JPS61103883A - ４′−ハロゲノアセチル−４′−デメチルエピポドフイロトキシンの新規製造法 - Google Patents
４′−ハロゲノアセチル−４′−デメチルエピポドフイロトキシンの新規製造法Info
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- JPS61103883A JPS61103883A JP22339984A JP22339984A JPS61103883A JP S61103883 A JPS61103883 A JP S61103883A JP 22339984 A JP22339984 A JP 22339984A JP 22339984 A JP22339984 A JP 22339984A JP S61103883 A JPS61103883 A JP S61103883A
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- demethylepipodophyllotoxin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
壁業上の利用分野〕
本発明は制癌剤として有用な４−デメチル−エピポドフ
ィロトキシン−β−り一エチリデングルコシド（一般名
：エトポシド）の主要原料である４−ハロゲノアセチル
−４−デメチルエピポドフィロトキシンの新規製造法に
関する。
ィロトキシン−β−り一エチリデングルコシド（一般名
：エトポシド）の主要原料である４−ハロゲノアセチル
−４−デメチルエピポドフィロトキシンの新規製造法に
関する。
定米の技術〕
４′−ハロゲノアセチル−４−デメチルエピポドフィロ
トキシンの製法としては、下記式に示す４−モノクロル
アセチル体の製法が知られている（特開昭５９−９８０
９８号尤この方法はピリジンの存在下に４′−デメチル
エピポドフィロトキシンとモノクロルアセチルクロリド
を反応させる方法である。
トキシンの製法としては、下記式に示す４−モノクロル
アセチル体の製法が知られている（特開昭５９−９８０
９８号尤この方法はピリジンの存在下に４′−デメチル
エピポドフィロトキシンとモノクロルアセチルクロリド
を反応させる方法である。
しかし、上記の方法によると、４位の水酸基のみならず
１位の水酸基もクロルアセチル化されたジアシル体が約
１１程度副生ずることおよびアシル化されない未反応物
が残ることから目的とする４−ハロゲノアセチル−４−
デメチルエピポドフィロトキシンの収率が低下するとい
う欠点がある。
１位の水酸基もクロルアセチル化されたジアシル体が約
１１程度副生ずることおよびアシル化されない未反応物
が残ることから目的とする４−ハロゲノアセチル−４−
デメチルエピポドフィロトキシンの収率が低下するとい
う欠点がある。
そこで本発明者らはジアセチル体の副生の少ない４′−
ハロゲノアセチル−４−デメチルエピポドフィロトキシ
ンの製法について種々検討した結果、ｐＫｂ ５以下の
三級アミンおよびアルコールの存在下、４−デメチルエ
ピポドフィロトキシンと一般式ｍ ＣＨ３−ｎＸｎＣ０Ｘ（１） （式中、ＸおよびＹは同じか異なって）・ロゲン原子を
、ｎは前記に同じである。） で表わされるハロゲノアセチルノ・ライトビ反応させる
ことによりジアシル体の副生が大巾に減少し、目的とす
る一般式刊 Ｃ２０ ＣＨ３−ｎ Ｘｎ （式中％Ｘはハロゲン原子を、ｎは工ないし３の整数を
示す。） で表わされる４−ハロゲノアセチル−４′−デメチルエ
ピポドフィロトキシンが収率よく得られることを見い出
した。
ハロゲノアセチル−４−デメチルエピポドフィロトキシ
ンの製法について種々検討した結果、ｐＫｂ ５以下の
三級アミンおよびアルコールの存在下、４−デメチルエ
ピポドフィロトキシンと一般式ｍ ＣＨ３−ｎＸｎＣ０Ｘ（１） （式中、ＸおよびＹは同じか異なって）・ロゲン原子を
、ｎは前記に同じである。） で表わされるハロゲノアセチルノ・ライトビ反応させる
ことによりジアシル体の副生が大巾に減少し、目的とす
る一般式刊 Ｃ２０ ＣＨ３−ｎ Ｘｎ （式中％Ｘはハロゲン原子を、ｎは工ないし３の整数を
示す。） で表わされる４−ハロゲノアセチル−４′−デメチルエ
ピポドフィロトキシンが収率よく得られることを見い出
した。
本発明は上記知見により完成されたものである。
本発明を更に詳しく説明すると、本発明の原料として用
いられる一般式（１）のＸおよびＹとしては、同じか異
なってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子
があげられるが、塩素または臭素が実用的に好ましい。
いられる一般式（１）のＸおよびＹとしては、同じか異
なってフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子
があげられるが、塩素または臭素が実用的に好ましい。
−般式（Ｔ）で表わされるハロゲノアセチルハライドの
代表的具体例としては、フルオロアセチルフルオライド
、クロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブロマイ
ド、ヨウドアセチルヨウダイト、ジフルオロアセチルフ
ルオライド、ジクロロアセチルクロライド、ジブロモア
セチルブロマイド、ジヨウドアセチルヨウダイト、トド
リフルオロアセチルフルオライド、トリクロロアセチル
クロライド、トリブロモアセチルブロマイド、トリヨウ
ドアセチルヨウダイトなどがあげられる。
代表的具体例としては、フルオロアセチルフルオライド
、クロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブロマイ
ド、ヨウドアセチルヨウダイト、ジフルオロアセチルフ
ルオライド、ジクロロアセチルクロライド、ジブロモア
セチルブロマイド、ジヨウドアセチルヨウダイト、トド
リフルオロアセチルフルオライド、トリクロロアセチル
クロライド、トリブロモアセチルブロマイド、トリヨウ
ドアセチルヨウダイトなどがあげられる。
本発明において使用されるアルコール類としては、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロノくノール、イングロパ
ノール、ｎ−ブタノール。
ノール、エタノール、ｎ−プロノくノール、イングロパ
ノール、ｎ−ブタノール。
５ｅｃ−ブタノールなどのｍ個アルコール、エチレング
リコール、グリセリンなどの多価アルコールであれば特
に制限はないが、メタノール、エタノールなどの低級ア
ルキル−価アルコールが好ましい。またその使用量は、
４−デメチルエピポドフィロトキシンに対して１〜１０
当量、好ましくは２〜５−当量である。
リコール、グリセリンなどの多価アルコールであれば特
に制限はないが、メタノール、エタノールなどの低級ア
ルキル−価アルコールが好ましい。またその使用量は、
４−デメチルエピポドフィロトキシンに対して１〜１０
当量、好ましくは２〜５−当量である。
本発明で使用するアミン類としては、ｐＫｂ ５以下の
三級アミンならば特に制限はないが、トリメチルアミン
、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチル
アミンなどの低級アルキル三級アミンが好ましい。また
その使用量は４−デメチルエピポドフィロトキシンに対
して通常１当量以上好ましくは２〜５当量が適当である
。
三級アミンならば特に制限はないが、トリメチルアミン
、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチル
アミンなどの低級アルキル三級アミンが好ましい。また
その使用量は４−デメチルエピポドフィロトキシンに対
して通常１当量以上好ましくは２〜５当量が適当である
。
なお、本反応に使用する溶媒としては、反応に悪影響を
与えないものであれば特に制限はなく、例えばクロロホ
ルム、塩化メチレン、１．２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類。
与えないものであれば特に制限はなく、例えばクロロホ
ルム、塩化メチレン、１．２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類。
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンなどの
ケトン類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類が
あげられる。
どのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンなどの
ケトン類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類が
あげられる。
本発明の反応に用いる温度は、特に限定するものではな
いが、−２０〜５０’Ｃ，好ましくは一１５〜５℃であ
り、反応は概ね２〜３時間で完結する。
いが、−２０〜５０’Ｃ，好ましくは一１５〜５℃であ
り、反応は概ね２〜３時間で完結する。
反応終了後は有機層を水で洗浄し、ついで減圧下に溶媒
を留去した後残虐にメタノール、エタノールなどのアル
コール、あるいは、アセトン、メチルエチルケトンなど
のケトンを加えて攪拌後濾過すれば、純粋な化合物ｌを
高収率で得ることができる。
を留去した後残虐にメタノール、エタノールなどのアル
コール、あるいは、アセトン、メチルエチルケトンなど
のケトンを加えて攪拌後濾過すれば、純粋な化合物ｌを
高収率で得ることができる。
実施例１゜
クロロホルム２Ｑｉｌに４−デメチルエピポドフィロト
キシン０１８０Ｐ（２ミリモル）、トリエチルアミン０
．６１ｇ−（６ミリモル）およびエタノール０．２３Ｐ
（５ミリモル）を加え、−１５〜−５℃を保ちながらク
ロロアセチルクロライド０．４５Ｐ （４ミリモル）を
約１．５時間で滴下する。滴下終了後３０分間その温度
で債拌した抜水２０ｒｎｌおよびＩＮ塩酸５ ｒｕｌを
加えて激しく攪拌後分液する。
キシン０１８０Ｐ（２ミリモル）、トリエチルアミン０
．６１ｇ−（６ミリモル）およびエタノール０．２３Ｐ
（５ミリモル）を加え、−１５〜−５℃を保ちながらク
ロロアセチルクロライド０．４５Ｐ （４ミリモル）を
約１．５時間で滴下する。滴下終了後３０分間その温度
で債拌した抜水２０ｒｎｌおよびＩＮ塩酸５ ｒｕｌを
加えて激しく攪拌後分液する。
有機層を中性になるまで水洗した後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、残渣に
エタノール５ ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後吸
引濾過することにより、４′−クロロアセチル−４′−
デメチルエピポドフィロトキシンの結晶０．９２Ｐを得
た（収率９６．５％）。
ムで乾燥する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、残渣に
エタノール５ ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後吸
