FR2727411A1 - Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDFInfo
- Publication number
- FR2727411A1 FR2727411A1 FR9414345A FR9414345A FR2727411A1 FR 2727411 A1 FR2727411 A1 FR 2727411A1 FR 9414345 A FR9414345 A FR 9414345A FR 9414345 A FR9414345 A FR 9414345A FR 2727411 A1 FR2727411 A1 FR 2727411A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- phenyl
- radical
- perhydroisoindolol
- 7asr
- 3ars
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical class C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 124
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000005335 azido alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- JKYNCKNIVHDOKU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-1-one Chemical class C1CCCC2C(=O)NCC21 JKYNCKNIVHDOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 5
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 abstract description 12
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 abstract description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 7
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 abstract 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 83
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 36
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 29
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 25
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 230000009471 action Effects 0.000 description 14
- 150000002518 isoindoles Chemical class 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUSLQDOXLCYVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C)C(O)=O NUSLQDOXLCYVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 3
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 3
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- UUZURPUIMYJOIL-JNRWAQIZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CSCC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=CC=C1 UUZURPUIMYJOIL-JNRWAQIZSA-N 0.000 description 2
- 0 *C1(CN(*)C2)C2CCCC1 Chemical compound *C1(CN(*)C2)C2CCCC1 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AENVFIFDTPYLLD-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindol-1-ol Chemical compound C1CCCC2C(O)NCC21 AENVFIFDTPYLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFBYQIUBLBNTDO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1CC(O)=O QFBYQIUBLBNTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFYKRBZHJFJOGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VFYKRBZHJFJOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZPXZZDSAQHXPI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XZPXZZDSAQHXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical class O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical group [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=CC=[C-]1 FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 108010052031 septide Proteins 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- GGCHMJJQNAKPOJ-UHFFFAOYSA-N (5-oxocyclohex-3-en-1-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1CC=CC(=O)C1 GGCHMJJQNAKPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- ZPEJYWXWFCHLRH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyrrolidin-1-ylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1N1CCCC1 ZPEJYWXWFCHLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUKSPRRZVLBAEX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylacetyl chloride Chemical compound COC(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 KUKSPRRZVLBAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOZIYFGQLGJFY-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-pyrrolidin-1-ium-1-ylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N1CCCC1 HYOZIYFGQLGJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKSIXVZIFHKAPJ-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2NN=NC2=C1 JKSIXVZIFHKAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- NUVFIYDLAPHMDI-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound OCC1CC=CC(=O)C1 NUVFIYDLAPHMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 101100439211 Caenorhabditis elegans cex-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018035 Dental disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical class [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020745 hyperreflexia Diseases 0.000 description 1
- 230000035859 hyperreflexia Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- QAHLFXYLXBBCPS-IZEXYCQBSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(5s)-5-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-6-hydroxyhexyl]amino]-1-oxo-3,3-diphenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)NCCCC[C@@H](CO)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C1=CC=CC=C1 QAHLFXYLXBBCPS-IZEXYCQBSA-N 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 1
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXKPAQQPPFLNY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)C.CCN(CC)CC REXKPAQQPPFLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMSVLOJRPGWDY-UHFFFAOYSA-N n-(butoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound CCCCOCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 KZMSVLOJRPGWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Abstract
Nouveaux dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I) dans laquelle R1 représente phényle éventuellement substitué ou représente cyclohexadiènyle, naphtyle, indényle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé 5 à 9C et éventuellement substitué, R2 est H ou halogène, OH, alcoyle, amino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino, R3 représente phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy 1 ou 2C ou par OH ou F, ou disubstitué par CF3 , et R4 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2C substitué par halogène ou CN, N3 ou -NHCN, et les radicaux R identiques ou différents représentent H, alcoyle ou phényle, sous leurs formes isomères de structure (Ia) ou leurs mélanges, éventuellement leurs sels lorsqu'ils existent et leur préparation. Les nouveaux dérivés selon l'invention sont particulièrement intéressants comme antagonistes de la substance P. (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
NOUVEAUX DERIVES DE PERHYDROISOINDOLE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES < XJI LES CONTTENNE'
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du perhydroisoindole de formule générale
ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, qui antagonisent les effets de la substance P et sont de ce fait particulièrement intéressants dans les domaines thérapeutiques on cette substance est connue pour intervenir.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du perhydroisoindole de formule générale
ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, qui antagonisent les effets de la substance P et sont de ce fait particulièrement intéressants dans les domaines thérapeutiques on cette substance est connue pour intervenir.
Dans la demande de brevet européen EP 429 366 et la demande internationale WO 93 21155 ont été décrits des antagonistes de la substance P de structure
dans laquelle les symboles R sont hydrogène ou forment ensemble une liaison, les symboles R' sont des radicaux phényle éventuellement substitués, les symboles R" et R"' forment ensemble un radical oxo ou représentent l'un un radical phényle éventuellement substitué et l'autre un radical hydroxy, et les symboles R1 et R2 représentent diverses substitutions. Une partie de ces produits manifeste peu d'activité dans des tests de binding utilisant des cellules humaines lymphoblastiques en culture.
dans laquelle les symboles R sont hydrogène ou forment ensemble une liaison, les symboles R' sont des radicaux phényle éventuellement substitués, les symboles R" et R"' forment ensemble un radical oxo ou représentent l'un un radical phényle éventuellement substitué et l'autre un radical hydroxy, et les symboles R1 et R2 représentent diverses substitutions. Une partie de ces produits manifeste peu d'activité dans des tests de binding utilisant des cellules humaines lymphoblastiques en culture.
Dans le brevet américain 4 042 707 avaient été décrits des produits dérivés de l'isoindole de formule générale:
ayant une activité opiacée. Ces produits n'ont pas d'activité vis- -vis de la substance P.
ayant une activité opiacée. Ces produits n'ont pas d'activité vis- -vis de la substance P.
Dans la formule générale (I) : - le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylaaino > , alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, anino, alcoylaxaino ou dialcoylanino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoylamino dont les parties alcoyle forment avec 1 'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle)], ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylaaino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle, indényle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, - le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, amino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou acylamino, - le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, hydroxy ou par un atome de fluor, ou disubstitué par des radicaux trifluorométhyle, et - le symbole R4 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un atome d'halogène ou par un radical cyano, azido ou cyanamido, et - les symboles R sont identiques ou différents et représentent un atome d ' hydrogène, un radical alcoyle ou phényle.
il est entendu que les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 4 atomes de carbonate en chine droite ou ramifiée.
Lorsque R1 ou R4 contient un atome d'halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode.
Lorsque R1 représente un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, à titre d'exemple il peut être choisi parai thiényle, furyle, pyridyle, dithiinyle, indolyle, isoindolyle, benzothiényle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, ou naphtyridinyle.
Lorsque R1 représente phényle substitué par une chaîne portant un hétérocycle, ce dernier peut être choisi parmi pyrrolidinyle, morpholino, pipéridinyle, tétrahydropyridinyle, pipérazinyle, thiomorpholino.
Par ailleurs, les produits de formule générale (I) présentent différentes formes stéréoisomères, il est entendu que les fortes racémiques et les formes stéréoisomères de structure
ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. De plus, lorsque le symbole R2 est autre que l'atome d'hydro- gène, la chaîne substituée sur l'isoindole présente un centre chiral, il est entendu que les fores stéréoisomères (R) ou (S) et leurs mélanges font partie de la présente invention.
ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. De plus, lorsque le symbole R2 est autre que l'atome d'hydro- gène, la chaîne substituée sur l'isoindole présente un centre chiral, il est entendu que les fores stéréoisomères (R) ou (S) et leurs mélanges font partie de la présente invention.
Selon 1 'invention les dérivés du perhydroisoindole de formule générale (I) peuvent être obtenus par action de l'acide de fornule générale
ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans lequel R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale
dans laquelle les symboles R, R3 et R4 sont définis comme précédemment, puis, lorsque R4 est un radical azidoalcoyle, transforme éventuellement ce radical en un radical cyanoaminoalcoyle.
ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans lequel R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale
dans laquelle les symboles R, R3 et R4 sont définis comme précédemment, puis, lorsque R4 est un radical azidoalcoyle, transforme éventuellement ce radical en un radical cyanoaminoalcoyle.
il est entendu que, les radicaux amino, alcoylamino ou carboxy contenus dans R1 et/ou R2 sont de préférence préalablement protégés. La protection s'effectue par tout groupement compatible, dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule.
Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. Greene,
Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience
Publication (1981), ou par Mc amie, Protective Groups in Organic
Chemistry, Plenum Press (1973).
Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience
Publication (1981), ou par Mc amie, Protective Groups in Organic
Chemistry, Plenum Press (1973).
A titre d'exemple, - les groupements amino ou alcoylamino peuvent être protégés par des radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, allyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, chloracétyle, trityle, benzhydryle, benzyle, allyle, formyle, acétyle, benzyloxycarbonyle ou ses dérivés substitués - les groupements acides peuvent être protégés par des radicaux méthyle, éthyle, t.butyle, allyle, benzyle, benzyle substitue ou benzhydryle.
De plus, lorsque les produits de formule générale (II) portent des radicaux hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce radical. La protection s 'effectue selon les méthodes habituelles, par exemple par un radical acétyle, trialcoylsilyle, benzoyle, sous forme d'un carbonate par un radical -COORa dans lequel Ra est un radical alcoyle ou benzyle ou sous forme de dérivé carbonylé ou carboxylé.
il est également entendu que la stéréochimie du dérivé de l'isoindole de formule générale (III) est semblable à celle décrite précédemment pour les dérivés de formule générale (I).
Lorsque l'on effectue la condensation d'un dérivé réactif de l'acide de formule générale (II), on opère avantageusement au moyen du chlorure d'acide, de l'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un ester réactif dans lequel le reste de l'ester est un radical succinimido, benzotriazolyl-1 éventuellement substitué, nitro-4 phényle, dinitro2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido.
La réaction s 'effectue généralement à une température comprise entre -40 et +400C, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple), un hydrocarbure (toluène par exemple), un éther < tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un ester (acétate d'éthyle par exemple), un amide (diméthylacétamide, diméthylfornamide par exemple), ou une cétone (acétone par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme par exemple la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (notamment t riéthylainne, diisopro- pyléthylamine) ou tel qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple).
il est également possible d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, [par exemple dicyclohexyl- carbodiimide ou (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimidel, le
NN'-carbonyldiimidazole ou 1 'éthoxy-2 éthoxyearbonyl-1 dihydro-1 , 2 quinoléine ou bien en milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation commue le bicarbonate de sodium.
NN'-carbonyldiimidazole ou 1 'éthoxy-2 éthoxyearbonyl-1 dihydro-1 , 2 quinoléine ou bien en milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation commue le bicarbonate de sodium.
Dans l'alternative où l'on a obtenu un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R4 est un radical azidoalcoyle et od l'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un radical cyanoaminoalcoyle, la transformation s'effectue par l'intermédiaire du dérivé aminoalcoyle correspondant, obtenu par réduction du perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R4 est azidoalcoyle, puis traitement du dérivé aminoalcoyle par action d ' un halogénure de cyanogène.
La préparation de l'amine s'effectue généralement par hydrogénation en présence de palladium ou d'hydroxyde de palladium sur charbon dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol par exemple), un amide (dimethylformamide par exemple), un éther (tétrahydrofuranne par exemple), à une température comprise entre 20 et 800C.
La réaction de l'halogénure de cyanogène s 'effectue dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane par exemple), un solvant aromatique (toluène par exemple), un alcool (éthanol par exemple) à une température comprise entre 0 et 500C. On opère avantageusement au moyen de bromure de cyanogène.
Selon l'invention les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent également être obtenus à partir d'un dérivé de perhydroisoindole de formule générale :
dans laquelle les symboles R, R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment, R'4 représente un radical sulfonyloxy et n représente 1 ou 2, par action d'un cyanure alcalin, de l'azoture de sodium ou d' halogénure alcalin pour obtenir le dérivé pour lequel R4 est respectivement cyanoalcoyle, azidoalcoyle ou halogénoalcoyle, puis transforme éventuellement le produit obtenu pour lequel R4 est azidoalcoyle en un produit pour lequel R4 est cyanoaminoalcoyle, ou bien éventuellement transforme le produit obtenu pour lequel R4 est halogénoalcoyle en un produit de formule générale (I) pour lequel R4 est cyanoalcoyle ou azidoalcoyle.
dans laquelle les symboles R, R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment, R'4 représente un radical sulfonyloxy et n représente 1 ou 2, par action d'un cyanure alcalin, de l'azoture de sodium ou d' halogénure alcalin pour obtenir le dérivé pour lequel R4 est respectivement cyanoalcoyle, azidoalcoyle ou halogénoalcoyle, puis transforme éventuellement le produit obtenu pour lequel R4 est azidoalcoyle en un produit pour lequel R4 est cyanoaminoalcoyle, ou bien éventuellement transforme le produit obtenu pour lequel R4 est halogénoalcoyle en un produit de formule générale (I) pour lequel R4 est cyanoalcoyle ou azidoalcoyle.
A titre d'exemple le radical R'4 peut être p.toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy
Lorsque l'on veut obtenir le dérivé de l'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant cyano, la réaction s'effectue notamment par action du cyanure de potassium ou de sodium dans un solvant organique comme notamment le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20 et 800C.
Lorsque l'on veut obtenir le dérivé de l'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant cyano, la réaction s'effectue notamment par action du cyanure de potassium ou de sodium dans un solvant organique comme notamment le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20 et 800C.
Lorsque 1 'on veut obtenir le dérivé de 1'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant azido, la réaction s'effectue par action de l'azoture de sodium, dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide, diméthylacétamide par exemple) à une température comprise entre 10 et 500C.
Lorsque l'on veut obtenir le dérivé de 1'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant halogène, la réaction s'effectue par action d'un halogénure alcalin comme par exemple le bromure de lithium, le chlorure de lithium, le fluorure de potassium, l'iodure de potassium ... dans un solvant comme un alcool (éthanol, méthanol..), un glycol (éthylèneglycol, diéthylène glycol ...), une cétone (acétone ...), un éther (tétrahydrofuranne ...) ou un mélange de solvants, à une température comprise entre 20eC et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on veut obtenir le dérivé de l'isolndole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant cyano ou azido en passant interdédiairement par le dérivé de 1 'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant halogène, la réaction s'effectue dans des conditions analogues à la préparation des dérivés cyanoalcoyle ou azidoalcoyle a partir du dérivé sulfonpl- oxyalcoyle correspondant.
Lorsque l'on veut obtenir le dérivé de l'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant cyanoanino a partir du dérivé de 1 'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant azido, la réaction s'effectue comme décrit précédemment comte opération subséquente du procédé de condensation des dérivés de formules générales (II) et (III).
Les acides de formule générale (II) peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après dans les exemples, selon les méthodes décrites dans les demandes de brevet EP 429 366 ou WO 93 21155 ou par analogie avec ces méthodes.
Le dérivé de l'isoindole de formule générale (III) peut être obtenu à partir du dérivé de perhydroisoindole de formule générale
dans laquelle les symboles R, R3, R'4 et n sont définis comme précédemment et R5 est un radical protecteur, par analogie avec le procédé de préparation des dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I) à partir d'un dérivé de formule générale (IV), puis élimination du radical protecteur R5 -
Le radical protecteur R5 peut être tout groupement protecteur d'amino qui soit compatible avec la réaction et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule.A titre d'exemple peuvent être cités les groupements alcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou benzyle éventuellement substitués, ou les groupements allyle, formyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, vinyloxycarbonyle, al lyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, chloro-1 éthoxycarbonyle ou chiorocarbonyle.
dans laquelle les symboles R, R3, R'4 et n sont définis comme précédemment et R5 est un radical protecteur, par analogie avec le procédé de préparation des dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I) à partir d'un dérivé de formule générale (IV), puis élimination du radical protecteur R5 -
Le radical protecteur R5 peut être tout groupement protecteur d'amino qui soit compatible avec la réaction et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule.A titre d'exemple peuvent être cités les groupements alcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou benzyle éventuellement substitués, ou les groupements allyle, formyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, vinyloxycarbonyle, al lyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, chloro-1 éthoxycarbonyle ou chiorocarbonyle.
La réaction s'effectue dans des conditions identiques à celles décrites précédemment pour la préparation des dérivés de formule générale (I). L'élimination subséquente du radical R5 s'effectue selon les méthodes connues qui n'affectent pas le reste de la molécule ; notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene,
Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience
Publication (1981), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic
Chemistry, Plenum Press (1973).
Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience
Publication (1981), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic
Chemistry, Plenum Press (1973).
Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (V) peut être obtenu par action d'un composé organométallique de formule générale
R3-M (VI) dans laquelle R3 est défini comme précédemment, et M représente le lithium, un radical MgX ou CeX2 pour lequel X est un atone d'halogène, sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale :
dans laquelle R, R'4, R5 et n sont définis comme précédemment.
R3-M (VI) dans laquelle R3 est défini comme précédemment, et M représente le lithium, un radical MgX ou CeX2 pour lequel X est un atone d'halogène, sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale :
dans laquelle R, R'4, R5 et n sont définis comme précédemment.
La réaction s'effectue en milieu anhydre, dans les conditions habituelles de réaction des composés organométalliques sur une cétone, qui n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment on opère dans un éther anhydre (par exemple le tétrahydrofuranne ou 1 'éther éthylique) éventuellement en présence de chlorure de cérium anhydre â une température comprise entre -78 et 300C.
Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (VII) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide sulfonique de structure R' 4-H sur le dérivé hydroxylé de formule générale :
dans laquelle R, R5 et n sont définis comme précédemment.
dans laquelle R, R5 et n sont définis comme précédemment.
La réaction s'effectue notamment par action du chlorure de l'acide, dans un solvant organique tel qu'un halogénure (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple) en présence d'une base organique azotée telle que citées précédemment (triéthylazaine par exemple).
Le dérivé de perhydroisoindolone de formule générale (VIII) peut être préparé comme décrit ci-après dans les exemples et par analogie avec les méthodes décrites dans la demande de brevet EP 429 366. Il est entendu que selon la nature des substituants R souhaités, il conviendra de partir de la cyclohexénone convenablement substituée.
Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (IV) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide sulfonique de structure R' 4-H sur le dérivé hydroxylé correspondant de formule générale :
dans laquelle R, R1, R2, R3 et n sont définis comme précéde-ent.
dans laquelle R, R1, R2, R3 et n sont définis comme précéde-ent.
La réaction s' effectue dans des conditions analogues à celles décrites pour 1' obtention de la perhydroisoindolone de formule générale (VII).
Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (IX) peut être obtenu par action d'un acide de formule générale (II) ou son dérivé réactif, sur le dérivé de perhydroisoindole de formule générale :
dans laquelle R, R3 et n sont définis comme précédemment.
dans laquelle R, R3 et n sont définis comme précédemment.
La réaction s'effectue par analogie avec la préparation des produits selon l'invention par condensation d'un acide de formule générale (II) sur un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (III).
Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (six) peut être obtenu par action d'un composé organométallique de formule générale (VI) sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale (VIII) dont le radical hydroxy en position 6 peut être préalablement protégé, en opérant par analogie avec la préparation des dérivés de formule générale (V), puis libération des radicaux protecteurs selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule.
La réaction s'effectue dans les condition décrites pour l'obtention du produit de formule générale (V) et cosse décrit plus en détail dans les exemples. Le cas échéant la protection du radical hydroxy en position 6 peut être effectuée selon les méthodes connues.
Il est entendu que les dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I), (III), (il), (V), (VII), (VIII), (IX) ou (X) présentent plusieurs formes stéréoisomères. Lorsque l'on veut obtenir un énantiomére d'un produit de formule générale (I), la séparation est mise en oeuvre par exemple au niveau du dérivé de formule générale (I) ou au niveau d'un intermédiaire de formule générale (VII) ou (VIII) portant un radical oxo en position -4. Elle peut aussi être mise en oeuvre au niveau du dérivé de formule générale (III), (ni), (V), (IX) ou (X). La séparation s'effectue selon toute méthode connue et compatible avec la molécule.
A titre d'exemple, la séparation peut être effectuée par préparation d'un sel optiquement actif, par action de l'acide L(+) ou D(-) mandélique, ou de l'acide dibenzoyltartrique ou ditoluoyltartrique, puis séparation des isomères par cristallisation. L'isomère recherché est libéré de son sel en milieu basique.
Une autre alternative peut être aussi, le cas échéant, d'opérer directement à partir d'un énantiomère de la cyclohexénone de départ.
Les dérivés de perhydroisoindole de formule générale (III) sont de produits nouveaux qui entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
Les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Le cas échéant, les nouveaux dérivés de formule générale (I) pour lesquels les symboles R1 et/ou R2 contiennent des substituants amino ou alcoylasino, ou les intermédiaires de formules générales (III). ou (X) peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides.
Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phos- phates) ou avec les acides organiques (succinates. fumarates, tartrates, acétates, propionates, saléates, citrates, séthanesulfo- nates, p. toluènesulfonates, iséthionates, ou avec des dérivés de substitution de ces copposés).
Les nouveaux dérivés de 1' isoindole de formule générale (I) peuvent aussi, le cas échéant, lorsque R2 représente un radical carboxy, être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée, selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique.Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolaine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylasine, dicyclohexylamine, N-benzyl-B-phénéthylamine, NN' -debenzyléthylène- diamine, diphénylènedi amine, benzhyldrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).
Les nouveaux dérivés de l'isoindole selon la présente invention qui antagonisent les effets de la substance P peuvent trouver une application dans les domaines de l'analgésie, de l'inflammation, de l'asthme, des allergies, sur le système nerveux central, sur le sys tène cardiovasculaire, comme antispasmodique, comme antiémétique, ou sur le système immunitaire, ainsi que dans le domaine de la stimu- lation des secrétions lachrymales.
En effet, les produits selon 1' invention manifestent une affinité pour les récepteurs à substance p à des doses comprises entre 0,3 et 1000 nM selon les techniques adaptées de D.G. Payan et coll., J. of immunology, 133(6), 3260-5 (1984) : Stereospecific receptors for substance P on cultured human IM-9 lymphoblasts et de Sc Pharaon et coll., J. Pharoacol. Meth., 14, 213 (1985) : Analysis of radioligand binding experiments.
Il a de plus été démontré qu'il s'agit d'un effet antagoniste de la substance P, au moyen de différents produits. Dans la technique décrite par S. Rosell et coll., Substance P, Ed. by US Von Itiler and
B. Pernow, Raven Press, New-York (1977), pages 83 à 88, les produits étudiés manifestent un antagonisme des contractions de l'iléon de cobaye induites par la substance P ou des contractions de l'iléon de cobaye induites par le septide, à des concentrations de 0,2 à 1000 nM.
B. Pernow, Raven Press, New-York (1977), pages 83 à 88, les produits étudiés manifestent un antagonisme des contractions de l'iléon de cobaye induites par la substance P ou des contractions de l'iléon de cobaye induites par le septide, à des concentrations de 0,2 à 1000 nM.
La substance P est connue pour être impliquée dans un certain nombre de domaines pathologiques : - Agonists and antagonists of substance P, A.S. Dutta Drugs of the futur, 12 (8), 782 (1987) - Substance P and pain : an updating, J.L. Henry, TINS, l(4), 97 (1980) ; - Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual.
Chim Ther., 12ème série, 249 (1985) - Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Humain Monocytes, M. Lotz et coll., Science, 241, 1218 (1988) - Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42, 1 à 11 (1987) ; - Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardiocascular Phariacology, 1Q (suppl. 12), 5172 (1987).
L'étude de certains dérivés de l'isoindole de formule générale (I) dans la technique de A. Saria et coll., Arch. pharmacol., 324, 212-218 (1983) adaptée au cobaye a permis de mettre en évidence un effet inhibiteur de l'augmentation de la perméabilité capillaire entraSné par le septide (agoniste de la substance P), ce gui témoigne d'une activité anti-infla-atoire 5
<tb> Produit <SEP> étudié <SEP> DE50 <SEP> mg/kg <SEP> p.o.
<tb>
<tb>
<SEP> Exemple <SEP> 1 <SEP> 0,004
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 4 <SEP> 0,004
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 5 <SEP> 0,32
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 7 <SEP> 0,38
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 10 <SEP> 0,05 <SEP>
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 13 <SEP> 0,02
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 14 <SEP> 0,2 <SEP> - <SEP> 0,4
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 18 <SEP> 1
<tb>
Par ailleurs, certains produits selon l'invention ont été étudiés dans le test de douleur au formol chez le cobaye. On détermine ainsi la DE50 du produit.
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 4 <SEP> 0,004
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 5 <SEP> 0,32
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 7 <SEP> 0,38
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 10 <SEP> 0,05 <SEP>
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 13 <SEP> 0,02
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 14 <SEP> 0,2 <SEP> - <SEP> 0,4
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 18 <SEP> 1
<tb>
Par ailleurs, certains produits selon l'invention ont été étudiés dans le test de douleur au formol chez le cobaye. On détermine ainsi la DE50 du produit.
<tb> Produit <SEP> étudié <SEP> DE50 <SEP> mg/kg <SEP> p.o.
<tb> <SEP> Exesple <SEP> 1 <SEP> <SEP> i <SEP>
<tb> <SEP> Exenple <SEP> 5 <SEP> 3-30
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 9 <SEP> 3-30
<tb>
<tb> <SEP> Exesple <SEP> 1 <SEP> <SEP> i <SEP>
<tb> <SEP> Exenple <SEP> 5 <SEP> 3-30
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 9 <SEP> 3-30
<tb>
Enfin, les dérivés de l'isoindole selon la présente invention ne présentent pas de toxicité, ils se sont montrés atoxiques chez la souris à la dose de 40 mg/kg par voie sous-cutanée.
La présente invention concerne également l'association synergisante constituée d'au moins un antagoniste des récepteurs NR1 de formule générale (I) et d'au moins un antagoniste des récepteurs NK2.
Les effets de la neurokinine A sont mendiés principalement par les récepteurs NK2. La neurokinine A est impliquée dans de nombreuses pathologies telles que la transmission de la douleur, l'arthrite, l'asthme, les phénomènes inflainatoires, les psychoses, les désordres tensinnnels, les désordres vesicaux, les cystites ...
Des antagonistes des récepteurs NK2 (antagonistes des effets de la neurokinine A) sont connus et décrits notamment et à titre non limitatif dans les demandes de brevet EP 428 434, EP 474 561,
EP 512 901, EP 515 240, FR 2 678 267, wo 92/19254 ou WO 93/14084.
EP 512 901, EP 515 240, FR 2 678 267, wo 92/19254 ou WO 93/14084.
A titre non limitatif, des antagonistes des récepteurs NK2 peuvent être notamment des dérivés de la classe des arylalkylamines, la classe des polypeptides a-substitués ou de la classe des dérivés de la pipéridine ...
A titre d'exemple des antagonistes des récepteurs NK2 de la classe des arylalkylamines peuvent être des produits de structure :
et parmi ces produits un antagoniste spécifique des récepteurs NK2 est décrit plus particulièrement par X. Emonde-Ait et Coll., Life
Science, 50, PL 100 à PL 106 (1992).
et parmi ces produits un antagoniste spécifique des récepteurs NK2 est décrit plus particulièrement par X. Emonde-Ait et Coll., Life
Science, 50, PL 100 à PL 106 (1992).
A titre d'exemple des antagonistes des récepteurs NK2 de la classe des polypeptides a-substitués peuvent être des produits de structure :
dans laquelle les radicaux peuvent être des restes d'amino-acides.
dans laquelle les radicaux peuvent être des restes d'amino-acides.
Des antagonistes des récepteurs NK2 de la classe des dérivés de pipéridine peuvent être par exemple des produits de structure
et parmi ces produits plus spécialement le i - [2- (5-flûoro-iH-indol-3- yl)éthyl]-4-(phénylsulfinyl)méthyl]-4-pipéridinol.
et parmi ces produits plus spécialement le i - [2- (5-flûoro-iH-indol-3- yl)éthyl]-4-(phénylsulfinyl)méthyl]-4-pipéridinol.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention.
Dans les exemples qui suivent, il est entendu que, sauf mention spéciale, les spectres de RMN du proton ont été faits à 250 MHz dans le diméthylsulfoxyde ; les déplacements chimiques sont exprimés en PP-
Exemple 1
Cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl (S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) : A une solution de 5,6 g de (méthoxy-2 phényle -4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 6R,7aR) dans 50 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute 1,0 g de cyanure de potassium. Après 20 heures d'agitation à 450C, le mélange réactionnel est refroidi à 200C, dilué avec 300 cm3 d'eau puis extrait par deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est ensuite lavée par 150 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,060,20 mm, diamètre 4,4 cm, hauteur 50 cm) en éluant sous une pression de 0,2 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (40/60 en volumes) et en recueuillant des fractions de 120 cm3. Après évaporation à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 11 à 20, on obtient 2,9 g de cyanooiéthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl- (S) 1-2 perhydro-isoindolol4-(3aS,4S,6S,7aR) sous la forme d'une meringue blanche.
Exemple 1
Cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl (S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) : A une solution de 5,6 g de (méthoxy-2 phényle -4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 6R,7aR) dans 50 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute 1,0 g de cyanure de potassium. Après 20 heures d'agitation à 450C, le mélange réactionnel est refroidi à 200C, dilué avec 300 cm3 d'eau puis extrait par deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est ensuite lavée par 150 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,060,20 mm, diamètre 4,4 cm, hauteur 50 cm) en éluant sous une pression de 0,2 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (40/60 en volumes) et en recueuillant des fractions de 120 cm3. Après évaporation à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 11 à 20, on obtient 2,9 g de cyanooiéthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl- (S) 1-2 perhydro-isoindolol4-(3aS,4S,6S,7aR) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : (à température anbiante, on observe le mélange de rota-ères). 1,14 et 1,22 (2 d, J - 7 Hz, 3H en totalité : CH3) ; 1,42 et de 1,70 à 1,90 (2 mts, 1H chacun : CH2 7) ; de 1,45 à 1,70 et de 2,20 à 2,50 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,20 à 2,50 (mt, 4H : H 6 - CH2CN et H 7a ); 2,58 et 2,72 (2 mts, 1H en totalité : R 3a) ; de 2,85 à 3,60 (mt, 4H : NCH2) ; 3,58 - 3,76 - 3,80 et 3,83 (4 s, 6H en totalité
OCH3) ; 3,93 et 4,08 (2 q, J = 7 Hz, 1H en totalité : ArCH) ; 4,28 et 4,89 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,75 à 7,70 (mt, 8H : H
Aromatiques).
OCH3) ; 3,93 et 4,08 (2 q, J = 7 Hz, 1H en totalité : ArCH) ; 4,28 et 4,89 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,75 à 7,70 (mt, 8H : H
Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3560.
3420, 3100+3070, 2960+ 2930, 2880, 2850, 2840, 2245, 1635, 1600+1585+1490, 1455+1440, 1240, 1105, 1060, 1030, 965, 755.
Le (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR) peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 23,2 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 peényl)-4
E < méthoxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4- (mélange des 2 diastéréoisomères 3aR,4R,6S,7aS,S et 3aS,4S,6R,7aR,S) et de 14,9 cm3 de triéthylamine dans 300 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 20,1 g de chlorure de p.toluènesulfonyle. Après 48 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est lavé avec 150 cm3 d'eau puis séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 mm, diamètre 8,0 cm, hauteur 45 cm), en éluant sous une pression de 0,8 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 14 à 17 sont concentrées à sec sous pression réduite.Le résidu obtenu est ensuite chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,040,06 mm, diamètre 7,5 cm, hauteur 60 cm) en éluant sous une pression de 0,8 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 puis 50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 500 cm3. Après évaporation à sec des fractions 22 à 26, on obtient 6,5 g du diastéréoisomère (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroiso-indolol-4 (3aS,4S,6R,7aR), sous la forme d'une meringue blanche.
A une solution de 23,2 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 peényl)-4
E < méthoxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4- (mélange des 2 diastéréoisomères 3aR,4R,6S,7aS,S et 3aS,4S,6R,7aR,S) et de 14,9 cm3 de triéthylamine dans 300 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 20,1 g de chlorure de p.toluènesulfonyle. Après 48 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est lavé avec 150 cm3 d'eau puis séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 mm, diamètre 8,0 cm, hauteur 45 cm), en éluant sous une pression de 0,8 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 14 à 17 sont concentrées à sec sous pression réduite.Le résidu obtenu est ensuite chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,040,06 mm, diamètre 7,5 cm, hauteur 60 cm) en éluant sous une pression de 0,8 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 puis 50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 500 cm3. Après évaporation à sec des fractions 22 à 26, on obtient 6,5 g du diastéréoisomère (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroiso-indolol-4 (3aS,4S,6R,7aR), sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). De 1,10 à 1,30 (mt, 3H : CH3) ; de 1,20 à 1,80 (mt, 3H : CH2 7 et 1H du CH2 5) ; de 2,10 à 2,30 (mt, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,20 à 2,50 (mt, 2H : H 6 et H 7a); 2,43 (s, 3H : ArCH3) ; 2,55 et 2,68 (2 mts, 1H : H 3a) ; de 2,80 à 3,60 (mt, 4H : NCH2) ; 3,60 - 3,75 - 3,79 et 3,87 (4s, 6H en totalité : OCH3) ; de 3,80 à 4,00 (mt, 2H : CH2O) ; de 4,00 à 4,15 (mt, 1H : ArCH) ; 4,20 et 4,80 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,60 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques) ; 7,50 et 7,82 (2 mts, 2H chacun : H Aromatiques du tosyle).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3560+3510, 3425, 3110+3070, 2930, 2890, 2860, 2840, 1635, 1600+1580+1495, 1460+1430, 1360, 1240, 1190+1180, 1100, 1060, 1035, 965, 815, 760, 670, 580+560.
L'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(mélange des 2 diastéréoisomères 3aR,4R,6S,7aS,S et 3aS,4S,6R,7aR,S) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 2,77 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), de 1,80 g d'acide (méthoxy2 phényl)-2-propionique-(S) et de 30 mg d'hydrate d'hydroxybenzo- triazole dans 80 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 2,1 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide- Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est lavé par 40 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colosse de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 lia, hauteur 40 cm) dans un mélange de cyclohéxane et d'acétate d'éthyle (30/70 en volumes) puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90/10 en volumes)
On obtient, après évaporation de 1 'éluant et séchage sous pression réduite (2,7 kPa), 3,6 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(mélange des 2 diastéréoisomères 3aR,4R,6S,7aS,S et 3aS,4S,6R,7aR,S), sous la forme d'un solide blanc. PFK = 1780C.
A une solution de 2,77 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), de 1,80 g d'acide (méthoxy2 phényl)-2-propionique-(S) et de 30 mg d'hydrate d'hydroxybenzo- triazole dans 80 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 2,1 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide- Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est lavé par 40 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colosse de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 lia, hauteur 40 cm) dans un mélange de cyclohéxane et d'acétate d'éthyle (30/70 en volumes) puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90/10 en volumes)
On obtient, après évaporation de 1 'éluant et séchage sous pression réduite (2,7 kPa), 3,6 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(mélange des 2 diastéréoisomères 3aR,4R,6S,7aS,S et 3aS,4S,6R,7aR,S), sous la forme d'un solide blanc. PFK = 1780C.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, a une température de 393 K, ô en ppm) : on observe le mélange de deux diastéréoisomères. De 1,20 à 2,10 (mt, 4H : CH2 7 et CH2 5) ; 1,29 et 1,33 (2d, J = 7 Hz, 3H en totalité :
CH3) ; de 2,05 à 2,30 (mt, 1H : H 6) ; de 2,40 à 2,60 (nt, 1H : s H 7a) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 1H : H 3a) ; de 2,90 à 3,60 (mt, 4H :
NCH2) ; 3,35 (d, J = 5,5 HZ, 2H : CH2O) ; 3,76 - 3,78 - 3,83 et 3,85 (4s, 6H en totalité : OCH3) ; de 4,05 à 4,25 (mt, 1H : ArCH) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : R Aromatiques).
CH3) ; de 2,05 à 2,30 (mt, 1H : H 6) ; de 2,40 à 2,60 (nt, 1H : s H 7a) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 1H : H 3a) ; de 2,90 à 3,60 (mt, 4H :
NCH2) ; 3,35 (d, J = 5,5 HZ, 2H : CH2O) ; 3,76 - 3,78 - 3,83 et 3,85 (4s, 6H en totalité : OCH3) ; de 4,05 à 4,25 (mt, 1H : ArCH) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : R Aromatiques).
Spectre infra-rouge (bandes caractéristiques en cm-1) : 3480, 3425, 3110+3070, 2930, 2880, 2840, 1625, 1600+1585+1495+1490, 1460, 1410, 1240, 1110, 1080, 1060, 1030, 970, 750.
L'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
Une suspension de 3,1 g de benzyl-2 hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl > -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 0,5 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur noir de carbone dans 75 cm3 d'éthanol, est hydrogénée sous pression atmosphérique pendant 3 heures à 600C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 3,0 g d' hydroxyméthyl- 6 (méthoxy-2 phényl) - 4 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'une meringue blanche.
Une suspension de 3,1 g de benzyl-2 hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl > -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 0,5 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur noir de carbone dans 75 cm3 d'éthanol, est hydrogénée sous pression atmosphérique pendant 3 heures à 600C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 3,0 g d' hydroxyméthyl- 6 (méthoxy-2 phényl) - 4 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'une meringue blanche.
RMN (DMSO d6 + AcOD, 250 MHz), ô (ppn) : 1,41 et 1,90 (n et d, 2x1H,
CH-CH2-CH), 1,60 et 2,22 (d et t, 2x1H, C-CE2-CH), 2,10 (n, 1H, CH- CH2OH), 2,59 (n, 1H, CH2-CH-CH), 2,95 (m, 1H, CH-CH-C). 2,95 (n, 2H,
N-CH2-CH), 3,20 et 3,32 (m, 2H, N-CH2-CH), 3,30 (s, 2H, O-CH2-CH), 3,81 (s, 3H, OCH3), 7,00-7,64 (m, 4H, aromatique).
CH-CH2-CH), 1,60 et 2,22 (d et t, 2x1H, C-CE2-CH), 2,10 (n, 1H, CH- CH2OH), 2,59 (n, 1H, CH2-CH-CH), 2,95 (m, 1H, CH-CH-C). 2,95 (n, 2H,
N-CH2-CH), 3,20 et 3,32 (m, 2H, N-CH2-CH), 3,30 (s, 2H, O-CH2-CH), 3,81 (s, 3H, OCH3), 7,00-7,64 (m, 4H, aromatique).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3420, 3075, 2920, 2880, 1595, 1575, 1485, 1460, 1235, 1055, 1030, 755.
Le benzyl-2 hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl) - 4 perhydroisoindolol4-(3aRS,4RS,6SR, 7aSR) peut être préparé de la façon suivante :
A une suspension de bromure de méthoxy-2 phényl magnésium (préparée à partir de 24,9 cm3 de bromo-2 anisole et de 4,86 g de magnésium) dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute une solution de 8,0 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) dans 60 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à 200C puis refroidi à +50C et traité par 120 cas d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'amnonium et 100 cm3 d'acétate d'éthyle.Après filtration du mélange, la phase organique est lavée par de la saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,060,20 mm, hauteur 40 cm) dans un mélange de dichloro-1,2 éthane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient, après recristallisation dans l'éther éthylique, 3,2 g de benzyl-2 hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'un solide blanc fondant à 1100C.
A une suspension de bromure de méthoxy-2 phényl magnésium (préparée à partir de 24,9 cm3 de bromo-2 anisole et de 4,86 g de magnésium) dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute une solution de 8,0 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) dans 60 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à 200C puis refroidi à +50C et traité par 120 cas d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'amnonium et 100 cm3 d'acétate d'éthyle.Après filtration du mélange, la phase organique est lavée par de la saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,060,20 mm, hauteur 40 cm) dans un mélange de dichloro-1,2 éthane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient, après recristallisation dans l'éther éthylique, 3,2 g de benzyl-2 hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'un solide blanc fondant à 1100C.
Spectre RMN du proton (CDCl3 + AcOD, 250 MHz, T=333 K), # (ppm) : 1,40 et 1,85 (n et d, 2x1H, CH-CH2-CH). 1,75 et 2,05 (t et d, 2xlH,
C-CH2-CH), 2,28 (m, 1H, CH2-CH-CH2), 2,82 (m, 1H, CH2-CH-CH), 3,03 (t, 1H, CH-C)(-C), 3,11 et 3,50 (d, 2x1H. N-CH2-CH), 3,38 et 3,52 (t, 2x1H, N-CE2-CH), 3,50 (m, 2H, O-CE2-CH), 3,86 (s, 3H, OCH3), 4,28 et 4,40 (d, 2x1H, N-CH2Ph). 6,85-7,45 (m, 9H, aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) t 3560, 3420, 3060, 3025, 3005, 2910, 2850, 2800, 1590, 1575, 1495, 1480, 1230, 1055, 1030, 755, 735, 700.
L'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) peut être préparée de la façon suivante :
A une solution de 6,5 g d'acétoxyméthyl-5 cyclohexène-2 one-1 et de 14 g de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylaoine [préparé selon la méthode décrite par Y. TARAO et Coll. Chem. Pharm. Bull., 33. 2762 (1985)], dans 60 cm3 de dichlorométhane sec, on ajoute 2 gouttes d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel atteignant le reflux est maintenu à la même température pendant 30 minutes puis laissé à 200C pendant une heure. Après ajout de 1,0 g de carbonate de potassium, la suspension obtenue est filtrée, le filtrat concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,2 mm, hauteur 42 cm) dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (40/60 en volumes) puis dans l'acétate d'éthyle. On obtient 8,2 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR, 7aSR), sous la forme d'une huile jaunâtre.
A une solution de 6,5 g d'acétoxyméthyl-5 cyclohexène-2 one-1 et de 14 g de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylaoine [préparé selon la méthode décrite par Y. TARAO et Coll. Chem. Pharm. Bull., 33. 2762 (1985)], dans 60 cm3 de dichlorométhane sec, on ajoute 2 gouttes d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel atteignant le reflux est maintenu à la même température pendant 30 minutes puis laissé à 200C pendant une heure. Après ajout de 1,0 g de carbonate de potassium, la suspension obtenue est filtrée, le filtrat concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,2 mm, hauteur 42 cm) dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (40/60 en volumes) puis dans l'acétate d'éthyle. On obtient 8,2 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR, 7aSR), sous la forme d'une huile jaunâtre.
Spectre RMN du proton (CDCl3 + ACOD, 250 MHz), # (ppm) : 1,82 (m, 2H,
CH-CH2-CH), 2,03 (s, 3H, CH3CO), 2,2 (n, 1H, Ca), 2,27 et 2,42 (t et dd: 2x1H, -COCE2-), 2,40 et 3,60 (t, 2x21H, N-CH2-CH), 3,10 (td, 1H,
CH), 3,22 (m, 1H, CH), 3,60 et 3,75 (m, 2x1H, N-CH2-CH), 4,00 (m, 2H,
O-CH2-). 4,10 et 4,23 (d, 2x1H, N-CH2-Ph), 7,30-7,45 (m, 5H, aromatiques).
CH-CH2-CH), 2,03 (s, 3H, CH3CO), 2,2 (n, 1H, Ca), 2,27 et 2,42 (t et dd: 2x1H, -COCE2-), 2,40 et 3,60 (t, 2x21H, N-CH2-CH), 3,10 (td, 1H,
CH), 3,22 (m, 1H, CH), 3,60 et 3,75 (m, 2x1H, N-CH2-CH), 4,00 (m, 2H,
O-CH2-). 4,10 et 4,23 (d, 2x1H, N-CH2-Ph), 7,30-7,45 (m, 5H, aromatiques).
Spectre infra-rouge (CCl4), bandes caractéristiques (cm-1) : 3105, 3090, 3065, 3030, 2920, 2795, 1745, 1712, 1605, 1585, 1495, 1455, 1425, 1365, 1240, 1035, 700.
L'acétoxyméthyl-5 cyclohexène-2 one-1 peut être préparé selon la méthode décrite par DIPAKRANJAN MAL et Coll, J. Chem. soc. Perkin
Trans. 1, 309, (1994).
Trans. 1, 309, (1994).
L'acide (méthoxy-2 phényl) -2 propionique-(S) peut etre préparé, par analogie avec les méthodes décrites par D.A Evans et coll.. Tetrabedron, li, 5525, (1988), selon le mode opératoire suivant :
A une solution refroidie à +5 C de 4,1 g de méthyl-4 phényl-5 E (méthoxy-2 phényl)-2-(S)-propionyl]-3 oxazolidinone-2- (4S,5S) dans
3 3 60 cm de tétrahydrofuranne et 30 cm d'eau, on ajoute 1,52 g d'hydroxyde de lithium. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à cette tempétature, puis, après retour à température ambiante, on rajoute de l'acétate d'éthyle, on décante, la phase aqueuse est acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, extraite par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le solide obtenu est recristallisé dans l'hexane, essoré et séché. on obtient 0,4 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 102 C. eau D20 s +84,60 (c=1;
CHCl3).
A une solution refroidie à +5 C de 4,1 g de méthyl-4 phényl-5 E (méthoxy-2 phényl)-2-(S)-propionyl]-3 oxazolidinone-2- (4S,5S) dans
3 3 60 cm de tétrahydrofuranne et 30 cm d'eau, on ajoute 1,52 g d'hydroxyde de lithium. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à cette tempétature, puis, après retour à température ambiante, on rajoute de l'acétate d'éthyle, on décante, la phase aqueuse est acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, extraite par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le solide obtenu est recristallisé dans l'hexane, essoré et séché. on obtient 0,4 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 102 C. eau D20 s +84,60 (c=1;
CHCl3).
La méthyl-4 phényl-5 [(méthoxy-2 phényl)-2-(S)-propionyl]-3 oxazolidinone-2-(4S,5S) peut être obtenue de la manière suivante :
A une solution refroidie à -500C de 10 g de méthyl-4 phényl-5
3 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-3 oxazolidinone-2-(4S,5S) dans 150 cm de tétrahydrofuranne on ajoute 19,1 g d'hexaméthyl-1,1,1,3,3,3 disilazanate de sodium, on agite 45 minutes à cette température, puis on
3 ajoute 7,72 cm dtiodure de méthyle. Le nélange réactionnel est ensuite agité 15 heures à température ambiante, puis dilué par de
3 3 l'acétate d'éthyle, lavé par 50 cm d'eau, puis par 50 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est cristallisé dans l'oxyde d'isopropyle, essoré et séché.On obtient 4,2 g de méthyl-4 phényl-5 [(méthoxy-2 phényl) -2- (S)-propionyl]-3 oxazolidinone-2-(4S,5S) sous la forme d'un solide blanc.
A une solution refroidie à -500C de 10 g de méthyl-4 phényl-5
3 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-3 oxazolidinone-2-(4S,5S) dans 150 cm de tétrahydrofuranne on ajoute 19,1 g d'hexaméthyl-1,1,1,3,3,3 disilazanate de sodium, on agite 45 minutes à cette température, puis on
3 ajoute 7,72 cm dtiodure de méthyle. Le nélange réactionnel est ensuite agité 15 heures à température ambiante, puis dilué par de
3 3 l'acétate d'éthyle, lavé par 50 cm d'eau, puis par 50 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est cristallisé dans l'oxyde d'isopropyle, essoré et séché.On obtient 4,2 g de méthyl-4 phényl-5 [(méthoxy-2 phényl) -2- (S)-propionyl]-3 oxazolidinone-2-(4S,5S) sous la forme d'un solide blanc.
La méthyl -4 phényl-5 (méthoxy- 2 phénylacétyl) - 3 oxazolidinone-2- (4S,5S) peut être obtenue de la manière suivante
A une suspension de 1,89 d'hydrure de sodium (dispersion à 80 % dans
3 la vaseline) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec on ajoute à température ambiante 9,38 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique. Qn
3 refroidit cette suspension à -300C, on ajoute 7,77 cm de chlorure de pivaloyle, puis on ajoute enfin une solution refroidie à -78 C obtenue en additionnant une solution de 35,27 cm3 de butyliithium 1,6
M dans l'hexane à une solution refroidie à -780C de 10 g de méthyl-4
3 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5S) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec.Le mélange réactionnel est agité 45 minutes à -300C, puis après
3 retour à température ambiante, on ajoute 200 cm d'une solution
3 aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis 500 cm d acétate d'éthyle ; après décantation la phase organique est lavée deux fois par 100 cm3 d'eau, puis deux fois par 100 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,040,06 mm, diamètre 4,8 cm, hauteur 36 cm), en éluant sous une pression de 0,6 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 puis 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 14 à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 13,6 g de méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phénylacétyl) -3 oxazolidinone-2 (4S,5S) sous la forme d'une huile jaune.
A une suspension de 1,89 d'hydrure de sodium (dispersion à 80 % dans
3 la vaseline) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec on ajoute à température ambiante 9,38 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique. Qn
3 refroidit cette suspension à -300C, on ajoute 7,77 cm de chlorure de pivaloyle, puis on ajoute enfin une solution refroidie à -78 C obtenue en additionnant une solution de 35,27 cm3 de butyliithium 1,6
M dans l'hexane à une solution refroidie à -780C de 10 g de méthyl-4
3 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5S) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec.Le mélange réactionnel est agité 45 minutes à -300C, puis après
3 retour à température ambiante, on ajoute 200 cm d'une solution
3 aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis 500 cm d acétate d'éthyle ; après décantation la phase organique est lavée deux fois par 100 cm3 d'eau, puis deux fois par 100 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,040,06 mm, diamètre 4,8 cm, hauteur 36 cm), en éluant sous une pression de 0,6 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 puis 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 14 à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 13,6 g de méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phénylacétyl) -3 oxazolidinone-2 (4S,5S) sous la forme d'une huile jaune.
Exemple 2
Cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 {[(pyrrolidinyl-1)-2 phényle acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) :
A une solution de 0,64 g de trifluoroacétate de cyano@éthyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6RS,7aSR) et de 0,33 cm3 de triéthylamine dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute une solution de 0,54 g d'acide [(pyrrolidinyl-1)-2 phényl)acétique et de 0,33 cm3 de triéthylamine dans 20 cm3 de dichlorométhane puis 8,6 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole et 0,47 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodilmide. Après 20 heures d'agitation à 20eC, le mélange réactionnel est lavé par de l'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne d'alumine (granulométrie 50-150 pi, diamètre 2 cm, hauteur 47 cm) sous une pression de 0,3 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 puis 50/50 en volumes) puis par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 25 cm3.Après évaporation à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 20 à 73, on obtient 240 mg d'une meringue que l'on triture dans de l'acétonitrile. Après filtration et séchage du solide obtenu, on obtient 150 mg de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 f[(pyrrolidinyl-1)-2 phényl) acétyl}-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR), sous la forme d'un solide blanc. PFK = 2010C.
Cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 {[(pyrrolidinyl-1)-2 phényle acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) :
A une solution de 0,64 g de trifluoroacétate de cyano@éthyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6RS,7aSR) et de 0,33 cm3 de triéthylamine dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute une solution de 0,54 g d'acide [(pyrrolidinyl-1)-2 phényl)acétique et de 0,33 cm3 de triéthylamine dans 20 cm3 de dichlorométhane puis 8,6 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole et 0,47 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodilmide. Après 20 heures d'agitation à 20eC, le mélange réactionnel est lavé par de l'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne d'alumine (granulométrie 50-150 pi, diamètre 2 cm, hauteur 47 cm) sous une pression de 0,3 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 puis 50/50 en volumes) puis par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 25 cm3.Après évaporation à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 20 à 73, on obtient 240 mg d'une meringue que l'on triture dans de l'acétonitrile. Après filtration et séchage du solide obtenu, on obtient 150 mg de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 f[(pyrrolidinyl-1)-2 phényl) acétyl}-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR), sous la forme d'un solide blanc. PFK = 2010C.
Spectre de R M N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, 6 en ppm) : 1,46 et 1,92 (respectiverent dt (J = 14 et 6 Hz) et mt, 1H chacun : CH2 7) ; 1,78 et 2,26 (respectivement d large et t large, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 1,89 (mt, 4H : CH2 de la pyrrolidine) ; de 2,35 à 2,55 (mt, 3H t H 6 et CH2CN) ; 2,62 (mt, 1H : H 7a) ; 2,84 (mt, 1H : H 3a) ; 3,04 (mt, 4H : NCH2 de la pyrrolidine) ; de 2,90 à 3,65 (mt, 6H : MCH2 et CH2Ar) ; 3,84 (s, 3H : OCH3) ; de 6,85 à 7,60 (mt, 8H : H
Aromatiques).
Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3430, 3110+3070+3025, 2950, 2880+2890, 2855, 2840, 2825, 2250, 1625, 1600+1585+1495+1485, 1450, 1250, 1105, 1060, 1090, 1025, 960, 755, 587.
Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6RS,7aSR) peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 142 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) dans 750 cm3 de dioxanne, on ajoute lentement en maintenant le milieu à 200C, 250 cm3 d'une solution de dioxane chlorhydrique 6N.Le mélange réactionnel est agité 1 heure, concentré à volute réduit (cristallisation), puis dilué avec 300 cn3 d'éther éthylique. la suspension est filtrée, les cristaux lavés par de l'éther éthylique sont essorés, puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa). Le chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényle -4 perhydroiso- indolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) obtenu est repris par 400 cm3 de dichlorométhane et après ajout de 160 cm3 de soude 4N, la phase organique est lavée par 300 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 103 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-((3aRS,4RS,6RS,7aSR), sous la forme d'un solide blanc jaunâtre.
A une solution de 142 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) dans 750 cm3 de dioxanne, on ajoute lentement en maintenant le milieu à 200C, 250 cm3 d'une solution de dioxane chlorhydrique 6N.Le mélange réactionnel est agité 1 heure, concentré à volute réduit (cristallisation), puis dilué avec 300 cn3 d'éther éthylique. la suspension est filtrée, les cristaux lavés par de l'éther éthylique sont essorés, puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa). Le chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényle -4 perhydroiso- indolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) obtenu est repris par 400 cm3 de dichlorométhane et après ajout de 160 cm3 de soude 4N, la phase organique est lavée par 300 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 103 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-((3aRS,4RS,6RS,7aSR), sous la forme d'un solide blanc jaunâtre.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, 6 en ppm) : 1,51 et 1,91 (respectivement dt et d large, J = 14 et 5,5 Hz et J = 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,70 et de 2,25 à 2,45 (respectivement d large (J = 12 Hz) et mt, 1H chacun :
CH2 5) ; de 2,20 à 2,45 (mt, 1H : H 6) ; 2,48 (mt, 2H : CH2CN) ; 2,63 (mt, 1H : H 7a) ; de2,85 à 3,40 (mt, 5H : NCH2 et H 3a) ; 3,80 (s, 3H : OCH3) ; de 6,95 à 7,65 (mt, 4H : H Aromatiques).
CH2 5) ; de 2,20 à 2,45 (mt, 1H : H 6) ; 2,48 (mt, 2H : CH2CN) ; 2,63 (mt, 1H : H 7a) ; de2,85 à 3,40 (mt, 5H : NCH2 et H 3a) ; 3,80 (s, 3H : OCH3) ; de 6,95 à 7,65 (mt, 4H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3345, 2980, 2950, 2950, 2785+2760+2470+2410, 2240, 1600, 1575, 1485, 1460, 1435, 1240, 1100, 1060, 1025, 950, 765.
Le trifluoroacétate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl > -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) peut être préparé en traitant une solution de 8,5 g de cyanooéthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 tertiobtityl- oxymarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) dans 170 cn3 de dichiorométhane par 12,6 cm3 d'acide trifluoroacétique, à 200C pendant 4 heures. Après évaporation de la solution réactionnelle à sec sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 8,8 g de trifluoroacétate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydro-isoindolol-4 (3aRS,4RS,6RS,7aSR), sous la forme d'une huile qui sera utilisée telle quelle pour la suite de la synthèse.
Le cyanométhyl-6 (méthoxy- 2 phényl) - 4 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4- (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 215 g de (méthoxy-2 phényl) -4 tertiobutyloxyzarbo- nyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 800 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute avec précautions 40 g de cyanure de potassium. Après 20 heures d'agitation à 500C, le mélange réactionnel est dilué avec 1 litre d'eau et extrait par deux fois 200 cm3 puis 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par deux fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu obtenu est recristallisé dans 200 cm3 d'éther éthylique, les cristaux sont lavés avec le même solvant, essorés puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 142 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) - 4 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6RS,7aSR), sous la forme d'un solide blanc. PFK = 149 C.
A une solution de 215 g de (méthoxy-2 phényl) -4 tertiobutyloxyzarbo- nyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 800 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute avec précautions 40 g de cyanure de potassium. Après 20 heures d'agitation à 500C, le mélange réactionnel est dilué avec 1 litre d'eau et extrait par deux fois 200 cm3 puis 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par deux fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu obtenu est recristallisé dans 200 cm3 d'éther éthylique, les cristaux sont lavés avec le même solvant, essorés puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 142 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) - 4 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6RS,7aSR), sous la forme d'un solide blanc. PFK = 149 C.
Le (méthoxy-2 phényl)-4 tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la façon suivante :
A une suspension refroidie à +5 C de bromure de méthoxy-2 péényl- magnésium (préparée à partir de 6,4 cm3 de brono-2 anisole et de 1,24 g de magnésium), dans 200 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on coule en 15 minutes une solution de 12,07 g de tertiobutyloxy- carbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) dans 50 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. Après une heure d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est refroidi à +50C, traité par 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait par 200 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est lavée avec 300 cn3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu huileux est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde de diisopropyle, les cristaux sont filtrés, lavés avec de l'oxyde de diisopropyle, essorés puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa). on obtient 11,38 g de (méthoxy-2 phenyl)-4 tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydro-isoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR). sous la forme de cristaux blancs. PFK = 1530C.
A une suspension refroidie à +5 C de bromure de méthoxy-2 péényl- magnésium (préparée à partir de 6,4 cm3 de brono-2 anisole et de 1,24 g de magnésium), dans 200 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on coule en 15 minutes une solution de 12,07 g de tertiobutyloxy- carbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) dans 50 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. Après une heure d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est refroidi à +50C, traité par 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait par 200 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est lavée avec 300 cn3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu huileux est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde de diisopropyle, les cristaux sont filtrés, lavés avec de l'oxyde de diisopropyle, essorés puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa). on obtient 11,38 g de (méthoxy-2 phenyl)-4 tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydro-isoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR). sous la forme de cristaux blancs. PFK = 1530C.
Le tert iobutyloxycarbonyl- 2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolone-4 (3aRS,6SR,7aSR) peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 12,4 g d'hydroxyméthyl-6 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) et de 12,9 cm3 de triéthylamine dans 250 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 17,5 g de chlorure de p.toluènesulfonyle. Après 20 heures d'agitation à tewpérature ambiante, le mélange est lavé par 200 cs3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (diamètre 7 cm, granulométrie 0,06-0,20 mm hauteur 70 cm), en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 250 cm3. Après évaporation à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 16 à 24, on obtient 12,6 g de tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR), sous la for d'une huile.
A une solution de 12,4 g d'hydroxyméthyl-6 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) et de 12,9 cm3 de triéthylamine dans 250 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 17,5 g de chlorure de p.toluènesulfonyle. Après 20 heures d'agitation à tewpérature ambiante, le mélange est lavé par 200 cs3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (diamètre 7 cm, granulométrie 0,06-0,20 mm hauteur 70 cm), en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 250 cm3. Après évaporation à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 16 à 24, on obtient 12,6 g de tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR), sous la for d'une huile.
Spectre de R.M.N. 1 H (200 MHz, CDCl3, 6 en ppm) : 1,42 (s, 9H : C(013)3) ; de 1,70 à 2,50 (mt, SH: CH2 7 - H 6 et CR2 5) ; 2,45 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,70 à 3,00 et 3,40 (2 mts, respectivement 3H et 1H : NCH2 1 - H 3a et H 7a) ; 3,18 et 4,08 (2 mts, 1H chacun : MCH2 3) ; 3,93 (d, J= 4 Hz, 2H : CH2O) ; 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H
Aromatiques en ortho du 013) ; 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H
Aromatiques en méta du CH3) .
Aromatiques en ortho du 013) ; 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H
Aromatiques en méta du CH3) .
Spectre infra-rouge (CCl4), bandes caractéristiques (cm-1) : 2980, 2930, 2900, 1720, 1700, 1600+1495, 1480, 1455, 1405, 1395, 1365, 1190+1180, 1165, 1110, 1100+1020, 980, 880, 825, 670+570+555.
L'hydroxyméthyl-6 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolooe-4- (3aRS,6SR,7aSR) peut être préparée par hydrogénation sous pression atmosphérique pendant deux heures d'une suspension portée à 50.C de 513 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR, 7aSR) et de 103 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur noir dans 5,13 litres d'éthanol et 157 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 %. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient une huile à laquelle on ajoute en agitant 3,45 litres d'eau, 174,1 g de carbonate de sodium, 9,7 litres de dioxane.
A la solution obtenue, on ajoute lentement une solution de 386,2 g de di-tert-butyl dicarbonate dans 1,5 litre de dioxane. Après 72 heures d'agitation à température ambiante, la suspension obtenue est filtrée, l'insoluble lavé par deux fois 0,5 litre de dioxane. Les filtrats réunis sont concentrés à volume réduit puis extraits par 3 litres puis 1,5 litre d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à froid par 2,5 litres d'une solution aqueuse d'acide citrique à 3 %, par deux litres d'eau, deux litres de saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. A l'huile rouge obtenue on ajoute 22 litres de méthanol, 6,6 litres d'eau et 660 g de carbonate de sodium. Le mélange est agité à 600C pendant 2 heures puis 20 heures à 200C. Après concentration a volume réduit, le mélange est extrait par 3 litres et 1,5 litre d'acétate d'éthyle, les extraits sont lavés par 4 fois un litre de saumure pois séchés sur sulfate de magnésium et concentrés à sec sous pression réduite. On obtient 353 g d'hydroxynéthyl-6 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR), sous la forme d'une huile rouge.
Spectre de R.X.N. 1 H (250 MHz, CDCl3, à une température de 333 K, ô en ppm) : 1,47 (s, 9H : C(CH3)3) ; de 1,75 à 2,00 (mt, 2H : CH2 7) ; de 2.,10 à 2,30 (nt, 1H : H 6) ; 2,23 et 2,52 (respectivement t et d large, J - 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 2,80 (mt, 1H : H 3a) ; de 2,80 à 3,10 et 3,45 (2 ats, respectivement 2H et 1H : NCH2 1 et H 7a) ; 3,22 et 4,08 (respectivement dd et d large, J = 11,5 et 7 Hz et J = 11,5 Hz, 1H chacun : NCH2 3) ; 3,60 (d, J= 6 Hz, 2H : CH2O).
Spectre infra-rouge (CCl4), bandes caractéristiques (cm-1): 3635, 3440, 2980, 2920+2930, 2880, 1720, 1695+1680, 1480, 1455+1445, 1405, 1395+1365, 1240, 1165, 1110, 1060+1050, 875.
L'acide [(pyrrolidinyl-1)-2 phényl]acétique peut être préparé selon la méthode suivante
Un mélange de 10,7 g d'acide (bromo-2 phényl) -2 acétique, de 20 cm3 de pyrrolidine et de 1,66 g d'acétate de cuivre est chauffé 2 heures, sous agitation, à 900C ; après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,2-0,063 nia, diamètre 5 cm, hauteur 55 cm) en éluant par 1000 cm3 de dichloro-1,2 éthane, puis par des mélanges de dichloro1,2 éthane et de méthanol (proportions en volumes) : 1000 cn3 (98/2), 2000 cn3 (97/3), 1000 cm3 (96/4) et 1000 cm3 (95/5) et en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 21 à 29 sont réunies et concentrées a sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 2 g d'acide [(pyrrolidinyl-1)-2 phényl]-2 acétique sous forme d'une huile orangée.
Un mélange de 10,7 g d'acide (bromo-2 phényl) -2 acétique, de 20 cm3 de pyrrolidine et de 1,66 g d'acétate de cuivre est chauffé 2 heures, sous agitation, à 900C ; après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,2-0,063 nia, diamètre 5 cm, hauteur 55 cm) en éluant par 1000 cm3 de dichloro-1,2 éthane, puis par des mélanges de dichloro1,2 éthane et de méthanol (proportions en volumes) : 1000 cn3 (98/2), 2000 cn3 (97/3), 1000 cm3 (96/4) et 1000 cm3 (95/5) et en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 21 à 29 sont réunies et concentrées a sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 2 g d'acide [(pyrrolidinyl-1)-2 phényl]-2 acétique sous forme d'une huile orangée.
Exemple 3
Le cyanométhyl-6 [(diméthoxy-2,6 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)4 perhydroisoindolol-4(3aRS,4RS,6RS,7aSR) peut être préparé en opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 2, a partir de 0,5 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6RS,7aSR), 50 cm3 de dichlorométhane, 0,05 g d'hydrate d'hydroxy benzotriazole, 0,34 g d'acide (diméthoxy-2,6 phényl)acétique, et 0,37 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. On obtient, après purification par chromatographie, 0,25 g de cyanométhyl-6 [(diméthoxy-2,6 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydro-isoindolol-4(3aRS,4RS,6RS,7aSR), sous la forme d'un solide blanc. PFK - 1980C.
Le cyanométhyl-6 [(diméthoxy-2,6 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)4 perhydroisoindolol-4(3aRS,4RS,6RS,7aSR) peut être préparé en opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 2, a partir de 0,5 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6RS,7aSR), 50 cm3 de dichlorométhane, 0,05 g d'hydrate d'hydroxy benzotriazole, 0,34 g d'acide (diméthoxy-2,6 phényl)acétique, et 0,37 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. On obtient, après purification par chromatographie, 0,25 g de cyanométhyl-6 [(diméthoxy-2,6 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydro-isoindolol-4(3aRS,4RS,6RS,7aSR), sous la forme d'un solide blanc. PFK - 1980C.
L'acide (diméthoxy-2,6 phényl)acétique peut être préparé selon la méthode de F. E. KING et M. F. GRUNDON., Chem. Soc. Transactions, 3547 - 3552 (1950).
Exemple 4
Cyanométhyl-6 t(hydroxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR)
A une solution de 3 g de trifluoroacétate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR), 2,69 g d'acide (benzyloxy-2 phényl)-2-(S) propionique, 1,49 cm3 de triéthylanine, dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 0,02 g d'hydrate de benzotriazole, et 2,21 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodilmide. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé par deux fois 50 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 rmn, diamètre 4,8 cm, hauteur 44 cs), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote, par un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'acétate d'éthyle (75/25, puis 60/40 puis 50/50 en volumes et en terminant par de l'acétate d'éthyle), et en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 65 à 73 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,8 g du diastéréoisomère : cyanométhyl-6 [(benzyloxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6S,7aR), sous la forme d'une meringue blanche.
Cyanométhyl-6 t(hydroxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR)
A une solution de 3 g de trifluoroacétate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR), 2,69 g d'acide (benzyloxy-2 phényl)-2-(S) propionique, 1,49 cm3 de triéthylanine, dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 0,02 g d'hydrate de benzotriazole, et 2,21 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodilmide. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé par deux fois 50 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 rmn, diamètre 4,8 cm, hauteur 44 cs), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote, par un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'acétate d'éthyle (75/25, puis 60/40 puis 50/50 en volumes et en terminant par de l'acétate d'éthyle), et en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 65 à 73 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,8 g du diastéréoisomère : cyanométhyl-6 [(benzyloxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6S,7aR), sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) (à température ambiante, on observe le mélange de rotambres). 1,15 et 1,25 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H en totalité : CH3) ; de 1,35 à 1,90 (mt, 3H : CH2 7 et 1H du CH2 5) ; de 2,10 à 2,40 (mt, 2H : l'autre H du
CH2 5 et H 6) ; de 2,20 à 2,60 (mt, 3H : CH2CN et H 7a) ; 2,61 et 2,68 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,85 à 3,55 (nt, 4H :
NCH2) ; 3,78 et 3,81 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 3,85 et 4,12 (2 q, J = 6,5 Hz, 1H en totalité : ArCH) ; 4,30 et 4,83 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; 4,67 - 4,98 et 5,14 (respectivenent 2d (J = 11
Hz) et s, 2H en totalité : OCH2Ar) ; de 6,60 à 7,60 (mt, 13H t
Aromatiques).
CH2 5 et H 6) ; de 2,20 à 2,60 (mt, 3H : CH2CN et H 7a) ; 2,61 et 2,68 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,85 à 3,55 (nt, 4H :
NCH2) ; 3,78 et 3,81 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 3,85 et 4,12 (2 q, J = 6,5 Hz, 1H en totalité : ArCH) ; 4,30 et 4,83 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; 4,67 - 4,98 et 5,14 (respectivenent 2d (J = 11
Hz) et s, 2H en totalité : OCH2Ar) ; de 6,60 à 7,60 (mt, 13H t
Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 341 0, 3110+3065+3030, 2930, 2880, 2835, 2245, 1630, 1600+1590+1495, 1450+1435, 1240, 1120+1110, 1060+1050, 1025, 960, 755, 700.
Le cyanométhyl-6 [(hydroxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé par hydrogénation sous pression atmosphérique pendant 2 heures d'une suspension de 0,59 g de cyanométhyl-6 [(benzyloxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6S,7aR) et de 0,06 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur noir de carbone, dans 30 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans de l'oxyde de diisopropyle, la suspension est filtrée, le solide obtenu est séché sous pression réduite (2,7 kPa).
On obtient 0,42 g de cyanométhyl-6 [(hydroxy-2 phényle -2 propionyl- (S)]-2 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR), sous la forme d'un solide blanchâtre. PFK = 1280C (instantané) ; 106 C (décomposition).
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppn) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,18 et 1,26 (2 d, J = 7 Hz, 3H en totalité : CH3) ; de 1,40 à 1,95 mt, 3H :
CH2 7 et 1H du CH2 5) ; de 2,25 à 2,50 (mt, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,35 à 2,70 (mt, 4H : H 6 - CH2CN et H 7a ); 2,62 et 2,74 (2 nts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,75 (mt, 4H : NCH2) ; 3,76 et 3,81 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 3,88 et 4,06 (2 q, J = 7
Hz, 1H en totalité : ArCH) ; 4,30 et 4,92 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,75 à 7,70 (mt, 8H : H Aromatiques) ; 9,50 et 9,85 (2 mfs, 1H en totalité : ArOH).
CH2 7 et 1H du CH2 5) ; de 2,25 à 2,50 (mt, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,35 à 2,70 (mt, 4H : H 6 - CH2CN et H 7a ); 2,62 et 2,74 (2 nts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,75 (mt, 4H : NCH2) ; 3,76 et 3,81 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 3,88 et 4,06 (2 q, J = 7
Hz, 1H en totalité : ArCH) ; 4,30 et 4,92 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,75 à 7,70 (mt, 8H : H Aromatiques) ; 9,50 et 9,85 (2 mfs, 1H en totalité : ArOH).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3430, 3070+3010, 2970+2930, 2885+2860, 2835, 2780+2730+2635, 2250, 1620+1595, 1490, 1460, 1435, 1255+1235, 1105, 1025, 960, 755.
L'acide (benzyloxy-2 phényl) -2 propionique-(S) peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 1,07 g de N-[(benzyloxy-2 phényl)-2-(S) propionyl] camphor-2,10-sultame-(1R,2S) dans un mélange de 0,47 cm3 de solution
3 aqueuse de soude à 30 % et de 10 cm de tétrahydrofurane est agitée à température ambiante pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), puis dilué par
3 3 20 cm d'eau distillée, la phase aqueuse est extraite par 25 cm de
3 dichlorométhane, puis acidifiée par 3 cm de solution aqueuse d'acide
3 chlorhydrique à 37 %, et enfin extraite 3 fois par 25 cm de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 0,5 g d'acide (benzyloxy-2 phényl)-2 propionique-(S) sous la forme d'une huile incolore.
Une solution de 1,07 g de N-[(benzyloxy-2 phényl)-2-(S) propionyl] camphor-2,10-sultame-(1R,2S) dans un mélange de 0,47 cm3 de solution
3 aqueuse de soude à 30 % et de 10 cm de tétrahydrofurane est agitée à température ambiante pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), puis dilué par
3 3 20 cm d'eau distillée, la phase aqueuse est extraite par 25 cm de
3 dichlorométhane, puis acidifiée par 3 cm de solution aqueuse d'acide
3 chlorhydrique à 37 %, et enfin extraite 3 fois par 25 cm de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 0,5 g d'acide (benzyloxy-2 phényl)-2 propionique-(S) sous la forme d'une huile incolore.
Spectre RMN du proton (CDCl3) : 1,5 (d, 3H du CH3-CH) ; 4,18 (q, 1H du CH-CH3) ; 5,1 (2H du OCH2) ; 6,95 à 7,45 (m, 9H arocatiques).
Le N-[(benzyloxy-2 phényl)-2-(S) propionyl]camphor-2,10-sultame (1R,2S) peut être préparé de la manière suivante
A une solution de 4,1 g de N-[(benzyloxy-2 phényl) acétyl] camphor- 2,10-sultame-(1R,2S) dans 40 cm3 de tétrahydrofurane refroidie à -780C on ajoute par fractions 1,62 g de tertiobutylate de potassium, puis on ajoute goutte à goutte à cette suspension une solution de
3 3 2,63 cm d'iodure de méthyle dans 2 cm de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à -780C pendant 18 heures, puis on 3 d'une solution am@euse saturée en chlorure d'ammonium.
A une solution de 4,1 g de N-[(benzyloxy-2 phényl) acétyl] camphor- 2,10-sultame-(1R,2S) dans 40 cm3 de tétrahydrofurane refroidie à -780C on ajoute par fractions 1,62 g de tertiobutylate de potassium, puis on ajoute goutte à goutte à cette suspension une solution de
3 3 2,63 cm d'iodure de méthyle dans 2 cm de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à -780C pendant 18 heures, puis on 3 d'une solution am@euse saturée en chlorure d'ammonium.
ajoute 40 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorured'ammonium.
Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est
3 extrait par 80 cm d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée
3 deux fois par 25 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4 cm, hauteur 39 cm), en éluant sous une pression de 0,3 bar d'azote par du
3 dichlorométhane et en recueillant des fractions de 25 cm .
3 extrait par 80 cm d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée
3 deux fois par 25 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4 cm, hauteur 39 cm), en éluant sous une pression de 0,3 bar d'azote par du
3 dichlorométhane et en recueillant des fractions de 25 cm .
fractions 21 à 53 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans l'oxyde de diisopropyle. On obtient 1,1 g de N-[(benzyloxy-2 phényl)-2-(S) propionyl] camphor-2,10-sultame-(1R,2S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 1310C.
Le N-[(benzyloxy-2 phényl)-acétyl] camphor-2,10-sultame-(1R,2S) peut être préparé de la manière suivante
A une solution refroidie a +10 C de 3,23 g de camphor-2,10-sultame-
3 (1R,2S) dans 16 cm de dichlorométhane sec, on ajoute goutte à goutte
3 une solution de 0,74 g de soude dans 20 cm d'eau distillée, puis 0,03 cm3 d'Aliquat 336#. On ajoute ensuite goutte à goutte à +10 C une solution de 3,9 g de chlorure de (méthoxy-2 phényl) acétyle dans
3 5 cm de dichlorométhane.Le mélange réactionnel est agité 1 heure à
3 +1 00C, décanté, la phase aqueuse est extraite par 80 cm de dichloro
3 méthane, les phases organiques sont réunies, lavées par 80 cm d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous
3 pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 15 cm d'oxyde de diisopropyle. On obtient 4,1 g de N-[(benzyloxy-2 phényl)acétyl] camphor-2,10-sultame-(1R,2S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 1160C.
A une solution refroidie a +10 C de 3,23 g de camphor-2,10-sultame-
3 (1R,2S) dans 16 cm de dichlorométhane sec, on ajoute goutte à goutte
3 une solution de 0,74 g de soude dans 20 cm d'eau distillée, puis 0,03 cm3 d'Aliquat 336#. On ajoute ensuite goutte à goutte à +10 C une solution de 3,9 g de chlorure de (méthoxy-2 phényl) acétyle dans
3 5 cm de dichlorométhane.Le mélange réactionnel est agité 1 heure à
3 +1 00C, décanté, la phase aqueuse est extraite par 80 cm de dichloro
3 méthane, les phases organiques sont réunies, lavées par 80 cm d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous
3 pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 15 cm d'oxyde de diisopropyle. On obtient 4,1 g de N-[(benzyloxy-2 phényl)acétyl] camphor-2,10-sultame-(1R,2S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 1160C.
Exemples
Cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) :
A une solution de 3,96 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR), dans 60 cs3 de dichlorométhane, on ajoute 1,82 cm3 de triéthylamine, 2,0 g d'acide méthoxy-2 phénylacét ique, 25 mg d ' hydrate d'hydroxybenzotriazole et 2,54 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé par 50 cn3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, concentre à sec sous pression réduite.Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 m, diamètre 3,6 cm, hauteur 30 cm) sous une pression de 0,5 bar d'azote par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 100 cm3. les fractions 6 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa), le résidu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle puis dans l'éthanol, les cristaux sont filtrés, lavés avec un peu d'éthanol et d'éther éthylique, essorés, plis séchés sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,7 g de cyanonFthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6S,7aR), sous la forme de cristaux blancs. PFK = 1600C.
Cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) :
A une solution de 3,96 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR), dans 60 cs3 de dichlorométhane, on ajoute 1,82 cm3 de triéthylamine, 2,0 g d'acide méthoxy-2 phénylacét ique, 25 mg d ' hydrate d'hydroxybenzotriazole et 2,54 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé par 50 cn3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, concentre à sec sous pression réduite.Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 m, diamètre 3,6 cm, hauteur 30 cm) sous une pression de 0,5 bar d'azote par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 100 cm3. les fractions 6 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa), le résidu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle puis dans l'éthanol, les cristaux sont filtrés, lavés avec un peu d'éthanol et d'éther éthylique, essorés, plis séchés sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,7 g de cyanonFthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6S,7aR), sous la forme de cristaux blancs. PFK = 1600C.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC13, ô en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,58 (mt, 1H : 1H du
CH2 7) ; de 1,75 à 2,15 (mt, 3H : l'autre H du CH2 7 et CH2 5) ; 2,32 (mt, 2H : CH2CN) ; 2,55 (mt, 1H : H 6) ; 2,68 et 2,77 (2 nts, 1H en totalité : H 7a) ; 2,81 et 2,87 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 3,35 à 3,75 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3;69 - 3,85 -3,88 et 3,90 (4 s, 6H en totalité : OCH3) ; de 6,80 à 7,35 (mt, 8H : H Aromatiques).
CH2 7) ; de 1,75 à 2,15 (mt, 3H : l'autre H du CH2 7 et CH2 5) ; 2,32 (mt, 2H : CH2CN) ; 2,55 (mt, 1H : H 6) ; 2,68 et 2,77 (2 nts, 1H en totalité : H 7a) ; 2,81 et 2,87 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 3,35 à 3,75 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3;69 - 3,85 -3,88 et 3,90 (4 s, 6H en totalité : OCH3) ; de 6,80 à 7,35 (mt, 8H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3305, 3070+3030, 2960+2940, 2910+2900+2885+2875, 2850+2840, 2240, 1630+1610, 1600+1495, 1465+1455+1440+1425, 1245+1235, 1110, 1050, 1030, 955, 750.
Le chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé comme décrit dans 1 'exemple 2, à partir de 28,7 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR), 230 cn3 de dioxane, 70 cm3 de dioxane chlorhydrique 6N. On obtient 24,0 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (methoxy-2 Phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR), sous la forme d'un solide blanc.
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm) : 1,53 et 1,93 (respectivement dt et d large, J = 14 et 5,5 Hz et J 5 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,68 et de 2,25 à 2,45 (respectiverent d large (J = 12 Hz) et mt, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,25 à 2,70 (mt, 4H : H 6
CH2CN et H 7a) ; de 2,85 à 3,45 (mt, 5H : NCH2 et H 3a) ; 3,83 (s, 3H : OCH3) ; de 6,95 à 7,65 (mt, 4H : H Aromatiques).
CH2CN et H 7a) ; de 2,85 à 3,45 (mt, 5H : NCH2 et H 3a) ; 3,83 (s, 3H : OCH3) ; de 6,95 à 7,65 (mt, 4H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3330, 2975, 2950, 2915+2855, 2840, 2770+2745+2460+2380, 2245, 1595, 1570, 1480, 1455+1465, 1435, 1420, 1240, 1100, 1050, 1020, 955, 775+760.
Le cyanométhyl- 6 (méthoxy-2 phényl) - 4 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2, à partir de 42 g de (méthoxy-2 phényle -4 tertio- butyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6R, 7aR), 200 cn3 de diméthylsulfoxyde, et 7,7 g de cyanure de potassium. Après cristallisation dans un mélange d'éther éthylique et d'oxyde de diisopropyle, on obtient 28,7 g de cyanométhyl-6 (méthoxy2 phényl) -4 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S, 7aR), sous la forme d'un solide blanc. PFK = 1700C.
Le (méthoxy-2 phényl)-4 tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR) peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 2, à partir de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium (préparé à partir de 30 cm3 de bromo-2 anisole et de 5,8 g de magnésium), 200 cm3 de tétrahydrofuranne, 55,6 g de tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolone-4 (3aS,6R,7aR), et 300 cm3 de tetrahydrofuranne. On obtient après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde de diisopropyle, 42 g de (méthoxy-2 phényl)-4 tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR), sous la forte d'un solide blanc. PFK = 1740C.
Le tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolone-4 (3aS,6R,7aR) peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 2, à partir de 35 g d'hydroxyméthyl-6 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,6R,7aR), de 350 cm3 de dichlorométhane, 36,4 cm3 de triéthylamine, et 49,5 g de chlorure de paratoluène- sulfonyle. On obtient, après purification chromatographique, 55,6 g de tertiobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolone-4 (3aS,6R,7aR), sous la forme d'une meringue.
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, CDC13, 6 en ppn) : 1,42 (s, 9H :
C(CH3)3) ; de 1,70 à 2,50 (mt, 5H: CH2 7 - H 6 et CH2 5) ; 2,45 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,70 à 3,00 et 3,40 (2 mts, respectivement 3H et 1H : NCH2 1 - H 3a et H 7a) ; 3,20 et 4,08 (2 mts, 1H chacun : N012 3) ; 3,93 (mt, 2H : CH2O) ; 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H Aromatiques en ortho du CH3) ; 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H Aromatiques en méta du
CH3).
C(CH3)3) ; de 1,70 à 2,50 (mt, 5H: CH2 7 - H 6 et CH2 5) ; 2,45 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,70 à 3,00 et 3,40 (2 mts, respectivement 3H et 1H : NCH2 1 - H 3a et H 7a) ; 3,20 et 4,08 (2 mts, 1H chacun : N012 3) ; 3,93 (mt, 2H : CH2O) ; 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H Aromatiques en ortho du CH3) ; 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H Aromatiques en méta du
CH3).
L'hydroxyméthyl-6 tertiobutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aS,6R,7aR) peut être préparé en hydrogénant sous pression atmosphérique pendant 2 heures, un mélange de 34 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,6R,7aR), 6 g d'hydroxyde de palladium sur noir, 140 cm3 d'éthanol, 12 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 %. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On ajoute à l'huile obtenue 400 cm3 de dioxane, 140 cm3 d'eau, 15,2 g de carbonate de sodium et 27,2 g de di-tert-butyldicarbonate. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est concentré à volume réduit (élimination de la majeure partie du dioxane), puis on ajoute 200 cm3 de néthanol et 10 g de carbonate de potassium.Le mélange est chauffé à 50 C pendant une heure, concentré presqu'à sec sous pression réduite, dilué avec 100 cm3 d'eau puis extrait par deux fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle.
La phase organique est lavée par 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 29 g d'hydroxyméthyl-6 tertiobutyloxy-carbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,6R,7aR), sous la forme d'une huile jaunâtre.
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, CDC13, ô en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,46 (s larges, 9H :
C(CH3)3) ; de 1,65 à 2,00 (mt, 2H : CH2 7) ; de 2.,10 à 2,30 (mt, 1H : H 6) ; 2,35 et 2,52 (respectivement t et d large, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 2,80 (mt, 1H : H 3a) ; de 2,85 à 3,10 et 3,45 (2 mts, respectivement 2H et 1H : NCH2 1 et H 7a) ; 3,22 et 4,08 (2 mts, 1H chacun : NCH2 3) ; 3,60 (mt, 2H : CH2O).
C(CH3)3) ; de 1,65 à 2,00 (mt, 2H : CH2 7) ; de 2.,10 à 2,30 (mt, 1H : H 6) ; 2,35 et 2,52 (respectivement t et d large, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 2,80 (mt, 1H : H 3a) ; de 2,85 à 3,10 et 3,45 (2 mts, respectivement 2H et 1H : NCH2 1 et H 7a) ; 3,22 et 4,08 (2 mts, 1H chacun : NCH2 3) ; 3,60 (mt, 2H : CH2O).
L'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,6R,7aR) peut être préparé en opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 1, à partir de 80 g d ' acétoxyméthyl-5 cyclohexène-2 one-1-(R), 168 g de
N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine, 800 cm3 de dichlorométhane sec, et 5 gouttes d'acide trifluoroacétique. On obtient, après purification chromatographique, 83 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,6R,7aR)), sous la forte d'une huile utilisée telle quelle à l'étape suivante.
N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine, 800 cm3 de dichlorométhane sec, et 5 gouttes d'acide trifluoroacétique. On obtient, après purification chromatographique, 83 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,6R,7aR)), sous la forte d'une huile utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDCl3 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, ô en ppn) : de 1,75 à 1,95 (mt, 2H : CH2 7) ; 2,03 (s, 3H : COCH3) ; 2,20 (mt, 1H : H 6) ; 2,28 et 2,52 (respectivement t et d large, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) 2,40 (mt, 1H : 1H du NCH2) ; 3,10 (mt, 1H : H 3a) ; 3,22 (mt, 1H : H 7a) ; de 3,50 à 3,80 (mt, 3H : NCH2 et l'autre H du NCH2) ; 3,99 (mt, 2H : CH2O) ; 4,10 et 4,23 (2 d, J = 13 Hz, 1H chacun : NCH2Ar) ; 7,30 à 7,45 (mt, 5H : H
Aromatiques).
Aromatiques).
L'acétoxymétyl-5 cyclohexène-2 one-1-(R) peut être préparé de la façon suivante :
A une solution refroidie à +50C de 62 g d'hydroxyméthyl-5 cyclohexène-2 one-1-(R), [préparé selon la méthode décrite par KRNJI.
A une solution refroidie à +50C de 62 g d'hydroxyméthyl-5 cyclohexène-2 one-1-(R), [préparé selon la méthode décrite par KRNJI.
MORI. et coll, Tetrahedron, Vol 48, N 24, 8075-8082, (1990)1, dans 600 cm3 de dichlorométhane sec, on ajoute 76 cm3 de triéthylamine, puis on coule en 30 minutes 38,4 cm3 de chlorure d'acétyle. Après une heure d'agitation à +50C et une heure à 200C, on ajoute lentement au mélange 1 litre d'eau. La phase organique séparée, est lavée avec 1 litre d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 80 g d'acétoxymétyl-5 cyclohexène-2 one-1-(R), sous la forme d'une huile orangée.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, CDCl3, 6 en ppm) : 2,08 (s, 3H :
COCH3) ; de 2,10 à 2,30 (mt, 1H : CH ) ; de 2,20 et 2,65 (mt, 4H :
CH2) ; 4,05 (AB limite, 2H : CH2O) ; 6,06 (d mt, J = 12 Hz, 1H : =CHCO) ; 6,98 (d nt, J = 12 Hz, 1H : =CH).
COCH3) ; de 2,10 à 2,30 (mt, 1H : CH ) ; de 2,20 et 2,65 (mt, 4H :
CH2) ; 4,05 (AB limite, 2H : CH2O) ; 6,06 (d mt, J = 12 Hz, 1H : =CHCO) ; 6,98 (d nt, J = 12 Hz, 1H : =CH).
Exemple 6
Cyanométhyl-6 [(hydroxy-2 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) :
En opérant comme décrit dans l'exemple 4, à partir de 1,61 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényle -4 perhydroiso- indolol-4- < 3aS,4S,6S,7aR), 50 cn3 de dichlorométhane, 0,70 cm3 de triéthylamine, 1,21 g d'acide (benzyloxy-2 phényl)acétique, 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et 1,05 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. Après purification chromatographique puis cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,4 g de cyanométhyl-6 [(benzyloxy-2 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR), sous la forme de cristaux blancs.
Cyanométhyl-6 [(hydroxy-2 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) :
En opérant comme décrit dans l'exemple 4, à partir de 1,61 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényle -4 perhydroiso- indolol-4- < 3aS,4S,6S,7aR), 50 cn3 de dichlorométhane, 0,70 cm3 de triéthylamine, 1,21 g d'acide (benzyloxy-2 phényl)acétique, 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et 1,05 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. Après purification chromatographique puis cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,4 g de cyanométhyl-6 [(benzyloxy-2 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR), sous la forme de cristaux blancs.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,45 (mt 1H : 1H du CH2 7) ; 1,61 et de 2,25 à 2,50 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; 1,76 et 1,89 (2 d larges, J = 14 Hz, 1H en totalité : l'autre H du CH2 7) ; de 2,30 à 2,55 (mt, 4H : H 6 - H 7a et CH2CN ) ; 2,73 et 2,78 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,70 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3,82 (s, 3H : OCH3) ; 4,89 et 4,91 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; 5,03 et 5,11 (respectivement AB limite (J = 12 Hz) et s, 2H en totalité : OCH2Ar) ; de 6,85 à 7,60 (mt, 13H : H
Aromatiques).
Aromatiques).
Spectre infra-rouge $(KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3420+3315, 3110+3065+3035+3005, 2940+2930+2910, 2880+2855, 2835, 2245, 1625, 1605+1590+1490+1485, 1460, 1440, 1235, 1115+1105, 1050, 1030, 960, 755+750+745, 700+695.
Le cyanométhyl-6 ( < hydroxy-2 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) est obtenu en opérant comme décrit dans l'exemple 4, à partir de 1,3 g de cyanométhyl-6 [(benyloxy-2 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroiso indolol-4-(3aS,4S,6S,7aR), 130 cm3 d'éthanol, 0,3 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur noir de carbone, et d'hydrogène. On obtient après purification chromatographique, 0,60 g de cyanaiéthyl-6 [(hydroxy-2 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,6S,7aR), sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,50 et 1,90 (respectivement mt et d large (J - 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,65 et de 2,25 à 2,45 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 à 2,60 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 1H : H 7a) ; 2,81 et 2,89 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,70 (mt, 6H : 1012 et CH2Ar); 3,81 et 3,82 (2s, 3H en totalité : OCH3) ; 4,92 et 4,94 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,70 à 7,65 (mt, 8H : H
Aromatiques) ; 9,80 (mf, 1H : ArOH).
Aromatiques) ; 9,80 (mf, 1H : ArOH).
Spectre infra-rouge $(KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3435+3250, 3070+3010, 2930, 2890+2855, 2785+2735+2635, 2250, 1625+1595, 1490, 1460, 1435, 1255+1235, 1105, 1025, 960, 755.
Exemple 7
Le cyanométhyl-6 [(dichloro-3,4 phényl)acétyl)-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme décrit dans 1 'exemple 5, à partir de 0,65 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-[3aS,4S,6S, 7aR), 0,28 cm3 de triéthylamine, 0,41 g d'acide dichloro-3,4 phénylacétique, 5 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et 0,42 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. On obtient après purification chromatographique puis recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,35 g de cyanométhyl-6 [(dichloro-3,4 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR). sous la forme de cristaux blancs.PFK = 1700C.
Le cyanométhyl-6 [(dichloro-3,4 phényl)acétyl)-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme décrit dans 1 'exemple 5, à partir de 0,65 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-[3aS,4S,6S, 7aR), 0,28 cm3 de triéthylamine, 0,41 g d'acide dichloro-3,4 phénylacétique, 5 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et 0,42 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. On obtient après purification chromatographique puis recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,35 g de cyanométhyl-6 [(dichloro-3,4 phényl)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR). sous la forme de cristaux blancs.PFK = 1700C.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotaméres). 1,48 et 1,89 (respectivement mt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,63 et de 2,30 à 2,45 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 à 2,55 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; 2,55 et 2,63 (2 mts, 1H en totalité : H 7a) ; 2,79 et 2,85 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,70 (mt, 6H : NCH2 - CH2Ar) ; 3,80 et 3,82 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 4,88 et 4,92 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,90 à 7,60 (mt, 7H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3410, 3070, 2930, 2885+2850, 2835, 2245, 1630, 1600+1580+1560+1485+1470, 1460+1435, 1235, 1130, 1105, 1030, 960, 875+810, 755.
Exemple 8
Le cyanométhyl-6 [(indolyl-3)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényle -4 perhydro- isoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant co@@e décrit dans l'exemple 5, à partir de 0,65 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6S,7aR), 0,35 g d'acide indolyl-3 acétique, 0,05 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, 0,28 cm3 de triéthylamine, et 0,42 g de (dmméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiinide. On obtient après purification par chromatographie et cristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,32 g de cyanométhyl-6 [(indolyl-3)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydro-isoindolol-4(3aS,4S,6S,7aR), sous la forme de cristaux blancs. PFK = 220 C.
Le cyanométhyl-6 [(indolyl-3)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényle -4 perhydro- isoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant co@@e décrit dans l'exemple 5, à partir de 0,65 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6S,7aR), 0,35 g d'acide indolyl-3 acétique, 0,05 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, 0,28 cm3 de triéthylamine, et 0,42 g de (dmméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiinide. On obtient après purification par chromatographie et cristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,32 g de cyanométhyl-6 [(indolyl-3)acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydro-isoindolol-4(3aS,4S,6S,7aR), sous la forme de cristaux blancs. PFK = 220 C.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,48 et 1,88 (respectivement mt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,63 et de 2,25 a 2,55 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,25 a 2,55 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 a 2,70 (mt, 1H : H 7a) ; 2,77 et 2,86 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar); 3,78 et 3,80 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 4,90 et 4,93 (2 s larges, 1H : OH) ; de 6,90 à 7,65 (mt, 9H : H Aromatiques) ; 10,84 et 10,88 (2 s larges, 1H en totalité : NH).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3535, 3430, 3230, 3105+3080+3055+3025, 2960, 2925+2905, 2880, 2855, 2840, 2250, 1630, 1583+1490, 1460, 1432, 1340, 1285, 1240+1235, 1115+1105, 1025, 955, 750+745.
Exemple 9 [Amino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) :
Le [tertiobutyloxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) est préparé comme décrit dans l'exemple 5 à partir de 3,22 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR). 1.75 cm3 de diisopropyléthylamine. 2,13 g de N-tertiobutyl-oxycarbonyl-L-phénylglycine, 50 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole,et 2,1 g de (dinéthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide.Le produit brut est chroaatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 mm, diamètre 4 cn, hauteur 30 cm) sous une pression de 0,5 bar d'azote dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions 4 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 4,55 g de [tertiobutyl- oxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR), sous la forme d'une meringue blanchâtre.
Le [tertiobutyloxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) est préparé comme décrit dans l'exemple 5 à partir de 3,22 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR). 1.75 cm3 de diisopropyléthylamine. 2,13 g de N-tertiobutyl-oxycarbonyl-L-phénylglycine, 50 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole,et 2,1 g de (dinéthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide.Le produit brut est chroaatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 mm, diamètre 4 cn, hauteur 30 cm) sous une pression de 0,5 bar d'azote dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions 4 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 4,55 g de [tertiobutyl- oxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR), sous la forme d'une meringue blanchâtre.
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppn) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,39 et 1,43 (2 s, 9H en totalité : C(CH3)3) ; de 1,40 à 2,00 (mt, 3H : CH2 7 et 1H du CH2 5) ; 2,25 à 2,50 (mt, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,30 à 2,65 (mt, 4H : H 6 et CH2CN et H 7a) ; 2,68 et 2,75 (2 mts. 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,80 (mt, 4H : NCH2) ; 3,78 et 3,81 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 4,54 et 4,98 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; 5,12 et 5,30 (2 d, J = 10,5 Hz, 1H en totalité :
ArCH) ; de 6,70 à 7,70 (mt, 9H : H Aromatiques).
ArCH) ; de 6,70 à 7,70 (mt, 9H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3430, 3110+3070+3035, 2980, 2935, 2890+2860, 2840, 2250, 1715, 1645, 1600+1590+1500+1490, 1460+1440, 1395+1370, 1240, 1170, 1105, 1055, 1030, 955, 760, 700.
A une solution de 4,5 g de [tertiobutyloxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,6S,7aR) dans 50 cm3 de dioxane, on ajoute 25 cm3 de dioxane chlorhydrique 6N. Après une heure d'agitation a température ambiante, le mélange réactionnel est concentré a sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu, repris par 50 cm3 d'acétate d'éthyle est additionné de 20 cn3 de soude 1N. Après agitation, la phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est recristallisé dans 5 cm3 d'acétonitrile, les cristaux lavés avec de l'éther éthylique, essorés puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 2,3 g du composé [aminc-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,6S, 7aR), sous la forme de cristaux blancs. PFK = 1920C.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppx à (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). De 1,38 a 1,95 (mt, 3H: CH2 7et 1H du CH2 5) ; 2,02 (mf, 2H : NH2) ; de 2,25 à 2,45 (mt, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,25 à 2,55 (mt, 3H : H 6 et
CH2CN) ; de 2,40 à 2,60 (mt, 1H : H 7a) ; 2,68 et 2,71 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,85 (mt, 4H : NCH2) ; 3,76 et 3,80 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 4,36 et 4,49 (2 s, 1H en totalité :
ArCH) ; 4,57 et 4,97 (2 d, J = 1,5 Hz, 1H en totalité : OH) ; de 6,70 à 7,65 (mt, 9H : H Aromatiques).
CH2CN) ; de 2,40 à 2,60 (mt, 1H : H 7a) ; 2,68 et 2,71 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,85 (mt, 4H : NCH2) ; 3,76 et 3,80 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 4,36 et 4,49 (2 s, 1H en totalité :
ArCH) ; 4,57 et 4,97 (2 d, J = 1,5 Hz, 1H en totalité : OH) ; de 6,70 à 7,65 (mt, 9H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-i) : 3410, 3380+3300, 3075+3055+3025+3005, 2965+2950+2935, 2910+2885+2860, 2835, 2245, 1640, 1600+1580+1485, 1545, 1460+1445, 1245, 1105, 1030, 970, 755, 700.
Exemple 10 {[Amino-2 (méthoxy-2 phényl)-2]acétyl]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR, diastéréoisoaère forme
B)
A une suspension de 1,51 g de chlorhydrate de cyanoskthyl-6 (méthoxy- 2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) et de 0,82 cm3 de diisopropylamine dans 30 cn3 de dichloronéthane, on ajoute 1,32 g d'acide [tertiobutyloxycarbonylamino-2-(RS)-(méthoxy-2 phényle -21 acétique, 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole. et 0,9 g de (diséthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodilmide. Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est lavé par deux fois 50 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,063-0,20 M, dia être 3,2 cm, hauteur 38 cn), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote, par un mélange d'oxyde de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50, puis 30/70 en volumes), et en recueillant des fractions de 60 cn3. Les fractions 9 à 31 sont évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Une aliquote (0,80 g) du résidu obtenu est ensuite chromatographiée (appareillage CLHP) sur une une colonne de gel de silice (granulométrie 6 SM, diamètre 4 cm, hauteur 10 cm), en éluant sous une pression de 40 bars, débit de 50 ml par minute) par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm3. Après concentration à sec des fractions 13 à 17 sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 0,19 g de {[tertiobutyloxycarbonylamino-2 (méthoxy-2 phényl-2]acétyl]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényle -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S, 7aR, diastéréoisomère forme B), sous la forme d'un solide blanc, utilisé tel quel à l'étape suivante.
B)
A une suspension de 1,51 g de chlorhydrate de cyanoskthyl-6 (méthoxy- 2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) et de 0,82 cm3 de diisopropylamine dans 30 cn3 de dichloronéthane, on ajoute 1,32 g d'acide [tertiobutyloxycarbonylamino-2-(RS)-(méthoxy-2 phényle -21 acétique, 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole. et 0,9 g de (diséthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodilmide. Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est lavé par deux fois 50 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,063-0,20 M, dia être 3,2 cm, hauteur 38 cn), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote, par un mélange d'oxyde de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50, puis 30/70 en volumes), et en recueillant des fractions de 60 cn3. Les fractions 9 à 31 sont évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Une aliquote (0,80 g) du résidu obtenu est ensuite chromatographiée (appareillage CLHP) sur une une colonne de gel de silice (granulométrie 6 SM, diamètre 4 cm, hauteur 10 cm), en éluant sous une pression de 40 bars, débit de 50 ml par minute) par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm3. Après concentration à sec des fractions 13 à 17 sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 0,19 g de {[tertiobutyloxycarbonylamino-2 (méthoxy-2 phényl-2]acétyl]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényle -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S, 7aR, diastéréoisomère forme B), sous la forme d'un solide blanc, utilisé tel quel à l'étape suivante.
L'{[amino-2 (méthoxy-2 phényl)-2]acéthyl}-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR, diastéréoisombre forte
B) est préparé comme décrit à l'exemple 9, à partir 0,190 g de {[tertiobutyloxycarbonylamino-2 (méthoxy-2 phényl)-2]acéthyl}-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR, diastéréoisomère forme B), et de 3,0 cn3 de dioxane chlorhydrique 2N.
B) est préparé comme décrit à l'exemple 9, à partir 0,190 g de {[tertiobutyloxycarbonylamino-2 (méthoxy-2 phényl)-2]acéthyl}-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR, diastéréoisomère forme B), et de 3,0 cn3 de dioxane chlorhydrique 2N.
On obtient, après traitement par 2,0 cm3 de soude 1N, 0,08 g du composé {[amino-2 (méthoxy-2 phényl)-2]acétyl)-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR, diastéréoisomère forme B), sous la forme d'un solide blanc.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : < a température ambiante, on observe le mélange de rotamères). De 1,35 à 1,90 (mt, 3H :CH2 7 et 1H du CH2 5) ; de 2,20 à 2,55 (mt, 4H : H 6 l'autre H du CH2 5 et CH2CN) ; de 2,45 à 2,75 (mt, 2H : H 7a et H 3a) ; de 2,85 à 3,65 (mt, 4H : NCH2) ; 3,58 - 3,76 - 3,81 et 3,84 (4 s, 6H en totalité : OCH3) ; 4,35 et 4,95 (2 d, J = 1,5 Hz, 1H en totalité : OH) ; 4,67 et 4,80 (2 s, 1H en totalité : ArCH) ; de 6,65 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3420+3390+3320, 3110+3075, 2970+ 2940, 2890+2860, 2840, 2245, 1640, 1600+1585+1490, 1560, 1455+1445, 1240, 1105, 1050, 1030, 960, 755.
L'acide [tertiobutyloxycabonylamino-2-(RS)-(méthoxy-2 phényl)-2] acétique est préparé à partir de 1 orthanéthoxy benzaldéhyde selon la procédure décrite par E.N. CHAUVEL et coll., J. Med. Chem. (1994), 37, 1339-1346.
Exemple 11 Cyanométhyl - 6 phényl -4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 14 ci-après, à partir de 0,63 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 phényl-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) et de 0,39 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique, on obtient 0,56 g de cyanométhyl-6 phényl-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 14 ci-après, à partir de 0,63 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 phényl-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) et de 0,39 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique, on obtient 0,56 g de cyanométhyl-6 phényl-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 403
K, d en ppm) : 1,60 et 1,97 (respectivement mt et d large (J = 14
Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,72 et 1,87 (respectivement nt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 5) ; de 2,40 à 2,60 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 1H : H 7a) ; de 3,10 à 3,30 (mt, 1H : H 3a) ; de 3,15 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; vers 3,80 (s large, 3H : OCH3); 4,48 (s, 1H : OH) ; de 6,85 à 7,55 (mt, 9H : H
Aromatiques).
K, d en ppm) : 1,60 et 1,97 (respectivement mt et d large (J = 14
Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,72 et 1,87 (respectivement nt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 5) ; de 2,40 à 2,60 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 1H : H 7a) ; de 3,10 à 3,30 (mt, 1H : H 3a) ; de 3,15 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; vers 3,80 (s large, 3H : OCH3); 4,48 (s, 1H : OH) ; de 6,85 à 7,55 (mt, 9H : H
Aromatiques).
Spectre infra-rouge (bandes caractéristiques en cm-1) : 3580, 3400, 2980+2950, 2890, 2855, 2840, 2250, 1635, 1605+1580+1495, 1450, 1250, 1115, 1050 , 1035 , 970.
Le chlorhydrate de cyanométhyl-6 phényl-4 perhydroisoindolol-4 (3aRs,4RS,6RS,7aSR) peut être préparé de la maniere suivante :
En opérant selon le mode opératoire de 1' exemple 13 ci-après, à partir de 1,05 g de cyanométhyl-6 phényl-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRs,4Rs,6RS,7aSR) et de 5 cn3 d'une solution 7N d'acide chlorhydrique dans le dioxane, on obtient 0,63 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 phényl-4 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6RS,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
En opérant selon le mode opératoire de 1' exemple 13 ci-après, à partir de 1,05 g de cyanométhyl-6 phényl-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRs,4Rs,6RS,7aSR) et de 5 cn3 d'une solution 7N d'acide chlorhydrique dans le dioxane, on obtient 0,63 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 phényl-4 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6RS,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Le cyanométhyl-6 phényl -4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13 ci-après, à partir de 1,1 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 phényl-4 tertbutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4Rs,6RS,7aSR) et de 0,214 g de cyanure de potassium, on obtient 1,05 g de cyanométhyl-6 phényl-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-[3aRS,4Rs, 6RS,7aSR) sous la forme d'une huile jaune.
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13 ci-après, à partir de 1,1 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 phényl-4 tertbutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4Rs,6RS,7aSR) et de 0,214 g de cyanure de potassium, on obtient 1,05 g de cyanométhyl-6 phényl-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-[3aRS,4Rs, 6RS,7aSR) sous la forme d'une huile jaune.
Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 phényl-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 1,7 g de bromure de phénylmagnésium dans 9 d'éther éthylique, on ajoute, à température ambiante, 2 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroiso indolone-4- (3aRS, 6SR, 7aSR) dans 20 cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité 4 heures au reflux, puis traité par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, extrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 20 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 nn, diamètre 3 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cn. Les fractions 16 à 40 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,08 g de p-toluène- sulfonyloxyméthyl-6 phényl-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroiso indolol-4- < 3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
A une solution de 1,7 g de bromure de phénylmagnésium dans 9 d'éther éthylique, on ajoute, à température ambiante, 2 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroiso indolone-4- (3aRS, 6SR, 7aSR) dans 20 cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité 4 heures au reflux, puis traité par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, extrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 20 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 nn, diamètre 3 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cn. Les fractions 16 à 40 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,08 g de p-toluène- sulfonyloxyméthyl-6 phényl-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroiso indolol-4- < 3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Exemple 12
Cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13 ci-après, à partir de 1,67 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 peényl)-4 [(méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) et de 0,29 g de cyanure de potassium, on obtient, aprés purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 Cia, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), 0,86 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4Rs,6RS,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13 ci-après, à partir de 1,67 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 peényl)-4 [(méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) et de 0,29 g de cyanure de potassium, on obtient, aprés purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 Cia, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), 0,86 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4Rs,6RS,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 Hz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, ô en ppn) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,52 et 1,90 (2 mts, 1H chacun
CH2 7) ; 1,82 et 2,02 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 â 2,60 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 2H : H 7a et H 3a) ; de 3,00 à 3,80 (nt, 6H : NcH2 et CH2Ar) ; 3,68 et 3,78 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; de 6,80 à 7,70 (mt, 8H : H Aromatiques).
CH2 7) ; 1,82 et 2,02 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 â 2,60 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 2H : H 7a et H 3a) ; de 3,00 à 3,80 (nt, 6H : NcH2 et CH2Ar) ; 3,68 et 3,78 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; de 6,80 à 7,70 (mt, 8H : H Aromatiques).
Spectre Infra-rouge (bandes caractéristiques en cm-1) : 3340, 3080+3020, 2955+2930, 2880, 2865, 2835, 2240, 1620, 1590+1580+1500+1480, 1465+1450+1435+1425, 1250, 1210, 1110, 1055, 1025, 965, 760.
Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) pent être préparé de la manière suivante :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13 ci-après, partir de 1,67 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), de 1,23 g de chlorure de ptoluènesulfonyle et de 0,9 cm3 de triéthylamine, on obtient, aprés purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,2 cm, hauteur 30 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes), 1,67 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13 ci-après, partir de 1,67 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), de 1,23 g de chlorure de ptoluènesulfonyle et de 0,9 cm3 de triéthylamine, on obtient, aprés purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,2 cm, hauteur 30 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes), 1,67 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
L'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 1,48 g de chlorhydrate d' hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRs,4RS,6SR,7aSR) et de 0,98 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique dans 20 cm3 de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 0,066 g d'hydroxy-1-benzotriazole et 1 , 15 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodilmîde. On agite 18 heures à température ambiante puis on lave la phase organique par 20 cm3 d'eau, puis par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 20 c 3. Les fractions 27 à 50 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1 , 33 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
A une solution de 1,48 g de chlorhydrate d' hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRs,4RS,6SR,7aSR) et de 0,98 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique dans 20 cm3 de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 0,066 g d'hydroxy-1-benzotriazole et 1 , 15 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodilmîde. On agite 18 heures à température ambiante puis on lave la phase organique par 20 cm3 d'eau, puis par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 20 c 3. Les fractions 27 à 50 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1 , 33 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Exemple 13
Cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl (S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) :
A une solution de 1,55 g de p-toluenesulfonyloxyéthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,6S,7aR) dans 15 cm3 de diméthylsulfoxyde on ajoute à température ambiante 0,35 g de cyanure de potassium.Le mélange réactionnel est agité 18 heures à 500C, puis dilué par 100 cm3 de dichlorométhane, la phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau, puis par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa- On obtient, aprés cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 1,74 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S 6S,7aR) sous la forme de cristaux blancs fondant à 182 C,
Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR) peut être obtenu de la façon suivante ::
A une solution de 1,17 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6R,7aR) dans 30 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à température ambiante, 4,2 g de chlorure de p-toluènesulfonyle, puis 3,1 cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 18 heures, puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'eau, puis par 25 cs3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cn, hauteur 25 ca), en éluant sous une pression de 0,8 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 22 à 35 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,95 g de ptoluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényle -4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6R,7aR) sous la forme d'une meringue blanche.
Cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl (S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) :
A une solution de 1,55 g de p-toluenesulfonyloxyéthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,6S,7aR) dans 15 cm3 de diméthylsulfoxyde on ajoute à température ambiante 0,35 g de cyanure de potassium.Le mélange réactionnel est agité 18 heures à 500C, puis dilué par 100 cm3 de dichlorométhane, la phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau, puis par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa- On obtient, aprés cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 1,74 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S 6S,7aR) sous la forme de cristaux blancs fondant à 182 C,
Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR) peut être obtenu de la façon suivante ::
A une solution de 1,17 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6R,7aR) dans 30 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à température ambiante, 4,2 g de chlorure de p-toluènesulfonyle, puis 3,1 cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 18 heures, puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'eau, puis par 25 cs3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cn, hauteur 25 ca), en éluant sous une pression de 0,8 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 22 à 35 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,95 g de ptoluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényle -4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 6R,7aR) sous la forme d'une meringue blanche.
L'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl- (S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR) peut être obtenu de la façon suivante :
A une solution de 3,72 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) dans 50 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à OOC, 3,35 g de carbonyl diimidazole, puis on agite à cette température pendant 1 heure 30 minutes. On ajoute ensuite à 0 C une solution d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans le dichlorométhane obtenue par lavage d'une solution de 4,57 g de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 perhydroiso indolol-4(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 50 cm3 de dichlorométhane par 34,4 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N.Le mélange réactionnel est agité 18 heures à température ambiante, puis lavé par 50 cm3 d'eau, puis par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4,5 cm, hauteur 29 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 81 à 99 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 0,95 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR) sous la forme d'une meringue blanche.
A une solution de 3,72 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) dans 50 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à OOC, 3,35 g de carbonyl diimidazole, puis on agite à cette température pendant 1 heure 30 minutes. On ajoute ensuite à 0 C une solution d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans le dichlorométhane obtenue par lavage d'une solution de 4,57 g de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 perhydroiso indolol-4(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 50 cm3 de dichlorométhane par 34,4 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N.Le mélange réactionnel est agité 18 heures à température ambiante, puis lavé par 50 cm3 d'eau, puis par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4,5 cm, hauteur 29 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 81 à 99 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 0,95 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR) sous la forme d'une meringue blanche.
le chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être obtenu de la façon suivante :
A une solution de 3,35 g d'hydroxyméthyl-6 < fluoro-2 phényl)-4 tertbutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 35 cs3 de dioxane on ajoute à température ambiante 17 cm3 d'une solution 7N de chlorure d'hydrogène dans le dioxane Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2 heures, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Aprés trituration dans l'oxyde de diisopropyle, on obtient 2,77 g de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
A une solution de 3,35 g d'hydroxyméthyl-6 < fluoro-2 phényl)-4 tertbutyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 35 cs3 de dioxane on ajoute à température ambiante 17 cm3 d'une solution 7N de chlorure d'hydrogène dans le dioxane Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2 heures, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Aprés trituration dans l'oxyde de diisopropyle, on obtient 2,77 g de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
L'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 16,5 cm3 de fluoro-2 bromobenzène dans 200 cm3 de tétrahydrofurane refroidie à -780C, on ajoute goutte à goutte 94,4 cm3 d'une solution de butyllithium 1,6 M dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à -780C, puis on ajoute une solution de 8,1 g d'hydroxyméthyl-6 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydro isoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) dans 20 cm3 de tétrahydrofurane. On agite ensuite le mélange réactionnel 48 heures à température ambiante, puis on le traite par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, on extrait par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 pan, diamètre 6 cm, hauteur 35 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 21 à 45 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 6,35 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
A une solution de 16,5 cm3 de fluoro-2 bromobenzène dans 200 cm3 de tétrahydrofurane refroidie à -780C, on ajoute goutte à goutte 94,4 cm3 d'une solution de butyllithium 1,6 M dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à -780C, puis on ajoute une solution de 8,1 g d'hydroxyméthyl-6 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydro isoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) dans 20 cm3 de tétrahydrofurane. On agite ensuite le mélange réactionnel 48 heures à température ambiante, puis on le traite par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, on extrait par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 pan, diamètre 6 cm, hauteur 35 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 21 à 45 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 6,35 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Exemple 14
Cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (hydroxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) :
En opérant selon le mode opératoire de 1 'exemple 13, à partir de 1,67 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) et de 0,104 g de cyanure de potassium, on obtient 0,35 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (benzyloxy-2 phenylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue rose.
Cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (hydroxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) :
En opérant selon le mode opératoire de 1 'exemple 13, à partir de 1,67 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) et de 0,104 g de cyanure de potassium, on obtient 0,35 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (benzyloxy-2 phenylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue rose.
A une solution de 0,168 g de cyanoéthyl-6 (fluoro-2 phényl > -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 10 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 0,032 g d'hydroxyde de palladium sur charbon à 10 %, puis le mélange réactionnel est hydrogéné sous agitation au reflux. Après 4 heures de réaction, le mélange réactionnel est filtré, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient, aprés trituration dans l'oxyde de diisopropyle, 0,08 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (hydroxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 403
K, 6 en ppn) : 1,60 et 1,98 (respectivement mt et d large (J = 14
Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,89 et 2,05 (respectivement d large (J = 14 Hz) et mt, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,40 à 2,60 (mt, 3H : H 6 et
CH2CN) ; de 2,50 à 2,90 (mt, 2H : H 7a et H 3a) ; de 3,10 à 3,80 (nt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 4,80 (mf étalé : OH) ; de 6,75 à 7,70 (mt, 8H:
H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (bandes caractéristiques en cm-1) : 3430, 3080+3040, 2925, 2890, 2855, 2790+2745+2640, 2250, 1625, 1600+1490+1485, 1460, 1255, 1210, 1100, 1040, 970, 760.
Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl > -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir de 0,72 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (benzyloxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), de 0,55 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et de 0,4 cm3 de triéthylamine, on obtient, aprés purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,4 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), 0,51 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (benzyloxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir de 0,72 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (benzyloxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), de 0,55 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et de 0,4 cm3 de triéthylamine, on obtient, aprés purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,4 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), 0,51 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (benzyloxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
L'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,8 g d'acide benzyloxy-2 phénylacétique dans 10 cm3 de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 0,54 g de carbonyldiimidazole On agite 2 heures à cette température, puis on ajoute 0,8 g de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et 1,04 cm3 de diisopropyléthylamine.Le mélange réactionnel est agité à température ambiante 18 heures, puis on lave la phase organique par 10 cm3 d'eau, puis par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,2 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 18 à 50 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,72 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (benzyloxy-2 phénylacétyl)-2 -2 perhydroisoindolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
A une solution de 0,8 g d'acide benzyloxy-2 phénylacétique dans 10 cm3 de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 0,54 g de carbonyldiimidazole On agite 2 heures à cette température, puis on ajoute 0,8 g de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et 1,04 cm3 de diisopropyléthylamine.Le mélange réactionnel est agité à température ambiante 18 heures, puis on lave la phase organique par 10 cm3 d'eau, puis par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,2 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 18 à 50 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,72 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (benzyloxy-2 phénylacétyl)-2 -2 perhydroisoindolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Exemple 15 cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétyl[-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) :
En opérant selon le mode opératoire de 1 'exemple 13, à partir de 0,07 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl > -4 [(pyrroli- dinyl- 1) -2 phénylacétyl] - 2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RR,7aSR) et de 0,015 g de cyanure de potassium, on obtient, 0,024 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phényl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
En opérant selon le mode opératoire de 1 'exemple 13, à partir de 0,07 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl > -4 [(pyrroli- dinyl- 1) -2 phénylacétyl] - 2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RR,7aSR) et de 0,015 g de cyanure de potassium, on obtient, 0,024 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phényl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 413 K, ô en ppm) : 1,58 (dt, J = 14 et 6 Hz, 1H : 1H du CH2 7) ; de 1,80 à 2,00 (mt, 6H : l'autre H du CH2 7 - 1H du CH2 5 et CH2 de la pyrrolidine) ; 2,03 (t large, J = 13 Hz, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,45 à 2,55 (mt, 3H :
H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,70 (mt, 2H : H 7a et H 3a) ; 3,04 (mt, 4H : NCH2 de la pyrrolidine) ; de 3,00 à 3,70 (mt, 6H t N012 et CH2Ar) ; de 6,75 à 7,70 (mt, 8H : H Aromatiques).
H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,70 (mt, 2H : H 7a et H 3a) ; 3,04 (mt, 4H : NCH2 de la pyrrolidine) ; de 3,00 à 3,70 (mt, 6H t N012 et CH2Ar) ; de 6,75 à 7,70 (mt, 8H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (bandes caractéristiques en cm-1) : 3430, 3070+3030, 2970+2930, 2880, 2860, 2825, 2250, 1625, 1605+1585+1495+1485, 1455, 1210, 1100, 1010 , 970 , 765.
Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(pyrrolidinyl- 1)-2 phénylacétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir de 0,2 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétyli -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), de 0,168 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et de 0,124 cm3 de triéthylamine, on obtient 0,07 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluors-2 phényl > -4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir de 0,2 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétyli -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), de 0,168 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et de 0,124 cm3 de triéthylamine, on obtient 0,07 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluors-2 phényl > -4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
L'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl) -4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 14, à partir de 0,73 g de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényle -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 0,68 g d'acide (pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétique, on obtient 0,2 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 14, à partir de 0,73 g de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényle -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 0,68 g d'acide (pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétique, on obtient 0,2 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [(pyrrolidinyl-1)-2 phénylacétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Exemple 16
Azidométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 [(méthoxy-2 phényl)-2 -2 propionyl- (S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4S,6R,7aSR) :
A une solution portée à 500C de 9,0 g de (méthoxy-2 phényle -4 [(méthoxy-2 peényl)-2 propionyl-(S)]-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR) dans 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,68 g d'azoture de sodium. Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est dilué avec 350 cn3 d'eau, extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 7,0 g d'azidométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl- (S) -2 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,6R,7aR), sous la forme d'une meringue blanche.
Azidométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 [(méthoxy-2 phényl)-2 -2 propionyl- (S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4S,6R,7aSR) :
A une solution portée à 500C de 9,0 g de (méthoxy-2 phényle -4 [(méthoxy-2 peényl)-2 propionyl-(S)]-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6R,7aR) dans 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,68 g d'azoture de sodium. Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est dilué avec 350 cn3 d'eau, extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 7,0 g d'azidométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl- (S) -2 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,6R,7aR), sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,16 et 1,22 (2 d, J = 7 Hz, 3H : CH3) ; 1,38 (mt, 1H : 1H du CH2 7 > ;1 ,44 et 1,60 (2 d larges, J = 13 Hz, 1H en totalité : 1H du CH2 5) ; 1,75 et 1,83 (2 d larges, J = 14 Hz, 1H en totalité : l'autre H du CH2 7) ; de 2,20 à 2,35 (mt, 2H : l'autre H du CH2 5 et H 6) ; 2,37 et 2,49 (2 mts, 1H : H 7a) ; 2,61 et 2,75 (2 mts, 1H : H 3a) ; de 2,90 à 3,70 (mt, 4H : NCH2) ; 3,21 (mt, 2H : CH2N) ; 3,59 - 3,76 - 3,80 et 3,85 (4s, 6H en totalité : OCH3) ; 3,96 et 4,11 (2 q, J - 7 Hz, 1H en totalité : ArCH) ; 4,19 et 4,80 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,65 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques).
Exemple 17
Azidométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) :
A une solution de 2,03 g de (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) acétyli -2 tosylméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 10 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 0,35 g d'azoture de sodium.
Azidométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) :
A une solution de 2,03 g de (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) acétyli -2 tosylméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 10 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 0,35 g d'azoture de sodium.
Après 8 heures de chauffage à 500C et 48 heures d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est dilué avec 150 cm3 d'eau, extrait 2 fois par 40 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,6 g d'azidométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, 6 en ppm) : la coalescence n'est pas totale, on observera encore quelques dédoublements dus au mélange de rotamères. 1 , 48 et 1,90 (respectivement dt et d large, J = 14 et 6 Hz et J = 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,70 et 2,22 (respectivement mt et t large (J s 13
Hz), 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 à 2,50 (mt, 1H : H 6) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 1H : H 7a) ; 2,86 (mt, 1H : H 3a) ; de 3,00 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3,26 (d, J = 6 Hz, 2H : CH2N) ; 3,70 et 3,81 (2 s larges, 3H en totalité : OCH3) ; 3,85 (s, 3H : OCH3) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques).
Hz), 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 à 2,50 (mt, 1H : H 6) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 1H : H 7a) ; 2,86 (mt, 1H : H 3a) ; de 3,00 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3,26 (d, J = 6 Hz, 2H : CH2N) ; 3,70 et 3,81 (2 s larges, 3H en totalité : OCH3) ; 3,85 (s, 3H : OCH3) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques cm-1) : 3400, 3070, 2925, 2880, 2835, 2095, 1625, 1600+1580+1495+1480, 1460, 1435, 1285, 1245+1235, 1105, 1050, 1030, 960, 755.
Le (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 tosylméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 3,4 g d' hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényle -4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 2,24 cm3 de triéthylamine dans 150 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 3,05 g de chlorure de p.toluènesulfonyle. Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange est lavé avec 100 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 4,1 g de (méthoxy-2 phényle -4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 tosylméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6SR,7aSR), sous la forme d'une meringue blanche.
A une solution de 3,4 g d' hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényle -4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 2,24 cm3 de triéthylamine dans 150 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 3,05 g de chlorure de p.toluènesulfonyle. Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange est lavé avec 100 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 4,1 g de (méthoxy-2 phényle -4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 tosylméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6SR,7aSR), sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, # en ppm) : 1,45 et 1,80 (respectivement dt et d large, J = 14 et 5,5 Hz et J - 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,60 et 2,12 (respectivement d large et t, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 2,41 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,35 à 2,70 (mt, 2H : H 6 et H 7a) ; 2,82 (mt, 1H : H 3a) ; de 3,00 à 3,65 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ;3,75 (s large, 3H : OCH3) ; 3,81 (s, 3H :
OCH3) ; 4,00 (mt, 2H : CH20) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H
Aromatiques) ; 7,45 et 7,78 (2 d, J =7,5 Hz, 2H chacun : H
Aromatiques du tosyle).
OCH3) ; 4,00 (mt, 2H : CH20) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H
Aromatiques) ; 7,45 et 7,78 (2 d, J =7,5 Hz, 2H chacun : H
Aromatiques du tosyle).
L'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être obtenu de la manière suivante :
A une solution de 3 g d' hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényle -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 1,8 g d'acide (méthoxy-2 phényl) acétique dans 60 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 2,3 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est lavé par 30 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 mm, hauteur cm) dans de l'acétate d'éthyle puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient, après séchage sous pression réduite, un solide blanc qui, apres recristallisation dans un mélange d'éther éthylique et d'acétonitrile, donne 2,1 g d'hydroxyméthyl-6 [(méthoxy-2) phényl]-4 [ (méthoxy-2 phényl) acétyl] -2 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme de cristaux blancs. PP = 1620C.
A une solution de 3 g d' hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényle -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 1,8 g d'acide (méthoxy-2 phényl) acétique dans 60 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 2,3 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est lavé par 30 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 mm, hauteur cm) dans de l'acétate d'éthyle puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient, après séchage sous pression réduite, un solide blanc qui, apres recristallisation dans un mélange d'éther éthylique et d'acétonitrile, donne 2,1 g d'hydroxyméthyl-6 [(méthoxy-2) phényl]-4 [ (méthoxy-2 phényl) acétyl] -2 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme de cristaux blancs. PP = 1620C.
RMN (DMSO d6 + AcOD, 250 MHz, T-4030K), 6 (ppm) : 1,42 et 1,85 (m et d, 2x1H, CH-CH2-CH), 1,69 et 2,04 (d et t, 2xîH, C-CH2-CH). 2,17 (n, 1H, CH-CH2OH), 2,57 (m, 1H, CH2-CH-CH), 2,85 (t, 1H, CH-CH-C), 3,17 et 3,40 (m et d, 2x1H, -N-CH2-CH), 3,35 (d, 2H, O-CH2-CH), 3,47 (s, 2H, CO-CH2-Ph). 3,49 (m, 2H, N-CH2-CH), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 6,80-7,55 (8H, aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3430, 3075, 3000-2875, 2835, 1620, 1605, 1495, 1485, 1460, 1435, 1245, 1055, 1030, 750.
Exemple 18
Cyanoaminométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) :
A une solution de 1,0 g d ' aninométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 10,0 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 0,25 g de bromure de cyanogène. Après 20 heures d'agitation à 20 C, le mélange est concentré à sec à 40 C, sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 2,0 cm, hauteur 47 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (30/70 en volu es) et en recueillant des fractions de 25 cn3. Après concentration à sec des fractions 31 à 42, on obtient 0,20 g de cyanoaminométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'un solide blanc.
Cyanoaminométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) :
A une solution de 1,0 g d ' aninométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 10,0 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 0,25 g de bromure de cyanogène. Après 20 heures d'agitation à 20 C, le mélange est concentré à sec à 40 C, sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 2,0 cm, hauteur 47 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (30/70 en volu es) et en recueillant des fractions de 25 cn3. Après concentration à sec des fractions 31 à 42, on obtient 0,20 g de cyanoaminométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'un solide blanc.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 R, ô en ppm) : 1,45 et 1,92 (respectivement dt et d large, J - 14 et 6 Hz et J - 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) : 1,73 et 2,12 (respectivement d large et t large,
J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 2,33 (mt, 1H : H 6) ; 2,62 (mt, 1H :
H 7a) ; 2,86 (mt, 3H : H 3a et CH2N) ; de 3,10 à 3,80 (mt, 6H : MCH2 et CH2Ar) ; 3,75 (mf, 3H : OCH3) ; 3,85 (s, 3H : OCH3) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques).
J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 2,33 (mt, 1H : H 6) ; 2,62 (mt, 1H :
H 7a) ; 2,86 (mt, 3H : H 3a et CH2N) ; de 3,10 à 3,80 (mt, 6H : MCH2 et CH2Ar) ; 3,75 (mf, 3H : OCH3) ; 3,85 (s, 3H : OCH3) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3410, 3200, 3070, 2925, 2880, 2840, 2215, 1620, 1600+1490+1480, 1460, 1435, 1285, 1245+1235, 1105, 1050, 1030, 960, 755.
L'aminométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la façon suivante :
Un mélange de 6,05 g d'azidométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), 0,6 g de palladium sur charbon à 10 % et 300 cm3 d'éthanol est chauffé à 600C.
Un mélange de 6,05 g d'azidométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), 0,6 g de palladium sur charbon à 10 % et 300 cm3 d'éthanol est chauffé à 600C.
Après bullage d'hydrogène pendant 3 heures, le mélange réactionnel est laissé 20 heures à 200C puis purgé à l'aide d'un courant d'azote, filtré et concentré sous pression réduite (2,7 kPa). On abtient 5,7 g d'aminométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, ô en ppn) = 1,47 et 1,95 (respectivement dt et d large, J = 14 et 6 Hz et J = 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,81 et 2,15 (respectivement d large et t, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,35 à 2,55 (mt, 1H : H 6) ; de 2,55 à 2,75 (mt, 1H : H 7a) ; 2,75 (mt, 2H : CH2N) ; 2,90 (nt, 1H : H 3a) ; de 3,10 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3,75 (s large, 3H : OCH3) ; 3,85 (s, 3H : OCH3) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3400, 3100+3070, 2940+2925, 2880, 2840, 2245, 1635, 1600+1585+1590+1495+1490, 1460+1435, 1245, 1110, 1055, 1030, 965, 755.
Exemple 19 Fluoronéthyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 (méthoxy-2 phényl) -2 propionyl (S)]-2 perhydroisoindolol-4-(diastéréoisomère forme A, 3aS,4S, 6R,7aR) :
A une solution de 0,5 g de (méthoxy-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S 6R,7aR) dans 15 cn3 de diéthylène glycol et 3 cm3 de méthanol, on ajoute 0,24 g de fluorure de potassium. Après agitation pendant 20 heures à 600C, puis 24 heures à 850C, on ajoute au mélange réactionnel refroidi a 200C, 50 cm3 d'eau et 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est prélevée, et la phase aqueuse réextraite avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques réunis sont ensuite lavés par 20 cm3 de saumure, séchés sur sulfate de magnésium puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa).
A une solution de 0,5 g de (méthoxy-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S 6R,7aR) dans 15 cn3 de diéthylène glycol et 3 cm3 de méthanol, on ajoute 0,24 g de fluorure de potassium. Après agitation pendant 20 heures à 600C, puis 24 heures à 850C, on ajoute au mélange réactionnel refroidi a 200C, 50 cm3 d'eau et 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est prélevée, et la phase aqueuse réextraite avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques réunis sont ensuite lavés par 20 cm3 de saumure, séchés sur sulfate de magnésium puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa).
Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 1,5 cm, hauteur 35 cn), sous une pression de 0,1 bar d'azote en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 15 à 22 sont concentrées à sec puis le résidu est concrété dans de l'oxyde de diisopropyle. On obtient après filtration et séchage sous pression réduite (2,7 kPa), 50 mg de fluorométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phényl) -2 propionyl- (S)]-2 perhydroisoindolol-4 (diastéréoisoeère forme A, 3aS,4S,6R,7aR), sous la forme d'un solide blanc.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, # en ppm) : 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3) ; 1,50 et 1,82 (respectivement mt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,65 et 2,21 (respectivement mt et t (J - 13 Hz), 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 a 2,60 (mt, 2H : H 6 et H 7a ); 2,80 (mt, 1H : H 3a) ; de 3,00 à 3,90 (mt, 4H = NCH2) ; de 3,60 a 3,90 et 3,82 (respectivenent mf et s, 6H en totalité : OCH3) ; 4,10 (mt, 1H : ArCH) ; 4,30 (dd, J = 47,5 et 6 Hz, 2H : CH2F) ; de 6,80 à 7,30 (mt, 8H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3560+3430, 3110+3070, 2970+2935, 2885, 2835, 1625, 1600+1585+1490, 1460+1435, 1250, 1105, 1060, 1030, 1020 + 1000, 960, 795, 755.
Exemple 20
Bromométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) :
Une solution de 1,16 g de (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 tosylméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6SR,7aSR) et de 0,345 g de bromure de lithium anhydre dans 60 cm3 d'acétone est portée au reflux pendant 18 heures puis concentrée à volume réduit (10 cm3). Après ajout de 20 cm3 d'eau, le mélange est extrait par 40 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 20 cm3 d'eau puis séché sur sulfate de magnésium. Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa), le résidu, lavé par 20 ca3 d'éther éthylique, est essoré, séché sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 0,66 g de bromométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 E (métboxy-2 phényl) acétyl] -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'un solide blanc. PFK = 191 C.
Bromométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) :
Une solution de 1,16 g de (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 tosylméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6SR,7aSR) et de 0,345 g de bromure de lithium anhydre dans 60 cm3 d'acétone est portée au reflux pendant 18 heures puis concentrée à volume réduit (10 cm3). Après ajout de 20 cm3 d'eau, le mélange est extrait par 40 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 20 cm3 d'eau puis séché sur sulfate de magnésium. Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa), le résidu, lavé par 20 ca3 d'éther éthylique, est essoré, séché sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 0,66 g de bromométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 E (métboxy-2 phényl) acétyl] -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'un solide blanc. PFK = 191 C.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm) : (a température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,48 et 1,96 (respectivement it et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,63 et de 2,25 à 2,45 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,25 à 2,45 (mt, 1H : H 6) ; 2,55 et 2,63 (2 (mts, 1H en totalité : H 7a) ; 2,80 et 2,85 (2 arts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,70 (mt, 8H :
NCH2 - CH2Ar et CH2Br) ; 3,70 -3,78 -3,80 et 3,82 (4 s, 6H en totalité : OCH3) ; 4,88 (mt, 1H : OH) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H :H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3420, 3340, 3070+3050+3030+3010, 2990, 2970+2940+2920, 2900+2880, 2860, 2840, 1630, 1600+1500+1485, 1460+1440, 1410, 1275+1230, 1250, 1110, 1050, 1030, 950, 755.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceu- tiques constituées par un produit de formule générale (I) ou un sel lorsqu'ils existent, éventuellement en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon 1' invention peuvent être utilisées par voie parentérale, orale, sublinguale, rectale, topique, oculaire, intranasale ou en aérosols à visée pulmonaire.
Les compositions stériles pour administration parentérale qui peuvent être notamment utilisées sous forme de perfusions sont de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émal- sions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires ou des capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides se il synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés.
Dans ces compositions, le produit actif selon 1'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquelent coapa- tible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotions.
Les compositions pour administration oculaires peuvent être des instillations.
Les compositions pour administration intranasale peuvent être des solutions ou des poudres pharmaceutiquement acceptables destinées à des gouttes ou à des pulvérisations.
Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour 1 'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 pn, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.
En thérapeutique humaine, les produits selon 1' invention peuvent être particulièrenent utiles dans le traitement des douleurs d'origine traumatique, post -chirurgicale, menstruelle, céphaliques, dans les algies vasculaires de la face (cluster headache) et dans les traitements des migraines.Les nouveaux dérivés de I ' isoindole sont également utiles dans le traitement de 1 'inflammation en rhumathologie, dans le traitement de 1'arthrite rhumatoïde et dans les troubles dus au dérèglement du système im unitaire, dans les traitements des inflajaations en dermatologie tels que le psoriasis, 1 'herpès, les urticaires, les eczémas, les photodermatoses, les brûlures et dans les troubles inflammatoires dentaires ou oculaires et dans le domine des sécretions lachryrales ; ils sont également utiles dans les traitements des manifestations spasmodiques, douloureuses et inflamma- toires des voies digestives (colites ulcéreuses, syndrome du colon irritable, maladie de Crohn), des voies urinaires (hyperréflexies urinaires, cystites) et des voies respiratoires (asthae, hypersécretion bronchique, bronchite chronique, rhinites) ainsi que dans les traitements anti-émétiques. Les produits selon l'invention peuvent également trouver une application dans les traitements de maladies neurologiques, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, dans les traitements des maladies inflammatoires et/ou autoimmunes et/ou démyélinisantes du système nerveux central et/ou périphérique (sclérose en plaque, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathies d'origine virale ...), dans les syndrones neurologiques en relation avec une extravasation plasmatique (oedème de la moelle épinière, oedème cérébral...), en relation avec une atteinte de la barrière hématoencéphalique ou dans tout syndrome neurologique spastique (traitements myorelaxants).Les produits selon l'invention peuvent également être utiles dans les traitements de l'anxiété, des psychoses, de la schizophrénie, ou encore dans les traitements des troubles cardiovasculaires tels que l'hypotension. Une autre application peut être également le traitement des troubles gynécologiques, le traitement des troubles liés à une mauvaise régulation de la croissance (nanisme, hypothrophies secondaires à des maladies chroniques de l'enfant, ostéoporose, développement de greffes).
Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 0,25 et 1500 mg par jour en prises échelonnées.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composi- tion selon l'invention.
ExempleA
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante : - [aiino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4
perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) ....... 25 mg - amidon . . . 83 mg - silice ................. 30 mg - stéarate de magmésium ... 3 mg Exemples
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante : - cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 t(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2
perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) . . ..... 25 mg - amidon . . ... 83 mg - silice ............................................. 30 mg - stéarate de magnésium ............................... 3 mg
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante : - [aiino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4
perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) ....... 25 mg - amidon . . . 83 mg - silice ................. 30 mg - stéarate de magmésium ... 3 mg Exemples
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante : - cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 t(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2
perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) . . ..... 25 mg - amidon . . ... 83 mg - silice ............................................. 30 mg - stéarate de magnésium ............................... 3 mg
Claims (7)
1 - Un dérivé de perhydroisoindole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale :
dans laquelle - le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atones d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoylarnino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle)], ou substitué par des radicaux ai(Lino, alcoylamino, dialcoylamlno dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atone d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle, indényle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 1 'oxygène, 1 'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, - le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, amino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou acylamino, - le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, hydroxy ou par un atome de fluor, ou disubstitué par des radicaux trifluorométhyle, et - le symbole R4 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un atome d'halogène ou par un radical cyano, azido ou cyanamido, et - les symboles R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou phényle, les radicaux alcoyle et acyle cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, sous forme racémique, sous ses formes stéréoisomères de structure :
sous ses formes (R) ou (S) sur la chaîne -CHR1R2, ou sous forme du mélange de plusieurs de ces formes, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent.
2 - Un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que le symbole R1 est un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé choisi parmi thiényle, furyle, pyridyle, dithiinyle, indolyle, isoindolyle, benzothiényle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, ou naphtyridinyle.
3 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide ou un dérivé réactif de l'acide de formule générale :
dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale :
dans laquelle les symboles R, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1, puis, lorsque R4 est un radical azidoalcoyle, transforme éventuellement ce radical en un radical cyanoaminoalcoyle, et/ou élimine le cas échéant le/les radical (aux) protecteur (s), sépare éventuellement les stéréoisosères, et/ou transforme le produit obtenu en un sel, lorsqu'ils existent.
4 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un cyanure alcalin, 1 'azoture de sodium ou un halogénure alcalin sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale
dans laquelle les symboles R, R1, R2 et R3 sont définis conme dans la revendication 1, R'4 représente un radical sulfonyloxy et n représente 1 ou 2, pour obtenir le dérivé selon la revendication 1 pour lequel R4 est respectivement cyanoalcoyle, azidoalcoyle ou halogénoalcoyle, puis transforme éventuellement le produit obtenu pour lequel R4 est azidoalcoyle en un produit selon la revendication 1 pour lequel R4 est cyanoaminoalcoyle, ou bien éventuellerent transforme le produit obtenu pour lequel R4 est halogénoalcoyle en un produit selon la revendication 1 pour lequel R4 est cyanoalcoyle ou azidoalcoyle et/ou sépare éventuellement les stéréoisomères, et/ou transforme le produit obtenu en un sel, lorsqu'ils existent.
6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
7 - Association d'au moins un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1 avec au moins un antagoniste des récepteurs NK2.
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9414345A FR2727411B1 (fr) | 1994-11-30 | 1994-11-30 | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
IL11615495A IL116154A0 (en) | 1994-11-30 | 1995-11-27 | Perhydroisoindole derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
AU42654/96A AU4265496A (en) | 1994-11-30 | 1995-11-29 | Perhydroisoindole derivatives as antagonists of substance p |
JP8518340A JPH10509970A (ja) | 1994-11-30 | 1995-11-29 | サブスタンスpのアンタゴニストとしてのペルヒドロイソインドール誘導体 |
EP95941161A EP0794944A1 (fr) | 1994-11-30 | 1995-11-29 | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p |
US08/849,177 US5739351A (en) | 1994-11-30 | 1995-11-29 | Perhydroisoindole derivatives as substance P antagonists |
PCT/FR1995/001577 WO1996016939A1 (fr) | 1994-11-30 | 1995-11-29 | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p |
ZA9510146A ZA9510146B (en) | 1994-11-30 | 1995-11-29 | Novel perhydroisoindole derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9414345A FR2727411B1 (fr) | 1994-11-30 | 1994-11-30 | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2727411A1 true FR2727411A1 (fr) | 1996-05-31 |
FR2727411B1 FR2727411B1 (fr) | 1997-01-03 |
Family
ID=9469302
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR9414345A Expired - Fee Related FR2727411B1 (fr) | 1994-11-30 | 1994-11-30 | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5739351A (fr) |
EP (1) | EP0794944A1 (fr) |
JP (1) | JPH10509970A (fr) |
AU (1) | AU4265496A (fr) |
FR (1) | FR2727411B1 (fr) |
IL (1) | IL116154A0 (fr) |
WO (1) | WO1996016939A1 (fr) |
ZA (1) | ZA9510146B (fr) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0513359A (pt) | 2004-07-15 | 2008-05-06 | Amr Technology Inc | tetraidroisoquinolinas substituìdas por arila e heteroarila e uso destes para bloquear a recaptação de norepinefrina, dopamina, e serotonina |
EP1888050B1 (fr) | 2005-05-17 | 2012-03-21 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Acide cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl) cyclohexanepropanoique pour le traitement du cancer |
NZ565111A (en) | 2005-07-15 | 2011-10-28 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
AU2006297443B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-08-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
DE102006007882A1 (de) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Bayer Cropscience Ag | Cycloalkyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole |
US8173629B2 (en) | 2006-09-22 | 2012-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
JP4611444B2 (ja) | 2007-01-10 | 2011-01-12 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)阻害剤としてのアミド置換インダゾール |
EP2145884B1 (fr) | 2007-04-02 | 2014-08-06 | Msd K.K. | Dérivé d'indoledione |
EP3103791B1 (fr) | 2007-06-27 | 2018-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dérivés de 4-carboxybenzylamino utilisés comme inhibiteurs de l'histone désacétylase |
WO2009111354A2 (fr) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Tiger Pharmatech | Inhibiteurs de la tyrosine kinase |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
WO2010114780A1 (fr) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiteurs de l'activité akt |
KR20120023072A (ko) | 2009-05-12 | 2012-03-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | (S)-7-(〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-a〕피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도 |
AU2010247763B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-12-24 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof |
KR20120034644A (ko) | 2009-05-12 | 2012-04-12 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
CA2777043C (fr) | 2009-10-14 | 2015-12-15 | Schering Corporation | Piperidines substituees qui accroissent l'activite de p53, et utilisations de ces composes |
EP2584903B1 (fr) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nouveaux composés hétérocycliques utilisés comme inhibiteurs de erk |
JP6043285B2 (ja) | 2010-08-02 | 2016-12-14 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドSirna Therapeutics,Inc. | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたカテニン(カドヘリン結合型タンパク質)β1(CTNNB1)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
EP2606134B1 (fr) | 2010-08-17 | 2019-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | Inhibition médiée par des arn interférents de l'expression génique du virus de l'hépatite b (vhb) à l'aide de petits acides nucléiques interférents (pani) |
EP2608669B1 (fr) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nouveaux dérivés de pyrazolo[1,5-a]pyrimidine utilisés comme inhibiteurs de mtor |
EP2613782B1 (fr) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dérivés d'indazole utilisables en tant qu'inhibiteurs de la voie erk |
EP2615916B1 (fr) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dérivés condensés de pyrazole utilisés comme nouveaux inhibiteurs erk |
EP3327125B1 (fr) | 2010-10-29 | 2020-08-05 | Sirna Therapeutics, Inc. | Inhibition au moyen d'interférence arn d'une expression de gène utilisant des acides nucléiques à petit interférent (sina) |
WO2012087772A1 (fr) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Dérivés d'indazole utiles en tant qu'inhibiteurs de erk |
CA2833009A1 (fr) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiteurs du recepteur du facteur de croissance 1 analogue a l'insuline |
WO2013063214A1 (fr) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nouveaux composés qui sont des inhibiteurs d'erk |
EP3919620A1 (fr) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Compositions d'acide nucléique interférent court (sina) |
CA2882950A1 (fr) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nouveaux composes inhibiteurs de erk |
RS56680B1 (sr) | 2012-11-28 | 2018-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Kompozicije i postupci za lečenje kancera |
MX2015008196A (es) | 2012-12-20 | 2015-09-16 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana. |
WO2014120748A1 (fr) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Purines 2,6,7,8-substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de hdm2 |
EP3041938A1 (fr) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucléotides circulaires |
US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
WO2020033284A1 (fr) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiteurs de prmt5 |
WO2020033282A1 (fr) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiteurs de prmt5 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993021155A1 (fr) * | 1992-04-10 | 1993-10-28 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p |
WO1995004040A1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-02-09 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2676442B1 (fr) * | 1991-05-17 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1994
- 1994-11-30 FR FR9414345A patent/FR2727411B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-27 IL IL11615495A patent/IL116154A0/xx unknown
- 1995-11-29 US US08/849,177 patent/US5739351A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-29 ZA ZA9510146A patent/ZA9510146B/xx unknown
- 1995-11-29 WO PCT/FR1995/001577 patent/WO1996016939A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1995-11-29 AU AU42654/96A patent/AU4265496A/en not_active Abandoned
- 1995-11-29 JP JP8518340A patent/JPH10509970A/ja active Pending
- 1995-11-29 EP EP95941161A patent/EP0794944A1/fr not_active Ceased
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993021155A1 (fr) * | 1992-04-10 | 1993-10-28 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p |
WO1995004040A1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-02-09 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH10509970A (ja) | 1998-09-29 |
FR2727411B1 (fr) | 1997-01-03 |
US5739351A (en) | 1998-04-14 |
EP0794944A1 (fr) | 1997-09-17 |
AU4265496A (en) | 1996-06-19 |
IL116154A0 (en) | 1996-01-31 |
WO1996016939A1 (fr) | 1996-06-06 |
ZA9510146B (en) | 1996-06-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2727411A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0635003B1 (fr) | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p | |
EP0711280B1 (fr) | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p | |
EP0586490B1 (fr) | Derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0586471B1 (fr) | Derives de perhydroisoindole et leur preparation | |
WO1992020685A1 (fr) | Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0307303B1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0635002B1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation | |
EP0351255A2 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
FR2687154A1 (fr) | Nouveau derive de l'isoindolinone, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. | |
EP0693059B1 (fr) | Derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2737495A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2709752A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
FR2710913A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
WO1995009628A1 (fr) | Application therapeutique de derives de perhydroisoindole comme antiemetique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |