JPS6213924B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗腫瘍組成物に関する。 癌化学療法に関する研究は従来より広範囲な分
野において行われているが、核酸代謝制御をねら
いとする癌の化学療法は1940年代後半より始ま
り、核酸代謝抑制剤として先ず６−メルカプトプ
リンが合成され、次いで５−フルオロウラシルが
見い出された。 ５−フルオロウラシルは1957年ダシンスキーに
よつて合成され、ハイデルベルガーらによりその
抗腫瘍活性が見い出されて以来、広い抗腫瘍スペ
クトルをもち、特に腺癌に優れた効果をもつこと
から現在臨床で最も広く用いられている抗腫瘍剤
の１つである。５−フルオロウラシルは核酸関連
代謝拮抗物質の代表的な化合物であることから、
これを基本骨格とする化合物の研究開発は現在も
なお活発に行なわれている。 本発明者も抗腫瘍効果の大なる抗腫瘍剤の開発
について鋭意検討し、その結果５−フルオロウラ
シル類１モルに抗腫瘍効果を全く有しないウラシ
ルを0.02〜10モル配合した時に、ウラシルが５−
フルオロウラシル類の抗腫瘍効果を増強し、治療
係数（LD₅₀／ED₅₀）が顕著に増大することを見い
出し特許出願（特願昭52−39341号、特願昭53−
14676号）した。 本発明者は上記の場合において５−フルオロウ
ラシル類に対するウラシルの配合量を更に増大さ
せた場合、１回の投与量は多量となり物理的にも
また生理的にも投与が困難となり、またウラシル
の配合量を大きくするにつれてLD₅₀値が小さく
なる傾向がありその毒性が高まることにより、５
−フルオロウラシル類に対するウラシルの配合量
は10倍モルまでが限界であろうと考えた。 しかしウラシルの配合量を更に大きくした実験
を偶々行つたところ、５−フルオロウラシル類に
対してウラシルを10モル以下配合した場合に比
し、その抗腫瘍増強作用が一層顕著に増大される
ことを見い出し、従つて有効成分である５−フル
オロウラシル類の投与量を減少しても優れた抗腫
瘍効果が得られ、配合剤全体としても投与量を少
なくすることができることを発見した。しかも上
記のように５−フルオロウラシル類の投与量を少
なくできることにより、本発明の配合剤を動物に
投与してその体重増減を調べる毒性試験において
も更に一層毒性が低減されることを見い出した。 斯かる事実は一般に腫瘍細胞に特異的に作用す
る抗腫瘍剤は存在せず、抗腫瘍効果の発現と同時
に副作用の発現も避け得ず、投与量を減少させた
場合には副作用も減少するが抗腫瘍効果も低減す
るという従来の抗腫瘍剤からは全く想到され得な
いものである。 即ち本発明はウラシル又はその塩類に一般式 （式中R₁及びR₂は同一又は相異なつて水素原子、
テトラヒドロフリル基、アルコキシメチル基又は
アルキルカルバモイル基を示す）で表わされる化
合物から選ばれた少なくとも１種の５−フルオロ
ウラシル類をウラシル又はその塩類１モルに対し
0.1モル未満の微量配合したことを特徴とする抗
腫瘍組成物に係る。 本発明で使用されるウラシルの塩類としては薬
理学的に許容される各種の塩類が含まれ、その代
表的なものはたとえばアルカリ金属塩特にナトリ
ウム塩、カリウム塩等である。 本発明で用いられる５−フルオロウラシル類は
前記一般式(1)で表わされる化合物であり、一般式
(1)のR₁、R₂におけるアルコキシメチル基として
は炭素数２〜６のものが好ましく、例えばメトキ
シメチル、エトキシメチル、ブトキシメチル、ヘ
キシルオキシメチル等を例示できる。またアルキ
ルカルバモイル基としては炭素数２〜10のものが
好ましく、例えばメチルカルバモイル、イソプロ
ピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ヘキシ
ルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、
オクチルカルバモイル等を例示できる。斯かる一
般式(1)の化合物の代表例としては次のような化合
物が挙げられる。 ５−フルオロウラシル（化合物１） １−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシル（化合物２） １・３−ビス（２−テトラヒドロフリル）−５
−フルオロウラシル（化合物３） １−ｎ−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロ
ウラシル（化合物４） １−エトキシメチル−５−フルオロウラシル
（化合物５） ３−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシル（化合物６） これら化合物１〜６は公知の方法に従つて製造
される。例えば化合物１は特公昭36−3873号に、
化合物２は特公昭49−10510号に、化合物３は特
開昭50−50384号に、化合物４は特開昭50−
148365号に、化合物５は特開昭50−37787号に、
化合物６は特開昭52−68189号にその製造法が記
載されている。 本発明の抗腫瘍組成物においてウラシル又はそ
の塩類と５−フルオロウラシル類との配合割合は
ウラシルの塩類及び５−フルオロウラシル類の種
類に応じて異なり一概には言えないが、一般には
前者１モルに対し後者を0.1モル未満の微量を配
合する必要があり、通常前者１モルに対し後者を
0.01モル以上0.1モル未満配合するのが良い。 本発明においては上記のようにウラシル又はそ
の塩類１モルに対し５−フルオロウラシル類を
0.1モル未満の微量を配合することにより、５−
フルオロウラシル類の有する抗腫瘍効果を、該５
−フルオロウラシル類を本発明より多量に配合し
た場合に比し更に一層顕著に増強することが可能
となり、従つて本発明の抗腫瘍剤では有効成分で
ある５−フルオロウラシル類の投与量を減少する
ことができ、しかも斯かる５−フルオロウラシル
類の投与量減少に伴い被験動物の体重変化による
毒性試験においても一層毒性が低減されるという
極めて顕著な効果が奏される。 本発明ではウラシル又はその塩類と５−フルオ
ロウラシル類の両者を予め配合しておき、これら
を同時に投与することもできるが、それぞれ別個
の投与形態にして投与することもできる。本発明
に係る抗腫瘍剤の投与単位形態としては各種の形
態を治療目的に応じて選択でき、例えば錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤等の経口用剤、注射剤、坐剤等
の非経口用剤等を挙げることができる。 斯かる投与単位形態に成形するに際しては、担
体としてこの分野で従来公知のものが使用され、
この分野で慣用されている手段に従つて製造され
る。斯かる種々の投与単位形態中に配合されるべ
き５−フルオロウラシル類の量は５−フルオロウ
ラシル類とウラシル及びその塩類の種類に応じて
異なり特に限定することはできないが、一般に経
口用剤では約１〜100mg、注射剤では約１〜250
mg、坐剤では約５〜400mgが望ましい。また１日
当りの投与量も５−フルオロウラシル類とウラシ
ル及びその塩類の種類に応じて異なり特に限定す
ることはできないが、通常臨床用量は１日当り５
−フルオロウラシル類として経口用剤では約１〜
400mg、注射剤では約１〜1000mg、坐剤では約５
〜1000mg程度とするのが良い。本発明の抗腫瘍剤
はその抗腫瘍効果が、５−フルオロウラシル類単
独のもの及び５−フルオロウラシル類を本発明よ
りも多量に配合したものに比し著しく大であるた
め、該単独及び高配合のものに比しその投与量を
少なくすることができ、例えば後記する抗腫瘍効
果を示す表からも明らかなように、同一の抗腫瘍
効果を得るために本発明の抗腫瘍剤は５−フルオ
ロウラシル類単独のものに比し約1/5〜1/10の投
与量で良く、また５−フルオロウラシル類を多量
配合したものに比し約1/2、場合によつてはそれ
以下の投与量とすることができるという顕著な効
果を奏する。 次に本発明の抗腫瘍剤の代表的な処方例を掲げ
る。 処方例 １ 化合物２ 50mg ウラシル 340mg 乳 糖 570mg コーンスターチ 30mgヒドロキシプロピルセルロース 10mg １包当り 1000mg 上記割合で顆粒剤を調製する。 処方例 ２ 化合物３ 50mg ウラシル 450mg 乳 糖 62mg ステアリン酸マグネシウム 18mg タルク ８mgヒドロキシプロピルメチルセルロース 12mg １錠当り 600mg 上記配合割合で錠剤を調製する。 処方例 ３ 化合物５ 25mg ウラシル 350mg 乳 糖 120mg 結晶セルロース 72mgステアリン酸マグネシウム 33mg １カプセル当り 600mg 上記配合割合でカプセル剤を調製する。 処方例 ４ 化合物６ 20mg ウラシル 450mg 乳 糖 172mgステアリン酸マグネシウム 58mg １カプセル当り 700mg 上記配合割合でカプセル剤を調製する。 処方例 ５ 化合物４ 50mg ウラシル 330mg 乳 糖 510mg コーンスターチ 100mgヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg １包当り 1000mg 上記配合割合で顆粒剤を調製する。 処方例 ６ 化合物３ 150mg ウラシルナトリウム塩 900mgウイテプゾールＷ−35 950mg １個当り 2000mg 上記配合割合で坐剤を調製する。 次に本発明抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果を実験例
により示す。 実験例 本発明の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果についてザルコ
ーマ180およびAH130を用い検討した。各腫瘍細
胞10⁶個をザルコーマ180ではICRマウス（１群６
匹）の、またAH130ではドンリユウ系ラツト
（１群６匹）の背部皮下に移植した。腫瘍細胞移
植24時間後から下記に示す割合で５−フルオロウ
ラシル類とウラシルまたはその塩類とを配合した
ものを５％アラビアゴム水溶液に溶解または懸濁
し、１日１回連続７日間経口投与した。腫瘍細胞
移植後10日目に腫瘍を摘出し、その重量を測定し
て薬剤投与群と対照群の平均腫瘍重量比から腫瘍
増殖抑制率を求めた。一方、実験前後、即ち腫瘍
細胞移植前および腫瘍摘出後の各群の平均体重を
対照群のそれと比較し、平均体重の増加度をもつ
て薬剤投与群の毒性の指標とした。対照群は薬剤
のみを除いて上記同様に実験した。結果を第１〜
６表に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 表から明らかなように本発明の抗腫瘍組成物は
５−フルオロウラシル類の各単独の場合及び本発
明よりも５−フルオロウラシル類を多量に配合し
たものに比し格別顕著な効果を奏する。即ち化合
物２〜５においては本発明の抗腫瘍剤はウラシル
を配合しない各単独化合物に比し同等の抗腫瘍効
果（腫瘍増殖抑制率）を得るのに約1/10の投与量
で良く、化合物１及び６においても約1/5〜1/8の
投与量で同等の抗腫瘍効果が得られる。また本発
明の抗腫瘍組成物は、ウラシル１モルに対して５
−フルオロウラシル類を0.1モル以上配合した高
配合型組成物に対しても同等の抗腫瘍効果を得る
ために約1/2、場合によつてはそれより少ない投
与量で良いことが表より明らかである。即ちこれ
を具体的に示せば例えば第１表のウラシル１モル
に対して化合物３を0.1モル配合した高配合組成
物はこれを32mg／Kg投与したときにザルコーマ
180に対して66％、AH130に対して78％の腫瘍増
殖抑制率を示すのに対し、本発明のウラシル１モ
ルに対して化合物３を0.01〜0.08モル配合した低
配合組成物は1/2の投与量である16mg／Kgで両腫
瘍に対してそれぞれ67〜84％及び67〜85％という
更に優れた抗腫瘍効果を発揮する。また本発明の
抗腫瘍効果を化合物３単独投与した場合と比較す
ると、同等の抗腫瘍効果である68％の腫瘍増殖抑
制率を得るためには化合物３単独では150mg／Kg
を投与する必要があるのに対し、本発明の抗腫瘍
剤では上記のように16mg／Kgの投与量で十分であ
り約1/10という極めて低い投与量で十分である。
斯かる本発明抗腫瘍剤の優れた効果が他の化合物
においても同様に奏されることは第１〜６表に明
らかに示されている。 また本発明抗腫瘍剤を投与した被験動物の平均
体重は、各５−フルオロウラシル類を単独投与し
た場合とほぼ同等であり、これを５−フルオロウ
ラシル類高配合型組成物を投与した場合に比較す
ると、その平均体重は増加しており、従つて毒性
において従来のものに比し同等若しくは改善され
ていることがわかる。 以上の通り本発明の抗腫瘍組成物はウラシル又
はその塩類に５−フルオロウラシル類を微量配合
したことにより、従来のものに比し５−フルオロ
ウラシル類の極めて顕著なる抗腫瘍効果の増強が
可能となり、５−フルオロウラシル類の低投与範
囲で優れた抗腫瘍効果が奏され、またその際にみ
られる毒性も従来のものに比し改善されるという
格別顕著な効果を発揮するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ウラシル又はその塩類に一般式 （式中R₁及びR₂は同一又は相異なつて水素原子、
   テトラヒドロフリル基、アルコキシメチル基又は
   アルキルカルバモイル基を示す）で表わされる化
   合物から選ばれた少なくとも１種の５−フルオロ
   ウラシル類をウラシル又はその塩類１モルに対し
   0.1モル未満の微量配合したことを特徴とする抗
   腫瘍組成物。 ２ R₁及びR₂が同一又は相異なつて水素原子、
   テトラヒドロフリル基、炭素数２〜６のアルコキ
   シメチル基又は炭素数２〜10のアルキルカルバモ
   イル基である特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍
   組成物。 ３ ５−フルオロウラシル類が５−フルオロウラ
   シル、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フル
   オロウラシル、１・３−ビス（２−テトラヒドロ
   フリル）−５−フルオロウラシル、１−ｎ−ヘキ
   シルカルバモイル−５−フルオロウラシル、１−
   エトキシメチル−５−フルオロウラシル又は３−
   （２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシ
   ルである特許請求の範囲第２項記載の抗腫瘍組成
   物。