WO1996016939A1 - Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p - Google Patents

Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p Download PDF

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WO1996016939A1
WO1996016939A1 PCT/FR1995/001577 FR9501577W WO9616939A1 WO 1996016939 A1 WO1996016939 A1 WO 1996016939A1 FR 9501577 W FR9501577 W FR 9501577W WO 9616939 A1 WO9616939 A1 WO 9616939A1
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phenyl
methoxy
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cyanomethyl
mixture
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PCT/FR1995/001577
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Daniel Achard
Jean-François Peyronel
Michel Tabart
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Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of perhydroisoin- dole of general formula:
  • R- represents a phenyl radical optionally substituted by one or more halogen atoms or hydroxy, alkyl radicals which can be optionally substituted (by halogen atoms or amino, alkylammo or dialkoylammo radicals), alkyloxy or alkylthio which can be optionally substituted [ by hydroxy, amino, alkylammo or dialkylammo radicals optionally substituted (by phenyl, hydroxy or amino radicals), or dialkoylammo, the alkyl parts of which form, with the nitrogen atom to which they are attached, a 5 to 6-membered heterocycle which can contain another heteroatom chosen from oxygen, sulfur or nitrogen, optionally substituted by an alkyl, hydroxy or hydroxyalkyl radical), or substituted by amino, alkylam or dialkylammo radicals in which the alkyl parts can form with nitrogen atom to which they are attached, a heterocycle as defined above, or represents a cyclohexa
  • the syrribole R2 represents a hydrogen or halogen atom or a hydroxy, alkyl, amino, aminoalkyl, alkyllaminoalkyl, dialkoylaminoalkyl, alkyloxy, alkylthio, acyloxy, carboxy radical, alkyloxycarbonyl, dialkoylaminoalkyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or acylamino,
  • R3 represents a phenyl radical optionally substituted in position -2 by an alkyl or alkyloxy radical containing 1 or 2 carbon atoms, hydroxy or by a fluorine atom, or disubstituted by trifluoromethyl radicals, and
  • R4 represents an alkyl radical containing 1 or 2 carbon atoms substituted by a halogen atom or by a cyano, az do or cyanamido radical
  • R are identical or different and represent a hydrogen atom, an alkyl or phenyl radical.
  • alkyl or acyl radicals mentioned above contain (unless special mention) 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain.
  • or R4 contains a halogen atom
  • the latter can be chosen from chlorine, bromine, fluorine or iodine.
  • R- represents a mono or polycyclic heterocyclyl radical, saturated or msaturated, by way of example it can be chosen from thienyl, furyl, pyridyl, dithimyl, dolyl, isoindolyl, benzothienyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isidazolyl, pyrrolyl, triazolyl quinolyle, isoquinolyle, or naphty ⁇ d yle.
  • R- represents phenyl substituted by a chain carrying a heterocycle
  • the latter can be chosen from pyrrolidinyl, morpholino, piperidinyl, tetrahydropyridinyl, piperazinyl, thiomorpholmo.
  • the perhydroisomdole derivatives of general formula (I) can be obtained by the action of the acid of general formula:
  • R 4 is an azidoalkyl radical, optionally transforms this radical into a cyanoaminoalkyl radical.
  • and / or R2 are preferably previously protected. Protection is effected by any compatible group, the establishment and elimination of which does not affect the rest of the molecule. In particular, we operate according to the methods described by TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), or by Me O ie, Protective Groups Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
  • amino or alkylammo groups may be protected by methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t.butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, vmyloxycarbonyl, trichlorethoxycarbonyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, chloracetyl, benzylaryl, ethyl acetyl, benzyl acrylate radicals its substituted derivatives;
  • the acid groups can be protected by ethyl, ethyl, t.butyl, allyl, benzyl, substituted benzyl or benzhydryl radicals.
  • the operation is advantageously carried out using acid chloride, anhydride, a mixed anhydride or a reactive ester.
  • the remainder of the ester is a succinimido radical, optionally substituted benzotr ⁇ azolyl-1, n ⁇ tro-4 phenyl, 2,4-dinitro-phenyl, pentachlorophenyl or phthalimido.
  • the reaction is generally carried out at a temperature between
  • an organic solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane, d chlorethane, chloroform for example), a hydrocarbon (toluene for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), an ester (ethyl acetate for example), an amide (dimethylacetamide, dimethylfor amide for example), or a ketone (acetone for example) or in a mixture of these solvents, in the presence of an acceptor of acid such as an organic nitrogenous base such as, for example, pyridme, dimethylammopyridine, N-methylmorphol or an alkylamide (in particular triethylamine, dopropylethylamine) or such as an epoxide (propylene oxide for example).
  • a chlorinated solvent dichloromethane, d chlorethane, chloroform for example
  • a hydrocarbon toluene for example
  • an ether tetrahydro
  • a condensing agent such as a carbodumide, [for example dicyclohexyl-caibodumide or (d ⁇ méthylam ⁇ no-3 propyl) -1 ethyl-3 carbodumide], NN '-carbonyldumidazole or the 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-hydro-olein or else in a hydroorganic medium, in the presence of an alkaline condensing agent such as sodium bicarbonate.
  • a condensing agent such as a carbodumide, [for example dicyclohexyl-caibodumide or (d ⁇ méthylam ⁇ no-3 propyl) -1 ethyl-3 carbodumide], NN '-carbonyldumidazole or the 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-hydro-olein or else in a hydroorganic medium, in the presence of an alkaline condensing agent such as sodium bicarbon
  • the preparation of the amine is generally carried out by hydrogenation in the presence of palladium or palladium hydroxide on carbon in an organic solvent such as an alcohol (ethanol for example), an amide (dimethylformamide for example), an ether ( tetrahydrofuran for example), at a temperature between 20 and 80 ° C
  • an organic solvent such as an alcohol (ethanol for example), an amide (dimethylformamide for example), an ether ( tetrahydrofuran for example), at a temperature between 20 and 80 ° C
  • the reaction of cyanogen halide is carried out in a solvent such as an ether (tetrahydrofuran for example), an aromatic solvent (toluene for example), an alcohol (ethanol for example) at a temperature between 0 and 50 ° vs.
