JPS60199881A - ５−フルオロウラシル誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は／−Ｎ、Ｎ−ジアリルカルバモイル−３−アリ
ル−ｊ−フルオロウラクル、及びその製造法に関する。

本発明者等は、エポキシ基を含有する種々の化合物を合
成し、それらの制ガン活性等について床机な研究を重ね
た結果、制ガン活性を有する／−Ｎ、Ｎ−ビス（２，３
−エボキシグロビル）カルバモイル−３−（２，３−エ
ボキシグロビル）−！−フルオロウラシルを見出した。

そして、本発明の／　−Ｎ　、　Ｎ−ジアリルカルバモ
イル−３−アリル−ｊ−フルオロウラシルは、この制ガ
ン活性を有する化合物を製造する中間体として有用なも
のである。

本発明の／−Ｎ、Ｎ−ジアリルカルバモイル−３−アリ
ル−ｊ−フルオロウラクルハ、下記載で表わされる化合
物である。

０ １ また、本発明の／−Ｎ、Ｎ−ジアリルカルバモイル−３
−アリル−ｊ−フルオワウラシルの製造法は、式 で表わされる／−Ｎ−アリルカルバモイル−！−フルオ
ロウラシルとハロゲン化アリルとを脱酸剤の存在下で反
応させることを特徴とする方法である。

本発明の／−Ｎ、Ｎ−ジアリルカルバモイル−３−７１
フルー！−フルオロウラシル〔以下、これを「化合物（
■）」という。〕を製造するのに用いられる上記の／−
Ｎ−アリルカルバモイル−ｊ−フルオロウラシル〔以下
、コれを「化合物（Ｈ）」という。〕は、特開昭ｊ３−
タざり７４’号公報に記載された方法、すなわちｊ−フ
ルオロウラクルとアリルイソシアネートとの反応によシ
容易に製造することができる。

この化合物（ＩＩ）と・・・ゲン化アナ―）とを脱酸剤
の存在下で反応させれば本発明の化合物（Ｉ）が得られ
るが、この製造反応において用いるハロゲン化アリルと
しては、一般式ＣＨ，＝、ＣＨＣＨ，Ｘ　（式中、Ｘは
塩素、臭素又は目つ素の各原子を示す。）で表わされる
もの、すなわち塩化アリル、臭化アリル及びヨウ化アリ
ルがあげられる。ハロゲン化アリルの使用量は化合物（
ＩＩ）　１モルに対して、好ましくは２．２〜３．０モ
ルである。

また、その製造反応における脱酸剤とじては、たとえば
トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸アルカ
リ、水素化アルカリ土類金属アルカリ等があげられる。

脱酸剤の使用量は、化合物（■）７モルに対して好まし
くは１４．２〜．２．！モルである。

また、その製造反応は、極性溶媒中で行なわせるのが望
ましく、その極性溶媒としては、たとえばジメチルホル
ムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、アセトニトリル、ジメチルスルホキサイド、Ｎ−メ
チルピロリドｙなどがあげられる。極性溶媒の使用量は
、特に制限がないが、化合物（■）／１に対して、好ま
しくは１ｏ−ｓｏ−である。

さらに、仁の製造反応温度は、通常室温〜１ｏｏｃ、反
応時間は５〜７００時間で充分である。

この製造反応終了後は、冷却して沈でん物をｒ別し、ｒ
液から減圧蒸留によシ溶媒を除去して得られる粘稠液体
をクロロホルム等の溶媒に溶解し、溶媒層を飽和食塩水
で洗浄したのち、無水塩化マグネシウム等で乾燥してか
ら、溶媒を減圧留去すると目的の化合物（Ｉ）が、粘稠
な液体として得られる。この化合物（Ｉ）は、必要に応
じてシリカゲルカラム等で精製することができる。

なお、本発明の化合物（Ｉ）の有用性等は、この化合物
から誘導される／−Ｎ、Ｎ−ビス（２，３−エポキシプ
ロビル）−３−（２，３−エポキシプロビル）−５−フ
ルオロウラクルのマウスに対する投与量と延命率との関
係が下記のとおりであったことからして、明らかである
。

