RU2334517C2 - Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство - Google Patents

Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство Download PDF

Info

Publication number
RU2334517C2
RU2334517C2 RU2005131839/15A RU2005131839A RU2334517C2 RU 2334517 C2 RU2334517 C2 RU 2334517C2 RU 2005131839/15 A RU2005131839/15 A RU 2005131839/15A RU 2005131839 A RU2005131839 A RU 2005131839A RU 2334517 C2 RU2334517 C2 RU 2334517C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
antitumor
tegafur
amount
gimeracil
effect
Prior art date
Application number
RU2005131839/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005131839A (ru
Inventor
Дзундзи УТИДА (JP)
Дзундзи Утида
Койо СУДО (JP)
Койо СУДО
Original Assignee
Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2005131839A publication Critical patent/RU2005131839A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2334517C2 publication Critical patent/RU2334517C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Противоопухолевое средство включает в качестве активных ингредиентов тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, и по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта. Молярное соотношение тегафур:гимерацил:отерацил калия: по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, составляет 1:0,4:1: от 0,01 до 10. Использование комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия в комбинации с фолинатом кальция значительно усиливает противоопухолевую активность без усугубления токсичности. Усиленный противоопухолевый эффект является значительно большим, чем при использовании комбинированного лекарственного средства тегафур/урацил в комбинации с фолинатом кальция. 7 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к средству, потенцирующему противоопухолевый эффект, и противоопухолевому средству.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Продолжается активное исследование и разработка противоопухолевых средств. В лечении злокачественных опухолей клинически используется множество эффективных противоопухолевых средств.
Например, тегафур представляет собой лекарственное средство, которое активируется in vivo и высвобождает активную форму, т.е. 5-фторурацил (в дальнейшем в настоящей заявке называемый "5-ФУ"), и известно как улучшенное противоопухолевое средство, демонстрирующее меньшие токсичность и побочные эффекты, чем сам 5-ФУ. Более того, лекарственное средство, являющееся комбинацией тегафура и урацила имеет значительно больший противоопухолевый эффект, чем один тегафур. Конкретно, комбинированное лекарственное средство, содержащее тегафур и урацил в молярном соотношении 1 к 4, является коммерчески доступным в виде капсул и гранул (торговое наименование: UFT, производится Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.). В сравнении с одним тегафуром, это комбинированное лекарственное средство демонстрирует значительно усиленный противоопухолевый эффект, обусловленный тем фактом, что урацил, который сам по себе не имеет противоопухолевого эффекта, ингибирует инактивацию 5-ФУ, который in vivo быстро метаболизируется и инактивируется.
Патентная публикация Японии №2557303 раскрывает, что противоопухолевый эффект противоопухолевого средства, содержащего комбинированное лекарственное средство тегафура и урацила, может быть заметно потенцирован без возрастания токсичности, когда это средство используется в комбинации с фолиновой кислотой или ее солью.
WO90/07334 раскрывает, что использование оксоновой кислоты или ее соли в комбинации с 5-ФУ или производным 5-ФУ может ингибировать развитие воспаления, причиной которого могут быть 5-ФУ или производное 5-ФУ.
Патентная публикация Японии № 2614164 раскрывает средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, содержащее в качестве активных ингредиентов 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин (гимерацил) и оксоновую кислоту или ее соль, которые могут усиливать противоопухолевый эффект тегафура, в то же время ингибируя побочные эффекты. Этот документ также раскрывает 3-компонентное противоопухолевое средство, содержащее тегафур, гимерацил и оксоновую кислоту или ее соль в качестве активных ингредиентов. Конкретно, комбинированное лекарственное средство, содержащее тегафур, гимерацил и отерацил калия в молярном соотношении 1:0,4:1, является коммерчески доступным в виде капсул (торговое наименование: TS-1, производится Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.). Это противоопухолевое средство имеет усиленный противоопухолевый эффект, обусловленный действием гимерацила, который демонстрирует эффект ингибирования разрушения 5-ФУ приблизительно в 200 раз больший, чем эффект урацила. Более того, оксоновая кислота и ее соли специфически ингибируют возрастание желудочно-кишечной токсичности, которая, вероятно, сопровождается потенцированием противоопухолевого эффекта, когда тегафур и гимерацил используют в комбинации, улучшая, таким образом, терапевтический эффект.
Однако принимая во внимание современное состояние лечения рака, требуется разработка фармацевтического средства с большим противоопухолевым эффектом для полного подавления роста опухолей таким образом, чтобы продлить выживание пациента.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение выполнено с учетом состояния данной области, описанного выше. Основной целью изобретения является разработка нового средства, потенцирующего противоопухолевый эффект, которое может усилить противоопухолевый эффект противоопухолевого средства, содержащего тегафур, гимерацил и оксоновую кислоту или ее соль без усугубления побочных эффектов и новое противоопухолевое средство с высоким противоопухолевым эффектом, которое содержит средство, потенцирующее противоопухолевый эффект.
Для достижения вышеупомянутой цели авторы изобретения провели обширное исследование, в результате которого обнаружено, что использование фолиновой кислоты или ее фармакологически приемлемой соли, ни одна из которых не имеет самостоятельного противоопухолевого эффекта, в комбинации с 3-компонентным противоопухолевым средством, содержащим тегафур, гимерацил и отерацил калия, может заметно усиливать противоопухолевый эффект противоопухолевого средства без заметного усугубления токсичности. Настоящее изобретение выполнено на основании данного открытия.
Конкретно, настоящее изобретение относится к средствам, потенцирующим противоопухолевый эффект, противоопухолевым средствам, способам лечения рака и способам усиления противоопухолевого эффекта, и т.д., как описано выше.
1. Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект для усиления противоопухолевой активности противоопухолевого средства, включающего тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта,
причем средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, включает по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта.
2. Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект по пункту 1, где противоопухолевое средство включает тегафур, гимерацил и отерацил калия в молярном соотношении тегафур:гимерацил:отерацил калия 1:0,4:1.
3. Противоопухолевое средство, включающее в качестве активных ингредиентов тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, и по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта.
4. Противоопухолевое средство по пункту 3, где противоопухолевое средство представляет собой форму фармацевтического препарата, включающую два или более различных препарата, каждый из которых содержит один из активных ингредиентов, состоящих из тегафура, гимерацила, отерацила калия и по меньшей мере одного элемента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, или два или более активных ингредиентов в любой комбинации, или
в форме фармацевтического препарата, включающей единственный препарат, который содержит все активные ингредиенты.
5. Противоопухолевое средство по пункту 3, где количество активных ингредиентов на моль тегафура составляет: гимерацил в количестве от 0,1 до 5 моль, отерацил калия в количестве от 0,1 до 5 моль и по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в количестве от 0,01 до 10 моль.
6. Противоопухолевое средство по пункту 5, где активные ингредиенты содержатся в молярном соотношении тегафур:гимерацил:отерацил калия:по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей = 1:0,4:1:0,01-10.
7. Противоопухолевое средство по пункту 3, где противоопухолевое средство представляет собой форму фармацевтического препарата, включающую комбинированный препарат, включающий 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов и фармацевтический препарат, включающий по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в качестве активного ингредиента.
8. Набор, включающий комбинацию фармацевтических композиций для лечения рака у млекопитающих, включающий:
(а) противоопухолевую композицию, включающую тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, и
(b) композицию, включающую по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта противоопухолевой композиции.
9. Способ лечения рака у млекопитающих, включающий стадию введения млекопитающему тегафура в терапевтически эффективном количестве, гимерацила в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, отерацила калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, и по меньшей мере одного элемента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта.
10. Способ для усиления противоопухолевого эффекта, при введении млекопитающему протовоопухолевого средства, включающего тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта,
способ включает стадию введения пациенту по меньшей мере одного элемента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта.
11. Способ по пункту 10, где по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, вводится пациенту одновременно или в течение 4 часов до или после введения противоопухолевого средства, включающего тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта.
12. Применение по меньшей мере одного элемента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, для получения средства, потенцирующего противоопухолевый эффект противоопухолевого средства, включающего тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта.
13. Применение по меньшей мере одного элемента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, для получения противоопухолевого средства с усиленным противоопухолевым эффектом, которое включает тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта.
Средство для потенцирования противоопухолевого эффекта настоящего изобретения содержит по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в качестве активного ингредиента. Противоопухолевый эффект противоопухолевого средства, содержащего 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов, может быть значительно усилен вследствие введения средства, потенцирующего противоопухолевый эффект.
Фолиновая кислота, используемая как активный ингредиент средства, потенцирующего противоопухолевый эффект, является известным соединением и использовалась как средство, снижающее токсичность антагонистов фолиевой кислоты. Фолиновая кислота сама по себе не демонстрирует противоопухолевого эффекта. Существуют два оптических изомера фолиновой кислоты, т.е. d-изомер и l-изомер. В настоящем изобретении используются d-изомер и l-изомер, а также смесь d-изомера и l-изомера. Конкретно, является предпочтительным использование l-изомера или смеси d-изомера и l-изомера. Примером фармакологически приемлемой соли фолиновой кислоты является соль кальция.
Тегафур (5-фтор-1-(2-тетрагидрофурил)-2,4-(1Н,3Н)-пиримидиндион), активный ингредиент противоопухолевого средства, является известным соединением и представляет собой лекарство, активируемое in vivo и высвобождающее активную форму, т.е. 5-ФУ. Тегафур может быть получен в соответствии с известным способом, например способом, раскрытым в прошедшей экспертизу патентной публикации Японии № 1974-10510.
Гимерацил (2,4-дигидрокси-5-хлорипиридин) также является известным соединением и несмотря на то что сам по себе не демонстрирует никакой противоопухолевой активности, может заметно потенцировать противоопухолевый эффект посредством ингибирования in vivo метаболической инактивации 5-ФУ.
Отерацил калия (1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-1,3,5-триазин-6-карбоксилат монокалия) также является известным соединением. Несмотря на то что это вещество само по себе не демонстрирует никакой противоопухолевой активности, оно по большей части распределяется в желудочно-кишечном тракте и ингибирует активацию 5-ФУ в данном месте, таким образом предупреждая желудочно-кишечную токсичность, вызываемую 5-ФУ.
Что касается противоопухолевого средства, содержащего 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов, количество каждого активного ингредиента может быть в диапазоне, описанном в связи с известными комбинированными лекарствами, как, например, раскрыто в патентной публикации Японии № 2614164. Обычно на моль тегафура гимерацил используется в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 моль, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5 моль и отерацил калия от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 моль и предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 2 моль. Особенно предпочтительным молярным соотношением 3 ингредиентов является тегафур:гимерацил:отерацил калия = 1:0,4:1.
Противоопухолевое средство, содержащее 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов, может быть получено в форме фармацевтического препарата, включающего два или более различных фармакологических препарата, каждый из которых содержит один из активных ингредиентов или два активных ингредиента в любой комбинации, или в форме фармацевтического препарата, включающего единственный фармакологический препарат, содержащий все активные ингредиенты. В любом случае, такие противоопухолевые средства получают как фармацевтические композиции соответственно стандартным способам, с использованием подходящих фармацевтических носителей. Носители, используемые в данном документе, являются такими, которые обычно используются для известных лекарственных средств, например эксципиенты, связующие вещества, дезинтегранты, смазки, красители, средства, улучшающие вкус, средства, улучшающие запах, поверхностно-активные вещества и т.п.