  • a solvent such as an ether (tetrahydrofuran for example), an aromatic solvent (toluene for example), an alcohol (ethanol for example) at a temperature between 0 and 50 ° vs.
  • R'4 represents a sulfonyloxy radical and n represents 1 or 2, by the action of an alkali cyanide, sodium azide or an alkali halide to obtain the derivative for which R4 is respectively cyanoalkyl, azidoalkyl or haloalkyl, then optionally transforms the product obtained for which R4 is azidoalkyl to a product for which R 4 is cyanoammoalkyl, or else optionally transforms the product obtained for which R4 is haloalkyl into a product of general formula (I) for which R4 is cyanoalkyl or azidoalkyl.
  • the radical R ′ 4 can be p.toluenesulfonyloxy or methanesulfonyloxy.
  • the reaction is carried out in particular by the action of potassium or sodium cyanide in an organic solvent such as in particular dimethyl sulfoxide , at a temperature between 20 and 80 ° C.
  • the reaction is carried out by the action of sodium azide, in an organic solvent such as an amide ( dimethylformamide, dimethylacetamide for example) at a temperature between 10 and 50 ° C.
  • an alkali halide such as for example lithium bromide, chloride of lithium, potassium fluoride, potassium iodide ...
  • a solvent such as an alcohol (ethanol, methanol ...), a glycol (ethylene glycol, diethylene glycol ...), a ketone (acetone %), an ether (tetrahydrofuran, etc.) or a mixture of solvents, at a temperature between 20 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the reaction is carried out under conditions analogous to the preparation of the cyanoalkyl or azidoalkyl derivatives from the corresponding sulfonyloxyalkyl derivative.
  • the iso dole derivative of general formula (III) can be obtained from the perhydroisoindole derivative of general formula:
  • R5, R3, R'4 and n are defined as above and R5 is a protective radical, by analogy with the process for the preparation of perhydroisoindole derivatives of general formula (I) from a derivative of general formula (IV), then elimination of the protective radical R5.
  • the protective radical 5 can be any amino protective group which is compatible with the reaction and the establishment and elimination of which does not alter the rest of the molecule.
  • alkyloxycarbonyl benzyloxycarbonyl or benzyl groups
  • allyl formyl, chloracetyl, trichloracetyl, trifluoroacetyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, chloro-1 ethoxycarbonyl or chlorocarbon groups.
  • reaction is carried out under conditions identical to those described above for the preparation of the derivatives of general formula (I).
  • subsequent elimination of the radical R5 is carried out according to known methods which do not affect the rest of the molecule; in particular according to the methods described by T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), or by Me Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
  • the perhydroisoindole derivative of general formula (V) can be obtained by the action of an organometallic compound of general formula:
  • R3 is defined as above, and M represents lithium, a radical MgX or CeX2 for which X is an atom halogen, on the corresponding derivative of perhydroisoindolone of general formula:
  • R, R ' 4 , R5 and n are defined as above.
  • the reaction is carried out in an anhydrous medium, under the usual reaction conditions of the organometallic compounds with a ketone, which do not affect the rest of the molecule.
  • the operation is carried out in an anhydrous ether (for example tetrahydrofuran or ethyl ether) optionally in the presence of anhydrous cerium chloride at a temperature between -78 and 30 ° C.
  • the perhydroisoindole derivative of general formula (VII) can be obtained by the action of a sulphonic acid derivative of structure R'4-H on the hydroxylated derivative of general formula:
  • the reaction is carried out in particular by the action of the acid chloride, in an organic solvent such as a halide (dichloromethane, dichlorethane, chloroform for example) in the presence of an organic nitrogenous base as mentioned above (triethylamme for example) .
  • an organic solvent such as a halide (dichloromethane, dichlorethane, chloroform for example)
  • an organic nitrogenous base as mentioned above (triethylamme for example) .
  • perhydroisoindolone derivative of general formula (VIII) can be prepared as described below in the examples and by analogy with the methods described in patent application EP 429 366. It is understood that, depending on the nature of the substituents R desired, it will be necessary to start from the cyclohexenone suitably substituted.
  • the perhydroisoindole derivative of general formula (IV) can be obtained by the action of a sulfonic acid derivative of structure R'4-H on the corresponding hydroxylated derivative of general formula:
  • , R 2 , R3 and n are defined as above.
  • reaction is carried out under conditions analogous to those described for obtaining the perhydroisoindolone of general formula (VII).
  • the perhydroisoindole derivative of general formula (IX) can be obtained by the action of an acid of general formula (II) or its reactive derivative, on the perhydroisoindole derivative of general formula:
  • R, R3 and n are defined as above.
  • reaction is carried out by analogy with the preparation of the products according to the invention by condensation of an acid of general formula (II) on a perhydroisoindole derivative of general formula (III).
  • the perhydroisoindole derivative of general formula (X) can be obtained by the action of an organometallic compound of general formula (VI) on the corresponding derivative of perhydroisoindolone of general formula (VIII) whose hydroxy radical in position 6 can be protected beforehand, operating by analogy with the preparation of the derivatives of general formula (V), then release of the protective radicals according to the usual methods that do not alter the rest of the molecule.
  • reaction is carried out under the conditions described for obtaining the product of general formula (V) and as described in more detail in the examples. If necessary, the protection of the hydroxy radical in position 6 can be carried out according to known methods.
  • the separation can be carried out by preparing an optically active salt, by the action of L (-t) or D (-) mandelic acid, or of dibenzoyltart ⁇ que or ditoluoyltartrique acid, then separation of the isomers by crystallization.
  • the desired isomer is released from its salt in basic medium.
  • Another alternative may also be, if necessary, to operate directly from an enantiomer of the starting cyclohexenone.
  • the perhydroisoindole derivatives of general formula (III) are new products which also fall within the scope of the present invention.
  • the isoindole derivatives of general formula (I) can be purified if necessary by physical methods such as crystallization or chromatography.