投与量（ｍｙ／ｋＰ）　延命率（ＩＬ８％）３　ｆ、　
１１ｔ １０　／２．０ ３０　４！　２．２ ！　０　１．０．．２ 延命率測定法 一群を匹（メス、ｊ退会、体重／り士 、２？）のＢＤＦ１マウスの腹腔内に白血病系腹水ガン
Ｌ−／２１０細胞の７０５個を移植した。移植２ｔ／を
時間後よシ、上記化合物３０〜を生理食塩水ｊｍＪに溶
解した溶液の所定量を、腹腔内に７日／回ずつ！日間投
与し、下記式にもとづき延命率をめた。

Ｔ：投与群の平均生存日数 Ｃ：コントロール群の平均生存日数 次に実施例をあげて詳述する。

実施例 攪拌機、逆流冷却器及び温度計を付した１００−のガラ
ス製反応器に、化合物（Ｉ［）／、　ｊ　１ｉｌ−及び
ジメチルホルムアミド３０ｍ１を加え、室温下に攪拌し
て均一な溶液とした。これにトリエチルアミン３．０１
及び塩化アリルλ、３１を加え、攪拌しながら室温で≠
θ時間、さらにｊＯＣで１時間反応させた。

反応生成物を室温まで冷却後、沈でん物を吸引ｒ過によ
りＦ別し、ｒ液からジメチルホルムアミドを減圧下で留
去し、得られた粘稠物にクロロホルム！；　Ｏｍｌを加
えて溶解した。

得られた液を分液ロートに移し、飽和食塩水３０ｍ１で
クロロホルム層を洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。次いで、減圧下にクロロホルムを留去して
得られた黄色粘稠液体をベンゼン−酢酸エチルＩＯ’、
／（。

容量比）の混合溶媒を展開溶媒としたシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離精製し、無色粘稠液体として
化合物（１）／、、２Ｓ’を得た。

この化合物の元素分析結果は、化合物（１）すなわちＣ
４４Ｈ１６Ｎ３０３Ｆとしての理論計算値に対し、実測
値が下記のとおシであった。

実測値　Ｃ：ｊ７．４’ｇ％、Ｈ：ｉ３７％、Ｎ：／ｌ
Ａ２／％計算値　Ｃ：３７３３％、Ｈ：　３；、３０％
、Ｎ：ｌＩ／Ｌ、３３％また、この化合物のＮＭＲ分析
結果（重アセトン溶媒中のδ）は、第１図に示すとおシ
であった。すなわち、そのＮＭＲスペクトル図の下記の
個所に吸収が認められた。

７７ＩＩ（／Ｈ、ｄ　、　−ＦＣ＝ＣＨ−）よｊｊ−乙
、２７　（３Ｈ、ｍ　、−ＣＨ＝　）久タグ〜よ３ｇ　
（乙Ｈ，ｍ、　＝Ｃ匹、）４４＃、ｔ　（ＡＨ、ｔ　、
Ｎ−Ｃ秋、−）また、この化合物のＩＲ分析結果（液膜
法で測定した場合のα−１）は、第２図に示すとおりで
あった。すなわち、そのＩＲスペクトル図の３０１０．
３０２０，２夕１０，２りｊＯ２／７２０　（Ｓ）、／
Ａ９０　（Ｓ）、／１，７Ｋ　（８）、／ＡＡｃ１Ｓ）
、／乙１１０　（Ｓ）　、　／３１０　、　／１Ｉ７０
　、　／’ｌ−１ＩＯ。

／１１１３；　、／３ＩＯ、／３３０　、／、２り０．
／２乙ｊ。

／２２！；　、／／乙０　、　／／２Ｋ　、　／１０３
　、タタＯ。

り３０，７１３．７６３　、７　／　Ｑ　、Ｃｒｎ”　
に吸収が認められた。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の／−Ｎ、Ｎ−ジアリルカルバモイル−
３−アリル−ｊ−フルオロウラシルのＮＭＲスペクトル
図であシ、第２図は同化合物のＩ几スペクトル図である
。 特許出願人　日本化成株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／）式 で表わされる／−Ｎ、Ｎ−ジアリルカルバモイル−３−
   ７リルーｊ−フルオロウラシル。 ２）式 ％式％ で表わされる／−Ｎ−アリルカルバモイル−ｊ−フルオ
   ロウラシルとハロゲン化アリルとを脱酸剤の存在下で反
   応させることを特徴とスル／−Ｎ、Ｎ−シアリルカルバ
   モイル−３−アリル−ｊ−フルオロウラシルの製造法。