引濾過することにより、４′−クロロアセチル−４′−
デメチルエピポドフィロトキシンの結晶０．９２Ｐを得
た（収率９６．５％）。
ここで得た結晶のＴＬＣＯＲｆ値（シリカゲル、展開溶
媒クロロホルム／メタノール’ｌ ： １ ） ＩＲ。
媒クロロホルム／メタノール’ｌ ： １ ） ＩＲ。
ＮＭＲ１旋光度融点は別途合成した標準品のそれと同一
であった。
であった。
実施例２゜
ジクロロアセチルクロライド０．５９Ｐ（４ミリモル）
を用いて実施例１と同様にして反応および後処理を行っ
て４−ジクロロアセチル−４′−デメチルエピポドフィ
ロトキシンの結晶０．９９Ｐを得た（収率９６．７％）
。融点２０７〜２０８℃実施例３゜ エタノール０．５８Ｐ（１２，６ミリモル）、トリエチ
ルアミン１．０１５’（１０ミリモル）およびジクロロ
アセチルクロライド１．３２Ｆ（９ミリモル）を用いて
実施例１と同様にして反応および後処理を行って４−ジ
クロロアセチル−４′−デメチルエピポドフィロトキシ
ンの結晶０．９７Ｐを得た（収率９４．７％）。
を用いて実施例１と同様にして反応および後処理を行っ
て４−ジクロロアセチル−４′−デメチルエピポドフィ
ロトキシンの結晶０．９９Ｐを得た（収率９６．７％）
。融点２０７〜２０８℃実施例３゜ エタノール０．５８Ｐ（１２，６ミリモル）、トリエチ
ルアミン１．０１５’（１０ミリモル）およびジクロロ
アセチルクロライド１．３２Ｆ（９ミリモル）を用いて
実施例１と同様にして反応および後処理を行って４−ジ
クロロアセチル−４′−デメチルエピポドフィロトキシ
ンの結晶０．９７Ｐを得た（収率９４．７％）。
実施例４゜
１．２−ジクロロエタン２０′ＩＩＬｌ、メタノール０
．３５ ＰＣ１０，９ミリモル）、トリエチルアミン１
．１１ Ｐ（１１，０ミリモル）およびジクロロアセチ
ルクロライド１．４７５’（１０ミリモル）を用いて実
施例１と同様にして反応および後処理を行って４−ジク
ロロアセチル−４−デメチルエピポドフィロトキシンの
結晶０．９７９−を得た（収率９４．７％）。
．３５ ＰＣ１０，９ミリモル）、トリエチルアミン１
．１１ Ｐ（１１，０ミリモル）およびジクロロアセチ
ルクロライド１．４７５’（１０ミリモル）を用いて実
施例１と同様にして反応および後処理を行って４−ジク
ロロアセチル−４−デメチルエピポドフィロトキシンの
結晶０．９７９−を得た（収率９４．７％）。
実施例５゜
塩化メチＬ／７２０ｒｎｌ、エタノール０．２０１４．
３ミリモル）、トリエチルアミン０．６１？（６ミリモ
ル）、ジクロロアセチルクロライド０．５９ｇ−（４ミ
’Ｊモル）を用いて実施例１と同様にして反応を行って
４−ジクロロアセチル−４−デメチルエピポドフィロト
キシンの結晶０．９９９−を得た（収率９６．７％）。
３ミリモル）、トリエチルアミン０．６１？（６ミリモ
ル）、ジクロロアセチルクロライド０．５９ｇ−（４ミ
’Ｊモル）を用いて実施例１と同様にして反応を行って
４−ジクロロアセチル−４−デメチルエピポドフィロト
キシンの結晶０．９９９−を得た（収率９６．７％）。
実施例６、
トリオクチルアミン２．１１．Ｐ（６ミリモル）、ジク
ロロアセチルクロライド０．５９Ｐ（４ミリモル）を用
いて実施例１と同様にして反応７行って４−ジクロロア
セチル−４−デメチルエピポドフィロトキシンの結晶０
．９９ψを得た（収率９６，７％）。
ロロアセチルクロライド０．５９Ｐ（４ミリモル）を用
いて実施例１と同様にして反応７行って４−ジクロロア
セチル−４−デメチルエピポドフィロトキシンの結晶０
．９９ψを得た（収率９６，７％）。
実施例１による生成物とその生成割合および対照として
実相例１においてエタノール未添加化、トリエチルアミ
ンのかわりにピリジンを使用した場合の生成物とその生
成割合を表１に示した。
実相例１においてエタノール未添加化、トリエチルアミ
ンのかわりにピリジンを使用した場合の生成物とその生
成割合を表１に示した。
表 １
この表から明らかなように対照方法では原料である未ア
シル体が３．４％も存在するにもかかわらず、ジアシル
体が１０．３％も生成しているのに対し、本発明方法で
は未アシル体はなく、ジアシル体も２．９％にすぎない
。従って、本発明方法は前記一般式（Ｊ）で表わされる
４′−ハロゲノアセチル−４−デメチルエピポドフィロ
トキシンを選択的に製造しつるというきわめてすぐれた
効果を有する。
シル体が３．４％も存在するにもかかわらず、ジアシル
体が１０．３％も生成しているのに対し、本発明方法で
は未アシル体はなく、ジアシル体も２．９％にすぎない
。従って、本発明方法は前記一般式（Ｊ）で表わされる
４′−ハロゲノアセチル−４−デメチルエピポドフィロ
トキシンを選択的に製造しつるというきわめてすぐれた
効果を有する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる４′−デメチルエピポドフィロトキシンに
、ｐＫｂ５以下の三級アミン及びアルコールの存在下、
一般式 ＣＨ＿３＿−＿ｎＸｎＣＯＹ （式中、ＸおよびＹは同じか異なってハロゲン原子を、
ｎは１ないし３の整数を示す。）で表わされるハロゲノ
アセチルハライドを反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘおよびｎは前記に同じである。）で表わされ
る４′−ハロゲノアセチル−４′−デメチルエピポドフ
ィロトキシンの製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22339984A JPS61103883A (ja) | 1984-10-24 | 1984-10-24 | ４′−ハロゲノアセチル−４′−デメチルエピポドフイロトキシンの新規製造法 |