  • the new derivatives of general formula (I) for which the symbols ⁇ and / or R 2 contain amino or alkylammo substituents, or the intermediates of general formulas (III), or (X) can be transformed into salts d addition with acids.
  • addition salts with pharmaceutically acceptable acids mention may be made of the salts formed with mineral acids (hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates) or with organic acids (succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates, citrates, methanesulfonates, p.toluenesulfonates, isethionates, or with substitution derivatives of these compounds).
  • the new isoindole derivatives of general formula (I) can also, where appropriate, when R represents a carboxy radical, be transformed into metal salts or into addition salts with a nitrogenous base, according to methods known per se.
  • These salts can be obtained by the action of a metal base (for example alkaline or alkaline earth), ammonia or an amine, on a product according to the invention, in a suitable solvent such as an alcohol, a ether or water, or by exchange reaction with a salt of an organic acid.
  • a metal base for example alkaline or alkaline earth
  • ammonia or an amine on a product according to the invention
  • a suitable solvent such as an alcohol, a ether or water
  • the salt formed precipitates after optional concentration of the solution, it is separated by filtration, decantation or lyophilization.
  • salts with alkali metals sodium, potassium, lithium
  • oterrous alkali metals magnesium, calcium
  • the ammonium salt the salts of nitrogenous bases (ethanolamme, diethanolamine, trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamme, NN'-dibenzylethylene-diam e, diphenylenediamme, benzhyldrylamine, quinine, quinine, quinine leuc e, dibenzylamine).
  • the new isomdole derivatives according to the present invention which antagonize the effects of substance P can find application in the fields of analgesia, inflammation, asthma, allergies, on the nervous system central, on the cardiovascular system, as an antispasmodic, as an antiemetic, or on the immune system, as well as in the field of stimulation of lachrymal secretions.
  • the products according to the invention show an affinity for the substance P receptors at doses of between 0.3 and 1000 nM according to the techniques adapted from DG Payan et al., J. of immunology, 133 (6), 3260-5 (1984): Stereospecif c receptors for substance P on cultured human IM-9 lymphoblasts and from Me Pherson et al., J. Pharmacol. Meth., 14, 213 (1985): Analysis of radioligand binding expenments.
  • Substance P is known to be involved in a number of pathological areas:
  • Example 1 1 Example 5 3-30 Example 9 3-30
  • isoindole derivatives according to the present invention do not exhibit any toxicity, they have been shown to be non-toxic in mice at a dose of 40 mg / kg by the subcutaneous route.
  • the present invention also relates to the synergizing association consisting of at least one NK1 receptor antagonist of general formula (I) and at least one NK2 receptor antagonist.
  • Neurok ine A The effects of neurok ine A are mediated mainly by NK2 receptors.
  • Neurokmine A is involved in many pathologies such as pain transmission, arthritis, asthma, inflammatory phenomena, psychoses, blood pressure disorders, bladder disorders, cystitis ...
  • NK2 receptor antagonists are known and described in particular and without limitation in patent applications EP 428 434, EP 474 561, EP 512 901, EP 515 240, FR 2 678 267, WO 92/19254 or WO 93/14084.
  • NK2 receptor antagonists may in particular be derivatives of the class of arylalkylamines, the class of ⁇ -substituted polypeptides or of the class of piperidine derivatives ...
  • NK2 receptor antagonists of the arylalkylamine class can be products of structure:
  • NK2 receptor antagonist Y N- iCH 2 ) m — C— (CH 2 ) p — N — T- (CH 2 ) q ⁇ Z Ar and among these products a specific NK2 receptor antagonist is more particularly described by X. Emonds-Alt et al., Life Science, j> 0, PL 100 to PL 106 (1992).
  • NK2 receptor antagonists of the class of ⁇ -substituted polypeptides can be products of structure:
  • radicals can be residues of amino acids.
  • NK2 receptor antagonists of the class of piperidine derivatives can for example be products of structure:
  • the reaction mixture is cooled to 20 ° C, diluted with 300 cm 3 of water and then extracted with twice 50 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phase is then washed with 150 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.06-0.20 mm, diameter 4.4 cm, height 50 cm), eluting under a pressure of 0.2 bar of nitrogen with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (40/60 by volume) and by collecting 120 cm 3 fractions.
  • (2-methoxy-phenyl) -4 [(2-methoxy-phenyl) -2 propionyl- (S)] -2 tosyloxymethyl-6 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aS, 4S, 6R, aR) can be prepared as follows: To a solution of 23.2 g of hydroxymethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 [(2-methoxy-phenyl) -2 propionyl- (S)] -2 perhydro ⁇ somdolol-4- (mixture of the 2 diastereoisomers 3aR, 4R , 6S, 7aS, S and 3aS, 4S, 6R, 7aR, S) and with 14.9 cm 3 of triethylamine in 300 cm 3 of dichloromethane, 20.1 g of p.toluenesulfonyl chloride are added.
  • reaction mixture is washed with 150 cm 3 of water and then dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.06-0.20 mm, diameter 8.0 cm, height 45 cm), eluting under a pressure of 0.8 bar of nitrogen with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50/50 by volume) and collecting 500 cm 3 fractions. Fractions 14 to 17 are concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3560 + 3510, 3425, 3110 + 3070, 2930, 2890, 2860, 2840, 1635, 1600 + 1580 + 1495, 1460 + 1430, 1360, 1240, 1190 + 1180, 1100, 1060, 1035, 965, 815, 760, 670, 580 + 560.
  • Infrared spectrum (characteristic bands in cm -1 ): 3480, 3425, 3110 + 3070, 2930, 2880, 2840, 1625, 1600 + 1585 + 1495 + 1490, 1460, 1410, 1240, 1110, 1080, 1060, 1030 , 970, 750.
  • Hydroxymethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydro ⁇ somdolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) can be prepared as follows:
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3420, 3075, 2920, 2880, 1595, 1575, 1485, 1460, 1235, 1055, 1030, 755.
