成一种 控释的制剂， 先释放组合物中的一种成分、 然后再释放组合物中的另一 种成分， 患者只需要服用该控释组合物制剂； 在将本发明组合物制备成 交叉给药的药剂的方案中，可以将吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Be 1-2 抑制剂分别做成不同的制剂， 并采用本领域常规的方式将它们包装或结 合在一起， 患者然后按照药品说明书指示的交叉顺序服用， 或者将该药 物组合物制备成吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2抑制剂交叉释放 的控释制剂。 吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2抑制剂组合物在制备治疗结 肠癌、 肝癌、 肺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺 癌或前列腺癌的药物中的应用中， 所述组合物中的吴茱萸碱及吴茱萸碱 类衍生物和 Bc l-2抑制剂可以同时使用或以任何先后的顺序使用， 如可 以将吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2抑制剂同时给患者服用； 也 可以先将吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物药物给患者服用、然后服用 Bc l-2 抑制剂， 或先服用 Bc l-2抑制剂、 然后服用吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生 物药物， 对于两者服用的时间间隔没有特别要求， 但优选服用两种药物 的时间间隔不超过一天； 或者两种药物交替给药。
本发明中，可将本发明吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Be卜 2抑制剂 采用本领域常规的方法制备成适于胃肠道给药或非胃肠道给药的药物制 剂，本发明优选将吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Be卜 2抑制剂制成胃肠 道给药的药物制剂， 其制剂形式可以为常规片剂或胶嚢、 或控释、 緩释 制剂。在本发明吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2抑制剂组合物的药 物制剂中， 根据不同的制剂形式和制剂规格， 所述组合物在制剂中的含 量可以为质量计为 1-99%， 优选为 10%-90%； 制剂使用的辅料可采用本领 域常规的辅料， 以不和本发明组合物发生反应或不影响本发明药物的疗 本发明中， 组合物的制备方法没有特别限制， 吴茱萸碱及吴茱萸碱 类衍生物和 Be卜 2抑制剂两者可以进行直接混合然后做成制剂，或分别和 /或相应的辅料混合分别做成制剂， 然后再按照本领域常规的方式包装在 一起， 或分别和相应的辅料混合然后再混合做成制剂。
本发明中的药物组合物的给药剂量才 据给药对象、 给药途径或药物 的制剂形式不同可以进行适当的变化， 但以保证该药物组合物在哺乳动 物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
本发明分别进行了吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2抑制剂组 合杀死 A549 (非小细胞肺癌细胞株）和 HUH- 7、HepG2 (肝癌细胞株）的试猃， 结果表明， 本发明吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bc l-2抑制剂组合治 疗肺癌及肝癌具有显著的协同效应， 提高了药物的疗效， 降低了用药剂 量， 减少了副作用的发生。 具体实施方式
结合以下实施例对本发明作进一步的阐述， 但本发明并不受限于此。 实施例
试剂和方法：
细胞： A549 (非小细胞肺癌细胞株）和 HUH- 7、 HepG2 (肝癌细胞株）， 均购自 Amer i can Type Cul ture Co l l ect ion (ATCC) , 美国马里兰州洛克 威尔。
药品： 以下实施例中所用药物组合物均按下列方法 1或方法 2所述 来制备； 吴茱萸碱购自南京替斯艾么中药研究所； Bc l-2抑制剂均按文献 合成而得， ABT- 263和 ABT- 737合成参考文献为： Synthes i s, 15, 2398-2404, W02005049594, WO2005049593和 US2007027135。
方法 1 : 准确称量相应的药物组合物的各组分， 以二甲基亚砜分别溶 解， 各自配成 10mM的贮存液， 在- 20 °C下保存， 使用时用新鲜的培养基 稀释到合适的浓度， 然后各自取 1微升的各组分的溶液， 混合在一起备 用。 所有的试猃中， 二甲基亚砜的最终浓度应 < 5g/L， 以便不影响细胞 的活性。
将所有的细胞于含 10 %小牛血清、 100 kU/L青霉素、 100mg/L链霉 素的 RPMI 1640培养基中， 37 °C、 5 % C02的湿度条件下培养， 在加药的 前一天， 在六孔板上进行细胞接种 2 X 107孔， 然后向细胞中加入按上述 方法制备的药物组合物溶液， 使各组分达到其工作浓度， 具体见表 1中 第 1-6。
