CN1233239A - 2－氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物的制备方法以及该化合物的l－酒石酸盐 - Google Patents
2－氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物的制备方法以及该化合物的l－酒石酸盐 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(Ⅰ)或(Ⅰ’)的2－氮杂二羟基二环[2. 2.1]庚烷化合物的制备方法,其中*表示R手性,*’表示S手性R是氢,或分别是式(Ⅱ)或(Ⅱ’)的基团,其中R1是烷基,Ar是任选性取代的芳基,所述方法包括,在约0.1mo1%至约5mo1%锇酸金属盐化合物或约0.06mo1%至约0.07mo1%四氧化锇以及一种可以再生四氧化鋨的氧化剂的存在下,将式(Ⅲ)或(Ⅲ’)的二环[2. 2. 1]庚烷化合物二羟基化,其中*、*’和R如上所定义。本发明还涉及用L－酒石酸处理其中 R是式(II)基团的2－氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(Ⅰ)的(1R)非对映体,以及所得到的L－酒石酸盐产物。此外,本发明还涉及将2－氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物的(1R)非对映体或其盐在异丙醇中进行酸催化的缩醛化或缩酮化反应,从而导致其二羟基部分被保护。此外,本发明还涉及在约0.01mol%至约1mol%RuO2或其水合物的存在下,用约 3当量的氧化剂将2－氨杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(1R)非对映体的二0－保护的衍生物氧化成相应的内酰胺以生成对映体过量(“ee”)大于或等于约95%的内酰胺化合物。
Description
本申请是1996年5月30日递交的美国专利申请序号08/655395的部分继续申请，后者又是1995年6月7日递交的美国专利申请序号08/476156的部分继续申请。发明领域
本发明涉及制备2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物的方法。本发明还涉及2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(1R)非对映体的L-酒石酸盐及其制备。此外，本发明还涉及二O-保护2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(1R)非对映体的方法以及将2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(1R)非对映体的衍生物氧化成相应的内酰胺化合物的方法。
US5284769公开了可以在制备药物活性物质中用作合成子的内酰胺化合物，其中包括根据本发明制备的内酰胺化合物。J.Chen等，四面体通讯(Tet.Lett.),30 5543(1989)公开了可用于制备具有腺苷激动剂活性之化合物的内酰胺化合物，其中包括根据本发明制备的内酰胺化合物。已报道的进展
C.K.-F.Chui，合成通讯(Syn.Comm.),26(3),577(1996)公开了使用L-二苯甲酰基酒石酸通过分级结晶来拆分式(ⅰ)和(ⅱ)的二环庚烯胺化合物的非对映体混合物。该文献并未公开拆分非对映体混合物的二羟基化产物的方法。S.J.C.Taylor等，四面体：不对称学(etrahedron:Asymmetry),4(6),1117(1993)公开了用酶法拆分式(ⅲ)的内酰胺以生成式(ⅳ)和(ⅴ)的对映体的方法，
和
S.J.C.Taylor等并没有公开任何拆分内酰胺(ⅲ)的二羟基化产物的方法。
US5284769公开了用酶法拆分式(ⅵ)的内酰胺
以生成该内酰胺的对映体的方法。US5284769并没有公开任何拆分内酰胺(ⅳ)的二羟基化产物的方法。
发明概述
本发明涉及下式的2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物的制备方法，
或
其中*表示R手性，*’表示S手性，R是氢，或分别是下式的基团：或
其中R1是烷基，Ar是任选性取代的芳基，该方法包括，在约0.1mol％至约5mol％饿酸金属盐化合物或约0.06mol％至约0.07mol％四氧化锇以及一种可以再生四氧化锇的氧化剂的存在下，将下式的二环[2.2.1]庚烷化合物二羟基化，或
其中*、*’和R如上所定义。
本发明还涉及用L-酒石酸处理其中R是式Ⅱ基团的2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(Ⅰ)的(1R)非对映体，以及所得到的L-酒石酸盐产物。此外，本发明还涉及将2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物的(1R)非对映体或其盐在异丙醇中进行酸催化的缩醛化或缩酮化反应，从而导致其二羟基部分被保护。此外，本发明还涉及在约0.01mol％至约1mol％RuO2或其水合物的存在下，用约3当量的氧化剂将2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(1R)非对映体的二0-保护的衍生物氧化成相应的内酰胺以生成对映体过量(“ee”)大于或等于约95％的内酰胺化合物。
发明详述
若无另外说明，以上以及本发明整个说明书中所用的如下术语应理解为具有以下含义。
“烷基”指含有1至约4个碳原子的直链或支链脂族烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
“任选性取代的亚甲基”指-CH2-或其中的氢原子分别被一个或两个基团取代的残基，所述基团可以相同或不同，并且选自烷基或苯基，或者其中的氢原子同时被取代并与亚甲基的碳原子一起形成环烷基。
“芳基”指任选性取代的苯基或任选性取代的α-或β-萘基。取代的芳基是被一个或多个芳基取代基取代的芳基，所述取代基可以相同或不同，包括卤素、烷基、烷氧基和硝基。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中的烷基如前所述。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