  • Benzyl-2-hydroxymethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydroisoindolol- 4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) can be prepared as follows:
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3560, 3420, 3060, 3025, 3005, 2910, 2850, 2800, 1590, 1575, 1495, 1480, 1230, 1055, 1030, 755, 735, 700.
  • Acetoxymethyl-6 benzyl-2 perhydro ⁇ soindolone-4- (3aRS, 6SR, 7aSR) can be prepared as follows:
  • CCI4 Infrared spectrum
  • characteristic bands cm -1 : 3105, 3090, 3065, 3030, 2920, 2795, 1745, 1712, 1605, 1585, 1495, 1455, 1425, 1365, 1240, 1035, 700.
  • Acetoxymethyl-5 cyclohexene-2 one-1 can be prepared according to the method described by DIPAKRANJAN MAL and Coll, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 309, (1994).
  • (2-methoxyphenyl) -2-propionic acid (S) can be prepared, by analogy with the methods described by DA Evans et al., Tetrahedron, 4_4, 5525, (1988), according to the following procedure :
  • 4-methylphenyl-5 [(2-methoxyphenyl) -2- (S) -propionyl] -3 oxazolinidone-2- (4S, 5S) can be obtained in the following way: To a solution cooled to -50 ° C of 10 g of 4-methylphenyl-5 [(2-methoxyphenyl) -acetyl] -3 oxazol ⁇ d ⁇ none-2- (4S, 5S) in 150 cm of tetrahydrofuran is added 19.1 g of sodium hexamethyl-1, 1, 1, 3, 3.3, disilazanate, the mixture is stirred for 45 minutes at this temperature, then 7.72 cm of methyl iodide are added. The reaction mixture is then stirred for 15 hours at room temperature, then diluted with
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3430, 3110 + 3070 + 3025, 2950, 2880 + 2890, 2855, 2840, 2825, 2250, 1625, 1600 + 1585 + 1495 + 1485, 1450, 1250, 1105, 1060, 1090, 1025, 960, 755, 587.
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) can be prepared as follows:
  • the cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydroiso-mdolol-4- (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) hydrochloride obtained is taken up in 400 cm 3 of dichloromethane and after addition of 160 cm 3 of 4N sodium hydroxide, organic phase is washed with 300 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • 103 g of cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydroiso- ⁇ ndolol-4- ((3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) are obtained in the form of a yellowish white solid.
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3345, 2980, 2950, 2950, 2785 + 2760 + 2470 + 2410, 2240, 1600, 1575, 1485, 1460, 1435, 1240, 1100, 1060, 1025, 950, 765.
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydro- ⁇ somdolol-4- (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) trifluoroacetate can be prepared by treating a solution of 8.5 g of cyanomethyl-6 (2-methoxyphenyl) ) -4 tert-butyl-oxycarbonyl-2 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aRS, RS, 6RS, 7aSR) in 170 cm 3 of dichloromethane per 12.6 cm 3 of trifluoroacetic acid, at 20 C C for 4 hours.
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 tert ⁇ obutyloxycarbonyl-2 perhydro ⁇ somdolol-4- (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) can be prepared as follows:
  • (2-methoxy-phenyl) -4 tert ⁇ obutyloxycarbonyl-2 tosyloxymethyl-6 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) can be prepared as follows: To a suspension cooled to + 5 ° C.
  • tertiary butyloxycarbonyl-2 tosyloxymethyl-6 perhydro ⁇ so ⁇ ndolone-4- (3aRS, 6SR, 7aSR) can be prepared as follows:
  • Infrared spectrum (CC1 4 ), characteristic bands (cm -1 ): 2980, 2930, 2900, 1720, 1700, 1600 + 1495, 1480, 1455, 1405, 1395, 1365, 1190 + 1180, 1165, 1110, 1100 +1020, 980, 880, 825, 670 + 570 + 555.
  • Hydroxymethyl-6 tert ⁇ obutyloxycarbonyl-2 perhydro ⁇ so ⁇ ndolone-4- (3aRS, 6SR, 7aSR) can be prepared by hydrogenation at atmospheric pressure for two hours from a suspension brought to 50 ° C of 513 g of 6-acetoxymethyl-benzyl-2 perhydro ⁇ so ⁇ ndolone-4- (3aRS, 6SR, 7aSR) and 103 g of 20% palladium hydroxide on black in 5.13 liters of ethanol and 157 cm 3 of 35% hydrochloric acid. The reaction mixture is then filtered, concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the organic phase is washed cold with 2.5 liters of a 3% aqueous citric acid solution, with two liters of water, two liters of brine, then dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • 22 liters of methanol, 6.6 liters of water and 660 g of sodium carbonate are added to the red oil obtained.
  • the mixture is stirred at 60 ° C for 2 hours then 20 hours at 20 ° C.
  • concentration at reduced volume the mixture is extracted with 3 liters and 1.5 liters of ethyl acetate, the extracts are washed with 4 times a liter of brine then dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under pressure scaled down.
  • 3aRS, 6SR, 7aSR 6-hydroxymethyl tert-butyloxycarbonyl-2 perhydro ⁇ so ⁇ ndolone-4-
  • CCI4 Infrared spectrum
  • characteristic bands cm -1 : 3635, 3440, 2980, 2920 + 2930, 2880, 1720, 1695 + 1680, 1480, 1455 + 1445, 1405, 1395 + 1365, 1240, 1165, 1110, 1060 + 1050, 875.
  • Cyanomethyl-6 [(2-methoxy-6, phenyDacetyl] -2 (2-methoxy-phenyl) - 4 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4 (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) can be prepared in operating according to the method described in Example 2, from 0.5 g of cyanomethyl-6 (2-methoxy phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR), 50 cm 3 of dichloromethane, 0.05 g of hydroxybenzotriazole hydrate, 0.34 g of (2,6-dimethoxy-6 phenyl) acetic acid, and 0.37 g of (3-dimethylamino propyl) -1 ethyl-3 carbodumide.