| CN 85103648 CN1018457B (zh) | 1984-10-24 | 1985-05-21 | 生产4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4，6-O-乙叉基β-D吡喃葡糖苷的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22339984A JPS61103883A (ja) | 1984-10-24 | 1984-10-24 | ４′−ハロゲノアセチル−４′−デメチルエピポドフイロトキシンの新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61103883A true JPS61103883A (ja) | 1986-05-22 |
| JPH0125753B2 JPH0125753B2 (ja) | 1989-05-19 |
Family
ID=16797537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22339984A Granted JPS61103883A (ja) | 1984-10-24 | 1984-10-24 | ４′−ハロゲノアセチル−４′−デメチルエピポドフイロトキシンの新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61103883A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992012982A1 (fr) * | 1991-01-25 | 1992-08-06 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de 4-desoxy-4-epipodophyllotoxine ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce derive |
| US5356313A (en) * | 1992-03-26 | 1994-10-18 | The Whitaker Corporation | Shielded electrical connector and mounting fixture therefor |
| US5393234A (en) * | 1992-09-28 | 1995-02-28 | The Whitaker Corporation | Edge connectors and contacts used therein |
| CN102603762A (zh) * | 2012-02-14 | 2012-07-25 | 上海金和生物技术有限公司 | 一种依托泊甙中间体的制备方法 |
-
1984
- 1984-10-24 JP JP22339984A patent/JPS61103883A/ja active Granted
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992012982A1 (fr) * | 1991-01-25 | 1992-08-06 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de 4-desoxy-4-epipodophyllotoxine ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce derive |
| US5536847A (en) * | 1991-01-25 | 1996-07-16 | Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. | 4-desoxy-4-epipodophyllotoxin derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US5571914A (en) * | 1991-01-25 | 1996-11-05 | Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. | 4-desoxy-4-epipodophyllotoxin derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US5356313A (en) * | 1992-03-26 | 1994-10-18 | The Whitaker Corporation | Shielded electrical connector and mounting fixture therefor |
| US5393234A (en) * | 1992-09-28 | 1995-02-28 | The Whitaker Corporation | Edge connectors and contacts used therein |
| CN102603762A (zh) * | 2012-02-14 | 2012-07-25 | 上海金和生物技术有限公司 | 一种依托泊甙中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0125753B2 (ja) | 1989-05-19 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |