CN1018457B - 生产4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基β-D吡喃葡糖苷的方法 - Google Patents
生产4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基β-D吡喃葡糖苷的方法Info
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Abstract
本发明是生产4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷的方法,该方法是用通式所示的4′-卤乙酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2,3-O-卤乙酰基-4,6-O-亚乙基葡萄糖苷,
其中R1和R2可以相同,也可以不同,各代表一-COCHX2或-COCX3,其中X代表一卤素原子,与醇,胺和/或氨反应,以除去卤乙酰基基团。
Description
以下述步骤(1)和(2)生产分子式所示的etoposide
(4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基β-D吡喃葡糖苷)
是已知的(见加拿大专利956939)
其中A代表甲酰基或乙酰基,B代表苄氧羰基。
然而,上述方法已缩小到必要的两步了,即一步是除去A,随后的一步是除去B,由于除去A的步骤很费时间(例如20-30小时后仍完不成反应)而增加了副产物,象变了色的产物,以至所生成的4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷质量差。产量低。
作为生产4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷新方法的多次研究结果,本发明的发明者已发现用分子式(Ⅲ)所示的化合物(该化合物是以二-或三-卤代乙酰卤为原料制得的)
其中R1和R2可以是相同的也可以是不同的,各代表一个COCHX2或COCX3
其中X代表一个卤素原子,
该化合物与醇,胺和/或氨反应
可同时除去R1和R2得到4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷,所制得
的4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷杂质含量低,易于提纯。
以上述发现为基础本发明得以完成。
下面就本发明作进一步的介绍。
在本发明中,当用分子式Ⅲ的化合物为原料时其R1和R2中的X可以是氟、氯、溴、碘、优先使用的氯和溴。而R1和R2可为二氟乙酰,二氯乙酰,二溴乙酰、二碘乙酰、三氟乙酰,三溴乙酰、三溴乙酰和三碘乙酰。
本发明中使用的醇有:具有1-3个羟基的低级醇(C1-C4),在氮原子上具有1-3个低碳羟烷基基团的低级氨基醇,更确切地讲,低级一元醇,如甲醇、乙醇、丙醇、和丁醇、低级多元醇,如乙二醇和甘油,低级氨基醇(C1-C4),如单乙醇胺、双甲醇胺、和三丙醇胺,其中优选用低级一元醇如甲醇和乙醇。
在本发明中需要用这些醇作为溶剂时则应将参与反应的醇的量考虑在内。在这种情况下,醇的用量应至少和化合物(Ⅲ)的用量相同。
本发明中所用的胺可以是C1-C6的脂肪族一级胺、如甲胺、乙胺、正-丙胺、正-丁胺、C1-C6的脂肪族二级胺、如二甲胺、二乙胺、二-正丙胺、二-正丁胺,和二-正己胺,可含有氧原子的C4-C5的环胺,如吡咯烷、哌啶、和吗啉,和脂肪族二胺,如乙二胺,在上述的胺中优先选用低碳原子的烷基一级和二级胺,如甲胺和二乙胺。当使用这些胺和/或氨时,他们本身可以作为溶剂,但一般还需用其它溶剂。
在这种情况下它的量一般与化合物(Ⅲ)的当量相当,或最好是化合物(Ⅲ)当量的1-3倍。
当然可以将胺或氨加到反应系统中,也可以在碱存在下将胺和/或氨的乙酸或盐酸盐,如吡啶或三乙胺加至反应系统中即可产生游离胺和/或氨进行有效的反应。
