KR20110043531A

KR20110043531A - 항종양제, 키트 및 암 치료 방법

Info

Publication number: KR20110043531A
Application number: KR1020107027880A
Authority: KR
Inventors: Sung Hwa Park
Original assignee: 시즈오카켄; 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2008-05-12
Filing date: 2009-05-11
Publication date: 2011-04-27
Also published as: EP2298309B1; KR101554895B1; WO2009139343A1; US8410096B2; EP2298309A4; US20110136810A1; JPWO2009139343A1; TWI440464B; AU2008356312A1; RU2010150760A; AU2008356312B2; RU2519199C2; EP2298309A1; ES2461215T3; JP5409613B2; TW200950789A; JP2014051521A; WO2009139085A1

Abstract

개시되어 있는 것은, (1) 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (2) 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 (3) 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 조합하여 이루어지는 항종양제, (a) 치료에 유효한 양의 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (b) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 함유하는 조성물 및 (c) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 함유하는 조성물로 이루어지는 포유 동물에 있어서의 암 치료를 위한 의약 조성물의 조합으로 이루어지는 키트 및 암 치료 방법.

Description

항종양제, 키트 및 암 치료 방법{ANTITUMOR AGENT, KIT AND METHOD OF TREATING CANCER}

본 발명은 항종양제의 신규 병용 투여에 의한 항종양제, 암 치료를 위한 키트 및 항종양 효과 증강을 목적으로 한 암 치료 방법에 관한 것이다.

항종양제의 연구 개발은 종래부터 활발히 실시되고 있으며, 임상적으로도 여러 가지 우수한 항종양제가 악성 종양의 치료에 도입되고 있다. 예를 들면, 테가푸르(tegafur)는 생체 내에서 활성화를 받아서 활성 본체인 5―플루오로우라실(이하, 5―FU라 한다)을 서서히 방출하는 약제이며, 5―FU에 있어서의 독성 또는 부작용을 경감한 것이다.

또한, 이 테가푸르와 우라실(uracil)의 배합제(상품명: 유에프티(UFT), 테가푸르:우라실(몰비)＝1:4, 다이호 약품 공업(주)제)가 알려져 있다. 통상, 5―FU는 생체 내에서 신속히 대사되어 불활성화되는데, 이 배합제는 그 자체가 전혀 항종양 활성을 갖지 않는 우라실이 5―FU의 이 불활성화를 억제함으로써 테가푸르를 단독으로 이용하는 경우와 비교하여 현저히 증강된 항종양 효과를 나타내는 것이다.

또한, 테가푸르, 기메라실(gimeracil) 및 오테라실칼륨(oteracil potassium)의 3제 배합제(상품명: 티에스원(TS―1), 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨(몰비)＝1:0.4:1, 다이호 약품 공업(주)제)가 알려져 있다. 이 배합제에서는 기메라실이 우라실의 약 200배인 5―FU분해 저해 작용을 갖는 것에서, 더한층의 항종양 효과의 증강이 보인다. 또한, 이 배합제에서는 오테라실칼륨이 테가푸르와 기메라실의 2제에 의한 항종양 효과의 증강에 부수하여 상승하는 것이 염려되는 소화관 독성을 특이적으로 억제함으로써 치료 효과가 향상되고 있다(특허 문헌 1 참조). 이와 같이, UFT 및 TS―1은 각종 악성 종양의 치료에 공헌하고 있다.

그러나 암 환자의 생존 기간을 보다 연장시키는 더욱 치료 효과가 높은 약제나 치료법이 필요하게 되고 있다. 이 목적으로 항종양 작용의 발현 기구나 부작용의 종류가 다른 복수의 약제를 조합하여 투여함으로써 치료 성적을 향상시키는 시도(병용 요법)가 실시되고 있다. 예를 들면, 폴린산(folinic acid) 또는 그 염을 테가푸르와 우라실의 배합제나 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3제 배합제로 이루어지는 항종양제와 함께 사용함으로써 독성을 상승시키지 않고, 해당 항종양제의 항종양 효과를 현저히 증강할 수 있는 것이 기재되어 있으며, 치료 성적의 향상에 공헌하고 있다(예를 들면, 특허 문헌 2∼6 참조). 또한, 예를 들면, 옥살리플라틴(oxaliplatin)은 단제(單劑)에서의 항종양 효과가 낮기 때문에 타제(他劑)와의 병용 요법으로 사용되고 있으며, 병용 요법으로서는, 5―플루오로우라실 및 폴린산 칼슘(calcium folinate)의 병용 요법(FOLFOX)이 세계적으로 범용되고 있다(비특허 문헌 1, 2 및 3 참조). 그러나 FOLFOX요법은 조작이 번잡한 것에서, 지속 정맥 주사에 동반하는 구속에 유래하는 환자의 QOL의 저하나 고액의 치료비 등이 문제로 되어 있으며, 옥살리플라틴을 이용한 보다 좋은 병용 요법의 확립이 전 세계에서 검토되고 있다. 그 하나로서, 경구 불화 피리미딘계 제암제인 카페시타빈(capecitabine)(상품명: 제로다)과 옥살리플라틴의 병용 요법(XELOX)은 FOLFOX와 대략 동등한 항종양 효과를 갖는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 4 참조). 또한, 새로운 시도로서, TS―1과 옥살리플라틴을 병용함으로써 항종양 효과가 현저히 증대하고, 이 경우의 항종양 효과는 카페시타빈을 병용한 경우와 비교해도 높은 유효성을 나타내는 치료법인 것이 시사되어 있지(특허 문헌 7 참조)만, 환자를 장기 생존시키는 데는, 더욱 높은 치료 효과를 갖는 약제의 개발 및 치료법이 요구되고 있다.