Когда используется противоопухолевое средство в форме фармацевтического препарата, включающего два или более различных фармацевтических препарата, как описано выше, каждый фармацевтический препарат может вводиться одновременно или одно фармацевтическое средство может вводиться в любое время до или после введения другого фармацевтического препарата(ов). Предпочтительно, чтобы все фармацевтические препараты вводились одновременно или один фармацевтический препарат вводился в течение 4 часов и более предпочтительно в течение 2 часов до или после введения другого фармацевтического препарата(ов).
Средство согласно настоящему изобретению, потенцирующее противоопухолевый эффект, включающее по меньшей мере один элемент из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в качестве активного ингредиента, может быть независимо получено в различных видах дозированной готовой формы. В данном случае, средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, получают как фармацевтический препарат в соответствии со стандартными способами, используя подходящие фармацевтические носители. Носители, используемые в данном документе, являются обычно использующимися для известных лекарств, например эксципиенты, связующие вещества, дезинтегранты, смазки, красители, средства, улучшающие вкус, средства, улучшающие запах, поверхностно-активные вещества и т.п. Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, полученное в различных видах разовой дозированной формы, может вводиться одновременно или отдельно от противоопухолевого средства, содержащего 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов, которые также могут быть получены в различных видах разовой дозированной формы. То есть средство согласно настоящему изобретению, потенцирующее противоопухолевый эффект, может вводиться в любое время до или после или одновременно с введением противоопухолевого средства, содержащего 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов. Предпочтительно средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, вводится одновременно или в течение 4 часов до или после введения противоопухолевого средства и более предпочтительно в течение 2 часов до или после введения противоопухолевого средства.
Когда средство по изобретению, потенцирующее противоопухолевый эффект, вводится одновременно или до или после введения вышеупомянутого противоопухолевого средства, содержащего 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов, средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, предпочтительно вводится в таком количестве, что количество по меньшей мере одного элемента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, на моль тегафура находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 моль, предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 моль и более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 моль.
В соответствии с настоящим изобретением может быть получено противоопухолевое средство, содержащее средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, в котором по меньшей мере один элемент выбран из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в качестве активного ингредиента, т.е. активный ингредиент вышеупомянутого средства, потенцирующего противоопухолевый эффект, является сопутствующим в противоопухолевом средстве, содержащем 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов. В данном случае, противоопухолевое средство может представлять собой комбинированную форму фармацевтического препарата, включающую единственный фармацевтический препарат, содержащий все активные ингредиенты, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия, и по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей; или форму фармацевтического препарата, включающую два или более отдельных препарата, каждый из которых содержит один из активных ингредиентов или два, или более активных ингредиентов в любой комбинации. Конкретно, противоопухолевое средство предпочтительно является отдельной формой фармацевтического препарата, включающей комбинированный препарат, содержащий 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов, и фармацевтический препарат, содержащий по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в качестве активного ингредиента.
Вышеупомянутое противоопухолевое средство, содержащее по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, может быть получено в виде любой разовой дозированной формы для введения. Средство может быть получено как фармацевтический препарат в соответствии с известными способами с использованием подходящих фармацевтических носителей. Носители, используемые в данном документе, являются обычно использующимися для известных лекарственных средств, например эксципиенты, связующие вещества, дезинтегранты, смазки, красители, средства, улучшающие вкус, средства, улучшающие запах, поверхностно-активные вещества и т.п.
В отношении противоопухолевого средства количества ингредиентов не ограничены. Обычно на моль тегафура гимерацил используется в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 моль и предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5 моль, отерацил калия от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 моль и предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 2 моль, и по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 моль, предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 моль и более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 моль. Конкретно, предпочтительным молярным соотношением ингредиентов является тегафур:гимерацил:отерацил калия:по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей = приблизительно 1:0,4:1: от 0,01 до 10, более предпочтительно приблизительно 1:0,4:1: от 0,05 до 5 и особенно предпочтительно приблизительно 1:0,4:1: от 0,1 до 2. Когда противоопухолевое средство представляет собой отдельную форму фармацевтического препарата, в которой комбинируются фармакологический препарат, содержащий 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов, и фармацевтический препарат, содержащий по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в качестве активного ингредиента, являющиеся представленными раздельно, как описано выше, противоопухолевое средство предпочтительно содержит комбинированный фармацевтический препарат, тегафур, гимерацил и отерацил калия в молярном соотношении 1:0,4:1, и фармацевтический препарат, содержащий по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 моль, предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 моль и более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 моль на моль тегафура.
В соответствии с настоящим изобретением описанное выше средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и комбинированное средство, содержащее тегафур, гимерацил и отерацил калия, являются подходящими для набора, включающего комбинацию фармацевтических композиций для лечения рака млекопитающих, включающую:
(а) противоопухолевую композицию, содержащую тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, и
(b) композицию, содержащую по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта противоопухолевой композиции. Композиции, содержащиеся в таком наборе, могут представлять собой любую известную форму фармацевтического препарата. Композиции обычно содержатся в любых обычно используемых контейнерах, в соответствии с формой их фармацевтического препарата.
Такой набор является подходящим, например, для набора для лечения рака млекопитающих (включая человека), который содержит по меньшей мере 4 ингредиента:
(i) тегафур в терапевтически эффективном количестве,
(ii) гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта,
(iii) отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, причем все они являются частью противоопухолевой композиции, и
(iv) по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта противоопухолевой композиции, и который также содержит
по меньшей мере 2 контейнера для содержания данных ингредиентов, в которых тегафур и по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, содержатся в отдельных контейнерах.
Разовые дозированные формы, использующиеся при введении средства, потенцирующего противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство настоящего изобретения для лечения злокачественных опухолей у млекопитающих, включая человека, не ограничены и могут выбираться соответственно цели лечения. Конкретными примерами являются инъекции, суппозитории, офтальмологические растворы, мази, аэрозоли и подобные парентеральные формы; таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, порошки, гранулы, капсулы, текучие среды, пилюли, суспензии, эмульсии и подобные пероральные формы. Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство могут быть получены в таких дозированных формах, в соответствии со способами, известными прежде в данной области техники.