“环烷基”指约5-6个碳原子的脂肪族环。环烷基的例子是环己基。
“酰基”指烷基-CO-基团，其中的烷基如前所述。酰基的例子包括乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”指芳基-CO-基团，其中的芳基如前所述。芳酰基的例子是苯甲酰基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选氟和氯。
“可以再生四氧化锇的氧化剂”是指可以将金属锇酸盐(Os+6)的锇氧化成四氧化锇(Os+8)或将双羟基化反应中被还原的四氧化锇重新氧化成四氧化锇(Os+8)的氧化剂。可以再生四氧化锇的氧化剂的例子包括N-甲基吗啉氧化物或三乙胺氧化物和铁氰化钾(K3FeCN3)，优选N-甲基吗啉氧化物。
“锇酸金属盐”是指由Mn+，一种金属阳离子，其中n是1或2，和氧化锇阴离子配合物[OsO4]-2形成的盐化合物或其水合物。优选的锇酸金属盐是锇酸碱金属或碱土金属盐，包括锇酸钠、钾、铷、铯、钙和钡盐，更优选K2OsO4·2H2O。用于制备锇酸金属盐的方法记载于，例如B.N.Ivanov-Emin等，Zh.Neorg.Khim.31(5)1238(1986),H.C.Jewiss,J.C.S.Dalton Trans.199(1985),B.N.Ivanov-Emin等，Zh.Neorg.Khim.29(4)1241(1984),B.N.Ivanov-Emin等，Zh.Neorg.Khim.28(5)1246(1983)。
“其盐”是指带有碱性部分的化合物被酸中和形成相应的酸加成盐。可用于制备酸加成盐的酸优选包括那些当与游离碱混合时可形成可药用盐的酸，所述可药用盐是指其阴离子对患者无毒的盐，而且酸加成盐的随后使用并不影响化合物进行进一步化学反应的能力。酸加成盐可用于例如，通过用碱如强碱处理来再生碱化合物，以达到纯化和/或鉴定的目的，或通过离子交换的方法转变成另一种酸加成盐。酸加成盐的例子包括如下的酸：无机酸如氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸或氨基磺酸；有机酸如乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、丙二酸、琥珀酸、2,3-二甲氧基琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸等。优选实施方案
本发明的双羟基化方法的一个具体实施方案是，其中的R是式Ⅱ或Ⅱ’的基团。
本发明的双羟基化方法的一个优选实施方案是，其中的R1是甲基或乙基，Ar是未取代的或被一个或多个甲基或甲氧基取代的苯基。
本发明的双羟基化方法的一个更优选的实施方案是，其中的R1是甲基，Ar是苯基。
进行双羟基化的一个优选实施方案是使用约0.06mol％至约0.07mol％的四氧化锇，更优选约0.06mol％。
进行双羟基化的另一个优选实施方案是使用约0.1mol％至约5mol％锇酸金属盐，更优选约0.2mol％至约0.5mol％。
进行双羟基化的又一个优选实施方案是使用锇酸碱金属或碱土金属盐作为锇酸金属盐，更优选K2OsO4·2H2O。
根据本发明，制备2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(1R)非对映体的L-酒石酸盐、即下式化合物的一个具体实施方案是，其中R是式Ⅱ的基团。
根据本发明，制备2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(1R)非对映体的L-酒石酸盐的一个优选实施方案是，其中R1是甲基并且Ar是苯基。
本发明的另一个具体实施方案是，在2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(1S)非对映体的存在下制备基本上对映体纯的2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(1R)非对映体的L-酒石酸盐。
根据本发明，制备2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(1R)非对映体的L-酒石酸盐的一个优选实施方案是，所述制备在含水-有机溶剂混合物中进行。
根据本发明，制备2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(1R)非对映体的L-酒石酸盐的更优选的实施方案是，其中的有机溶剂是异丙醇(IPA)。
根据本发明，制备2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(1R)非对映体的L-酒石酸盐的更优选的实施方案是，所述制备在体积比为约30∶70至约15∶85、更优选约25∶75的水-IPA溶剂混合物中进行。
根据本发明，进行酸催化的缩醛化或缩酮化反应的一个具体实施方案涉及制备式Ⅳ化合物的方法其中R如上所定义，R3’和R3”是氢、烷基或苯基，或者R3’和R3”与它们所连接的碳原子合在一起形成环烷基，该方法包括，将式Ⅴ化合物其中R4’和R4”是烷氧基，或与它们所连接的碳原子合在一起形成羰基，与本文所述的2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物的(1R)非对映体或其盐在IPA中进行酸催化的缩醛化或缩酮化反应。
进行酸催化的缩醛化或缩酮化反应的一个优选实施方案是，其中R4’和R4”是甲氧基，R3’和R3”是甲基。
进行酸催化的缩醛化或缩酮化反应的另一个优选实施方案是，其中的酸催化用三氟乙酸(TFA)进行。
进行酸催化的缩醛化或缩酮化反应的另一个优选实施方案是，其中的R是式Ⅱ的基团。
进行酸催化的缩醛化或缩酮化反应的更优选的实施方案是，其中的R1是甲基，Ar是苯基。
进行酸催化的缩醛化或缩酮化反应的又一个优选的实施方案是，其中的2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物的(1R)非对映体是其L-酒石酸盐的形式。
根据本发明，制备内酰胺的一个具体实施方案涉及制备式Ⅵ的内酰胺化合物的方法，其中R1’和R1”彼此独立地是酰基或芳酰基，或者合在一起形成任选性取代的亚甲基，G1是氢或氨基保护基，该方法包括，将式Ⅶ的二-O-保护的2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物的(1R)非对映体
在约0.1mol％至约1mol％的RuO2或其水合物存在下用约3当量氧化剂氧化，生成对映体过量大于或等于约95％的内酰胺化合物。
内酰胺制备方法的一个优选实施方案是，其中RuO2的含量为约0.5mol％。
内酰胺制备方法的另一个优选实施方案是，其中所形成内酰胺化合物的对映体过量大于或等于约99％。
制备过程的一般参数如上文及下文中所述。
通常，双羟基化反应在V.VanRheenen等，四面体通讯(Tetrahedron Letters),23卷，1973-1976(1976)中所描述的条件下进行。氧化剂必需使双羟基化反应以外型进行。更具体地讲，氧化反应可以用高锰酸钾或四氧化锇或锇酸金属盐在N-甲基吗啉或三乙胺氧化物或铁氰化钾(K3FeCN6)的存在下进行。
根据本发明，四氧化锇以催化量使用，从而可以更有效地控制产物中锇的残留量。使用锇的反应可以在少至约0.06mol％-约0.1mol％的条件下进行，反应时间分别为约21-约5小时。反应优选在约0.06mol％四氧化锇存在下进行。氧化反应可以在水-有机溶剂如水-叔丁醇或水丙酮中进行，更优选水-丙酮。当氧化反应在水-丙酮溶剂系统中进行时，还可以存在醚溶剂如叔丁基甲基醚或二异丙基醚。醚∶丙酮∶水溶剂混合物体积量的优选范围是约1.9∶16.7∶1醚/丙酮至约11.1∶7.4∶1；更优选11.1∶16.7∶1至16.7∶16.7∶1。
双羟基化反应还可以按照相同的方式对非对映体(Ⅰ)和(Ⅰ’)的混合物进行，即，在进行双羟基化反应前不对其进行分离。
其中R是式Ⅱ基团的式Ⅰ(1R)非对映体可以以光学活性有机酸盐的形式分离，特别是用所述光学活性有机酸通过非对映体选择性的结晶从式Ⅰ和Ⅰ’的非对映体化合物的混合物中分离。一种有用的光学活性有机酸是L-二甲氧基琥珀酸。使用L-二甲氧基琥珀酸的成盐过程在适宜的有机溶剂如酮或脂肪醇中进行，特别优选IPA。根据本发明，L-酒石酸是另一种有用的光学活性有机酸。使用L-酒石酸的成盐过程在溶剂如水-有机溶剂混合物中进行，其中的有机溶剂例如是脂肪醇如IPA。使用L-酒石酸可以使所需非对映体(Ⅰ)的收率和对映体纯度提高。
其中R是氢或式Ⅱ基团的式Ⅰ化合物的二羟基部分可以以酯或缩醛/缩酮的形式进行保护，生成式Ⅷ的产物其中R是氢或式Ⅱ基团，R’1和R”1如上所定义。
通常，羟基的保护在酯化或缩醛化/缩酮化条件下进行。酯化作用例如通过与含酰基的物质如乙酸或丙酸在对甲苯磺酸的存在下、在有机溶剂如芳香烃如苯或甲苯中反应并逐渐分出所形成的水(例如共沸)来完成。缩醛化/缩酮化作用例如通过与醛或酮(可能以缩酮的形式)在酸如TFA的存在下、在有机溶剂如脂肪醇如IPA、芳香烃如苯或甲苯、醚如叔丁基甲基醚或二异丙基醚中、在约50℃至约反应混合物的沸点下反应来完成。当使用醚溶剂时，其中还可能存在乙酸，从而可能与式Ⅳ化合物形成盐，该盐可用水萃取。根据本发明，优选的缩酮化溶剂包括使用2,2-二甲氧基丙烷、TFA和IPA，以提高产物的收率和对映体过量。反应在约70℃下进行。
其中R是式Ⅱ基团的式Ⅷ产物可以通过氢解转变成其中R是氢的式Ⅷ产物。通常，氢解用氢气在催化剂如钯炭的存在下、在有机溶剂如醇、例如甲醇、乙醇或IPA中、在约0℃至约50℃下进行，所述氢气可选择性地加压。其中R是氢的式Ⅷ产物还可以用其中R是式Ⅱ基团的式Ⅳ化合物的盐在相同的氢解试剂和条件下制得。
其中R是氢的式Ⅷ产物可以通过选择性引入适宜的保护基转变成式Ⅸ的产物，
其中R’1和R”1如上所定义，G2是氨基保护基。
保护基选自可以在随后选择性脱除的那些。这些保护基包括下列特别适宜的保护基：叔丁氧羰基、氯乙酰基、甲氧基甲基、三氯-2,2,2-乙氧羰基、叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯基甲基、三烷基甲硅烷基、烯丙氧羰基和苄氧羰基，其中的苯环任选性地被卤素、烷基或烷氧基取代。特别适宜的保护基中，可以提到的是T.W.Greene和P.G.M.Wuis，“有机合成中的保护基”第7章，第2版，John Wiely & Sons(1991)中所描述的那些。特别优选叔丁氧羰基。
其中G2是叔丁氧羰基的式Ⅸ产物可以通过同时进行氢解和叔丁氧羰基化从其中R是式Ⅱ基团的式Ⅷ产物直接得到。
例如，该反应可以通过将其中R是式Ⅱ基团的式Ⅷ化合物在有机溶剂如醇，例如甲醇、乙醇或IPA中、在约0℃至约50℃下，在催化剂如钯炭的存在下与氢气以及二碳酸二叔丁酯同时进行反应来完成。当R’1和R”1合在一起形成任选性取代的亚甲基时该反应特别有用。
或者，其中G2是叔丁氧羰基的式Ⅸ化合物可以从其中R是式Ⅱ基团的式Ⅷ化合物通过两步来得到：首先氢化脱除式Ⅱ的基团得到其中R是氢的相应产物，然后将该产物叔丁氧羰基化。氢化脱除式Ⅱ基团按照以上的描述进行，叔丁氧羰基化在碱性条件下用(Boc)2O在水中进行。
然后将式Ⅸ产物氧化成式Ⅹ产物，
其中R’1、R”1和G2如上所定义。
通常，氧化反应用氧化钌(RuO4)来进行，所述氧化钌可任选性地从其前体如RuO2或RuCl3在氧化剂的存在下就地生成，所述氧化剂选自高碘酸盐如高碘酸钠、次卤酸盐如次氯酸盐或次溴酸钠、溴酸盐如溴酸钠或有机叔胺氧化物如N-甲基吗啉氧化物或三乙胺氧化物。反应在溶剂如水或均相或多相水-有机溶剂如水-乙酸乙酯混合物中进行。
氧化反应还可以单独使用次氯酸钠来进行或使用高锰酸钾或钨酸钠在氧化剂如次氯酸钠、过氧化氢或烷基过氧化氢的存在下进行。
式Ⅹ的产物还可以通过如下方法制得：在上述条件下氧化其中R是氢的式Ⅷ化合物，然后用上述保护基保护式Ⅺ内酰胺的氮原子
其中R’1和R”1如上所定义。
式Ⅹ和Ⅺ的产物特别适用于制备式Ⅻ的碳糖其中R2是羧基、烷氧羰基、N-烷基氨基羰基、羟甲基或烷氧基甲基，R’和R”可以相同或不同，分别是氢、酰基或芳酰基，或者R’和R”与它们所连接的碳原子合在一起形成任选性取代的亚甲基，所述亚甲基的碳原子任选性地被一个或两个基团取代，所述基团可以相同或不同，选自烷基或苯基，或者两个烷基合在一起可以形成环烷基，G1是氢或氨基保护基G2。更优选R2是乙基氨基羰基或羟甲基，R’和R”合在一起形成异亚丙基。
可以在适于所必需引入的取代基R2性质的条件下将式Ⅹ的产物转变成式Ⅻ的产物。
其中R2是羧基的式Ⅻ产物可以通过将式Ⅹ产物与无机碱如氢氧化钠反应，然后用氢代替保护基G2并任选性地用氢代替基团R’1和R”1来制备。
其中R2是羧基的式Ⅻ产物可以通过将式Ⅹ产物的保护基G2用氢原子代替，然后用无机碱如碳酸钠处理并任选性地用氢代替基团R’1和R”1来制备。
其中R2是烷氧羰基的式Ⅻ产物可以通过将式Ⅹ产物与碱金属醇盐反应，然后用氢代替保护基G2并任选性地用氢代替基团R’1和R”1来制备。
其中R2是烷氧羰基的式Ⅻ产物可以通过将式Ⅹ产物的保护基G2用氢原子代替，然后用碱金属醇盐处理并任选性地用氢代替基团R’1和R”1来制备。
其中R2是N-烷基氨基羰基的式Ⅻ产物可以通过将式Ⅹ产物与烷基胺反应，然后用氢代替保护基G2并任选性地用氢代替基团R’1和R”1来制备。
其中R2是N-烷基氨基羰基的式Ⅻ产物可以通过将式Ⅹ产物的保护基G2用氢原子代替，然后用烷基胺处理并任选性地用氢代替基团R’1和R”1来制备。
其中R2是羟甲基的式Ⅻ产物可以通过将式Ⅹ产物与还原剂如硼氢化物如硼氢化钠或硼氢化钾反应，然后用氢代替保护基G2并任选性地用氢代替基团R’1和R”1来制备。
其中R2是羟甲基的式Ⅻ产物可以通过将式Ⅹ产物的保护基G2用氢原子代替，然后用还原剂如硼氢化钠或硼氢化钾处理并任选性地用氢代替基团R’1和R”1来制备。
本发明还包括分离式Ⅰ’化合物的(1S)非对映体的方法，该方法使用与分离式Ⅰ化合物的(1R)非对映体所述的光学活性有机酸具有相反构型的光学活性有机酸进行分离。根据本发明，可以采用制备相应结构式化合物的(1R)非对映体的方法将式Ⅰ’化合物的(1S)非对映体转变成相应的式Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅹ的(1S)非对映体。
原料和中间体可以通过已知方法或其改变形式制备。
式ⅩⅢ和ⅩⅢ’化合物和
其中*、*’、R1和Ar如前所定义，可以通过盐形式的、优选与无机酸如盐酸的盐形式的下式同手性胺、甲醛和环戊二烯的混合物之间的Diels-Alder反应制得，和
其中*、*’、R1和Ar如前所定义，反应条件如S.D.Larsen和P.A.Grieco，美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.),107卷，1768-1769(1985)中所述。这些方法生成两种非对映体的混合物。该非对映体可以按照C.K.-F.Chiu，合成通讯(Syn.Comm.)26(3),577(1996)中的描述用L-二苯甲酰基酒石酸进行分离。
其中R是氢的式Ⅲ和Ⅲ’化合物可以通过将式ⅩⅢ和ⅩⅢ’的化合物通过两步方法氢解制得。首先将化合物用2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)氯或β-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)氯处理得到相应的Troc或Teoc衍生物(氨基甲酸酯)，然后将其用Zn在醇性溶剂如乙醇中于加热条件下处理，或用Zn在有机酸溶剂如乙酸中于室温下处理。
通过以下非限定性实施例进一步说明本发明化合物的制备。
在核磁共振(NMR)波谱中，化学位移以相对于四甲基硅烷的ppm表示。其中的缩写具有如下含义：s=单峰；d=二重峰，t=三重峰；m=多重峰；dd=双二重峰；ddd=裂分的双二重峰；dt=双三重峰；b=宽峰。实施例1a2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯的制备
向2L反应器中加入255g(S)-(-)-α-甲基苄胺和300毫升水。将该悬浮液冷却至-5℃并在搅拌下于1小时内加入185毫升浓盐酸在100毫升水中的溶液。将混合物的pH调至5-6.5之间。继续搅拌30分钟，然后加入242毫升37％的甲醛溶液。继续搅拌40分钟后，将环戊二烯(约270毫升)直接蒸馏到反应混合物中。将得到的混合物于-5℃下剧烈搅拌过夜。通过高效液相色谱(HPLC)确定反应的结束。分离所形成的两相并将水层用250毫升庚烷洗涤，然后用168ml 50％氢氧化钠溶液和碎冰碱化至pH 11。然后将有机混合物用2×500毫升和2×300毫升乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液依次用200毫升冷水和200毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将澄清的滤液旋转蒸发得到408.4g(97.4％)黄色油状的2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯，非对映体的比例为77.1∶22.9，所需的异构体过量。1H NMR(500MHz,CDCl3:δ1.35(d,2H)；1.46(d,1H)；1.62(d,1H)；2.89(d,1H)3.05(m,1H)；4.13(s,1H)；6.11(d,1H)；6.32(m,1H)；7.26(d,2H)；7.33(d,2H)；MS(EI,70eV)m/z(相对强度):199(M+,70)实施例1b2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯的制备
氩气氛围下，向装有冷却装置和搅拌系统的250毫升三颈烧瓶中加入20g(S)-(-)-α-甲基苄胺(165mmol)在60毫升水中的溶液，通过加入17ml 36％的盐酸(W/V)将该溶液的pH调至6.1。冷却至5℃后，加入20毫升37％(W/V)的甲醛水溶液。将该溶液于5℃搅拌5分钟，然后加入21.8g环戊二烯(330mmol)。将混合物于-5℃至0℃下搅拌16小时。通过滗析分离出水相并用50毫升戊烷洗涤。加入浓氢氧化钠溶液中和至pH 8。然后用乙酸乙酯萃取两次，每次70毫升。加入浓氢氧化钠溶液将水相的pH调至11，然后用乙酸乙酯萃取两次，每次70毫升。合并有机相，然后用50毫升水洗涤两次，用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩至干得到33.1g淡黄色油状的2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯。实施例25R,6s-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷的制备