특허 문헌 1: 일본국 특허 제 2614164호 공보 특허 문헌 2: 일본국 특허 제 2557303호 공보 특허 문헌 3: 국제 공개 제 2004／081012호 팸플릿 특허 문헌 4: 일본국 특개평8―169825호 공보 특허 문헌 5: 일본국 특개2002―205945호 공보 특허 문헌 6: 미국 특허 제 6602870호 명세서 특허 문헌 7: 국제 공개 제 2005／120480호 팸플릿

비특허 문헌 1: Journal of Clinical Oncology, Vol. 22, 22-30, 2004 비특허 문헌 2: Journal of Clinical Oncology, Vol. 21, 2059-2069, 2003 비특허 문헌 3: Journal of Clinical Oncology, Vol. 18, 2938-2947, 2000 비특허 문헌 4: Journal of Clinical Oncology, Vol. 22, 2084-2091, 2004

본 발명은 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제에 다른 약제를 병용함으로써 우수한 치료 효과를 나타내는 항종양제 및 키트 및 암 치료 방법을 제공하는 것을 주요한 목적으로 한다.

본 발명자는 이와 같은 현상을 감안하여, 보다 환자의 생존 기간 연장에 기여하는 암 치료법을 개발하기 위해 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3제 배합제와 다른 약제를 조합한 신규의 병용 요법의 연구를 거듭한 결과, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분(이하, LV라 한다)과 백금 착체인 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)(일반명: 옥살리플라틴, 상품명: 엘록사틴 또는 엘프렛, 이하, l―OHP라 한다)을 상기의 3제 배합제에 병용함으로써 부작용을 증강시키지 않고, 항종양 효과를 현저히 증강시키는 것을 발견해냈다. 그리고 이 신규의 병용 요법에 의한 종양 증식 억제 효과가 종래의 대표적인 대장암 표준 화학 요법에 의한 종양 증식 억제 효과보다 우수한 것임을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 하기의 항종양제, 항종양제 키트 및 암 치료 방법 등을 제공하는 것이다.

항 1. (1) 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (2) 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 (3) 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 조합하여 이루어지는 항종양제.

항 2. (1) 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (2) 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 (3) 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)으로 이루어지는 유효 성분을 각각 단독 또는 임의의 조합으로 포함하는 복수의 제제로 이루어지는 제제 형태, 또는 전체 유효 성분을 포함하는 하나의 제제로 이루어지는 제제 형태인 항 1에 기재된 항종양제.

항 3. (1) 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (2) 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효 성분으로 하는 제제 및 (3) 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 유효 성분으로 하는 제제로 이루어지는 제제 형태인 항 2에 기재된 항종양제.

항 4. (1) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분 및 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효 성분으로 하는 제제 및 (2) 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 유효 성분으로 하는 제제로 이루어지는 제제 형태인 항 1에 기재된 항종양제.

항 5. 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제가 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨＝1:0.4:1의 몰비로 함유되는 것인 항 1∼4 중 어느 한 항에 기재된 항종양제.

항 6. 유효 성분의 비율이 테가푸르 1몰에 대하여 기메라실 0.1∼5몰, 오테라실칼륨 0.1∼5몰, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 0.01∼10몰 및 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ) 0.1∼5몰인 항 1∼5 중 어느 한 항에 기재된 항종양제.

항 7. 유효 성분의 몰비가 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨:폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분:시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)＝1:0.4:1:0.01∼10:0.1∼5인 항 6에 기재된 항종양제.

항 8. 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제 및 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효 성분으로 하는 제제가 경구에 의한 투여 경로에 의해, 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 유효 성분으로 하는 제제가 정맥 내, 근육 내 및 피하에 의한 투여 경로에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 항 1∼7 중 어느 한 항에 기재된 항종양제.

항 9. 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제의 테가푸르량을 40㎎／㎡／bid, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 25㎎／body／bid 및 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 85㎎／㎡의 투여량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 항 1∼5 중 어느 한 항에 기재된 항종양제.

항 10. 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)이 점적 정맥 주사에 의해, 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제 및 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분이 경구 투여에 의해, 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)은 1일째에 85㎎／㎡이고, 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제 및 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 1일째에서 1주일, 각각 40㎎／㎡/bid(테가푸르량으로서), 25㎎／body／bid의 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는 항 1∼5 중 어느 한 항에 기재된 항종양제.

항 11. 항종양제가 (1) 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (2) 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 함유하여 이루어지는 약제 및 (3) 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 것을 특징으로 하는 항 1∼10 중 어느 한 항에 기재된 항종양제.

항 12. (a) 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 기메라실 및 부작용 억제를 위해 유효한 양의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양 조성물, (b) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 함유하는 조성물 및 (c) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 함유하는 조성물로 이루어지는 포유 동물에 있어서의 암 치료를 위한 의약 조성물의 조합으로 이루어지는 키트.