При получении твердых пероральных средств, таких как таблетки, порошки и гранулы, могут использоваться следующие носители, например: лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, кремниевая кислота, метилцеллюлоза, глицерин, альгинат натрия, аравийская камедь и подобные эксципиенты; простые сиропы, жидкая глюкоза, жидкий крахмал, растворы желатина, поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, вода, этанол, фосфат калия и подобные связующие вещества; высушенный крахмал, альгинат натрия, порошковый агар, порошковый ламинаран, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицериды стеариновой кислоты, крахмал, лактоза и подобные дезинтеграторы; сахароза, стеариновая кислота, масло какао, твердые масла и подобные ингибиторы дезинтеграции; четвертичные соли аммония, лаурилсульфат натрия и подобные усилители абсорбции; глицерин, крахмал и подобные гигроскопические вещества, крахмал, лактоза, каолин, бентонит, коллоидная кремниевая кислота и подобные адсорбенты; очищенный тальк, соли стеариновой кислоты, порошковая борная кислота, полиэтиленгликоль и подобные смазывающие средства и т.д. Кроме того, если необходимо, таблетки могут предоставляться со стандартным покрытием, например таблетки с сахарным покрытием, таблетки с желатиновым покрытием, таблетки с кишечно-растворимым покрытием, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с двухслойным покрытием, таблетки с многослойным покрытием и подобные.
При изготовлении пилюль глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, гидрированные растительные масла, каолин, тальк и подобные эксципиенты; порошковая аравийская камедь, порошковый трагакант, желатин и подобные связывающие вещества, ламинаран, агар и подобные дезинтегранты и т.д. могут использоваться в качестве носителей.
Капсулы могут быть получены посредством смешивания средства, потенцирующего противоопухолевый эффект, или комбинированного средства, содержащего тегафур, гимерацил и отерацил калия, а также потенцирующего средства с различными вышеупомянутыми носителями и заполнения смесью твердых желатиновых капсул, мягких капсул или подобных.
При получении суппозиториев как носители могут использоваться полиэтиленгликоль, масло какао, ланолин, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды, Witepsol (зарегистрированный товарный знак, Dynamite Nobel Inc.) и подобные.
При получении инъекций как носители могут использоваться вода, этиловый спирт, макроголь, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот и подобные разбавители; цитрат натрия, ацетат натрия, фосфат натрия и подобные рН-регуляторы и буферы; пиросульфит натрия, ЭДТУ, тиогликолевая кислота, тиомасляная кислота и подобные стабилизаторы; и т.д. В таких случаях, NaCl, глюкоза или глицерин могут использоваться в фармацевтическом препарате в количествах, достаточных для приготовления изотонического раствора. Кроме того, могут использоваться стандартные вспомогательные растворители, успокаивающие средства, местные анестетики и т.п. Подкожные, внутримышечные и внутривенные инъекции могут быть получены в соответствии со стандартными способами в сочетании с такими носителями.
Жидкие препараты могут принимать форму суспензий на водной или масляной основе, растворов, сиропов или эликсиров и могут быть получены в соответствии со стандартными способами, с применением добавок, используемых прежде.
При получении фармацевтического препарата в форме мазей, таких как пасты, кремы и гели, как растворители могут использоваться, например, медицинский вазелин, парафин, глицерин, производные целлюлозы, полиэтиленгликоль, силикон, бентонит и т.д.
Количество по меньшей мере одного элемента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, который является активным ингредиентом средства по изобретению, потенцирующего противоопухолевый эффект, и количества тегафура, гимерацила и отерацила калия, и по меньшей мере одного элемента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, которые являются активными ингредиентами противоопухолевого средства согласно настоящему изобретению, варьируют в зависимости от используемой дозированной формы, пути введения, режима дозирования и т.д. и не ограничиваются и, следовательно, могут выбираться подходящим образом. Обычно предпочтительно, чтобы активные ингредиенты составляли от приблизительно 1 до приблизительно 70 мас.% фармацевтического препарата.
Пути введения средства, потенцирующего противоопухолевый эффект, и противоопухолевого средства по изобретению не ограничены и включают, например, энтеральное введение, пероральное введение, ректальное введение, внутриротовое введение, чрескожное введение и т.д. Они могут определяться соответственно форме фармацевтического препарата, возрасту, полу и состоянию пациента и другим факторам. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы и подобные вводятся перорально; суппозитории вводятся внутриректально; и мази наносятся на кожу, слизистые оболочки рта и т.д.
Дозировка каждого активного ингредиента по изобретению может подходящим образом выбираться соответственно способу введения, возрасту, полу и другим факторам пациента, степени заболевания и т.д. При пероральном введении предпочтительно использовать как приблизительные стандарты следующие диапазоны: количество тегафура от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг/день, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 мг/кг/день и более предпочтительно от приблизительно 0,8 до приблизительно 20 мг/кг/день; количество гимерацила от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мг/кг/день, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг/день и более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 5 мг/кг/день; количество отерацила калия от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг/день, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 40 мг/кг/день и более предпочтительно от приблизительно 0,7 до приблизительно 20 мг/кг/день; и количество по меньшей мере одного элемента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, рассчитываемое как количество фолиновой кислоты, от приблизительно 0,05 до приблизительно 1000 мг/кг/день, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг/день и более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 10 мг/кг/день.
Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство по изобретению могут вводиться в однократной дозе или от 2 до 4 раздельных доз в день. В форме инъекционного раствора для, например, внутривенной инъекции средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство, которые, если необходимо, могут разводиться физиологическим раствором или инъекционным раствором глюкозы, могут вводиться взрослым постепенно, в течение 5 минут или более, обычно в количестве, соответствующем от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/день тегафура. В форме суппозиториев средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство вводятся взрослым однократно или дважды в день с интервалом от 6 до 12 часов, обычно в количестве, соответствующем от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/кг/день тегафура, посредством введения в прямую кишку.