约25℃下，向含有20g2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯(75.34mmol)在220毫升叔丁醇中的溶液、装有冷却装置和搅拌系统的500毫升三颈烧瓶中加入12g N-甲基吗啉氧化物在32毫升水中的溶液，然后缓慢加入6.3ml 25％(W/V)四氧化锇(OsO4)的叔丁醇溶液。在约20℃下继续搅拌2小时，然后于65℃搅拌3小时。减压蒸除叔丁醇后，将残余物重新溶于350毫升IPA。减压浓缩至干得到24g油状的顺-5,6-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷。在环己烷中结晶得到14g 5R,6s-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷，其异构体纯度在95％以上。
在氘代氯仿中测得的NMR波谱具有如下位移值(δ):1.21(3H,d)；1.38(1H,d)；1.59(1H,d)；2.22(2H,m)；2.45(1H,dd)；2.95(1H,s)；3.99(1H,q)；3.78(1H,d)；3.90(1H,d)；7.28(5H,m).实施例3a5R,6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷的制备
将0.5mmol 5R,6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷和5S,6R-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷的混合物(摩尔比78/22)和0.5mmol L-二甲氧基琥珀酸在1ml IPA中的溶液在25℃-5℃的温度范围内搅拌24小时，开始时的温度为25℃。过滤分离出所形成的结晶并干燥。由此得到110mg对映体过量97％的5R,6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷。
5R,6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷和5S,6R-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷的混合物(摩尔比78/22)可以按照如下方法制得：
约25℃下，向含有7g 2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯(35mmol)在70毫升叔丁醇中的溶液、装有冷却剂和搅拌系统的250毫升三颈圆底烧瓶中加入4.12g N-甲基吗啉氧化物在11毫升水中的溶液，然后缓慢加入360ml 2.5％(p/v)四氧化锇(OsO4)的叔丁醇溶液。将混合物在约20℃下搅拌1小时，然后于65℃搅拌4小时。减压蒸除叔丁醇后，将残余物回收在150毫升IPA中。减压浓缩至干得到8.27g产物，其质子NMR波谱表明该产物为5R,6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷和5S,6R-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷的混合物(摩尔比78/22)。实施例3b5R,6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷的制备
向带有磁搅拌器和冷却浴的50毫升单颈圆底烧瓶中加入1g 2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯(5mmol)、2.5ml二异丙基醚、2.5ml丙酮、0.9ml 58％(重量)的N-甲基吗啉氧化物水溶液和0.15ml水。将混合物搅拌5分钟，然后一次性加入9mg固体K2OsO4·2H2O并在室温下继续搅拌25分钟。然后将混合物搅拌回流7.5小时。HPLC表明此刻的氧化反应完成了95％。将该棕色混合物冷却至室温，加入630mg亚硫酸钠在4毫升水中的溶液。将该两相混合物室温搅拌1小时。减压蒸除大部分有机溶剂。加入5毫升二异丙基醚。滗析分离出水相并再次用2×5毫升二异丙基醚萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发得到1.04g(89％，校正后的收率=86％)油状的5R,6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷，该油状物在放置时形成沉淀。在CDCl3中进行的1HNMR表明该产物的纯度为95％(摩尔)(含4摩尔％的N-甲基吗啉+0.6摩尔％的原料)。实施例3c5R,6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷L-酒石酸盐的制备
向2L反应器中加入210g 2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯、1200ml 2-甲基-2-丙烷和182ml 4-甲基吗啉氧化物。向该混合物中滴加8ml 2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液。氮气下，将该混合物剧烈搅拌下于62℃下加热22小时。将反应混合物于60℃下旋转蒸发进行浓缩。加入300毫升IPA并将该溶液于60℃下再次浓缩得到246g深棕色糖浆状的5R,6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷。将该粗产物于40℃下悬浮在1.8L 75％IPA中。剧烈搅拌下，向该悬浮液中加入158.2g L-酒石酸。继续在40℃下搅拌2.5小时。将混合物冷却至30℃，过滤，用500毫升75％IPA和200ml IPA洗涤，然后于70℃下真空干燥16小时得到269.5g乳白色固体状的所需L-酒石酸盐(MP 143-145℃，非对映体比例为94.2∶5.8)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.3(d,3H)；2.5(m,2H)；4.18(s,2H)；7.36(t,2H)；7.4(t,2H)；MS(EI,70eV)m/z(相对强度):233(M+,13)实施例4a5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷的制备
向含有18.4g 5R,6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(76mmol)在130ml甲苯中的溶液、装有冷却装置和搅拌系统的500毫升三颈烧瓶中加入31.7g 2,2-二甲氧基丙烷(304mmol)，然后缓慢加入13g TFA(114mmol)。将该混合物于65℃加热4小时10分钟。冷却至30℃后在旋转蒸发仪中浓缩除去甲苯、过量的2,2-二甲氧基丙烷和部分TFA，将反应混合物溶入二氯甲烷中，然后加入100毫升2N氢氧化钠进行中和。滗析后，将有机相用硫酸钠干燥，过滤，用脱色炭(30g)在二氯甲烷的沸点下处理30分钟，用Clarcel过滤并减压浓缩至干得到18.8g 5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷，通过在氘代氯仿中测定质子NMR波谱对其结构进行鉴定，测得的NMR波谱具有如下位移值(δ):1.22(3H,d)；1.23(6H,s)；1.31(1H,d)；1.57(1H,d)；2.08(1H,d)；2.34(1H,宽峰s)；2.45(1H,dd)；3.06(1H,s)；3.40(1H,q)；4.09(1H,d)；4.19(1H,d)；7.26(5H,m).实施例4b5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷的制备
向带有热电偶、高架式搅拌器和冷凝器的2L四颈夹套圆筒反应器中加入223g 5R,6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷L-酒石酸盐，然后加入1200毫升IPA。开始搅拌并向烧瓶内加入286毫升2,2-二甲氧基丙烷和44.6ml TFA。将该悬浮液加热至72℃，直至所有固体全部溶解。5小时后，将反应液冷却至65℃并将其内容物转移至3L圆底烧瓶内。在约48℃和124毫巴的真空下蒸除约1100毫升溶剂。25℃及搅拌下，向最初的2L四颈夹套圆筒反应器加入1.2L 2M氢氧化钠溶液。向该氢氧化钠溶液中加入上述蒸馏的残余物(约700毫升溶液)。将该黄褐色的溶液于40分钟内冷却至25℃。在约28℃时，开始从溶液中析出沉淀。将该悬浮液搅拌数小时，然后用装有Whatman#1滤纸的11cm布氏漏斗过滤。将滤饼用300毫升水洗涤。将该灰白色的固体在水中形成浆液13小时，然后重新过滤，用水洗涤并干燥。将固体于50℃下真空干燥得到112g白色固体状的5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷，经HPLC检测，该产物为非对映体纯的。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.28(s,3H)；1.27(d,3H)；1.39(s,3H)；1.63(d,1H)；2.27(d,1H)；2.4(d,1H)；2.51(dd,1H)；3.12(s,1H)；3.46(q,1H)；4.2(dd,2H)；7.28(m,5H)；MS(EI,70eV)m/z(相对强度):273(M+,8.4)实施例5a5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷的制备
向带有搅拌系统的250毫升三颈烧瓶中加入0.5g 5％的钯炭、5g5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷、3.98g二碳酸二叔丁酯和36毫升甲醇。将该装置用氩气吹洗，然后用氢气吹洗，然后在25℃置于氢气氛围下。反应持续5小时，每15分钟用氢气吹洗一次以除去所形成的二氧化碳。
用Clarcel过滤并减压浓缩至干得到4.84g 5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷，通过在DMSO-d6中测定NMR波谱对其结构进行鉴定，测得的NMR波谱具有如下位移值(δ)：1.16(s,3H)；1.28(s,3H)；1.32(s,1H)；1.34(s,3H)；1.65(d,1H)；2.38(m,1H)；2.65(d,1H)；2.99(m,1H)；3.84(m,1H)；3.94(d,1H)；4.16(d,1H)。实施例5b5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷的制备
向带有热电偶、高架式搅拌器、气囊以及氮气和氢气入口隔板的2L四颈夹套圆筒反应器中依次加入140g 5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷、13.4g 10％Pd/C和900毫升甲醇。将搅拌中的悬浮液于25℃下用氮气吹洗10分钟，然后用氢气吹洗10分钟。将该过程每30分钟重复一次并通过TLC(硅胶，乙酸乙酯，用碘显色)监测反应。3小时后，TLC显示反应完成了50％。向该部分还原的溶液中于10分钟内加入56g二羧酸二叔丁酯，随后按照上述方法进行氮气/氢气吹洗。每隔30分钟再次加入10g二羧酸二叔丁酯，随后进行氮气/氢气吹洗，直至共加入了112g二羧酸二叔丁酯(56g+数次10g加料量)。将反应混合物于25℃搅拌过夜。将Pd/C悬浮液用装有#54滤纸和5g硅藻土垫的9cm布氏漏斗过滤并将反应器和滤饼用100毫升甲醇洗涤。将滤液置于2L单颈圆底烧瓶中并在40℃及105毫巴下蒸除750毫升溶剂(剩余约250毫升淡黄色溶液)。向最初的反应容器中加入1L冷却至10℃的水。将上述蒸馏的残余物一次性加入到冷却的水中。从溶液中析出白色固体状的5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷。将该浆液于6℃搅拌30分钟，然后过滤并用水洗涤。将形成的白色固体于60℃下真空干燥得到129.6g白色固体，经HPLC检测，该产物为对映体纯的。1H NMR(500MHz,CDCl3:δ1.28(s,3H)；1.4(s,3H)；1.45(s,9H);1.87(d,1H)；2.53(s,1H)；2.82(d,1H)；3.17(dd,1H)；4.09(m,2H)；4.2(m,2H)；MS(FAB-LRP)m/z(相对强度):270((M+H)+,9.4)实施例6a5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮的制备