在本发明中所说的醇,胺,或氨可单独使用,也可以至少两种以上相混合来使用。当以混合物形式使用时需以醇作为溶剂。在这种情况下所用的胺或氨的量是化合物(Ⅲ)当量的1-10倍,优先选用的量是1-3倍。
除了醇类,胺类和氨之外也可用其它化合物作为溶剂,他们不会对反应产生不良影响,这些化合物的例子是氯仿,乙醚,1,2-二氯乙烷,二甲基甲酰胺,和吡啶。
当加入低级三级烷胺如三甲胺或三乙胺,吡啶或低级烷基取代吡啶,或有机羧酸盐作为反应催化剂时,本发明中的反应特别是与醇的反应进行得非常顺利。
作为有机羧酸盐可以是(1)一元脂肪族羧酸的金属盐或铵盐,例如,乙酸钠,乙酸钾,乙酸镁,丙酸钠,琥珀酸钠,甲酸铵,乙酸铵,丙二醇铵,琥珀酸铵,乙酸烷基铵,(2)金属盐(碱金属盐或盐土金属盐)或芳香羧酸的铵盐,例如苯甲酸钠,异菸酸铵,苯甲酸铵,邻氨基苯甲酸铵,苯甲酸烷基铵,和(3)和可以羧基基团作为交换基团的弱酸性阳离交换树脂生成的铵盐或金属盐(碱金属盐或碱土金属盐)。铵盐中可使用C1-C3饱和脂肪酸铵盐,优先选用乙酸铵和甲酸铵,这些化合物的用量是5-100%(重量/重量),优先选用的量是30-50%(重量/重量),以通式(Ⅲ)的化合物计。
本发明中的温度随所用溶剂和催化剂而变动,但一般是-10-100℃,优先选用0-90℃,特别是20-70℃,完成反应时间是0.1-7小时。
本发明中作为原料的分子式(Ⅲ)的化合物是没有在文献中公开过的新物质,可以已知的4-去甲基表鬼臼毒素(Ⅳ)(见美国专利3524844)作原料通过如下反应路线来合成:
其中R1和R2如上所定义。
即,在惰性溶剂中将4′-去甲基表鬼臼毒素
(Ⅳ)与二卤代-或三卤代乙酰氯(R2Cl)反应然后在惰性溶剂中低于0℃及三氟化硼乙醚配合物存在下缩合得到的4′-卤代乙酰-4′-去甲基-表鬼臼毒素(Ⅴ)和4,6-O-亚乙基-2,3-二-O-卤代乙酰-β-D-吡喃葡萄糖(Ⅵ)而制得化合物(Ⅰ)。通式(Ⅳ)的吡喃葡萄糖合适的用量至少和通式(Ⅴ)的当量相同。这里,化合物(Ⅳ)是一种新化合物,它可以用已知的4,6-O-亚乙基-1-O-苄氧基羰基-β-O-吡喃葡萄糖(Ⅶ)为原料以如下的反应路线来合成,其中R1如上所定义。
将4,6-O-亚乙基-1-O-苄氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖(Ⅶ)与二卤代三卤代乙酰氯在惰性溶剂中反应然后氢解生成的4,6-O-亚乙基-1-O-苄氧基羰基-2,3-二-O-卤代乙酰-β-D-吡喃葡萄糖(Ⅷ)即可得到化合物(Ⅵ)。尽管在氢解过程中生成少量的α-异构体是不可避免的,但由于只有β-异构体可选择地从反应液内结晶出,因此化合物(Ⅵ)具有从β-异构体中易于分离α-异构体的性质。
此外,化合物(Ⅵ)的β-异构体稳定,实际不进行转化为α-异构体,因此可长时间储存。
依照本发明,可在一般条件下除去卤代乙酰基团,例如,在25℃或室温条件下进行短时间的反应,副产物如深色产物几乎不会生成即可从化合物(Ⅲ)得到高产量的4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基β-D吡喃葡糖苷。因此,反应后象除去深色产物之类的副产物是很容易的,例如向反应溶液内加疏水溶剂如氯仿,用水洗涤该溶液,蒸发出溶剂,从溶剂中重结晶残余物即可得到纯的4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷。得到的4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷的无机物含量极低,灼烧残渣(灼烧4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷后的剩余物)含量是0.1%(重量)或更低。此外,在低级脂肪酸铵盐存在下,如乙酸铵或三级铵存在下与醇反应,或将醇与胺或氨结合起来使用时,则反应可在室温条件下短时间内完成,只要浓缩反应液即可回收4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷。所以反应操作及其后的后处理都非常容易,作为工业生产方法本发明的方法极为先进。特别是在后一种情况下反应可在短时间内完成。