药物处理后， 通过台盼蓝（ Trypan Blue )测定细胞死亡， 细胞通过 在 37 °C用胰蛋白酶钠 / EDTA进行胰酶化作用 10分钟。 因为死亡的细胞 从培养器上脱落进入培养基中， 通过在 1200转 /分钟下离心收集所有的 细胞， 然后再用培养基重新悬浮沉淀物， 与台盼蓝染料混合。 染色之后， 用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。 被染料染成蓝色的计为死亡细 胞。 随机选取 500个细胞进行计数， 死亡的细胞以占总计数细胞的百分 比来表达。 方法 2: 准确称量相应的药物组合物的各组分， 以二甲基亚砜分别溶 解， 各自配成 10mM的贮存液， 在- 20 °C下保存。 使用时用新鲜的培养基 稀释到合适的浓度， 然后各自取 1微升的各组分的溶液备用。 所有的试 猃中， 二甲基亚砜的最终浓度应 < 5g/L， 以便不影响细胞的活性。
将所有的细胞于含 10 %小牛血清、 100 kU/L青霉素、 100mg/L链霉 素的 RPMI 1640培养基中， 37 °C、 5 % C02的湿度条件下培养， 在加药的 前一天， 在六孔板上进行细胞接种 2 X 107孔， 然后以任意次序向细胞中 加入按上述方法制备的药物组合物的各组分溶液， 使各组分达到其工作 浓度， 具体见表 1中第 7-12。
药物处理后， 通过台盼蓝（ Trypan Blue )测定细胞死亡， 细胞通过 在 37 °C用胰蛋白酶钠 / EDTA进行胰酶化作用 10分钟。 因为死亡的细胞 从培养器上脱落进入培养基中， 通过在 1200转 /分钟下离心收集所有的 细胞， 然后再用培养基重新悬浮沉淀物， 与台盼蓝染料混合。 染色之后， 用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。 被染料染成蓝色的计为死亡细 胞。 随机选取 500个细胞进行计数， 死亡的细胞以占总计数细胞的百分 比来表达。
下列表 1所示的药物组合中， 第 1-6的组合按方法 1制备， 第 7-12 的组合按方法 1制备。
Figure imgf000009_0001
序号 吴茱萸碱 Be l- 2 '忤制剂
(微摩尔） (微 尔）
ABT-263 ABT-737
1 0. 3 0. 5
2 0. 5 0. 75
3 1. 0 1. 0
4 0. 3 0. 5
5 0. 5 0. 75
6 1. 0 1. 0
7 0. 2 0. 5 8 0. 3 0. 75
9 0. 5 1. 0
10 0. 2 1. 0
11 0. 3 1. 5
12 0. 5 2. 0 实施例 1 不同比例的吴茱萸碱与 ABT-263 的组合协同增效促进 A549细胞死亡试臉， 见表 2。
表 2
Figure imgf000010_0001
在考察相关化合物导致非小细胞肺癌细胞株 Α549 细胞死亡的试臉 中， 发现当单独使用 1. ΟμΜ吴茱萸碱、 1. ΟμΜ ABT-263时约有 15- 20%的 细胞死亡； 而当两者在较低浓度下合用时 （ 0. 5μΜ 吴茱萸碱 + 0. 75μΜ ABT-263 ) 则产生明显的协同作用， 导致 47 %的癌细胞死亡； 当两者以 1. ΟμΜ吴茱萸碱 + 1. ΟμΜ ABT-263的比例合用时， 则产生更加显著的协同 作用， 导致 92 %的癌细胞死亡。
实施例 2 不同比例的吴茱萸碱与 ABT-263 的组合协同增效促进 HepG2细胞死亡试臉， 见表 3。 表 3
Figure imgf000011_0001
在考察相关化合物导致肝癌细胞株 HepG2 细胞死亡的试验中， 发现 当单独使用 Ι. ΟμΜ 吴茱萸碱时约有 18%的细胞死亡、 单独使用 Ι. ΟμΜ ABT-263时几乎没有细胞死亡； 而当两者在较低浓度下合用时（ 0.5μΜ吴 茱菱碱 +0.75μΜ ABT-263 ) 则产生较明显的协同作用， 导致 38%的癌细 胞死亡； 当两者以 Ι. ΟμΜ吴茱菱碱 + 1.0μΜ ABT-263 的比例合用时， 则 产生更加显著的协同作用， 导致 78%的癌细胞死亡。
实施例 3 不同比例的吴茱萸碱与 ABT-263 的组合协同增效促进 HUH-7细胞死亡试 ^ ， 见表 4。
表 4
组别 使用量 (μΜ) 细胞死亡率 （％) 对照组 1.3 ±0.6 低剂量 吴茱萸碱 0.2 3.6 ±0.9
ABT-263 0.5 3.0±1.6 吴茱菱碱 +ABT- 263 0.2 + 0.5 14.6 ±2.0 中剂量 吴茱萸碱 0.3 12.7±1.8
ABT-263 0.75 3.6 ±1.4 吴茱菱碱 +ABT- 263 0.3 + 0.75 33.6 ±2.7 高剂量 吴茱萸碱 0. 5 20. 3 ± 2. 9
