JP2688057B2 - 抗腺がん剤 - Google Patents
抗腺がん剤Info
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- JP2688057B2 JP2688057B2 JP63031681A JP3168188A JP2688057B2 JP 2688057 B2 JP2688057 B2 JP 2688057B2 JP 63031681 A JP63031681 A JP 63031681A JP 3168188 A JP3168188 A JP 3168188A JP 2688057 B2 JP2688057 B2 JP 2688057B2
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- JP
- Japan
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- adenocarcinoma
- bvdu
- bromovinyl
- fluorouracil
- component
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明は抗腺がん剤に関する。さらに詳しくは、本発
明は公知の抗腫瘍剤と活性増強剤の組み合わせをベース
とする、腺がん腫瘍に対し活性を示す抗腺がん剤に関す
る。
明は公知の抗腫瘍剤と活性増強剤の組み合わせをベース
とする、腺がん腫瘍に対し活性を示す抗腺がん剤に関す
る。
（発明の背景） 化合物５−フルオロウラシル（短縮名FU）は種々のが
ん、とくに胸部および胃腸管における腺がんの治療に用
いられている公知の抗腫瘍剤である。しかし、FUに関す
る活性域と毒性域の境界は非常に狭く、加えてFUは肝臓
中で急速に分解される。
ん、とくに胸部および胃腸管における腺がんの治療に用
いられている公知の抗腫瘍剤である。しかし、FUに関す
る活性域と毒性域の境界は非常に狭く、加えてFUは肝臓
中で急速に分解される。
ある国では、FUに代えてフトラフル（ftorafur）（短
縮名FT）、すなわちN1−（２′−テトラヒドロフリル）
−５−フルロオウラシルを用いている。フトラフルはヒ
ト体内でFUにゆっくりと変換されるので、FUに比して活
性が小さく、また毒性が低い。それにもかかわらず、フ
トラフルに関する活性域と毒性域の境界は狭く、このた
め、この点で広範な境界域を有する薬剤を混合する必要
がある。
縮名FT）、すなわちN1−（２′−テトラヒドロフリル）
−５−フルロオウラシルを用いている。フトラフルはヒ
ト体内でFUにゆっくりと変換されるので、FUに比して活
性が小さく、また毒性が低い。それにもかかわらず、フ
トラフルに関する活性域と毒性域の境界は狭く、このた
め、この点で広範な境界域を有する薬剤を混合する必要
がある。
（発明の概要） 上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果、本発明者
らは化合物FUまたはFTを（Ｅ）−５−（２−ブロモビニ
ル）−２′−デオキシウリジン（短縮名BVDU）と合する
ことにより対応する毒性増加を起こすことなくかかる化
合物の抗腺がん腫瘍活性を増強できることを見出した。
らは化合物FUまたはFTを（Ｅ）−５−（２−ブロモビニ
ル）−２′−デオキシウリジン（短縮名BVDU）と合する
ことにより対応する毒性増加を起こすことなくかかる化
合物の抗腺がん腫瘍活性を増強できることを見出した。
（発明の詳説） BVDUは効果的で選択的な活性を示す抗ウイルス剤であ
り、特にヘルペス・シンプレックス・ウイルス・タイプ
１（herpes・simplex・virus・type1）、バリセラー・
ゾスター・ウイルス（vricella・zoster・virus）およ
びエプスティン−バル・ウイルス（Epstein−Ball・vir
us）を原因とする感染症に対し活性である。BVDUはヒト
体内（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル（短縮
名BVU）に急速に変換され、これは比較的長期間流血中
に残存する。BVU自体はウイルスの複製に対し不活性で
あるが、FUまたはFTの抗腫瘍活性の増強に寄与するので
ある。
り、特にヘルペス・シンプレックス・ウイルス・タイプ
１（herpes・simplex・virus・type1）、バリセラー・
ゾスター・ウイルス（vricella・zoster・virus）およ
びエプスティン−バル・ウイルス（Epstein−Ball・vir
us）を原因とする感染症に対し活性である。BVDUはヒト
体内（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル（短縮
名BVU）に急速に変換され、これは比較的長期間流血中
に残存する。BVU自体はウイルスの複製に対し不活性で
あるが、FUまたはFTの抗腫瘍活性の増強に寄与するので
ある。
BVDUをFUまたはFTに合すると、腺がんに対する抗腫瘍
活性は著しく増強される一方、FU/FTの毒性はほんのわ
ずかしか増加しない。これは、FU/FTの有用な境界域の
著しい拡大と治療インデックスの著しい増加がなされた
ことを意味する。実際にはBVUがこの増強に寄与するの
であるから、BVU並びにヒト体内でBVUに変換しうるBVDU
以外の物質をFU/FTと組み合わせれば、同様な効果が得
られる。すなわち、ヒトにおける腺がんの有効な制御が
得られるのである。
活性は著しく増強される一方、FU/FTの毒性はほんのわ
ずかしか増加しない。これは、FU/FTの有用な境界域の
著しい拡大と治療インデックスの著しい増加がなされた
ことを意味する。実際にはBVUがこの増強に寄与するの
であるから、BVU並びにヒト体内でBVUに変換しうるBVDU
以外の物質をFU/FTと組み合わせれば、同様な効果が得
られる。すなわち、ヒトにおける腺がんの有効な制御が
得られるのである。
なお、マウスの白血病に対するFUの活性がBVUによっ
て増大することは公知である〔キャンサー・リサーチ
（Cancer Research）46巻1094〜1101頁1986年〕。しか
し、デスグランス（Desgranges）らが行ったテストによ
れば、FUの毒性もまたBVUによって増大しているのであ
る。したがってこのテストデータから、対応する毒性を
増加させることなくFU/FTの抗腺がん活性を増強できる
などとは、全く予測することはできない。
て増大することは公知である〔キャンサー・リサーチ
（Cancer Research）46巻1094〜1101頁1986年〕。しか
し、デスグランス（Desgranges）らが行ったテストによ
れば、FUの毒性もまたBVUによって増大しているのであ
る。したがってこのテストデータから、対応する毒性を
増加させることなくFU/FTの抗腺がん活性を増強できる
などとは、全く予測することはできない。
本発明の薬剤はFU/FTをBVU（またはBVUの前躯体、と
くにBVDU）と組み合わせてなる単一形態の治療用組成物
とできるが、投与時に組み合わせる別々の２つの形態の
組成物、すなわちFU/FT含有組成物とBVU（またはBVUの
前躯体、とくにBVDU）含有組成物からなることもでき
る。本発明の組成物は懸濁液、溶液等の形態とでき、経
口または非経口投与に使用することができる。該組成物
は、活性成分を不活性な医薬上許容される賦形剤、例え
ば水性または非水性溶媒と、安定化剤、乳化剤、添加剤
等と共に混合することで製造できる。組成物中の活性成
分濃度はその投与経路に依存するが、0.1〜100％と変化
させることができる。FU/FT:BVU（またBVUの前躯体、と
くにBVDU）の比率は1:1〜1:100とすることができる。さ
らに、活性成分の１日当たりの投与量は0.1〜100mg/体
重1kgとすることができる。
くにBVDU）と組み合わせてなる単一形態の治療用組成物
とできるが、投与時に組み合わせる別々の２つの形態の
組成物、すなわちFU/FT含有組成物とBVU（またはBVUの
前躯体、とくにBVDU）含有組成物からなることもでき
る。本発明の組成物は懸濁液、溶液等の形態とでき、経
口または非経口投与に使用することができる。該組成物
は、活性成分を不活性な医薬上許容される賦形剤、例え
ば水性または非水性溶媒と、安定化剤、乳化剤、添加剤
等と共に混合することで製造できる。組成物中の活性成
分濃度はその投与経路に依存するが、0.1〜100％と変化
させることができる。FU/FT:BVU（またBVUの前躯体、と
くにBVDU）の比率は1:1〜1:100とすることができる。さ
らに、活性成分の１日当たりの投与量は0.1〜100mg/体
重1kgとすることができる。
（実施例） つぎに実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明す
るが、これに限定されるものではない。また、実施例２
の結果をグラフとして示す第１図について触れる。用い
た短縮名は前記したものである。
るが、これに限定されるものではない。また、実施例２
の結果をグラフとして示す第１図について触れる。用い
た短縮名は前記したものである。
実施例に用いた化合物をFUおよびFTは市販のもので、
化合物BVDUはジョーンズら〔Jones et al.,テトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Letters）4415〜4418頁1
979年〕開示の方法で合成したものである。
化合物BVDUはジョーンズら〔Jones et al.,テトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Letters）4415〜4418頁1
979年〕開示の方法で合成したものである。
実施例１ FU−BVDU 体重21〜23gの雄性BDF1−マウス６匹からなる群に、
腺がんタイプ755の腫瘍細胞をマウス１匹当たり５×105
細胞の用量で皮下接種した（０日）。その後、所定量の
化合物FUまたはFTをBVDUと共に腫瘍細胞の接種後24時間
のちに開始して５日間連続で毎日経口投与した。12日目
に、腫瘍の重量を測定し、非処理対照群の腫瘍重量と比
較した。用いた活性化合物の用量、平均腫瘍重量および
各腫瘍重量：対照群の腫瘍重量（T/C）の百分率を以下
の第１表に示す。
腺がんタイプ755の腫瘍細胞をマウス１匹当たり５×105
細胞の用量で皮下接種した（０日）。その後、所定量の
化合物FUまたはFTをBVDUと共に腫瘍細胞の接種後24時間
のちに開始して５日間連続で毎日経口投与した。12日目
に、腫瘍の重量を測定し、非処理対照群の腫瘍重量と比
較した。用いた活性化合物の用量、平均腫瘍重量および
各腫瘍重量：対照群の腫瘍重量（T/C）の百分率を以下
の第１表に示す。
第１表からLD50（50％致死量）:ED50（50％のT/C減少
をもたらす50％有効量）の比に基づく治療インデックス
の値を計算し、以下に示す。
をもたらす50％有効量）の比に基づく治療インデックス
の値を計算し、以下に示す。
単独で用いたFUについては30/15＝2BVDUと組み合わせ
て用いたFUについては17/1.7＝10 これはFUの治療インデックスの著しい増加を示すもの
である。
て用いたFUについては17/1.7＝10 これはFUの治療インデックスの著しい増加を示すもの
である。
実施例２ FT−BVDU 体重21〜23gの雄性BDF1−マウス６匹からなる群に、
タイプ腺がん755の腫瘍細胞を５×105細胞／マウス１匹
の用量で皮下接種した（０日）。その後、所定量のFTを
BVDUと共に腫瘍細胞の接種後24時間のちに開始して５日
間連続で毎日経口投与した。BVDUは生理学的食塩溶液中
に溶解して用い、FTは0.5％カルボキシメチルセルロー
ス溶液中に懸濁して用いた。0.1ml/体重20gの用量を各
時間の経口投与に用いた。12日目に腫瘍重量を測定し、
該化合物で未処理の対照群の腫瘍重量と比較した。結果
を添付の第１図に示す。
タイプ腺がん755の腫瘍細胞を５×105細胞／マウス１匹
の用量で皮下接種した（０日）。その後、所定量のFTを
BVDUと共に腫瘍細胞の接種後24時間のちに開始して５日
間連続で毎日経口投与した。BVDUは生理学的食塩溶液中
に溶解して用い、FTは0.5％カルボキシメチルセルロー
ス溶液中に懸濁して用いた。0.1ml/体重20gの用量を各
時間の経口投与に用いた。12日目に腫瘍重量を測定し、
該化合物で未処理の対照群の腫瘍重量と比較した。結果
を添付の第１図に示す。
第１図において、縦軸のT/Cは処理群の該重量・未処
理群の該重量の百分率比である。FTの用量は横軸上に示
し、BVDUの用量は別々の各曲線で示した。
理群の該重量の百分率比である。FTの用量は横軸上に示
し、BVDUの用量は別々の各曲線で示した。
第１図から明らかなように、用いた用量範囲（１〜10
mg/kg）においてFTの抗腫瘍活性がBVDUにより著しく増
強し、FT10mg/kgとBVDU10mg/kgの組み合わせが200mg/kg
のFT単独と比較して効果的であることが判明した。
mg/kg）においてFTの抗腫瘍活性がBVDUにより著しく増
強し、FT10mg/kgとBVDU10mg/kgの組み合わせが200mg/kg
のFT単独と比較して効果的であることが判明した。
第１図はFTとBVDUの用量−T/C（百分率）の関係を示す
グラフである。
グラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，46 （1986−３．）（米）ｐ．1094−1101 大阪府病院薬剤師会編「全訂医薬品要 覧」（昭61−９−10）薬業時報社 ｐ. 1066−1067，1086−1089
Claims (7)
- 【請求項１】（１）５−フルオロウラシルまたはN1−
（２′−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル
と （２）（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシルまた
は（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシ
ウリジンを有効成分とする抗腺がん剤。 - 【請求項２】（１）の成分が５−フルオロウラシルであ
って、（２）の成分が（Ｅ）−５−（２−ブロモビニ
ル）−２′−デオキシウリジンである特許請求の範囲第
１項記載の抗腺がん剤。 - 【請求項３】（１）の成分がN1−（２′−テトラヒドロ
フリル）−５−フルオロラウシルであって、（２）の成
分が（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキ
シウリジンである特許請求の範囲第１項記載の抗腺がん
剤。 - 【請求項４】単一形態の組成物である特許請求の範囲第
１項記載の抗腺がん剤。 - 【請求項５】２つに分離した形態の組成物である特許請
求の範囲第１項記載の抗腺がん剤。 - 【請求項６】（１）の成分：（２）の成分の重量比が1:
1〜1:100である特許請求の範囲第１項記載の抗腺がん
剤。 - 【請求項７】（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシ
ルまたは（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２′−デ
オキシウリジンを有効成分とする、 ５−フルオロウラシルまたはN1−（２′−テトラヒドロ
フリル）−５−フルオロウラシルの抗腺がん活性増強
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8700366A NL8700366A (nl) | 1987-02-13 | 1987-02-13 | Combinatie van fu met bvdu als middel tegen adenocarcinoom. |
| NL8700366 | 1987-02-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63203619A JPS63203619A (ja) | 1988-08-23 |
| JP2688057B2 true JP2688057B2 (ja) | 1997-12-08 |
Family
ID=19849574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63031681A Expired - Lifetime JP2688057B2 (ja) | 1987-02-13 | 1988-02-10 | 抗腺がん剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4894365A (ja) |
| EP (1) | EP0283065B1 (ja) |
| JP (1) | JP2688057B2 (ja) |
| AT (1) | ATE63817T1 (ja) |
| DE (1) | DE3862961D1 (ja) |
| ES (1) | ES2032942T3 (ja) |
| GR (1) | GR3002431T3 (ja) |
| NL (1) | NL8700366A (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5137724A (en) * | 1990-05-23 | 1992-08-11 | Stichting Rega Vzw | Combinations of TS-inhibitors and viral TK-inhibitors in antiherpetic medicines |
| BR9607109A (pt) * | 1995-02-01 | 1997-11-04 | Fraunhofer Ges Forschung | Emprego de 5'nucleosídeos substituidos para a formação de resisténcia no tratamento de citostáticos e medicamentos contendo estes nucleosídeos |
| US6495553B1 (en) | 1997-08-08 | 2002-12-17 | Newbiotics, Inc. | Methods and compositions for overcoming resistance to biologic and chemotherapy |
| US7462605B2 (en) | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
| BR9907736A (pt) | 1998-01-23 | 2000-10-17 | Newbiotics Inc | Agentes terapêuticos catalisados por enzima |
| MXPA02000762A (es) | 1999-07-22 | 2002-08-20 | Newbiotics Inc | Metodos para tratar tumores resistentes a terapia. |
| AU2451601A (en) * | 1999-12-23 | 2001-07-03 | Newbiotics, Inc. | Use of bvdu for inhibiting the growth of hyperproliferative cells |
| DE10108851A1 (de) * | 2001-02-23 | 2002-09-12 | Resprotect Gmbh | Verwendung von 5'-substituierten Nukleosiden und/oder deren Prodrugs zur resistenzfreien Therapie von Infektionskrankheiten |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2016921B (en) * | 1978-03-27 | 1982-08-18 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Anti cancer compositions containing uracil derivatives |
| IT1170232B (it) * | 1983-10-31 | 1987-06-03 | Anna Gioia Stendardi | Composizioni terapeutiche ad attivita' antivirale |
| EP0189755B1 (en) * | 1985-01-30 | 1990-01-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition |
-
1987
- 1987-02-13 NL NL8700366A patent/NL8700366A/nl not_active Application Discontinuation
-
1988
- 1988-02-10 JP JP63031681A patent/JP2688057B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-11 US US07/154,193 patent/US4894365A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 EP EP88200265A patent/EP0283065B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 ES ES88200265T patent/ES2032942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 DE DE8888200265T patent/DE3862961D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 AT AT88200265T patent/ATE63817T1/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-29 US US07/373,824 patent/US4988678A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-02 GR GR91401120T patent/GR3002431T3/el unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４６（１９８６−３．）（米）ｐ．１０９４−１１０１ |
| 大阪府病院薬剤師会編「全訂医薬品要覧」（昭６１−９−１０）薬業時報社 ｐ．１０６６−１０６７，１０８６−１０８９ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63203619A (ja) | 1988-08-23 |
| GR3002431T3 (en) | 1992-12-30 |
| ES2032942T3 (es) | 1996-07-16 |
| US4894365A (en) | 1990-01-16 |
| NL8700366A (nl) | 1988-09-01 |
| EP0283065B1 (en) | 1991-05-29 |
| US4988678A (en) | 1991-01-29 |
| DE3862961D1 (de) | 1991-07-04 |
| EP0283065A1 (en) | 1988-09-21 |
| ATE63817T1 (de) | 1991-06-15 |
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