Типы злокачественных опухолей, поддающиеся излечению посредством введения фармацевтического препарата по изобретению, не ограничены, поскольку активная форма, т.е. 5-фторурацил, является реактивной к ним; например, раки головы и шеи, рак желудка, рак кишечника/прямой кишки (рак толстой кишки), рак печени, рак желчного пузыря/билиарный, рак поджелудочной железы, рак легкого, рак грудной клетки, пузырный рак, рак предстательной железы, рак матки, рак глотки, рак пищевода, рак почки, рак яичника и т.д. Конкретно, отчетливый эффект может ожидаться при раке кишечника/прямой кишки (раке толстой кишки), раке грудной клетки, раке пищевода, раке желудка, раке головы и шеи и раке легкого.
Соответственно настоящему изобретению противоопухолевый эффект противоопухолевого средства, содержащего 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов, может значительно усиливаться без заметного возрастания токсичности, такой как желудочно-кишечная токсичность, что обусловлено использованием композиции, содержащей по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в качестве средства, потенцирующего противоопухолевый эффект.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение более детально.
Пример 1
Кубический фрагмент приблизительно 2 мм в диаметре клеточной линии КМ20С человеческого рака толстой кишки был подкожно имплантирован на спину самцов голой мыши BALB/c-nu/nu. Когда средний объем опухоли (= большая ось (мм) х малая ось (мм)2) достиг приблизительно 200 мм3, мыши были разделены на группы.
В течение 9 дней после дня группирования один раз в день мышам перорально вводились следующие препараты, каждый разведенный или суспендированный в 0,5% растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), в количестве, показанном в таблице 1: фолинат кальция; комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия (молярное соотношение тегафур:гимерацил:отерацил калия = 1:0,4:1); комбинированное лекарственное средство, содержащее тегафур/гимерацил/отерацил калия комбинированного лекарственного средства, описанного выше, и фолинат кальция; комбинированное лекарственное средство тегафур/урацил (молярное соотношение тегафур: урацил = 1:4) и комбинированное лекарственное средство, содержащее тегафур/урацил комбинированного лекарственного средства, описанного выше, и фолинат кальция.
Соотношение объема опухоли на 10 день после группирования и объема опухоли на день группирования рассчитывалось для получения относительного объема опухоли. Соотношение ингибирования роста опухоли (%) определялось, используя относительные объемы опухоли группы, получавшей лекарственные средства, и контрольной группы.
Изменение массы тела рассчитано посредством вычитания массы тела мышей на 10 день после начала введения из массы тела мышей до группирования и использовалось как параметр общей токсичности фармацевтического препарата. Полученные результаты представлены в таблице 1. Несмотря на то что в эксперименте использовался фолинат кальция, в таблице приведены дозировки, рассчитанные как количество фолиновой кислоты.
Таблица 1
Лекарственное средство Дозировка (мг/кг/день) Дозировка
фолиновой кислоты (мг/кг/день)		 Относительный размер опухоли (средний+SD) Соотношение ингибирования роста опухоли (%) Изменение массы тела (г)
нет 0 0 2,38 - -0,5
нет 0 20,0 2,24 6,1 -0,8
Тегафур+
гимерацил+отерацил калия		 8,3+2,4+8,1 0 1,76* 26,1 -1,7
Тегафур+
гимерацил+отерацил калия		 8,3+2,4+8,1 20,0 1,35*# 43,3 -3,1
Тегафур+
урацил		 20,0+44,8 0 1,91* 19,7 -1,1
Тегафур+
урацил		 20,0+44,8 20,0 1,83* 23,3 -2,6
*: р<0,05 по сравнению с контрольной группой (группа, не получавшая никакого лекарства).
#: р<0,05 по сравнению с группой, получавшей только тегафур/гимерацил/отерацил калия.
Пример 2
Кубический фрагмент приблизительно 2 мм в диаметре клеточной линии Colon 38 человеческого рака толстой кишки был подкожно имплантирован на спину самцов мыши C57BL/6. Когда средний объем опухоли (= большая ось (мм) х малая ось (мм)2) достиг приблизительно 150 мм3, мыши были разделены на группы.
В течение 9 дней, следующих после дня группирования, один раз в день мышам перорально вводились следующие препараты, каждый разведенный или суспендированный в 0,5% растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), в количестве, показанном в таблице 2: фолинат кальция; комбинированное лекарственное средство тегафур/гимерацил/отерацил калия (молярное соотношение тегафур:гимерацил:отерацил калия = 1:0,4:1); комбинированное лекарственное средство, содержащее тегафур/гимерацил/отерацил калия комбинированного лекарственного средства, описанного выше, и фолинат кальция; комбинированное лекарственное средство тегафур/урацил (молярное соотношение тегафур: урацил = 1:4) и комбинированное лекарственное средство, содержащее тегафур/урацил комбинированного лекарственного средства, описанного выше, и фолинат кальция.
Соотношение объема опухоли на 12 день после группирования и объема опухоли на день группирования рассчитывалось для получения относительного объема опухоли. Соотношение ингибирования роста опухоли (%) определялось с использованием относительных объемов опухоли группы, получавшей лекарственные средства, и контрольной группы.
Изменение массы тела рассчитано посредством вычитания массы тела мышей на 10 день после начала введения из массы тела мышей до группирования и использовалось как параметр общей токсичности фармацевтического препарата. Полученные результаты представлены в таблице 2. Несмотря на то что в эксперименте использовался фолинат кальция, в таблице приведены дозировки, рассчитанные как количество фолиновой кислоты.
Таблица 2
Лекарственное средство Дозировка (мг/кг/день) Дозировка
фолиновой кислоты (мг/кг/день)		 Относительный размер опухоли (средний+SD) Соотношение ингибирования роста опухоли (%) Изменение массы тела (г)
нет 0 0 9,49 - 0,4
нет 0 40,0 8,78 7,5 0,7
Тегафур+
гимерацил+отерацил калия		 8,7+2,5+8,5 0 1,52* 84,0 0,9
Тегафур+
гимерацил+отерацил калия		 8,7+2,5+8,5 40,0 0,86*# 91,0 0,7
Тегафур+
урацил		 15,1+33,8 0 2,60* 72,6 0,7
Тегафур+
урацил		 15,1+33,8 40,0 2,34*# 75,3 0,6
*: р<0,05 по сравнению с контрольной группой (группа, не получавшая никакого лекарства).
#: р<0,05 по сравнению с группой, получавшей только тегафур/гимерацил/отерацил калия.
Как ясно из таблиц 1 и 2, использование комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия в комбинации с фолинатом кальция может заметно усиливать противоопухолевую активность без значительного усугубления токсичности по сравнению с использованием только комбинированного фармацевтического препарата тегафур/гимерацил/отерацил калия. Кроме того, этот усиленный противоопухолевый эффект является значительно большим, чем при использовании комбинированного лекарственного средства тегафур/урацил в комбинации с фолинатом кальция.
Пример 3
Кубический фрагмент приблизительно 2 мм в диаметре клеточной линии КМ20С человеческого рака толстой кишки был подкожно имплантирован на спину самцов голой мыши (BALB/cA-nu). Когда средний объем опухоли (= большая ось (мм) х малая ось (мм)2) достиг приблизительно 200 мм3, мыши были разделены на группы.
Комбинированное лекарственное средство, содержащее комбинированное лекарство тегафур/гимерацил/отерацил калия (молярное соотношение тегафур:гимерацил:отерацил калия = 1:0,4:1) и фолината кальция, разведенное или суспендированное в 0,5% растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), перорально вводилось мышам один раз в день в количествах, показанных в таблице 3, в течение 14 дней, следующих после дня группирования.
Соотношение объема опухоли на 15 день после группирования и объема опухоли на день группирования рассчитывалось для получения относительного объема опухоли. Соотношение ингибирования роста опухоли (%) определялось, используя относительные объемы опухоли группы, получавшей лекарственные средства, и контрольной группы.
Изменение массы тела рассчитано посредством вычитания массы тела мышей на 15 день после начала введения из массы тела мышей до группирования и использовалось как параметр общей токсичности фармацевтического препарата. Полученные результаты представлены в таблице 3. Несмотря на то что в эксперименте использовался фолинат кальция, в таблице приведены дозировки, рассчитанные как количество фолиновой кислоты.
Таблица 3
Лекарственное средство Дозировка (мг/кг/день) Дозировка
фолиновой кислоты (мг/кг/день)		 Относительный размер опухоли (средний+SD) Соотношение ингибирования роста опухоли (%) Изменение массы тела (г)
Нет 0 0 4,75+0,69 - -0,3
Нет 0 20,0 4,50+1,25 5,4 -0,6
Тегафур+
гимерацил+отерацил калия		 5,7+1,7+5,6 0 3,48+0,35* 26,9 -1,8
Тегафур+
гимерацил+отерацил калия		 5,7+1,7+5,6 2,5 3,31+0,38* 30,5 -1,1
Тегафур+
гимерацил+отерацил калия		 5,7+1,7+5,6 5,0 2,85+0,30*# 40,0 -2,3
Тегафур+
гимерацил+отерацил калия		 5,7+1,7+5,6 10,0 2,61+0,28*# 45,0 -2,2
Тегафур+
гимерацил+отерацил калия		 5,7+1,7+5,6 20,0 2,55+0,25*# 46,4 -1,8
*: р<0,01 по сравнению с контрольной группой (группа, не получавшая никакого лекарства).
#: р<0,01 по сравнению с группой, получавшей только тегафур/гимерацил/отерацил калия.
Результаты исследования эффекта дозировок фолината кальция на усиление противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средства тегафур/гимерацил/отерацил калия с использованием клеточной линии КМ20С рака прямой кишки человека показывают некоторое усиление даже при дозе 2,5 мг/кг/день и отчетливое усиление дозы 5 мг/кг/день.
Примеры готовых форм средства, потенцирующего противоопухолевый эффект, и противоопухолевого средства настоящего изобретения приведены ниже.
Пример готовой формы 1
Фолиновая кислота 100 мг
Лактоза 170 мг
Кристаллическая целлюлоза 3 мг
Стеарат магния 77 мг
_________________________________________
Количество в капсуле 350 мг
Капсулы получают в соответствии со стандартным способом, используя вышеописанную готовую форму.
Пример готовой формы 2
Фолинат кальция 200 мг
Лактоза 340 мг
Кукурузный крахмал 450 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 10 мг
_____________________________________________
Гранулы 1000 мг
Гранулы получают в соответствии со стандартным способом, используя вышеописанную готовую форму.
Пример готовой формы 3
Фолинат кальция 500 мг
Лактоза 240 мг
Кукурузный крахмал 250 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 10 мг
_____________________________________________
Порошки 1000 мг
Порошки получают в соответствии со стандартным способом, используя вышеописанную готовую форму.
Пример готовой формы 4
Фолиновая кислота 50 мг
Лактоза 90 мг
Кристаллическая целлюлоза 30 мг
Стеарат магния 2 мг
Тальк 3 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 10 мг
_____________________________________________
Количество в таблетке 185 мг
Таблетки получают в соответствии со стандартным способом, используя вышеописанную готовую форму.
Пример готовой формы 5
Фолинат кальция 200 мг
Дистиллированная вода для инъекций подходящее количество
_____________________________________________
Количество в ампуле 5 мл
Инъекционные растворы получают в соответствии со стандартным способом, используя вышеописанную готовую форму.