  • (2,6-dimethoxyphenyl) acetic acid can be prepared according to the method of F. E. KING and M. F. GRUNDON., Chem. Soc. Transactions, 3547 - 3552 (1950).
  • reaction mixture is washed with twice 50 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04-0.06 mm, diameter 4.8 cm, height 44 cm), eluting under a pressure of 0.4 bar of nitrogen, with a mixture dusopropyl ether and ethyl acetate (75/25, then 60/40 then 50/50 by volume and ending with ethyl acetate), and collecting fractions of 125 cm 3 .
  • Fractions 65 to 73 are concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3410, 3110 + 3065 + 3030, 2930, 2880, 2835, 2245, 1630, 1600 + 1590 + 1495, 1450 + 1435, 1240, 1120 + 1110, 1060 + 1050, 1025, 960, 755, 700.
  • Cyanomethyl-6 [(2-hydroxyphenyl) -2 propionyl- (S)] -2 (methoxy-2 phenyl) -4 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by hydrogenation under atmospheric pressure for 2 hours of a suspension of 0.59 g of cyanomethyl-6 [(2-benzyloxy-phenyl) -2 propionyl- (S)] -2 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) and 0.06 g of 20% palladium hydroxide on carbon black in 30 cm 3 of ethanol.
  • N- [(2-benzyloxyphenyl) -2- (S) propionyl] camphor-2, 10-sultame- (1R, 2S) can be prepared as follows:
  • reaction mixture is extracted with 80 cm 3 of ethyl acetate, the organic phase is washed twice with 25 cm of a saturated aqueous ammonium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue is chromatographed on a Merck silica gel column (particle size 0.04-0.06 mm, diameter 4 cm, height 39 cm), eluting under a pressure of 0.3 bar of nitrogen with dichloromethane and collecting 25 cm fractions. Fractions 21 to 53 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue is crystallized from dusopropyl ether.
  • N- [(2-benzyloxy phenyl) -acetyl] camphor-2, 10-sultame- (1R, 2S) can be prepared in the following way:
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxyphenyl) -4 perhydroiso-mdolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) hydrochloride can be prepared as described in Example 2, starting from 28.7 g of cyanomethyl- 6 (2-methoxy-phenyl) -4 tert ⁇ obutyloxycarbonyl-2 perhydro ⁇ somdolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR), 230 cm 3 of dioxane, 70 cm 3 of 6N hydrochloric dioxane.
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3330, 2975, 2950, 2915 + 2855, 2840, 2770 + 2745 + 2460 + 2380, 2245, 1595, 1570, 1480, 1455 + 1465, 1435, 1420, 1240, 1100, 1050, 1020, 955, 775 + 760.
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 tert ⁇ obutyloxycarbonyl-2 perhydro ⁇ somdolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared as described in Example 2, starting from 42 g of (2-methoxyphenyl ) -4 tert-butyloxycarbonyl-2 tosyloxymethyl-6 perhydro ⁇ somdolol-4- (3aS, 4S, 6R, 7aR), 200 cm 3 of dimethylsulfoxide, and 7.7 g of potassium cyanide.
  • (2-methoxy-phenyl) -4 tert-butyloxycarbonyl-2 tosyloxymethyl-6 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aS, 4S, 6R, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 2, starting from 2-methoxyphenylmagnesium bromide (prepared from 30 cm 3 of bromo-2 anisole and 5.8 g of magnesium), 200 cm 3 of tetrahydrofuran, 55.6 g of tert-butyloxycarbonyl-2 tosyloxymethyl-6 perhydroisoindolone-4- (3aS, 6R, 7aR ), and 300 cm 3 of tetrahydrofuran.
  • 2-methoxyphenylmagnesium bromide prepared from 30 cm 3 of bromo-2 anisole and 5.8 g of magnesium
  • 200 cm 3 of tetrahydrofuran 55.6 g
  • the tertiary butyloxycarbonyl-2 tosyloxymethyl-6 perhydro ⁇ somdolone-4- (3aS, 6R, 7aR) can be prepared by operating as described in example 2, starting from 35 g of hydroxymethyl-6 tert ⁇ obutyloxycarbonyl-2 perhydro ⁇ so ⁇ ndolone-4- (3aS , 6R, 7aR), of 350 cm 3 of dichloromethane, 36.4 cm 3 of triethylam e, and 49.5 g of paratoluene-sulfonyl chloride.
  • Hydroxymethyl-6 tert ⁇ obutyloxycarbonyl-2 perhydro ⁇ so ⁇ ndolone-4- (3aS, 6R, 7aR) can be prepared by hydrogenating at atmospheric pressure for 2 hours, a mixture of 34 g of acetoxymethyl-6 benzyl-2 perhydro ⁇ somdolone-4- (3aS , 6R, 7aR), 6 g of palladium hydroxide on black, 140 cm 3 of ethanol, 12 cm 3 of 35% hydrochloric acid. The reaction mixture is then filtered, concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • Acetoxymethyl-6 benzyl-2 perhydro ⁇ somdolone-4- (3aS, 6R, 7aR) can be prepared by operating according to the method described in Example 1, starting from 80 g of 5-acetoxymethyl-2-cyclohexene one-1 - (R), 168 g of N-butoxymethyl N-trimethylsilylmethyl benzylamine, 800 cm 3 of dry dichloromethane, and 5 drops of trifluoroacetic acid. 83 g of 6-acetoxymethyl-2-benzyl-perhydro ⁇ so ⁇ ndolone-4- (3aS, 6R, 7aR) are obtained, after chromatographic purification, in the form of an oil used as it is in the next step.
  • 5-acetoxymetyl cyclohexè ⁇ e-2 one-1- (R) can be prepared as follows:
  • Example 4 By operating as described in Example 4, starting from 1.61 g of cyanomethyl-6 hydrochloride (2-methoxyphenyl) -4 perhydroiso- mdolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR), 50 cm 3 of dichloromethane, 0.70 cm 3 of triethylamme, 1.21 g of (2-benzyloxy-phenyl) acetic acid, 0.02 g of hydroxybenzotriazole hydrate, and 1.05 g of (3-methylpropyl propyl) - 1 ethyl-3 carbodumide.
  • Cyanomethyl-6 [(2-hydroxyphenyl) acetyl] -2 (2-methoxy phenyl) -4 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) is obtained by operating as described in Example 4, starting from 1.3 g cyanomethyl-6
  • Cyanomethyl-6 [(d ⁇ chloro-3, 4 phenyl) acetyl] -2 (methoxy-2 phenyl) -4 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 5 , from 0.65 g of cyanomethyl-6 hydrochloride (2-methoxy-phenyl) -4 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR), 0.28 cm 3 of triethylamme, 0.41 g of 3,4-phenylacetic acid, 5 mg of hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.42 g of (3-methylamino-propyl) -1 ethyl-3 carbodumide.
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3410, 3070, 2930, 2885 + 2850, 2835, 2245, 1630, 1600 + 1580 + 1560 + 1485 + 1470, 1460 + 1435, 1235, 1130, 1105, 1030, 960, 875 + 810, 755.
  • Cyanomethyl-6 [( ⁇ ndolyl-3) acetyl] -2 (2-methoxyphenyl) -4 perhydro- ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 5, from 0.65 g of cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 hydrochloride perhydro ⁇ somdolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR), 0.35 g of 3-indolyl acetic acid, 0.05 g of hydroxybenzotriazole hydrate, 0.28 cm 3 of triethylamme, and 0.42 g of (d ⁇ méthylam ⁇ no-3 propyl) -1 ethyl-3 carbodumide.
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3535, 3430, 3230, 3105 + 3080 + 3055 + 3025, 2960, 2925 + 2905, 2880, 2855, 2840, 2250, 1630, 1583 + 1490, 1460, 1432, 1340, 1285, 1240 + 1235, 1115 + 1105, 1025, 955, 750 + 745.
  • the crude product is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.06-0.20 mm, diameter 4 cm, height 30 cm) under a pressure of 0.5 bar of nitrogen in a mixture of acetate ethyl and cyclohexane (50/50 by volume) and collecting 120 cm 3 fractions. Fractions 4 to 16 are concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 4.55 g of [tertiobutyloxycarbonylamino-2 phenyl-2 acetyl- (S)] -2 cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydroisomdolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) are obtained. the shape of a whitish meringue.
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3410, 3380 + 3300, 3075 + 3055 + 3025 + 3005, 2965 + 2950 + 2935, 2910 + 2885 + 2860, 2835, 2245, 1640, 1600 + 1580 + 1485, 1545, 1460 + 1445, 1245, 1105, 1030, 970, 755, 700.
  • Example 14 By operating according to the procedure of Example 14 below, starting from 0.63 g of 6-cyanomethyl-4-phenyl-hydrochloride-4-isoindolol-4- (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) hydrochloride and 0, 39 g of 2-methoxyphenylacetic acid, 0.56 g of cyanomethyl-6 phenyl-4 is obtained (2-methoxyphenylacetyl) -2 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) in the form of a white meringue.
  • Infrared spectrum (characteristic bands in cm -1 ): 3580, 3400, 2980 + 2950, 2890, 2855, 2840, 2250, 1635, 1605 + 1580 + 1495, 1450, 1250, 1115, 1050, 1035, 970.
  • 6-cyanomethyl-4-phenyl hydrochloride perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) can be prepared as follows:
  • Cyanomethyl-6 phenyl-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol- 4- (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) can be prepared as follows:
  • P-Toluenesulfonyloxymethyl-6 phenyl-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) can be prepared as follows:
  • the organic phase is washed with 20 cm 3 of a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04-0.06 mm, diameter 3 cm, height 25 cm), eluting under a pressure of 0.5 bar of nitrogen with a mixture of cyclohexane and d ethyl acetate (80/20 by volume) and collecting 25 cm 3 fractions. Fractions 16 to 40 are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • P-Toluenesulfonyloxymethyl-6 (2-fluoro-phenyl) -4 (2-methoxyphenylacetyl) -2 perhydro ⁇ somdolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) can be prepared as follows:
  • P-Toluenesulfonyloxymethyl-6 (2-fluoro-phenyl) -4 [(2-methoxy-phenyl) -2 propionyl- (S)] -2 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aS, 4S, 6R, 7aR) can be obtained in this way next : To a solution of 1.17 g of hydroxymethyl-6 (2-fluoro-phenyl) -4 [(2-methoxy phenyl) -2 propionyl- (S)] -2 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aS, 4S, 6R, 7aR ) in 30 cm 3 of dichloromethane is added, at room temperature, 4.2 g of p-toluenesulfonyl chloride, then 3.1 cm 3 of triethylamme.
  • reaction mixture is stirred at this temperature for 18 hours, then washed with 2 times 25 cm 3 of water, then with 25 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04-0.06 mm, diameter 2.8 cm, height 25 cm), eluting under a pressure of 0.8 bar of nitrogen with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (60/40 by volume) and collecting 25 cm 3 fractions. Fractions 22 to 35 are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature, then washed with 50 cm 3 of water, then with 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure ( 2.7 kPa).
  • the residue is chromatographed on a silica gel column (particle size 0.04-0.06 mm, diameter 4.5 cm, height 29 cm), eluting under a pressure of 0.5 bar of nitrogen with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50/50 by volume) and collecting 75 cm 3 fractions. Fractions 81 to 99 are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • Hydroxymethyl-6 (2-fluoro-phenyl) -4 hydrochloride-indolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) hydrochloride can be obtained as follows:
  • Hydroxymethyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) can be prepared as follows:
  • reaction mixture is then stirred for 48 hours at room temperature, then it is treated with 50 cm 3 of a saturated aqueous ammonium chloride solution, extraction is carried out with 200 cm 3 of ethyl acetate, the organic phase is washed with 100 cm 3 of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue is chromatographed on silica gel column (particle size 0.04-0.06 mm, diameter 6 cm, height 35 cm), eluting under a pressure of 0.5 bar of nitrogen with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50/50 by volume) and collecting 75 cm 3 fractions.
  • Example 13 By operating according to the procedure of Example 13, starting from 1.67 g of p-toluenesulfonyloxymethyl-6 (2-fluoro-phenyl) -4 (2-benzyloxy-phenylacetyl) -2 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) and 0.104 g of potassium cyanide, 0.35 g of cyanomethyl-6 (2-fluoro-phenyl) -4 (2-benzyloxyphenylacetyl) -2 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, is obtained) 7aSR) in the form of a pink meringue.
  • Infrared spectrum characteristic bands in cm -1 : 3430, 3080 + 3040, 2925, 2890, 2855, 2790 + 2745 + 2640, 2250, 1625, 1600 + 1490 + 1485, 1460, 1255, 1210, 1100, 1040 , 970, 760.
  • P-Toluenesulfonyloxymethyl-6 (2-fluoro-phenyl) -4 (2-benzyloxyphenylacetyl) -2 perhydro ⁇ somdolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) can be prepared as follows:
  • Example 13 By operating according to the procedure of Example 13, starting from 0.72 g of hydroxymethyl-6 (2-fluoro-phenyl) -4 (2-benzyloxyphenylacetyl) -2 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aRS, 4RS, 6SP , 7aSR), 0.55 g of p-toluenesulfonyl chloride and 0.4 cm 3 of triethylamme, after purification on a column of silica gel (particle size 0.04-0.06 mm, diameter 2), 4 cm, height 20 cm), eluting under a pressure of 0.5 bar of nitrogen with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50/50 by volume), 0.51 g of p-toluenesulfonyloxymethyl- 6 (2-fluoro phenyl) -4 (2-benzyloxyphenylacetyl) -2 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3
  • reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours, then the organic phase is washed with 10 cm 3 of water, then with 10 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated to dry under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue is chromatographed on a silica gel column (particle size 0.04-0.06 mm, diameter 3.2 cm, height 20 cm), eluting under a pressure of 0.5 bar of nitrogen with acetate ethyl and collecting 25 cm 3 fractions. Fractions 18 to 50 are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • P-Toluenesulfonyloxymethyl-6 (2-fluoro-phenyl) -4 [(pyrrolidinyl- 1) -2 phenylacetyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) can be prepared as follows:
  • Example 13 By operating according to the procedure of Example 13, starting from 0.2 g of 6-hydroxymethyl (2-fluoro-phenyl) -4 [(pyrrolidinyl-1) -2 phenylacetyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aRS , 4RS, 6SR, 7aSR), 0.168 g of p-toluenesulfonyl chloride and 0.124 cm 3 of triethylamine, 0.07 g of p-toluenesulfonyloxymethyl-6 (2-fluoro-phenyl) -4 [(pyrrolidinyl-1) is obtained ) -2 phenylacetyl) -2 perhydroisoindolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) in the form of a white meringue.
  • Example 14 By operating according to the procedure of Example 14, from 0.73 g of hydroxy ⁇ ethyl-6 hydrochloride (2-fluoro-phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) and from 0 , 68 g of (pyrrolidinyl-1) -2 phenylacetic acid, 0.2 g of hydroxymethyl-6 (2-fluoro-phenyl) -4 [((pyrrolidinyl-1) -2 phenylacetyl] -2 perhydro-isoindolol- is obtained 4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) in the form of a white meringue.
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3400, 3070, 2925, 2880, 2835, 2095, 1625, 1600 + 1580 + 1495 + 1480, 1460, 1435, 1285, 1245 + 1235, 1105, 1050, 1030, 960, 755.
  • (2-methoxy-phenyl) -4 [(2-methoxy-phenyl) acetyl] -2 tosylmethyl-6 perhydroisoindolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) can be prepared as follows:
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3430, 3075, 3000-2875, 2835, 1620, 1605, 1495, 1485, 1460, 1435, 1245, 1055, 1030, 750.
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3410, 3200, 3070, 2925, 2880, 2840, 2215, 1620, 1600 + 1490 + 1 80, 1460, 1435, 1285, 1245 + 1235, 1105 , 1050, 1030, 960, 755.
  • Aminomethyl-6 (2-methoxy phenyl) -4 [(2-methoxy phenyl) acetyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) can be prepared as follows:
  • the combined organic extracts are then washed with 20 cm 3 of brine, dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04-0.063 mm, diameter 1.5 cm, height 35 cm), under a pressure of 0.1 bar of nitrogen, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 by volume) and collecting 25 cm 3 fractions.
  • Fractions 15 to 22 are concentrated to dryness and then the residue is concrete in dusopropyl ether.
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3560 + 3430, 3110 + 3070, 2970 + 2935, 2885, 2835, 1625, 1600 + 1585 + 1 90, 1460 + 1435, 1250, 1105, 1060 , 1030, 1020 + 1000, 960, 795, 755.
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxy phenyl) -4 [2-phenyl propionyl- (S)] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared as follows:
  • reaction medium After 20 hours of stirring at 20 ° C, the reaction medium is washed twice with 30 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue obtained is chromatographed on a silica gel column (particle size 0.04 - 0.063 mm, height 32 cm, diameter 2.8 cm), eluting under a pressure of 0.6 bar of nitrogen, with a mixture of cyclohexane and ethyl (50/50 by volume), and collecting 25 cm 3 fractions. Fractions 19 to 35 are concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • Cyanomethyl-6 [(2-fluoro phenyl) acetyl] -2 (2-methoxy phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 21 , from 0.32 g of cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 hydrochloride-isoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR), 25 cm 3 of dichloromethane, 0.155 g of acid ( 4-fluoro phenyl) acetic, 0.21 cm 3 of diisopropylethylamine, 0.01 g of hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.210 g of (3-dimethylamino propyl) -1-ethyl-3-carbodumide hydrochloride.