항 13. 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)이 점적 정맥 주사에 의해, 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제 및 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분이 경구 투여에 의해, 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)은 1일째에 85㎎／㎡이고, 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제 및 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 1일째에서 1주일 동안 각각 40㎎／㎡／bid(테가푸르량으로서), 25㎎／body／bid의 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는 항 12에 기재된 키트.

항 14. (1) 치료에 유효한 양의 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (2) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 (3) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 포유 동물에 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료 방법.

항 15. 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제가 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨＝1:0.4:1의 몰비로 함유되는 것인 항 14에 기재된 암 치료 방법.

항 16. 유효 성분의 비율이 테가푸르 1몰에 대하여 기메라실 0.1∼5몰, 오테라실칼륨 0.1∼5몰, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 0.01∼10몰 및 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ) 0.1∼5몰인 항 14 또는 15에 기재된 암 치료 방법.

항 17. 유효 성분의 몰비가 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨:폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분:시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)＝1:0.4:1:0.01∼10:0.1∼5인 항 16에 기재된 암 치료 방법.

항 18. 치료에 유효한 양의 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제를 함유하는 항종양제의 제조에 있어서, 증강된 항종양 효과를 갖는 항종양제를 제조하기 위한, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)의 사용.

항 19. 치료에 유효한 양의 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제를 함유하는 항종양제의 항종양 효과를 증강시키는 항종양 효과 증강제를 제조하기 위한, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)의 사용.

항 20. 암 치료에 사용하기 위한, (1) 치료에 유효한 양의 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (2) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 (3) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 함유하는 조성물.

본 발명의 항종양제는 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 조합하는 것을 특징으로 하고, 유효 성분을 각각 단독 또는 임의의 조합으로 포함하는 복수의 제제로 이루어지는 제제 형태, 또는 전체 유효 성분을 포함하는 하나의 제제로 이루어지는 제제 형태인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 키트는 (a) 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (b) 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 함유하여 이루어지는 제제 및 (c) 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 포유 동물에 있어서의 암 치료를 위한 의약 조성물의 조합으로 이루어지는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명의 암 치료 방법은 치료에 유효한 양의 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 포유 동물에 병용 투여하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 (1) 치료에 유효한 양의 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (2) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 (3) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 함유하는 조성물에 있어서의 조성물과는 함유 성분이 동시 및 순차적으로 사용되는 것의 양쪽을 의미한다.

본 발명에 있어서, 유효 성분이란, 항종양 활성을 갖는 성분 및 항종양 효과를 증강시키는 성분의 양쪽을 의미한다.

유효 성분으로서 이용하는 폴린산(folinic acid)은 공지의 화합물이며, 종래, 주로 엽산 길항제(antifolate)의 독성 경감제로서 이용되고 있다. 폴린산에는 광학 이성체인 d체 및 l체의 2종의 이성체가 존재하는데, 본 발명에서는 d체, l체 및 d체와 l체의 혼합물을 모두 이용할 수 있다. 특히, l체 또는 d체와 l체의 혼합물을 이용하는 것이 바람직하다. 폴린산의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 칼슘염을 예시할 수 있다.

본 발명에 있어서, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분이란, 폴린산과 폴린산의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 의미한다.

유효 성분으로서 이용하는 l―OHP는 백금을 함유하는 착체로, 공지의 화합물이다. l―OHP는 암세포의 DNA에 결합함으로써 DNA의 기능 장해 및 DNA사슬의 절단을 일으켜서 암세포를 사멸시키는 작용을 갖고 있다. l―OHP는 공지의 방법, 예를 들면, 일본국 특공소60―41077호에 기재되어 있는 방법에 따라서 제조할 수 있다.

배합제의 유효 성분인 테가푸르(일반명, 화학명: 5―플루오로―1―(2―테트라히드로푸릴)―2,4―(1H,3H)―피리미딘디온, 이하 FT라 하는 일이 있다)는 공지의 화합물이며, 생체 내에서 활성화를 받아서 항종양 활성의 본체인 5―FU를 방출하는 약제이다. 테가푸르는 공지의 방법, 예를 들면, 일본국 특공소49―10510호에 기재되어 있는 방법에 따라서 제조할 수 있다.

기메라실(일반명, 화학명: 2,4―디히드록시―5―클로로피리딘, 이하, CDHP라 하는 일이 있다)도 공지의 화합물이며, 5―FU가 생체 내에서 대사되어 불활성화되는 것을 억제하는 것으로, 항종양 효과를 증강시킬 수 있다.

또한, 오테라실칼륨(일반명, 화학명: 모노포타슘 1,2,3,4―테트라히드로―2,4―디옥소―1,3,5―트리아진―6―카르복시레이트, 이하, OXO라 하는 일이 있다)도 공지의 화합물이며, 주로 소화관에 분포하여, 그 부위에서의 5―FU의 활성화를 억제함으로써 소화관 장해를 억제하는 것이다.

본 발명에 있어서, 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제란, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3제 배합제를 의미하고, 바람직하게는, 테가푸르 1몰에 대하여 기메라실을 0.1∼5몰 정도, 바람직하게는, 0.2∼1.5몰 정도, 오테라실칼륨을 0.1∼5몰 정도, 바람직하게는, 0.2∼2몰 정도 함유하는 것이며, 가장 바람직하게는, TS―1이다. 또한, 이들 3성분의 화합물의 형태 및 이들 3성분을 유효 성분으로 하는 제제의 형태의 양쪽을 의미한다.

본 발명에 있어서, 치료에 유효한 양의 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제란, 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 기메라실 및 부작용 억제를 위해 유효한 양의 오테라실칼륨을 함유하는 3제 배합제를 의미하고, 바람직하게는, 테가푸르 1몰에 대하여 기메라실을 0.1∼5몰 정도, 바람직하게는, 0.2∼1.5몰 정도, 오테라실칼륨을 0.1∼5몰 정도, 바람직하게는, 0.2∼2몰 정도 함유하는 것이며, 가장 바람직하게는, TS―1이다.

테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제에 있어서의 각 성분의 배합 비율은 예를 들면, 일본국 특허 제 2614164호 공보에 기재되어 있는 공지의 배합제와 동일한 범위로 좋고, 통상, 테가푸르 1몰에 대하여 기메라실을 0.1∼5몰 정도, 바람직하게는, 0.2∼1.5몰 정도로 하면 좋으며, 오테라실칼륨을 0.1∼5몰 정도, 바람직하게는, 0.2∼2몰 정도로 하면 좋다. 특히 바람직하게는, 3성분의 배합 비율은 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨(몰비)＝1:0.4:1이다(이하, 해당 배합 비율의 배합제를 TS―1이라 하는 일이 있다).

테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제는 적당한 제제용 담체를 이용하여 통상의 방법에 따라서 제제 조성물로 된다. 여기에서 이용되는 담체로서는, 통상의 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제, 계면 활성제 등을 예시할 수 있다.

테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제를, 사람을 포함하는 포유 동물의 악성 종양의 치료의 목적으로 사용할 때의 투여 단위 형태에 대해서는 특별히 한정되지 않고, 치료 목적에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 구체적으로는, 주사제, 좌약제, 점안제, 연고제, 에어졸제 등의 비경구제, 정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 환제, 현탁제, 유제 등의 경구제를 예시할 수 있고, 바람직하게는, 경구제의 투여 형태이다. 상기 투여제는 이 분야에서 통상 알려진 제제 방법에 의해 제조된다.

폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효 성분으로서 함유하는 약제는 적당한 제제용 담체를 이용하여 통상의 방법에 따라서 제제 조성물로 된다. 여기에서 이용되는 담체로서는, 통상의 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제, 계면 활성제 등을 예시할 수 있다. 각종 투여 단위 형태로 제제된 약제는 역시 각종 투여 단위 형태로 제제된 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효 성분으로 하는 항종양제와 각각 따로 따로 또는 동시에 투여할 수 있다. 즉, 본 발명의 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효 성분으로서 함유하는 약제는 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효 성분으로 하는 항종양제의 투여 전, 후, 동시의 임의의 시기에 투여할 수 있다. 바람직하게는, 동시에 또는 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼슘의 3성분을 유효 성분으로 하는 항종양제의 투여 전후 4시간 이내, 보다 바람직하게는, 2시간 이내에 투여하는 것이 좋다.

폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효 성분으로서 함유하는 약제를, 사람을 포함하는 포유 동물의 악성 종양의 치료의 목적으로 사용할 때의 투여 단위 형태에 대해서는 특별히 한정되지 않고, 치료 목적에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 구체적으로는, 주사제, 좌약제, 점안제, 연고제, 에어졸제 등의 비경구제, 정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 환제, 현탁제, 유제 등의 경구제를 예시할 수 있고, 바람직하게는, 경구제의 투여 형태이다. 상기 투여제는 이 분야에서 통상 알려진 제제 방법에 의해 제조된다.

l―OHP를 유효 성분으로서 함유하는 약제는 적당한 제제용 담체를 이용하여 통상의 방법에 따라서 제제 조성물로 된다. 여기에서 이용되는 담체로서는, 통상의 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제, 계면 활성제 등을 예시할 수 있다. 각종 투여 단위 형태로 제제된 약제는 역시 각종 투여 단위 형태로 제제된 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효 성분으로 하는 항종양제와 각각 따로 따로 또는 동시에 투여할 수 있다. 즉, 본 발명의 l―OHP를 유효 성분으로서 함유하는 약제는 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효 성분으로 하는 항종양제의 투여 전, 후, 동시의 임의의 시기에 투여할 수 있다. 바람직하게는, 동시에 또는 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효 성분으로 하는 항종양제의 투여 전후 4시간 이내, 보다 바람직하게는, 2시간 이내에 투여하는 것이 좋다.

l―OHP를 유효 성분으로서 함유하는 약제를, 사람을 포함하는 포유 동물의 악성 종양의 치료의 목적으로 사용할 때의 투여 단위 형태에 대해서는 특별히 한정되지 않고, 치료 목적에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 구체적으로는, 주사제, 좌약제, 점안제, 연고제, 에어졸제 등의 비경구제, 정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 환제, 현탁제, 유제 등의 경구제를 예시할 수 있고, 바람직하게는, 주사제의 투여 형태이며, 정맥 내, 근육 내 및 피하에 의한 투여 경로가 바람직하다. 상기 투여제는 이 분야에서 통상 알려진 제제 방법에 의해 제조된다.