Пример готовой формы 6
Тегафур 50 мг
Гимерацил 14,5 мг
Отерацил калия 49 мг
Фолиновая кислота 250 мг
Лактоза 280 мг
Кукурузный крахмал 298 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 10 мг
____________________________________________________
Количество в упаковке 951,5 мг
Гранулы получают в соответствии со стандартным способом, используя вышеописанную готовую форму.
Пример готовой формы 7
Тегафур 25 мг
Гимерацил 7,25 мг
Отерацил калия 24,5 мг
Фолиновая кислота 75 мг
Лактоза 51 мг
Кристаллическая целлюлоза 28 мг
Стеарат магния 5 мг
____________________________________________________
Количество в капсуле 215,75 мг
Капсулы получают в соответствии со стандартным способом, используя вышеописанную готовую форму.
Пример готовой формы 8
Тегафур 20 мг
Гимерацил 5,8 мг
Отерацил калия 19,6 мг
Фолиновая кислота 51 мг
Лактоза 51 мг
Кристаллическая целлюлоза 15 мг
Стеарат магния 3 мг
Кукурузный крахмал 14 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 10 мг
____________________________________________________
Количество в упаковке 190,4 мг
Таблетки получают в соответствии со стандартным способом, используя вышеописанную готовую форму.
Пример готовой формы 9
Тегафур 200 мг
Гимерацил 58 мг
Отерацил калия 196 мг
Фолиновая кислота 512 мг
Witepsol W-35 1034 мг
_______________________________________________________
Количество в суппозитории 2000 мг
Суппозитории получают в соответствии со стандартным способом, используя вышеописанную готовую форму.

Claims (13)

1. Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, для усиления противоопухолевой активности протиоопухолевого средства, включающее тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, причем средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, включает по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта.
2. Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект по п.1, где противоопухолевое средство включает тегафур, гимерацил и отерацил калия в молярном соотношении тегафур:гимерацил:отерацил калия 1:0,4:1.
3. Противоопухолевое средство, включающее в качестве активных ингредиентов тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта и по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта.
4. Противоопухолевое средство по п.3, где противоопухолевое средство представляет собой форму фармацевтического препарата, включающую от двух до четырех отдельных препаратов, каждый из которых содержит по меньшей мере один из активных ингредиентов, состоящих из тегафура, гимерацила, отерацила калия, и по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты, и ее фармакологически приемлемых солей, или в форме фармацевтического препарата, включающей единственный препарат, который содержит все активные ингредиенты.
5. Противоопухолевое средство по п.3 или 4, где количество активных ингредиентов на моль тегафура составляет: гимерацил в количестве от 0,1 до 5 моль, отерацил калия в количестве от 0,1 до 5 моль и по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в количестве от 0,01 до 10 моль.
6. Противоопухолевое средство по п.5, где активные ингредиенты содержатся в молярном соотношении тегафур:гимерацил:отерацил калия: по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей = 1:0,4:1: от 0,01 до 10.
7. Противоопухолевое средство по п.3, где противоопухолевое средство представляет собой форму фармацевтического препарата, включающую комбинированный препарат, содержащий 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия, в качестве активных ингредиентов и фармацевтический препарат, включающий по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в качестве активного ингредиента.
8. Набор, включающий комбинацию фармацевтических композиций для лечения рака у млекопитающих, включающий
(a) противоопухолевую композицию, включающую тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, и
(b) композицию, включающую по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта противоопухолевой композиции.
9. Способ лечения рака у млекопитающих, включающий стадию введения млекопитающему тегафура в терапевтически эффективном количестве, гимерацила в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, отерацила калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, и по меньшей мере одного элемента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта.
10. Способ усиления противоопухолевого эффекта при введении млекопитающему противоопухолевого средства, включающего тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, причем способ включает стадию введения пациенту по меньшей мере одного элемента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта.
11. Способ по п.10, где по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, в количестве, в количестве, эффективном для усиления противоопухлевого эффекта, вводится пациенту одновременно или в течение 4 ч до или после введения противоопухолевого средства, включающего тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования пробочного эффекта.
12. Применение по меньшей мере одного элемента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, для получения средства, потенцирующего противоопухолевый эффект противоопухолевого средства, включающего тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта.
13. Применение по меньшей мере одного элемента, выбранного из группы, состоящей из фолиновой кислоты и ее фармакологически приемлемых солей, для получения противоопухолевого средства с усиленным противоопухолевым эффектом, которое включает тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта.
RU2005131839/15A 2003-03-14 2004-03-11 Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство RU2334517C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003070097 2003-03-14
JP2003-070097 2003-03-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005131839A RU2005131839A (ru) 2006-02-10
RU2334517C2 true RU2334517C2 (ru) 2008-09-27

Family

ID=32984641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005131839/15A RU2334517C2 (ru) 2003-03-14 2004-03-11 Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство

Country Status (21)

Country Link
US (2) US9611227B2 (ru)
EP (1) EP1604991B1 (ru)
JP (1) JP4610481B2 (ru)
KR (1) KR100812693B1 (ru)
CN (2) CN1761665A (ru)
AT (1) ATE408408T1 (ru)
AU (1) AU2004220205B2 (ru)
BR (1) BRPI0408372A (ru)
CA (1) CA2518195C (ru)
CY (1) CY1108395T1 (ru)
DE (1) DE602004016636D1 (ru)
DK (1) DK1604991T3 (ru)
ES (1) ES2312978T3 (ru)
MX (1) MXPA05009781A (ru)
NZ (1) NZ542150A (ru)
PL (1) PL1604991T3 (ru)
PT (1) PT1604991E (ru)
RU (1) RU2334517C2 (ru)
SI (1) SI1604991T1 (ru)
TW (1) TW200503720A (ru)
WO (1) WO2004081012A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2657783C2 (ru) * 2013-09-30 2018-06-15 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Комбинированная терапия с использованием азабициклосоединения для ракового заболевания

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2348996T3 (es) * 2005-04-01 2010-12-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Potenciador de radioterapia.