向一30毫升的试管内加入270mg 5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(1mmol)和40mg RuO2·H2O(0.3当量)。加入10毫升乙酸乙酯和720mg水(40当量)。然后，加入2.14g高碘酸钠(10当量)并将试管密封。于50℃下继续搅拌16小时。将反应混合物用Clarcel过滤，然后用乙酸乙酯萃取两次，每次20毫升。将有机相用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩至干，得到245mg固体，其中含68％5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮和32％原料。通过在DMSO-d6中测定NMR波谱对产物的结构进行鉴定，测得的NMR波谱具有如下化学位移值(δ):1.38(s,9H)；1.23(s,3H)；1.33(s,3H)；1.85(d,1H)；1.93(d,1H)；2.69(s,1H)；4.24(s,1H)；4.41(d,1H)；4.51(d,1H)。实施例6b5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮的制备
向带有热电偶、高架式搅拌器和冷凝器的2L四颈夹套圆筒反应器中于搅拌下依次加入：120g 5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷、0.3g RuO2、201.2g溴酸钠、960毫升乙酸乙酯和1000毫升水。将反应混合物加热至45℃并在该温度下搅拌15小时。停止搅拌并弃除水层。向反应器中加入饱和氯化钠溶液(500毫升)并将该悬浮液搅拌10分钟。再次停止搅拌，使其分层并除去水层。向反应器中加入33％马来酸二钠盐的溶液(500毫升)，将悬浮液搅拌5分钟并再次分层。将有机层用硅藻土垫过滤除去催化剂并真空蒸除溶剂。将得到的固体真空干燥得到117g白色固体状的5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮，其中含有5％的原料。将115g样品溶于350毫升85℃的庚烷中，将其在约3小时内冷却至25℃，然后冷却至5℃并过滤，在约60℃下真空干燥。得到92g(74％)白色结晶固体状的5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮。1H NMR:δ1.32(m,3H)；1.48(m,12H)；1.82(m,1H)；2.1(m,1H)；4.43(m,1H)；4.48(m,1H)；4.6(m,1H)；MS(FAB-LRP在硝基苄醇中):284((M+H)+,10％)实施例7a2R,3S-异亚丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基-环戊烷苯甲酸盐的制备
在Berghoff试管内加入568mg 5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮和10ml 70％(重量)乙胺水溶液。将混合物在搅拌下于60℃加热4小时。冷却后，减压蒸除过量的乙胺和水。减压浓缩至干后以98％的收率得到650mg 2R,3S-异亚丙基二氧基-4R-叔丁氧羰基氨基-1S-乙氨基羰基-环戊烷，通过质子NMR波谱证实其结构，其旋光力[α]20 D=15.0(c=1；甲醇)。
向200mg 2R,3S-异亚丙基二氧基-4R-叔丁氧羰基氨基-1S-乙氨基羰基-环戊烷在1.6ml无水二氯甲烷中的溶液中加入275毫升TFA。将该混合物在约-5℃的温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入4ml 2.5N碳酸钠水溶液中。将有机层在25℃以下减压浓缩。将由此得到的125mg产物溶于0.5ml四氢呋喃。向该溶液中加入70mg苯甲酸。将形成的溶液冷却至约0℃，过滤分离所形成的结晶并用戊烷洗涤。由此得到138mg2R,3S-异亚丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基-环戊烷苯甲酸盐。实施例7b2R,3S-异亚丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基-环戊烷三氟乙酸盐的制备
向装有磁搅拌器的25毫升高压釜中加入1.47g 5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮在10ml无水甲苯中的溶液，然后加入约0.7ml乙胺。将高压釜密封，然后在90-100℃的温度下加热21小时。冷却后，蒸除甲苯，用10毫升二氯甲烷和10毫升水溶解。滗析后，将有机相用10毫升水洗涤。将合并的水层用10毫升二氯甲烷洗涤。将合并的有机相用10毫升饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩至干，得到1.58g产物，其中含95％2R,3S-异亚丙基二氧基-4R-叔丁氧羰基氨基-1S-乙氨基羰基环戊烷，通过在DMSO-d6中测定NMR波谱对其结构进行鉴定，测得的NMR波谱具有如下化学位移值(δ):0.95(t,3H)；1.14(s,3H)；1.31(s,12H)；1.55(m,1H)；2.11(m,1H)；2.64(m.1H)；3.00(q,2H)；3.77(m,1H)；4.23(m,1H)；4.54(m,1H)；7.07(d,1H)；8.12(t,1H).
向25毫升烧瓶中，加入1.22g 2R,3S-异亚丙基二氧基-4R-叔丁氧羰基氨基-1S-乙氨基羰基环戊烷和10毫升二氯甲烷。约25℃下，搅拌下加入0.85g TFA。搅拌6小时后浓缩至干，得到1.16g 2R,3S-异亚丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基-环戊烷三氟乙酸盐，通过在DMSO-d6中测定NMR波谱对其结构进行鉴定，测得的NMR波谱具有如下化学位移值(6):0.79(t,3H)；1.03(s,3H)；1.19(s,3H)；1.42(m,1H)；2.05(m,1H)；2.52(m,1H)；2.89(q,2H)；3.04(m,1H)；4.16(m,1H)。实施例7c2R,3S-异亚丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基环戊烷的制备
向冷却至0℃的167mg 5R,6S-异亚丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮在1ml二氯甲烷中的溶液中加入90μL FA。将温度在40分钟内升温至23℃，然后在该温度下搅拌22小时。再次加入90μL TFA并在23℃下继续搅拌1小时。减压蒸发后，得到123mg5R,6S-异亚丙基二氧基-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮，经HPLC测定其纯度约为92％，通过质子NMR波谱对其结构进行鉴定。
将10g 5R,6S-异亚丙基二氧基-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮在100毫升70％乙胺水溶液(重量)中的溶液在常压下于110℃加热20小时。冷却后，减压蒸除过量的乙胺，然后用二氯甲烷洗涤除去未反应的原料。将水层浓缩并干燥。由此得到10.54g 2R,3S-异亚丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基环戊烷。
可以通过其它方式实施本发明而不超出本发明的实质或范围。
Claims (27)
1．下式的2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物的制备方法，
或
其中*表示R手性，*’表示S手性，R是氢，或分别是下式的基团：
或
其中R1是烷基，Ar是任选性取代的芳基，该方法包括，在约0.1mol％至约5mol％锇酸金属盐化合物或约0.06mol％至约0.07mol％四氧化锇以及一种可以再生四氧化锇的氧化剂的存在下，将下式的二环[2.2.1]庚烷化合物二羟基化：或
2．权利要求1的方法，其中R是下式的基团：
或
3．权利要求2的方法，其中R1是甲基或乙基，Ar是未取代的或被一个或多个甲基或甲氧基取代的苯基。
4．权利要求3的方法，其中R1是甲基，Ar是苯基。
5．权利要求1的方法，其中的二羟基化用约0.06mol％至约0.07mol％的四氧化锇进行。
6．权利要求5的方法，其中四氧化锇的浓度约为0.06mol％。
7．权利要求1的方法，其中的二羟基化用约0.1mol％至约5mol％锇酸金属盐进行。
8．权利要求7的方法，其中锇酸金属盐的浓度约为0.2mol％至约0.5mol％。
9．权利要求1的方法，其中锇酸金属盐为K2OsO4·2H2O。
10．权利要求1的方法，其中可以再生四氧化锇的氧化剂是N-甲基吗啉氧化物。
11．制备权利要求1的2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物的(1R)非对映体的L-酒石酸盐的方法，包括将其中R是下式基团
的权利要求1的2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物的(1R)非对映体用L-酒石酸处理。
12．权利要求11的方法，其中R1是甲基并且Ar是苯基。
13．权利要求11的方法，还包括在2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(1S)非对映体的存在下制备基本上对映体纯的2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物(1R)非对映体的L-酒石酸盐。
14．权利要求11的方法，其中，在水-有机溶剂混合物中进行处理。
15．权利要求14的方法，其中的有机溶剂是异丙醇。
16．权利要求14的方法，其中，在体积比为约30∶70至约15∶85的水-异丙醇溶剂混合物中进行处理。
17．权利要求16的方法，其中的体积比为约25∶75。
18．下式化合物其中R如权利要求11所定义。
19．下式化合物的制备方法
其中R如权利要求1所定义，R3’和R3”是氢、烷基或苯基，或者R3’和R3”与它们所连接的碳原子合在一起形成环烷基，该方法包括，将下式化合物其中R4’和R4”是烷氧基，或与它们所连接的碳原子合在一起形成羰基，与权利要求1所述的2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物的(1R)非对映体或其盐在异丙醇中进行酸催化的缩醛化或缩酮化反应。
20．权利要求19的方法，其中R4’和R4”是甲氧基，R3’和R3”是甲基。
21．权利要求19的方法，其中，用三氟乙酸进行酸催化。
22．权利要求19的方法，其中R是下式的基团：
23．权利要求22的方法，其中R1是甲基，Ar是苯基。
24．权利要求19的方法，其中2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物的(1R)非对映体是其L-酒石酸盐的形式。
25．制备下式的内酰胺化合物的方法，其中R1’和R1”彼此独立地是酰基或芳酰基，或者合在一起形成任选性取代的亚甲基，G1是氢或氨基保护基，该方法包括，将下式的二-O-保护的1R-2-氮杂二羟基二环[2.2.1]庚烷化合物
用约0.1mol％至约1mol％的RuO2或其水合物在约3当量氧化剂的存在下氧化，生成对映体过量大于或等于约95％的内酰胺化合物。
26．权利要求25的方法，其中RuO2的含量为约0.5mol％。
27．权利要求25的方法，其中，所形成内酰胺化合物的对映体过量大于或等于约99％。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102311440A (zh) * | 2010-07-02 | 2012-01-11 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷及制备方法 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5684159A (en) * | 1995-05-30 | 1997-11-04 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane compounds |
| DE69823786T2 (de) * | 1997-12-25 | 2005-04-28 | KURARAY CO., LTD, Kurashiki | Verfahren zur Herstellung und Verfahren zum Kristallisieren von 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-on |
| TW396337B (en) * | 1998-02-13 | 2000-07-01 | Mediatek Inc | The automatic regulating device of cdrom optimum focusing spot and the method thereof |
| US6057446A (en) | 1998-04-02 | 2000-05-02 | Crooks; Peter Anthony | Certain 1-aza-tricyclo [3.3.1-13,7 ] decane compounds |
| US5952339A (en) * | 1998-04-02 | 1999-09-14 | Bencherif; Merouane | Pharmaceutical compositions and methods of using nicotinic antagonists for treating a condition or disorder characterized by alteration in normal neurotransmitter release |
| US5986100A (en) * | 1998-04-02 | 1999-11-16 | Crooks; Peter Anthony | Pharmaceutical compositions and methods for use |
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| US6387033B1 (en) * | 2000-11-22 | 2002-05-14 | Council Of Scientific And Industrial Research | Preparation of new layered double hydroxides exchanged with osmate for asymmetric dihydroxylation of olefins to vicinal diols |
| MXPA03009946A (es) * | 2001-05-10 | 2005-03-07 | Aventis Pharma Gmbh | Nuevos procedimientos para la preparacion de compuestos de adenosina e intermedios para los mismos. |
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Family Cites Families (11)
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|---|---|---|---|---|
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| AU654507B2 (en) * | 1990-09-25 | 1994-11-10 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
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| US5684159A (en) * | 1995-05-30 | 1997-11-04 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane compounds |
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-
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102311440A (zh) * | 2010-07-02 | 2012-01-11 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷及制备方法 |
| CN102311440B (zh) * | 2010-07-02 | 2015-01-07 | 无锡药明康德生物技术有限公司 | 1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷及制备方法 |
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