또한, 본 발명에서는 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제에, 상기의 유효 성분인 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분이나 l―OHP를 더 배합한 항종양제로 할 수 있다. 해당 항종양제는 상기의 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 l―OHP를 각각 단독 또는 임의의 조합으로 포함하는 복수의 제제로 이루어지는 제제 형태, 또는 전체 유효 성분을 포함하는 하나의 제제로 이루어지는 제제 형태이다. 즉, 본 발명의 항종양제는 상기의 성분을 모두 포함한 1제형의 제제이어도, 1∼2성분을 포함한 제제와 그 밖의 성분을 포함한 제제의 다제형의 제제이어도 좋다. 특히, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효 성분으로 하는 배합 제제와, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분, l―OHP를 각각 유효 성분으로서 함유하는 제제를 별개의 제제로 하는 3제형 제제가 바람직하다.

또한, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분 및 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효 성분으로 하는 배합 제제와, l―OHP를 유효 성분으로서 함유하는 제제의 2제형 제제도 바람직하다. 이 경우의 배합 제제는 전체 유효 성분을 포함하는 하나의 제제로 이루어지는 제제 형태는 아니고, 각 유효 성분을 각각 단독 또는 임의의 조합으로 포함하는 복수의 제제로 이루어지는 제제 형태로 할 수도 있다.

해당 항종양제에서는 각 성분의 배합 비율은 1제형이어도, 다제형이어도 특별히 한정적이지는 않지만, 통상, 테가푸르 1몰에 대하여 기메라실을 0.1∼5몰 정도, 바람직하게는, 0.1∼1.5몰 정도, 오테라실칼륨을 0.1∼5몰 정도, 바람직하게는, 0.2∼2몰 정도, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 0.01∼10몰 정도, 바람직하게는, 0.05∼5몰 정도, 보다 바람직하게는, 0.1∼2몰 정도, l―OHP를 0.1∼5몰 정도, 바람직하게는, 0. 3∼3몰 정도, 보다 바람직하게는, 0.4∼2몰 정도로 하면 좋다. 특히, 각 성분의 몰비가 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨:폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분:l―OHP＝1:0.4:1:0.01∼10:0.1∼5 정도인 것이 바람직하고, 1:0.4:1:0.05∼5:0. 3∼3몰 정도인 것이 보다 바람직하고, 1:0.4:1:0.1∼2:0.4∼2몰 정도인 것이 더욱 바람직하다. 바람직한 형태인, 상기한 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효 성분으로 하는 배합 제제, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효 성분으로 하는 제제와, l―OHP를 유효 성분으로 하는 제제를 각각 별개의 제제로 하는 3제형 제제인 경우에는, 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨(몰비)＝1:0.4:1의 배합 제제와, 테가푸르 1몰에 대하여 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효 성분으로 하는 제제를 0.01∼10몰 정도, 바람직하게는, 0.05∼5몰 정도, 보다 바람직하게는, 0.1∼2몰 정도, l―OHP를 포함하는 제제를 0.1∼5몰 정도, 바람직하게는, 0. 3∼3몰 정도, 보다 바람직하게는, 0.4∼2몰 정도로 하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에서는 상기한 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 배합제, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효 성분으로 하는 제제와 l―OHP함유 제제를,

(a) 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 기메라실 및 부작용 억제를 위해 유효한 양의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양 조성물,

(b) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 함유하는 조성물 및,

(c) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 l―OHP를 함유하는 조성물로 이루어지는 포유 동물에 있어서의 암 치료를 위한 의약 조성물의 조합으로 이루어지는 키트로 할 수 있다. 해당 키트에서는, 이를 구성하는 각 조성물은 공지의 각종 제제 형태로 할 수 있고, 일반적으로 각각의 조성물은, 그 제제 형태에 따라서 통상 이용되는 각종 용기에 수납된다.

여기에서 본 발명에 있어서, 암 치료를 위한 의약 조성물의 조합으로 이루어지는 키트란, 의약 조성물을 임의의 조합으로 포함하는 키트 또는 전체 유효 성분을 하나의 형태로 포함하는 키트를 의미한다.

또한, 해당 키트는 예를 들면, 상기 (a)∼(c)로 이루어지는 적어도 3조성물 및 이들 조성물을 위한 적어도 2개의 용기를 포함하고, (a)와 (c)가 다른 용기에 수납되는 것인 포유 동물에 있어서의 암 치료용 키트로 할 수 있다. 상기 조성물((a)∼(c))은 모두 약학적으로 허용되는 담체와 조합한 제제 형태인 것이 바람직하다. 상기 키트에 있어서는, (a)와 (c)가 별도의 용기에 수납되어 있으면 좋고, (b)는 상기 2조성물과 별도의 용기에 수용되어 있어도 좋으며, (a) 또는 (c)와 혼합되어 같은 용기에 수용되어 있어도 좋다.

본 발명의 항종양제를, 악성 종양을 앓은 사람을 포함하는 포유 동물의 치료의 목적으로 사용할 때의 투여 단위 형태에 대해서는 특별히 한정되지 않고, 치료 목적에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 구체적으로는, 주사제, 좌약제, 점안제, 연고제, 에어졸제 등의 비경구제, 정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 환제, 현탁제, 유제 등의 경구제를 예시할 수 있다. 상기 투여제는 이 분야에서 통상 알려진 제제 방법에 의해 제조된다.

본 발명의 항종양제에 있어서, 정제, 산제, 과립제 등의 경구용 고형 제제의 조제 시에는, 담체로서 예를 들면, 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정셀룰로오스, 규산, 메틸셀룰로오스, 글리세린, 알긴산나트륨, 아라비아 고무 등의 부형제, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 세라믹, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 물, 에탄올, 인산칼륨 등의 결합제, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌솔비탄지방산에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세리드, 전분, 유당 등의 붕괴제, 백당, 스테아린산, 카카오버터, 수소첨가유 등의 붕괴 억제제, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제, 정제 탈크, 스테아린산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 또한, 정제는 필요에 따라서 통상의 제피(劑皮)를 실시한 정제, 예를 들면, 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅정, 이중정, 다층정 등으로 할 수 있다.

환제의 조제 시에는, 담체로서 예를 들면, 포도당, 유당, 전분, 카카오지(脂), 경화 식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제, 아라비아 고무 분말, 트라간트 분말, 젤라틴 등의 결합제, 라미나란, 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.

캡슐제는 유효 성분을 상기에서 예시한 각종 담체와 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충전하여 조제된다.

좌약제의 조제 시에는, 담체로서 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 카카오지, 라놀린, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드, 위텝졸(등록 상표, 다이나마이트 노벨사) 등을 사용할 수 있다.

주사제의 조제 시에는, 담체로서 예를 들면, 물, 에틸알코올, 마크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌솔비탄지방산에스테르류 등의 희석제, 구연산나트륨, 초산나트륨, 인산나트륨 등의 pH 조정제, 인산 2칼슘, 인산 3나트륨, 인산 수소나트륨, 구연산 나트륨 등의 완충제, 피로아황산 나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오유산 등의 안정화제, 동결 건조했을 때의 성형제로서 예를 들면, 만니톨, 이노시톨, 말토오스, 슈크로스, 락토스 등의 당류를 사용할 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성의 용액을 조정하는 데 충분한 양의 포도당 또는 글리세린을 의약 제제 중에 함유시켜도 좋고, 또한, 통상의 용해 보조제, 무통화제, 국소 마취제 등을 첨가해도 좋다. 이들 담체를 첨가하여 상법에 의해 피하, 근육 내, 정맥 내용 주사제를 제조할 수 있다.

액체 제제는 수성 또는 유성의 현탁액, 용액, 시럽, 엘릭시르제이어도 좋고, 통상의 첨가제를 이용하여 상법에 따라서 조제된다.

연고제, 예를 들면, 페이스트, 크림 및 겔의 형태로 조제할 때에는 희석제로서 예를 들면, 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 항종양제에 있어서의 유효 성분인 테가푸르, 기메라실, 오테라실칼륨, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 l―OHP의 배합량은 제형, 투여 경로, 투여 계획 등에 따라 바뀌고, 특별히 한정되지 않고 적절히 선택하면 좋지만, 통상, 제제 중의 유효 성분량을 각각 1∼70중량％ 정도로 하는 것이 좋다.

본 발명 제제의 투여 방법은 특별히 제한되지 않고, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별, 그 밖의 조건, 환자의 증상의 정도 등에 따라서 결정되고, 경장 투여, 경구 투여, 직장 투여, 구강 내 투여, 동맥 내ㆍ정맥 내 투여, 경피 투여 등이 가능하다. 예를 들면, 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제 등은 경구 투여되고, 주사제는 동맥 내 또는 정맥 내 투여되고, 좌약제는 직장 내 투여되고, 연고제는 피부, 구강 내 점막 등에 도포된다. 본 발명 제제에 있어서 예를 들면, 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합 제제, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효 성분으로 하는 제제는 경구 투여하고, l―OHP를 유효 성분으로 하는 제제를 정맥 주사 투여하는 것이 가능하다.

본 발명에 있어서의 각 유효 성분의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도, 그 밖의 조건 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 본 발명의 항종양 효과 증강제 또는 항종양제는 1일에 1∼4회 정도로 나누어서 투여할 수 있다.

경구 투여의 경우, 테가푸르의 양이 0.1∼100㎎／㎏／일 정도, 바람직하게는, 0.2∼40㎎／㎏／일 정도, 보다 바람직하게는, 0.5∼20㎎／㎏／일 정도, 기메라실의 양이 0.02∼30㎎／㎏／일 정도, 바람직하게는, 0.05∼12㎎／㎏／일 정도, 보다 바람직하게는, 0.1∼6㎎／㎏／일 정도, 오테라실칼륨의 양이 0.1∼100㎎／㎏／일 정도, 바람직하게는, 0.2∼40㎎／㎏／일 정도, 보다 바람직하게는, 0.5∼20㎎／㎏／일 정도, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 성분의 양이 폴린산 환산량으로서 0.05∼1000㎎／㎏／일 정도, 바람직하게는, 0.1∼100㎎／㎏／일 정도, 보다 바람직하게는, 0.2∼10㎎／㎏／일 정도, l―OHP의 양이 0.08∼200㎎／㎏／일 정도, 바람직하게는, 0.15∼80㎎／㎏／일 정도, 보다 바람직하게는, 0.4∼40㎎／㎏／일 정도의 범위로 되는 양을 기준으로 하는 것이 좋다.

주사제의 경우, 통상, 성인 1일당 테가푸르량으로서 0.1∼100㎎／㎏／ 정도, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 성분의 양이 폴린산 환산량으로서 0.05∼1000㎎／㎏, l―OHP량으로서 0.08∼200㎎／㎏ 정도를 필요에 따라서 생리 식염수 또는 5％ 포도당 용액으로 희석하고, 5분 이상에 걸쳐서 서서히 투여할 수 있다.

좌약제의 경우, 통상, 성인 1일당에 대하여, 테가푸르량으로서 0.1∼100㎎／㎏ 정도, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 성분의 양이 폴린산 환산량으로서 0.05∼1000㎎／㎏, l―OHP량으로서 0.08∼200㎎／㎏ 정도를 1일 1∼2회, 6∼12시간의 간격을 두고 직장 내에 삽입하여 투여할 수 있다.

예를 들면, l―OHP가 점적(点滴) 정맥 주사에 의해, 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제 및 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분이 경구 투여에 의해, l―OHP는 1일째에 85㎎／㎡이고, 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제 및 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 1일째에서 1주일 동안, 각각 40㎎／㎡／bid(테가푸르량으로서), 25㎎／body／bid의 양으로 투여할 수 있다.

본 발명 제제를 투여함으로써 치료할 수 있는 악성 종양의 종류로서는, 활성 본체인 5―FU에 감수성을 나타내는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들면, 두경부암, 위암, 결장암, 직장암, 간장암, 담낭ㆍ담관암, 췌장암, 폐암, 유방암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 인두암, 식도암, 신장암, 난소암 등을 들 수 있다. 특히, 결장암, 직장암, 유방암, 식도암, 위암, 두경부암, 폐암, 췌장암 및 담낭ㆍ담관암에 대하여 높은 효과를 기대할 수 있다. 또한, 전형적으로 약제 내성이나, 또는 약제 내성이 되기 시작하고 있는 종양에 대해서도 높은 효과를 기대할 수 있다.

본 발명의 항종양제, 키트, 암 치료법 등에 따르면, 독성(특히, 소화관 및 골수 독성)을 상승시키지 않고, 공지의 항종양제인 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3제 배합제의 효과 및 l―OHP 단독 제제의 효과를 웃도는 항종양 효과를 얻을 수 있다. 또한, 그 항종양 효과는 대장암 치료의 표준 요법에 의한 항종양 효과보다 우수한 것이다. 또한, 5―FU 내성 종양 또는 다제 내성 종양에 대해서도 우수한 항종양 효과 증강 작용 또는 항종양 효과를 기대할 수 있다.

이하, 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다.

(실시예)

화학 요법 미치료의 진행ㆍ재발 결장ㆍ직장암 환자(사람)에게 TS―1(테가푸르량으로서) 40㎎／㎡, 폴린산칼슘 25㎎／body를 1일 2회 조석 식후 동시에 1주일 동안 경구 투여한 후, 1주일 동안 휴약(休藥)하고, 또한, 투여 1일째에 l―OHP 85㎎／㎡를 TS―1과 동시에 2시간에 걸쳐서 점적 정맥 주사하는 스케쥴을 1사이클로 하고, 이 사이클을 반복하는 임상 시험을 6예(남자: 4, 여자: 2)로 실시했다.

결과는, 항종양 효과로서 6예가 부분 효과(PR: Partial Response)에 도달해 있으며, 주공률(奏功率)로서 100％로 매우 양호한 결과가 얻어졌다. 또한, 치료 성공 기간(TIF: time to treatment failure); 194일, 무증악(無增惡) 생존 기간(PFS: progression-free survival); 238일이며, 치료 개시 후 약 1년 반이 경과해 있지만 6예 중 5예는 생존해 있으며, 전체 생존 기간은 아직 미도달이다. 이것은 TS―1과 l―OHP 병용 요법, TS―1과 폴린산칼슘 병용 요법의 주공률은 각각 50％, 57％, 무증악 생존 기간은 각각 196일(6.4개월), 6.7개월로 보고되어 있으며, 어느 쪽의 병용 요법보다도 양호한 결과이었다(British Journal of Cancer, vol. 98. 1034-1038, 2008, ASCO Annual Meeting 2007).

치료 성공 기간(TIF), 무증악 생존 기간(PFS) 및 전체 생존 기간은 종양 영역에 있어서의 임상 시험 엔드 포인트로서 표준적으로 이용되고 있는 것으로, 그들 정의와 다른 것은 아니다.

치료 성공 기간(TIF)은 투여 개시일을 기산일로 하여, 진행(PD: Progressive Disease)이 확인된 날, 시험 중지의 판단일 및 시험 중지의 판단일 이전에 사망한 경우에는 그 사망일 중, 가장 빠른 날까지의 기간으로 정의한다.

무증악 생존 기간(PFS)은 등록일로부터 PD에 도달한 날까지의 기간으로 정의한다. 증례가 PD에 도달하기 전에 사망한 경우에는 사망일을 PD에 도달한 날로 간주한다.

또한, 어느 쪽도 PD 이외의 이유로 다른 암 치료(항암제 치료나 방사선 치료)가 시행된 경우에는 시행된 날을 이용한다. 근치(根治) 목적의 수술이 시행된 경우에는 재발일을 이용한다.

전체 생존 기간은 등록일로부터 사망일까지의 기간으로 정의한다.