下述实施例将详述本发明。
实施例1
将1克的4′-二氯乙酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2,3-二-O-二氯乙酰基-4,6-O-亚乙基葡糖苷(Ⅲ)(R1,R2=-COCHCl2)和1克的乙酸铵装溶于20毫升甲醇中,在25℃搅拌1.5小时。完成反应后,将甲醇浓缩至10毫升,冷却所得溶液得到0.55克(产率86.1%,纯度约99%)的4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷。所得晶体的薄层色谱(硅胶,展开剂为氯仿∶甲醇1∶1)的R1值,红外,核磁共振和旋光与加拿大专利956939所述的方法制得物质相同。
熔点259-260℃
Rf=0.44。
实施例2-9
在下表所示的条件下将1克化合物(Ⅲ)(R1,R2=-COCHCl2)进行反应,以和实施例1相同的方法处理反应溶液,得4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷。
实施例10
将1克的4′-二氯乙酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2,3-二-O-二氯乙酰基-4,6-O-亚乙基葡糖苷(Ⅲ)(R1,R2=-COCHCl2)和1克的乙酸镁在20毫升甲醇中回流4小时。反应完成后蒸出甲醇,然后加30毫升氯仿,用水洗涤残余物,用无水硫酸镁干燥。真空蒸去溶剂,以甲醇为溶液重结晶残余物得到0.49克(产率76.7%)4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷结晶。
实施例11
用相同于实施例1的反应制得4.75克(产率64.6%)的4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷结晶,其不同之处仅在于用4′-二溴乙酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2,3-二-O-二溴乙酰基-4,6-O-亚乙基葡糖苷(Ⅲ)(R1,R2=-COCHBr2)代替实施例1中的化合物(Ⅲ)(R1,R2=-COCHCl2)。
实施例12
将1克的化合物(Ⅲ)(R1,R2=-COCHCl2)溶于20毫升甲醇,然后加入0.64克的二乙胺,在25℃搅拌该溶液10分钟。反应完成后真空蒸掉溶剂。加入20毫升氯仿,用2N的盐酸中和剩余物,用水洗涤,用无水硫酸镁干燥。在真空条件下将溶液浓缩至10毫升,得到0.53克(产率83.1%)的4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷结晶。
实施例13
用和实施例12相同的反应得到0.51克(产率:80.0%)的4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷结晶,其不同之处仅在于用0.88克二-正-丙胺代替实施例12中的二乙胺。
实施例14
将1克的化合物(Ⅲ)(R,R=-COCHCl2)加到20毫升溶有0.15克氨气的甲醇中,在25℃搅拌混合物30分钟。反应完成后,真空蒸去溶剂。加入10毫升氯仿将残余物重结晶,得到0.54克(产率:84.7%)的4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷结晶。
实施例15
用和实施例12相同的方法得到0.40克(产率:62.7%)的4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4,6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷结晶,其不同之处仅在于用20毫升二乙胺代替实施例12中所用的甲醇。
