JPS6231689B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗悪性腫瘍効果増強剤に関するもので
ある。 癌化学療法に関する研究は従来より広範囲な分
野において行われているが、核酸代謝制御をねら
いとする癌の化学療法は1940年代後半より始ま
り、核酸代謝抑制剤として先ず６−メルカプトプ
リンが合成され、次いで５−フルオロウラシルが
見い出された。 ５−フルオロウラシルは1957年ダシンスキーに
よつて合成され、ハイデルベルガーらによりその
抗腫瘍活性が見い出されて以来、広い抗腫瘍スペ
クトルをもち、特に腺癌に優れた効果をもつこと
から現在臨床で最も広く用いられている抗悪性腫
瘍剤の１つである。５−フルオロウラシルは核酸
関連代謝拮抗物質の代表的な化合物であることか
ら、これを基本骨格とする化合物の研究開発は現
在もなお活発に行われており、最近では２，３の
優れた化合物の報告がなされている。例えば、ソ
連で開発された１−（２−テトラヒドロフリル）−
５−フルオロウラシルは、いわゆる５−フルオロ
ウラシルのマスクド タイプ（masked type）
であり、生体内で徐々に５−フルオロウラシルに
変換するため、５−フルオロウラシルを投与した
場合にみられるような直接的な毒性がほとんどな
く、経口投与が可能な抗悪性腫瘍剤として、我国
においてその治療方法が確立された。しかしなが
ら、その反面、効果は５−フルオロウラシルより
も若干劣るといわれており、抗腫瘍効果と副作用
のバランスの上で、さらに優れた５−フルオロウ
ラシル誘導体の開発が望まれている。 １−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシルは前記のように直接的副作用、例えば経
口投与した場合の消化器系への影響が軽減された
点でその存在意義は大であるが、残された問題と
してはいかにして抗腫瘍効果を高めるかにあろう
と思われる。一般に５−フルオロウラシルを基本
骨格とする誘導体は、生体内で５−フルオロウラ
シルに変換することによりその抗腫瘍効果が発現
されるといわれているが、これが充分な効果を発
揮し得ない理由の１つは変換された５−フルオロ
ウラシルが、さらに分解、不活性化されてしまう
ためにあると考えられる。ちなみに５−フルオロ
ウラシルを静脈内投与した場合の血中半減期は約
15〜20分といわれている。一方、下山らによれば
５−フルオロウラシルのような代謝拮抗物質の効
果発現の作用機序である殺細胞様式は、時間依存
性であり、腫瘍組織内において一定レベルの濃度
を長時間持続するのが望ましいとされている。こ
のような点から、５−フルオロウラシル類の抗腫
瘍効果を高めるには生体内で変換された５−フル
オロウラシルの分解、不活性化を減ずる必要があ
り、望ましくはこの現象が正常組織よりも腫瘍組
織においてより特異的なものであれば好ましいと
考えられる。以上の観点より、本発明者は鋭意研
究を重ねた結果、５−フルオロウラシル類にウラ
シルを配合することにより所期の目的が達成され
得ることを見い出し先に特許出願をした。 本発明者は前記発明に引続き、５−フルオロウ
ラシル類の抗腫瘍効果を高めた抗腫瘍剤を得るべ
く更に研究を重ねた結果、５−フルオロウラシル
−Ｏ−β−Ｄ−グルグロナイドに対して特定の化
合物を使用することにより、この目的が達成され
得ることを見い出し、本発明を完成するに至つ
た。 即ち本発明は、ウラシル及びシトシンの中から
選ばれた少なくとも一種のウラシル類を有効成分
として含有し、５−フルオロウラシル−Ｏ−β−
Ｄ−グルクロナイドの有する抗悪性腫瘍効果を増
強させることを特徴とする抗悪性腫瘍効果増強剤
に係る。 本発明によれば、ウラシル類自体には抗腫瘍効
果はほとんど認められないが、これと５−フルオ
ロウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルクロナイドとを併
用することによつて抗腫瘍効果が著しく増大し、
治療係数も著しく増大する。 本発明で使用される５−フルオロウラシル−Ｏ
−β−Ｄ−グルクロナイドは例えば特開昭53−
56677号に記載されている公知化合物である。本
発明で使用されるウラシル及びシトシンも公知化
合物であり、これらは単独或いは併用して用いる
ことができる。 本発明の抗悪性腫瘍効果増強剤に於いて５−フ
ルオロウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルクロナイドと
ウラシル類との使用割合は、一般には前者１モル
に対して後者を0.5〜20モル好ましくは0.5〜２モ
ル用いるのがよい。 本発明では５−フルオロウラシル−Ｏ−β−Ｄ
−グルクロナイドとウラシル類とをそれぞれ別個
に投与することもできるが、両者を予め配合して
おきこれらを配合剤として投与することもでき
る。本発明に係る抗悪性腫瘍効果増強剤又はその
配合剤である抗悪性腫瘍剤の投与単位形態として
は各種の形態を治療目的に応じて選択でき、例え
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、注射
剤、坐剤等の非経口剤等を挙げることができる。
斯かる投与単位形態に成形するに際しては、担体
としてこの分野で従来公知のものが使用され、こ
の分野で慣用されている手段に従つて製造され
る。斯かる種々の投与単位形態中に配合されるべ
き５−フルオロウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルクロ
ナイドの量は、一般に経口剤では10〜200mg、注
射剤では50〜1000mg、坐剤では250〜1000mgが望
ましい。また１日当りの投与量は実際の臨床用量
および基礎的効力実験から１日当り、５−フルオ
ロウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルクロナイドとして
一般的には経口剤では20〜2000mg、注射剤では20
〜2000mg、坐剤では250〜2000mgであるのが望ま
しい。 次に本発明の抗腫瘍剤の代表的な処方例を掲げ
る。 処方例 １ ５−フルオロウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルクロ
ナイド 100mg ウラシル 350mg 乳 糖 500mg トウモロコシデンプン 40mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg １包当り1000mg 上記配合割合で顆粒剤を調製する。 処方例 ２ ５−フルオロウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルクロ
ナイド 50mg シトシン 100mg 乳 糖 120mg 結晶セルロース 27mg ステアリン酸マグネシウム ３mg １カプセル当り300mg 上記配合割合でカプセル剤を調製する。 処方例 ３ ５−フルオロウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルクロ
ナイド 20mg シトシン 130mg 乳 糖 20mg 結晶セルロース 40mg ステアリン酸マグネシウム ２mg タルク ３mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg １錠当り225mg 上記配合割合を調製する。 処方例 ４ ５−フルオロウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルクロ
ナイド 200mg ウラシル 35mg 水酸化ナトリウム 37.5mg 塩化ナトリウム 120mg 注射用蒸留水 適量 １アンプル当り20ml 上記配合割合で注射剤を調製する。 処方例 ５ ５−フルオロウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルクロ
ナイド 750mg ウラシル 300mg ウイテプゾールＷ−35 950mg １個当り2000mg 上記配合割合で坐剤を調製する。 次に本発明抗腫瘍剤のマウスにおける急性毒性
試験、抗腫瘍効果を示す。 (1) 急性毒性試験 体重22±１ｇのICR系雄性マウスを１群５匹
として実験に使用した。使用薬剤は後記第１表
に示す割合で各投与量とも５−フルオロウラシ
ル−Ｏ−β−Ｄ−グルクロナイドは２ml／100
ｇマウス体重となるように生理食塩液に用時溶
解し、ウラシルおよびシトシンは１ml／100ｇ
マウス体重となるように５％アラビアゴム溶液
に懸濁し、それぞれ静脈内投与（５−フルオロ
ウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルクロナイド）およ
び経口投与（ウラシルあるいはシトシン）し
た。試験開始より３週間にわたつて一般中毒症
状、体重および死亡の有無を連日観察した。そ
の結果は第１表のとおりであり、その値は５−
フルオロウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルクロナイ
ドの量（mg／Kg）で表わした。 (2) 抗腫瘍試験 ザルコーマ180腫瘍細胞２×10⁶個をICR系雄
性マウス（１群６匹）の背部皮下に接種した。
腫瘍細胞接種24時間後から後記第１表に示す割
合で各投与量とも５−フルオロウラシル−Ｏ−
β−Ｄ−グルクロナイドは２ml／100ｇマウス
体重となるように生理食塩液に用時溶解し、ウ
ラシルおよびシトシンは１ml／100ｇマウス体
重となるように５％アラビアゴム溶液に懸濁
し、それぞれ１日１回連続７日間静脈内投与
（５−フルオロウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルク
ロナイド）および経口投与（ウラシルあるいは
シトシン）した。投与量は各薬剤とも4doseを
設定した。腫瘍細胞接種後10日目に腫瘍を摘出
し、その重量を測定して薬剤投与群（Ｔ）と対
照群（Ｃ）との平均腫瘍重量比（Ｔ／Ｃ）を求
め、投与量と効果（Ｔ／Ｃ）の用量−反応曲線
から50％腫瘍抑制を示す用量（ED₅₀）を求め
た。その結果は第１表のとおりであり、その値
は５−フルオロウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルク
ロナイドの量（mg／Kg）で表わした。 【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ウラシル及びシトシンの中から選ばれた少な
   くとも一種のウラシル類を有効成分として含有
   し、５−フルオロウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルク
   ロナイドの有する抗悪性腫瘍効果を増強させるこ
   とを特徴とする抗悪性腫瘍効果増強剤。