ABT-263 1. 0 4. 8 ± 2. 1 吴茱萸碱 +ABT- 263 0. 5 + 1. 0 72. 3 ± 2. 6 在考察相关化合物导致肝癌细胞株 HUH-7 细胞死亡的试臉中， 发现 当单独使用 Ι. ΟμΜ ABT-263或更低浓度时几乎没有细胞死亡， 即使单独 使用 0. 5μΜ吴茱萸碱时只有约 20%的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合 用时 （0. 3μΜ 吴茱萸碱 + 0. 75μΜ ABT-263 ) 则产生较明显的协同作用， 导致 34 %的癌细胞死亡； 当两者以 0. 5μΜ吴茱萸碱 + 1. ΟμΜ ABT-263的 比例合用时， 则产生更加显著的协同作用， 导致 72 %的癌细胞死亡。
实施例 4 不同比例的吴茱萸碱与 ABT-737 的组合协同增效促进 HUH-7细胞死亡试 ^ ， 见表 5。
表 5
Figure imgf000012_0001
在考察相关化合物导致肝癌细胞株 HUH-7 细胞死亡的试臉中， 发现 当单独使用 2. 0μΜ ABT-737或更低浓度时只有很少量的细胞死亡， 即使 单独使用 0. 5μΜ吴茱萸碱时也只有约 20%的细胞死亡；而当两者在较低浓 度下合用时（0. 3μΜ吴茱萸碱 + 1. 5μΜ ABT-737 ) 则产生较明显的协同作 用， 导致 30 %的癌细胞死亡； 当两者以 0. 5μΜ吴茱萸碱 + 2. ΟμΜ ΑΒΤ- 737 的比例合用时， 则产生更加显著的协同作用， 导致 64 %的癌细胞死亡。 尽管上述实施例已经对本发明的技术方案进行了详细地描述， 但是 本发明的技术方案并不限于以上实施例， 在不脱离本发明的思想和宗旨 的情况下， 对本发明的技术方案所做的任何改动都将落入本发明的权利 要求书所限定的范围。

Claims

权利要求 书
1、 一种药物组合物， 其特征在于，所述药物组合物含有吴茱萸碱及 吴茱萸碱类衍生物与 Bc l-2抑制剂。
2、 根据权利要求 1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述吴茱萸碱 及吴茱萸碱类衍生物与 Bc l-2抑制剂的摩尔比为 0. 1-2. 0: 0. 25-4. 0，优 选所述吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物与 Bc l-2 抑制剂的摩尔比为 0. 2—1. 0: 0. 5—2. 0。
3、 根据权利要求 2所述的药物组合物， 其特征在于， 所述吴茱萸碱 及吴茱萸碱类衍生物为吴茱萸碱； 所述 Bc l-2 抑制剂为 ABT-263 或 ABT- 737。
4、 权利要求 1-3任一项所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中 的应用。
5、 根据权利要求 4所述的应用， 其特征在于， 所述癌症为结肠癌、 肝癌、 肺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌或前 列腺癌。
6、 根据权利要求 5所述的应用， 其特征在于， 在制备治疗肺癌的药 物中的应用中， 所述吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物与 Bc l-2抑制剂的摩 尔比为 0. 3-1. 0: 0. 5-1. 0， 优选所述吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物与 Bc l-2抑制剂的摩尔比为 0. 5-1. 0: 0. 75-1. 0。
7、 根据权利要求 5所述的应用， 其特征在于， 在制备治疗肝癌的药 物中的应用中， 所述吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物与 Bc l-2抑制剂的摩 尔比为 0. 2-1. 0: 0. 5-2. 0。
8、 根据权利要求 7所述的应用， 其特征在于， 所述肝癌为 HepG2类 型肝癌， 所述 Bc l-2抑制剂为 ABT-263， 并且所述吴茱萸碱及吴茱萸碱类 衍生物与 ABT-263的摩尔比为 0. 3-1. 0: 0. 5-1. 0 , 优选所述吴茱萸碱及 吴茱萸碱类衍生物与 ABT-263的摩尔比为 0. 5-1. 0: 0. 75-1. 0。
9、 根据权利要求 7所述的应用， 其特征在于， 所述肝癌为 HUH-7类 型肝癌， 当所述 Bcl-2抑制剂为 ABT-263时， 所述吴茱萸碱及吴茱萸碱 类衍生物与 ABT-263的摩尔比为 0.2-0.5: 0.5-1.0, 优选所述吴茱萸碱 及吴茱萸碱类衍生物与 ABT- 263的摩尔比为 0.3-0.5: 0.75-1.0; 当所述 Bcl-2 抑制剂为 ABT-737 时， 所述吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物与 ABT-737 的摩尔比为 0.2-0.5: 1.0-2.0， 优选所述吴茱萸碱及吴茱萸碱 类衍生物与 ABT-737的摩尔比为 0.3-0.5: 1.5-2.0。
10、 根据权利要求 4-9任一项所述的应用， 其特征在于， 所述药物 组合物中的吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和 Bcl-2抑制剂同时使用或以 任何先后的顺序使用。
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