此外,反应也可以在20毫升吡啶替代甲醇的条件下进行。
实施例16
4′-二氯乙酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2,3-二-O-二氯乙酰基-4,6-O-亚乙基葡糖苷(Ⅲ)(R1,R2=-COCHCl2)的制备。
(a)4′-二氯乙酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素(Ⅴ)(R2=-COCHCl2)
将8克的4′-去甲基表鬼臼毒素(Ⅳ)溶于160毫升丙酮中,加入3.2克吡啶,将溶液冷却至-5~-10℃。用1.5小时将4.1克的二氯乙酰氯滴加到溶液内,并再将该溶液搅拌0.5小时。真空蒸去丙酮,将所得固体物溶于160毫升1,2-二氯乙烷中,用水洗涤。用无水硫酸镁干燥1,2-二氯乙烷溶液,真空浓缩得到9.5克(产率:93.4%)化合物(Ⅴ)(R2=-COCHCl2)
熔点207-208℃
IRνKBr max3540,1775,1600,1485,1235,1130cm-1。
(b)4,6-O-亚乙基-1-O-苄氧羰基-2,3-二-O-二氯乙酰基-β-D-吡喃葡糖(Ⅷ)(R1=-COCHCl2)
将34.0克的4,6-O-亚乙基-1-O-苄氧羰基-β-D-吡喃葡糖(Ⅶ)悬浮于340毫1,2-二氯乙烷中,加入23.7克吡啶,将悬浮液冷却至0-5℃。用约1小时将32.4克的二氯乙酰氯滴加该悬浮液,再搅拌0.5小时。用水洗涤反应液,用无水硫酸镁干燥有机层,并真空浓缩得到51.0克(产率90%)的化合物(Ⅷ)(R1=-COCHCl2)
熔点150-151℃
IRνKBr max1770,1255,1100,820-1cm。
(c)4,6-O-亚乙基-2,3-二-O-二氯乙酰-β-D-吡喃葡糖(Ⅷ)(R1=-COCHCl2)
将10.0克的化合物(Ⅷ)(R1=-COCHCl2)溶于50毫升丙酮,加入1.0克钯黑,在-5~-10℃加压条件下氢解。反应完成后,滤出催化剂,真空蒸去溶剂。加17毫升=异丙醚至剩余物中,将混合物冷却至0℃,吸滤得到7.3克(产率95.9%)化合物(Ⅵ)(R1=-COCHCl2)
熔点133-135℃
IRνKBr max3445,1775,1305,1165,1095,1005,815cm-1。
(d)4′-二氯乙酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2,3-二-O-二氯乙酰基-4′-6-O-亚乙基葡糖苷(Ⅲ)(R1,R2=-COCHCl2)
将3.0克化合物(Ⅴ)(R2=-COCHCl2)溶于60毫升的1,2-二氯乙烷中,加入2.5克的化合物(Ⅵ)(R1=-COCHCl2),将溶液冷却至-10℃。用大约1.5小时将1.1克三氟化硼乙醚配
合物滴加入溶液,加完后继续搅拌0.5小时。保持溶液温度在-5~-10℃,滴加0.8克吡啶,用水洗涤反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机相,真空浓缩,用甲醇将剩余物重结晶,得到4.4克(产率81.4%)的化合物(Ⅲ)(R1,R2=-COCHCl2)。
熔点207-208℃
IRνKBr max1880,1610,1490,1240,1130,935,820cm-1。
此外,也可用1.5克化合物(Ⅴ)和5.0克的化合物(Ⅵ)以上述的反应及处理方式制得化合物(Ⅲ)。
实施例17
4′-二溴乙酰基-4-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2,3-二-O-二溴乙酰基-4,6-O-亚乙基葡糖苷(Ⅲ)(R1,R2=-COCHBr2)
(a)4′-二溴乙酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素(Ⅴ)(R2=-COCHBr2)