KR101135789B1 (ko) * 2005-04-01 2012-04-16 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 피리딘 유도체를 유효성분으로 하는 방사선 치료 증강제
JPWO2007043531A1 (ja) * 2005-10-07 2009-04-16 セレスター・レキシコ・サイエンシズ株式会社 抗腫瘍剤及び放射線併用療法感受性診断用遺伝子マーカー並びにその利用
AU2008356312B2 (en) 2008-05-12 2015-04-09 Shizuoka Prefecture Antitumor agent, kit, and method for treating cancer
JP5553522B2 (ja) * 2009-03-31 2014-07-16 大鵬薬品工業株式会社 経口投与用医薬組成物
WO2010123078A1 (ja) * 2009-04-22 2010-10-28 大鵬薬品工業株式会社 腎細胞癌に対する化学療法の治療効果予測方法
CN102309491B (zh) * 2010-07-02 2015-06-10 天津金耀集团有限公司 一种替加氟、吉美斯特复方注射液
ES2671926T3 (es) * 2011-05-25 2018-06-11 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Comprimido recubierto en seco que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico
CN106692173A (zh) * 2015-11-18 2017-05-24 北京诺普德医药科技有限公司 一种抗肿瘤复方组合物及其应用
CN106581001B (zh) * 2016-11-03 2018-12-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种替吉奥组合物的制备方法
KR102258514B1 (ko) 2019-09-23 2021-05-31 연세대학교 산학협력단 신규한 다층형 좌약 제제

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0133555B1 (ko) 1989-01-05 1998-04-23 오오쓰까 아끼히꼬 5-플루오로우라실계 화합물에 기인한 염증의 발생을 억제할 수 있는 비-주사제 형태의 항암조성물
DK0500953T3 (da) 1990-09-07 1997-01-06 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Potentiator af antineoplastisk virkning og antineoplastisk middel
AU654555B2 (en) 1991-05-27 1994-11-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composition, method and kit for potentiating antitumor activity and for curing tumor
CH683262A5 (it) * 1992-01-22 1994-02-15 Applied Pharma Res Procedimento per la separazione dei diastereomeri del sale di calcio dell'acido (6(R,S)-N-formiltetraidrofolico).
WO2001066102A2 (en) * 2000-03-08 2001-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Oral dosage form for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and oxaliplatin and method of using the same
HUP0303466A3 (en) 2001-03-06 2005-02-28 Bristol Myers Squibb Company P Method and dosage form for treating tumors by administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin
US20040265813A1 (en) * 2001-07-05 2004-12-30 Teiji Takechi Dna arrays for measuring sensitivity to anticancer agent

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kazumasa IKEDA et al. Koshuyo Zai «TS1» no Yakuri Sayo to Tainai Dotai. Antibiotics & Chemotherapy. 17(7), pages 1318 to 1331 (2001). *
MARTONI A. et al. Weekly Regimen of 5-FU vs 5-FU+Intermediate Dose Folinic Acid in the Treatment of Advanced Colorectal Cancer. ANTICANCER RESEARCH. 12: 607-612, (1992). *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2657783C2 (ru) * 2013-09-30 2018-06-15 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Комбинированная терапия с использованием азабициклосоединения для ракового заболевания

Also Published As

Publication number Publication date
TWI295173B (ru) 2008-04-01
TW200503720A (en) 2005-02-01
DK1604991T3 (da) 2009-01-05
EP1604991A4 (en) 2006-05-03
PL1604991T3 (pl) 2009-02-27
US20170157131A1 (en) 2017-06-08
CA2518195A1 (en) 2004-09-23
MXPA05009781A (es) 2005-10-26
RU2005131839A (ru) 2006-02-10
CN101357134A (zh) 2009-02-04
SI1604991T1 (sl) 2009-02-28
ATE408408T1 (de) 2008-10-15
CY1108395T1 (el) 2014-02-12
DE602004016636D1 (de) 2008-10-30
US9814724B2 (en) 2017-11-14
WO2004081012A1 (ja) 2004-09-23
JP4610481B2 (ja) 2011-01-12
EP1604991A1 (en) 2005-12-14
JPWO2004081012A1 (ja) 2006-06-08
US20060116345A1 (en) 2006-06-01
KR100812693B1 (ko) 2008-03-13
CN1761665A (zh) 2006-04-19
BRPI0408372A (pt) 2006-03-21
NZ542150A (en) 2009-09-25
ES2312978T3 (es) 2009-03-01
PT1604991E (pt) 2008-10-27
AU2004220205A1 (en) 2004-09-23
US9611227B2 (en) 2017-04-04
KR20050106119A (ko) 2005-11-08
CA2518195C (en) 2009-07-07
EP1604991B1 (en) 2008-09-17
AU2004220205B2 (en) 2010-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9814724B2 (en) Antitumor effect potentiator and antitumor agent
ES2333348T3 (es) Combinaciones que comprenden epotilonas e inhibidores de la proteina tirosina quinasa y usos farmaceuticos de las mismas.
US20120157472A1 (en) Method for treating colorectal cancer
EP1757283B1 (en) Antitumor effect fortifier, antitumor agent and method of therapy for cancer
US20190231793A1 (en) Use of harringtonines in the treatment of breast cancer, in particular triple-negative breast cancer
JP2557303B2 (ja) 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤
RU2519199C2 (ru) Противоопухолевый агент, набор и способ лечения рака
EP1667719B1 (en) Treatment of gastrointestinal stromal tumors with imatinib and midostaurin
JP2003300888A (ja) 抗腫瘍効果増強剤