JP2003300888A - 抗腫瘍効果増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 式（１） 【化１】 で表されるトランス−ジアミンジクロロプラチナ（II）
又は式（２） 【化２】 で表されるトランス−ジアミンテトラクロロプラチナ
（IV）を有効成分とする５−フルオロウラシル系抗腫瘍
剤の抗腫瘍効果増強剤。 【効果】 トランスプラチン類は、単独では細胞増殖阻
害効果を有さないにもかかわらず、５−フルオロウラシ
ル系抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を顕著に増強する。従って、
トランスプラチン類と５−フルオロウラシル系抗腫瘍剤
とを組み合せた抗腫瘍剤は、優れた抗腫瘍効果を奏する
とともに安全性も高い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、５−フルオロウラ
シル系抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤、及びこれを用いた
抗腫瘍剤、又は抗腫瘍剤キットに関する。

【０００２】

【従来の技術】５−フルオロウラシル系抗腫瘍剤は、広
範囲の癌に対して有効であることから、広く使用されて
いる。そしてこの５−フルオロウラシル系抗腫瘍剤の抗
腫瘍効果を増強すべく種々の成分を配合又は併用するこ
とが行われている。このうち、シスプラチン（シス−ジ
アミンジクロロプラチナ（II）、シス−ＤＤＰ）は、５
−フルオロウラシル系抗腫瘍剤との併用により抗腫瘍効
果が増強されることが知られている。すなわち、インビ
トロの系でヒト卵巣癌から樹立したＡ２７８０細胞を用
いて、５−フルオロウラシル及びシスプラチンを、それ
ぞれ単剤では殆ど殺細胞活性を発揮しない濃度で併用す
ると殺細胞効果が大幅に増強されることが報告され［プ
ロシーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー
オブ サイエンス オブ ザ ユーエスエー、Vol.8
3、p8923、1986］、またインビボの系で吉田肉腫を用い
たラットの制癌実験で５−フルオロウラシルの抗腫瘍活
性がシスプラチンにより増強されることも報告されてい
る［キャンサー キモセラピー アンド ファーマコロ
ジー、Vol.32、p167、1993］。その作用メカニズムは、
シスプラチンがメチオニンの細胞内へのトランスポート
を阻害することにより細胞内のメチオニン量が欠乏する
ためメチオニンの生合成が誘導され、その生合成経路と
カップリングしている還元型葉酸の合成が亢進し細胞内
還元型葉酸プールが上昇する。結果、還元型葉酸と、チ
ミジル酸合成酵素と、５−フルオロウラシルの活性本態
である５−フルオロデオキシウリジンモノリン酸との三
者共有結合体が増加し、チミジル酸合成酵素の働きが抑
制されることによりＤＮＡ合成が阻害されるというもの
である。これを基に、５−フルオロウラシルをエフェク
ターとして用い、シスプラチンを主に５−フルオロウラ
シルのモジュレーターとした併用療法［癌と化学療法、
Vol.18、p403、1991］が試みられ、進行、再発消化器癌
をはじめ種々の固形癌の治療に幅広く使われるようにな
った［癌と化学療法、Vol.27、p832、2000、インベスチ
ゲーショナル ニュー ドラッグス、Vol.18、p315、20
00］。

【０００３】しかしながら、従来からの併用療法の主流
は、併用薬剤の両者をエフェクターとして用いているた
めそれぞれの薬剤を減量して併用する方法であり、より
強い効果を求める併用療法にすると副作用の加算が大き
くなり、治療を継続できず延命効果に寄与できない。５
−フルオロウラシルとシスプラチンの併用療法の場合で
もシスプラチン自身もエフェクターとしての直接作用が
あるため、５−フルオロウラシルの抗腫瘍効果を最大限
に発揮できる量を使用することができないと同時にシス
プラチン特有の腎毒性の出現により治療を中断せざるを
得ない。以上のような状況から、毒性が無く５−フルオ
ロウラシルのモジュレーターとしてだけの力を発揮でき
る物質が望まれる次第である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、５−フルオロウラシルのモジュレーター作用のみを
有する薬剤を用いて５−フルオロウラシル系抗腫瘍剤の
抗腫瘍効果を増強する手段を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、５
−フルオロウラシルのモジュレーターとしての間接作用
のみを持つ毒性の低い成分を見出すべく鋭意検討した結
果、腫瘍細胞に対する増殖抑制作用が弱いため抗腫瘍剤
としては用いられていないトランスプラチン類［ネーチ
ャー、Vol.234、p43、1971］に着目し、これらが５−フ
ルオロウラシルのモジュレーターとして働く間接作用の
みを有し、５−フルオロウラシル系抗腫瘍剤の抗腫瘍増
強剤として有用であることを見出し、本発明を完成し
た。

【０００６】すなわち、本発明は、式（１）

【０００７】

【化７】

【０００８】で表されるトランス−ジアミンジクロロプ
ラチナ（II）又は式（２）

【０００９】

【化８】

【００１０】で表されるトランス−ジアミンテトラクロ
ロプラチナ（IV）を有効成分とする５−フルオロウラシ
ル系抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤を提供するものであ
る。また本発明は、上記トランス−ジアミンジクロロプ
ラチナ（II）又はトランス−ジアミンテトラクロロプラ
チナ（IV）及び５−フルオロウラシル系抗腫瘍剤を含有
する抗腫瘍剤を提供するものである。さらに本発明は、
上記トランス−ジアミンジクロロプラチナ（II）又はト
ランス−ジアミンテトラクロロプラチナ（IV）と５−フ
ルオロウラシル系抗腫瘍剤とを別々の製剤として含有す
る抗腫瘍剤キットを提供するものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の抗腫瘍効果増強剤の有効
成分であるトランス−ジアミンジクロロプラチナ（II）
（トランスプラチン、トランス−ＤＤＰ）及びトランス
−ジアミンテトラクロロプラチナ（IV）（以下、これら
を合わせてトランスプラチン類という）は、抗腫瘍効果
が弱く抗腫瘍剤としては用いられていない［ネーチャ
ー、Vol.234、p43、1971］。このようにトランスプラチ
ン類が、それ自身抗腫瘍効果を有さないにもかかわら
ず、５−フルオロウラシル系抗腫瘍剤の抗腫瘍効果のみ
を増強させることは驚くべきことである。

【００１２】本発明において、５−フルオロウラシル系
抗腫瘍剤の種類は特に限定するものではないが、５−フ
ルオロウラシル又は体内で５−フルオロウラシルに代謝
されて抗腫瘍効果を発揮する化合物、例えばテガフー
ル、ユーエフティー（登録商標）、ティーエスワン（登
録商標）、ドキシフルリジン、カルモフール、カペシタ
ビン等又は５−フルオロデオキシウリジン及びその誘導
体等が例示され、これらのうち５−フルオロウラシル、
テガフール、ユーエフティー（登録商標）、ティーエス
ワン（登録商標）、カペシタビン等が好ましい。

【００１３】前記の如く、トランスプラチン類は５−フ
ルオロウラシル系抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤として作
用するのでトランスプラチン類を有効成分とする製剤を
調製して抗腫瘍効果増強剤とすることができる。また、
５−フルオロウラシル系抗腫瘍剤とトランスプラチン類
とを組み合せて抗腫瘍剤とすることもできる。さらに
は、トランスプラチン類と５−フルオロウラシル系抗腫
瘍剤とを別々の製剤とし、併用投与の形態（キット）と
してもよい。このような別々の製剤にする場合、別々の
投与形態（例えば経口剤と注射剤）でもよいし、同一の
投与形態でもよい。いずれの場合にも、５−フルオロウ
ラシル系抗腫瘍剤と、トランスプラチン類の配合比は、
５−フルオロウラシル系抗腫瘍剤１モルに対してトラン
スプラチン０．０００１〜１０モル量程度、特に０．０
０１〜１モル量程度とするのが好ましい。

【００１４】上記各製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製
剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、そ
の代表的なものとして注射剤（液剤、懸濁剤等）、錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。

【００１５】注射剤として調製される場合、液剤、乳剤
及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これらの形態に成形する際には、希釈剤として例
えば水、生理食塩水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンイソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。
なお、この場合等張性の溶液を調整するのに充分な量の
食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有
してもよく、また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。

【００１６】錠剤の形態に成形する際には、担体として
例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、
デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳
糖、カオリン、ペントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠
剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶錠、フィルムコーティング錠
あるいは二層錠、多層錠とすることができる。

【００１７】丸剤の形態に成形する際には、担体として
例えばブドウ糖、乳糖、デンプンカカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、ト
ラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナ
ラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態
に成形する際には、担体として例えばポリエチレングリ
コール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールの
エステル類、ゼラチン、半合成グリセライド、ウィテプ
ゾール（登録商標）等が使用できる。カプセル剤は常法
に従い通常有効成分を上記で例示した各種の担体と混合
して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して
調製される。さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有
してもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形
する際には、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフ
ィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコン、ペントナイト等を使用できる。

【００１８】本発明の医薬製剤中に含有されるトランス
プラチン類又はこれと５−フルオロウラシル系抗腫瘍剤
の合計量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択さ
れるが、通常医薬製剤中０．０１〜７０重量％とするの
がよい。

【００１９】上記医薬製剤の投与方法は特に制限は無
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の疾病の程度等に応じて決定される。例えば注射剤は
単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混
合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉
内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。錠剤、丸
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口
投与される。坐剤は直腸内投与される。

【００２０】上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常５−フルオロウラシル系抗腫瘍剤の量が１
日あたり体重１kgあたり約０．５〜２０mg程度とするの
がよく、この量に応じて本発明のトランスプラチン類の
投与量も決定される。本発明の医薬製剤は１日に１〜４
回に分けて投与することができる。

【００２１】

【実施例】薬理試験例及び参考例を挙げ本発明を具体的
に説明する。

【００２２】薬理試験例１ トランスプラチンによる５−フルオロウラシルのインビ
トロ抗腫瘍効果増強効果 細胞株：ヒト胃癌細胞株ＮＵＧＣ−３ 培地：ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ＦＣＳ（葉酸；１mg
／Ｌ，Ｌ−メチオニン；１５mg／Ｌ＝０．１mM）

【００２３】方法：細胞播種（５００細胞）し、１日培
養後、トランスプラチン次いで５−フルオロウラシルを
各３０分間各種濃度で接触させた。次いで薬剤無添加の
培地にて６日間培養した。クリスタルバイオレット染色
法により生細胞数をカウントし、細胞増殖阻害効果（阻
害率％）を表示した。

【００２４】結果：図１に示すように、トランスプラチ
ンは殆ど細胞増殖を阻害しないが、５−フルオロウラシ
ルのインビトロ抗腫瘍効果増強効果を示すことが判明し
た。

【００２５】参考例 シスプラチンによる５−フルオロウラシルのインビトロ
抗腫瘍効果増強効果 細胞株：ヒト胃癌細胞株ＮＵＧＣ−３ 培地：ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ＦＣＳ（葉酸；１mg
／Ｌ，Ｌ−メチオニン；１５mg／Ｌ＝０．１mM）

【００２６】方法：細胞播種（５００細胞）し、１日培
養後、シスプラチン次いで５−フルオロウラシルを各３
０分間各種濃度で接触させた。次いで薬剤無添加の培地
にて６日間培養した。クリスタルバイオレット染色法に
より生細胞数をカウントし、細胞増殖阻害効果（阻害率
％）を表示した。

【００２７】結果：図２に示すように、シスプラチン及
び５−フルオロウラシルはそれぞれ単独で細胞増殖阻害
効果を有し、それらを併用するとそれらの効果が増強さ
れることがわかる。

【００２８】 処方例１ トランス−ジアミンジクロロプラチナ（II） １０mg 乳糖 ２１０mg 結晶セルロース ７７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg １カプセル当たり ３００mg 定法により、上記配合割合でカプセル剤を調製した。

【００２９】 処方例２ トランス−ジアミンジクロロプラチナ（IV） ２０mg 乳糖 ５００mg コーンスターチ ４７０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０mg 顆粒剤 １０００mg 定法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。

【００３０】 処方例３ トランス−ジアミンジクロロプラチナ（II） ５０mg 乳糖 ５００mg コーンスターチ ４４０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０mg 細粒剤 １０００mg 定法により、上記配合割合で細粒剤を調製した。

【００３１】 処方例４ トランス−ジアミンジクロロプラチナ（II） ５０mg 乳糖 ９０mg 結晶セルロース ３０mg ステアリン酸マグネシウム ２mg タルク ３mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０mg １錠当たり １８５mg 定法により、上記配合割合で錠剤を調製した。

【００３２】 処方例５ トランス−ジアミンジクロロプラチナ（II） ２０mg 注射用蒸留水 適量 １アンプル当たり ５mL 定法により、上記配合割合で注射剤を調製した。

【００３３】 処方例６ ５−フルオロウラシル ２４０mg トランス−ジアミンジクロロプラチナ（II） ５０mg 乳糖 ３００mg コーンスターチ ３００mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０mg １包当たり ９００mg 定法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。

【００３４】 処方例７ ５−フルオロウラシル ２４０mg トランス−ジアミンジクロロプラチナ（IV） ５０mg 乳糖 １００mg 結晶セルロース ５７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg １カプセル当たり ４５０mg 定法により、上記配合割合でカプセル剤を調製した。

【００３５】 処方例８ テガフール ５０mg トランス−ジアミンジクロロプラチナ（II） ５mg 乳糖 ５３mg 結晶セルロース １５mg ステアリン酸マグネシウム ３mg コーンスターチ １４mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０mg １錠当たり １５０mg 定法により、上記配合割合で錠剤を調製した。

【００３６】 処方例９ テガフール ２００mg トランス−ジアミンジクロロプラチナ（II） １０mg 注射用蒸留水 適量 １アンプル当たり ５mL 定法により、上記配合割合で注射剤を調製した。

【００３７】 処方例１０ ５−フルオロウラシル ２００mg トランス−ジアミンジクロロプラチナ（II） １０mg ウィテプゾール（登録商標）Ｗ−３５ ７９０mg １個当たり １０００mg 定法により、上記配合割合で坐剤を調製した。

【００３８】 キット例１ ティーエスワン（登録商標）カプセル２５mg １カプセル 上記処方例１ １カプセル

【００３９】 キット例２ ユーエフティ（登録商標）カプセル １カプセル 上記処方例５ １アンプル

【００４０】

【発明の効果】トランスプラチン類は、単独では細胞増
殖阻害効果を有さないにもかかわらず、５−フルオロウ
ラシル系抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を顕著に増強する。従っ
て、トランスプラチン類と５−フルオロウラシル系抗腫
瘍剤とを組み合せた抗腫瘍剤は、優れた抗腫瘍効果を奏
するとともに安全性も高い。

【図面の簡単な説明】

【図１】トランスプラチンによる５−フルオロウラシル
の抗腫瘍効果増強効果を示す図である。

【図２】シスプラチンによる５−フルオロウラシルの抗
腫瘍効果増強効果を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 白坂 哲彦 埼玉県飯能市美杉台４−31−２ (72)発明者 杉村 隆 東京都武蔵野市吉祥寺東町３−13−７ (72)発明者 田口 鐵男 大阪府吹田市山田西３−８−６ (72)発明者 矢野 伸吾 埼玉県川越市伊勢原町５−５−３−２− 605 (72)発明者 島本 雄司 埼玉県飯能市美杉台４−27−10 (72)発明者 内田 淳二 埼玉県入間市大字下藤沢1269−１−104 (72)発明者 小武内 尚 埼玉県入間市久保稲荷５−９−10−503 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC43 MA02 MA04 NA05 NA06 NA07 ZB26

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 で表されるトランス−ジアミンジクロロプラチナ（II）
   又は式（２） 【化２】 で表されるトランス−ジアミンテトラクロロプラチナ
   （IV）を有効成分とする５−フルオロウラシル系抗腫瘍
   剤の抗腫瘍効果増強剤。
2. 【請求項２】 式（１） 【化３】 で表されるトランス−ジアミンジクロロプラチナ（II）
   又は式（２） 【化４】 で表されるトランス−ジアミンテトラクロロプラチナ
   （IV）及び５−フルオロウラシル系抗腫瘍剤を含有する
   抗腫瘍剤。
3. 【請求項３】 式（１） 【化５】 で表されるトランス−ジアミンジクロロプラチナ（II）
   又は式（２） 【化６】 で表されるトランス−ジアミンテトラクロロプラチナ
   （IV）と５−フルオロウラシル系抗腫瘍剤とを別々の製
   剤として含有する抗腫瘍剤キット。