将5.0克的4′-去甲基表鬼臼毒素溶于150毫升1,2-二氯乙烷中。加入1.5克的吡啶,将溶液冷却至-5~-10℃。用1.5小时将3.8克的二溴乙酰氯滴加入该溶液,再将混合液搅拌0.5小时。用水洗涤反应液,用无水硫酸镁干燥有机层,真空浓缩至50毫升,得到含有化合物(Ⅴ)(R2=-COCHBr2)的1,2-二氯乙烷溶液。
(b)4,6-O-亚乙基-1-O-苄氧羰基-2,3-二-O-二氯乙酰基-β-D-吡喃葡糖(Ⅷ)(R2=-COCHBr2)。
将5.1克的4,6-O-亚乙基-1-O-苄氧羰基-β-D-吡喃葡糖(Ⅷ)悬浮于51毫升1,2-二氯乙烷中,加入3.6克吡啶,将悬浮液冷却至0-5℃。用大约1小时将7.8克的二溴乙酰氯滴加入悬浮液,进一步搅拌该混合液30分钟然后用水洗涤反应混合液有机物。用无水硫酸镁干燥,真空浓缩得到25毫升化合物(Ⅷ)(R1=-COCHBr2)的1,2-二氯乙烷溶液。
(c)4,6-O-亚乙基-2,3-二-O-二溴乙酰基-β-D-吡喃葡糖(Ⅷ)(R1=-COCHBr2)。
将0.4克的钯黑加入到25毫升(b)的化合物(Ⅷ)(R1=-COCHBr2)的1,2-二氯乙烷溶液中,在-10~-5℃,加压条件下氢化该溶液。反应完成后,滤掉催化剂,得到化合物(Ⅵ)(R1=-COCHBr2)的1,2-二氯乙烷溶液。
(d)4′-二溴乙酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2,3-二-O-二溴乙酰基-4,6-O-亚乙基葡糖苷(Ⅷ)(R1,R2=-COCHBr2)。
将25毫升化合物(Ⅴ)(R2=-COCHBr2)的1,2-二氯乙烷溶液和50毫升化合物(Ⅵ)(R1=-COCHBr2)1,2-二氯乙烷溶液混合,将混合液冷却至10℃。用大约1.5小时将2.8克的三氟化硼乙醚配合物滴加入混合液。加守后,继续搅拌反应混合液30分钟。在-5~-10℃条件下滴加入2.0克的吡啶,用水洗涤反应混合物。真空浓缩有机相,用甲醇将剩余物重结晶,得到化合物(Ⅲ)(R1,R2=-COCHBr2)。
实施例18
4′-二氯乙酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2,3-二-O-三氯乙酰基-4,6-O-亚乙基葡糖苷(Ⅲ)(R2=-COCCl2,R=-COCHCl2)
(a)4,6-O-亚乙基-1-O-苄氧羰基-2,3-二-O-三氯乙酰基-β-D-吡喃葡糖(Ⅷ)(R1=-COCCl3)。
用和实施例17相同的方法制得25毫升化合物(Ⅷ)(R1=-COCCl3)的1,2-二氯乙烷溶液,其不同之处在于用三氯乙酰氯替代二溴乙酰氯。
(b)4,6-O-亚乙基-2,3-O-三氯乙酰基-β-O-吡喃葡糖(Ⅵ)(R1=-COCCl3)。
用25毫升由步骤(a)得到的溶液以与实施便17(c)相同的方法制得25毫升化合物(Ⅵ)(R1=-COCCl3)的1,2-二氯乙烷溶液。
(c)4′-二溴乙酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2,3-二-O-三氯乙酰基-4,6-O-亚乙基葡糖苷(Ⅲ)(R1=-COCCl3,R=-COCHCl2)
用和实施例16(d)相同的方法将步骤(b)得到的25毫升溶液与含有化合物(Ⅴ)(R2=-COCHCl2)的50毫升1,2-二氯乙烷反应得到化合物(Ⅲ)(R1=-COCCl3,R2=-COCHCl2)。
Claims (6)
2、根据权利要求1所述的方法,其中所述有机羧酸盐是C1-C3脂肪酸的胺盐。
3、根据权利要求1所述的方法,其中所述的醇是甲醇或乙醇。
4、根据权利要求1所述的方法,其中每当量的式(Ⅲ)化合物使用至少一当量的所述醇。
5、根据权利要求1所述的方法,其中以式(Ⅲ)化合物计,有机羧酸的铵盐量为5-100W/W%。
6、根据权利要求1所述的方法,该方法包括在含量为5-100W/W%的醋酸铵或甲酸铵(以式Ⅲ化合物计)存在下,使式(Ⅲ)化合物与至少一当量甲醇或乙醇(相对于式(Ⅲ)化合物)反应以除去卤代乙酰基。
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