부작용은 용량 제한 독성 평가 기간인 최초의 2사이클까지는 진행도 3의 설사와 고혈압이 1예에 인정되었을 뿐이고, 또한, 전체 치료 사이클 중에서의 주 부작용은 진행도 3 또는 4의 설사(2예), 식욕 부진(2예), 구역(nausea)(1예), 말초 신경 장해(1예), 고혈압(1예), 아밀라제 상승(1예) 뿐이며, 허용할 수 있는 것이었다.

현 시점에서의 평균 치료 사이클은 12사이클(range, 6-34)에 도달해 있으며, 그 이상의 반복 투여가 가능하고, 부작용과 아울러서 문제없이 이 시험을 실시할 수 있는 것이 판명되었다.

상기의 시험 결과로부터 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, 폴린산칼슘과 l―OHP의 병용 요법은 부작용을 현저히 상승시키지 않고, 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제 단독이나 대장암 표준 화학 요법과 비교하여 항종양 활성을 현저히 증대시키는 것을 확인하고, 본 병용 요법이 매우 유용한 것이 판명되었다.

Claims

(1) 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (2) 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 (3) 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 조합하여 이루어지는
항종양제.
제 1 항에 있어서,
(1) 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (2) 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 (3) 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)으로 이루어지는 유효 성분을 각각 단독 또는 임의의 조합으로 포함하는 복수의 제제로 이루어지는 제제 형태, 또는 전체 유효 성분을 포함하는 하나의 제제로 이루어지는 제제 형태인
항종양제.
제 2 항에 있어서,
(1) 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (2) 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효 성분으로 하는 제제 및 (3) 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 유효 성분으로 하는 제제로 이루어지는 제제 형태인
항종양제.
제 1 항에 있어서,
(1) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분 및 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효 성분으로 하는 제제 및 (2) 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 유효 성분으로 하는 제제로 이루어지는 제제 형태인
항종양제.
제 1 항에 있어서,
테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제가 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨＝1:0.4:1의 몰비로 함유되는 것인
항종양제.
제 1 항에 있어서,
유효 성분의 비율이 테가푸르 1몰에 대하여 기메라실 0.1∼5몰, 오테라실칼륨 0.1∼5몰, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 0.01∼10몰 및 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ) 0.1∼5몰인
항종양제.
제 6 항에 있어서,
유효 성분의 몰비가 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨:폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분:시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)＝1:0.4:1:0.01∼10:0.1∼5인
항종양제.
제 1 항에 있어서,
테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제 및 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효 성분으로 하는 제제가 경구에 의한 투여 경로에 의해, 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 유효 성분으로 하는 제제가 정맥 내, 근육 내 및 피하에 의한 투여 경로에 의해 투여하는 것을 특징으로 하는
항종양제.
제 1 항에 있어서,
테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제의 테가푸르량을 40㎎／㎡／bid, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 25㎎／body／bid, 및 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 85㎎／㎡의 투여량으로 투여하는 것을 특징으로 하는
항종양제.
제 1 항에 있어서,
시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)이 점적 정맥 주사에 의해, 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제 및 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분이 경구 투여에 의해, 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)은 1일째에 85㎎／㎡이고, 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제 및 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 1일째에서 1주일 동안, 각각 40㎎／㎡/bid(테가푸르량으로서), 및 25㎎／body／bid의 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는
항종양제.
제 1 항에 있어서,
항종양제가 (1) 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (2) 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 함유하여 이루어지는 약제 및 (3) 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 것을 특징으로 하는
항종양제.
(a) 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 기메라실 및 부작용 억제를 위해 유효한 양의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양 조성물, (b) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 함유하는 조성물 및 (c) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 함유하는 조성물로 이루어지는 포유 동물에 있어서의 암 치료를 위한 의약 조성물의 조합으로 이루어지는
키트.
제 12 항에 있어서,
시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)이 점적 정맥 주사에 의해, 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제 및 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분이 경구 투여에 의해, 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)은 1일째에 85㎎／㎡이고, 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제 및 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 1일째에서 1주일 동안 각각 40㎎／㎡／bid(테가푸르량으로서), 및 25㎎／body／bid의 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는
키트.
(1) 치료에 유효한 양의 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (2) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 (3) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 포유 동물에 병용 투여하는 것을 특징으로 하는
암 치료 방법.
제 14 항에 있어서,
테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제가 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨＝1:0.4:1의 몰비로 함유되는 것인
암 치료 방법.
제 14 항에 있어서,
유효 성분의 비율이 테가푸르 1몰에 대하여 기메라실 0.1∼5몰, 오테라실칼륨 0.1∼5몰, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 0.01∼10몰 및 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ) 0.1∼5몰인
암 치료 방법.
제 16 항에 있어서,
유효 성분의 몰비가 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨:폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분:시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)＝1:0.4:1:0.01∼10:0.1∼5인
암 치료 방법.
치료에 유효한 양의 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제를 함유하는 항종양제의 제조에 있어서, 증강된 항종양 효과를 갖는 항종양제를 제조하기 위한, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)의
사용.
치료에 유효한 양의 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제를 함유하는 항종양제의 항종양 효과를 증강시키는 항종양 효과 증강제를 제조하기 위한, 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)의
사용.
암 치료에 사용하기 위한, (1) 치료에 유효한 양의 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제, (2) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 폴린산 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 및 (3) 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 시스―옥살레이트(1R, 2R―디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 함유하는
조성물.