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 [(2-tolyl) acetyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in the example 21, from 0.32 g of cyanomethyl-6 (2-methoxyphenyl) -4 hydrochloride-isoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR), 25 cm 3 of dichloromethane, 0.147 g of acid orthotolylacetic, 0.21 cm 3 of diisopropylethylamine, 0.01 g of hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.210 g of (3-dimethylamino-propyl) -1-ethyl-3-carbodumide hydrochloride.
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 [(3-thienyl) acetyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 21, from 0.32 g of cyanomethyl-6 (2-methoxyphenyl) -4 perhydro-isoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) hydrochloride, 25 cm 3 of dichloromethane, 0.140 g of thienyl acid 3 acetic, 0.21 cm 3 of diisopropylethylamine, 0.01 g hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.210 g (3-dimethylamino-propyl) -1-ethyl-3-carbodumide hydrochloride.
  • Cyanomethyl-6 [2-methoxy-2-phenyl acetyl- (S)] -2 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 21, starting with 0.32 g of cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 hydrochloride-isoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR), 25 cm 3 of dichloromethane, 0.170 g 2-methoxy-2-phenylacetic acid, 0.21 cm 3 of diisopropylethylamine, 0.01 g of hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.210 g of (3-dimethylamino propyl) -1 ethyl-3 hydrochloride carbodumide. After chromatographic purification is obtained (silica gel 0.06
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3600 3250 3073; 3030, 2940; 2886; 2853, 2838, 2244, 1635, 1600; 1582; 1486; 1452; 1438, 1452, 1236, 1105, 1029, 759, 700.
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 [(2-thienyl) acetyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 21, from 0.32 g of cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 hydrochloride-isoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR), 25 cm 3 of dichloromethane, 0.14 g of acid 2-thienyl acetic, 0.21 cm 3 of diisopropylethylamine, 0.01 g of hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.210 g of (3-dimethylamino propyl) -1-ethyl-3-carbodumide hydrochloride.
  • Cyanomethyl-6 [(2,3-dimethoxy phenyl) acetyl] -2 (2-methoxy phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in example 21, from 0.32 g of cyanomethyl-6 (2-methoxyphenyl) -4 hydrochloride perhydro-isoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR), 25 cm 3 of dichloromethane, 0.196 g of (2,3-dimethoxy phenyl) acetic acid, 0.21 cm 3 of diisopropyl ⁇ ethylamine, 0.01 g of hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.210 g of (3-dimethylamino-propyl) -1-ethyl-3-carbodumide hydrochloride.
  • the (2,3-dimethoxyphenyl) acetic acid can be prepared according to the method described by W. WENNER., J. Org. Chem, 548 (1950).
  • Example 28 [(2-Chloro-phenyl) acetyl] -2 cyanomethyl-6 (2-methoxy phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 21, from 0.32 g of cyanomethyl-6 (2-methoxyphenyl) -4 hydrochloride-isoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) hydrochloride, 25 cm 3 of dichloromethane, 0.17 g 2-phenyl acetic acid, 0.21 cm 3 of diisopropylethylamine, 0.01 g of hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.210 g of (3-dimethylamino-propyl) -1-ethyl-3-carbodumide hydrochloride.
  • Cyanomethyl-6 (methoxy-2 phenyl) -4 phenylacetyl-2 perhydro-isoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 21, starting from 0.32 g of cyanomethyl-6 hydrochloride (2-methoxy-phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR), 25 cm 3 of dichloromethane, 0.140 g of phenylacetic acid, 0.21 cm 3 diisopropylethylamine, 0.01 g of hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.210 g of (3-dimethylamino-propyl) -1-ethyl-3-carbodumide hydrochloride.
  • Cyanomethyl-6 [(3,4-dimethoxy phenyl) acetyl] -2 (2-methoxy phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 21, from 0.32 g of cyanomethyl-6 (2-methoxyphenyl) -4 hydrochloride-indolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) hydrochloride, 25 cm 3 of dichloromethane, 0.200 g (3,4-dimethoxyphenyl) acetic acid, 0.21 cm 3 of diisopropylethylamine, 0.01 g of hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.210 g of (3-dimethylamino propyl) -1 ethyl-3 hydrochloride carbodumide.
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3600 3250, 3075, 2937; 2886, 2836, 2243, 1622, 1592; 1516; 1485; 1456; 1436, 1556, 1236, 1027, 788, 760.
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 [(2-trifluoromethyl phenyl) acetyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 21 , from 0.32 g of cyanomethyl-6 (2-methoxyphenyl) -4 hydrochloride-indolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) hydrochloride, 25 cm 3 of dichloromethane, 0.200 g of acid ( trifluoromethyl-2 phenyl) acetic, 0.21 cm 3 of diisopropylethyl- amino, 0.01 g of hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.210 g of (3-dimethylamino-propyl) -1-ethyl-3-carbodumide hydrochloride.
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 [(4-methoxy-phenyl) acetyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 21 , from 0.32 g of cyanomethyl-6 (2-methoxyphenyl) -4 hydrochloride-indolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) hydrochloride, 25 cm 3 of dichloromethane, 0.166 g of acid
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3600 3250, 3070, 2937; 2884, 2836, 2243, 1620, 1582; 1513; 1485; 1454; 1438, 1454, 1245, 1030, 812, 757.
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxy phenyl) -4 [(3-methoxy phenyl) acetyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 21 , from 0.32 g of cyanomethyl-6 (2-methoxyphenyl) -4 hydrochloride-indolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) hydrochloride, 25 cm 3 of dichloromethane, 0.166 g of acid ( 3-methoxyphenyl) acetic, 0.21 cm 3 of diisopropylethylamine, 0.01 g of hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.210 g of (3-dimethylamino-propyl) -1-ethyl-3-carbodumide hydrochloride.
  • Cyanomethyl-6 [(3-fluoro phenyl) acetyl] -2 (2-methoxy phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 21 , from 0.32 g of cyanomethyl-6 (2-methoxyphenyl) -4 hydrochloride-indolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) hydrochloride, 25 cm 3 of dichloromethane, 0.155 g of acid ( 4-fluoro phenyl) acetic, 0.21 cm 3 of diisopropylethylamine, 0.01 g of hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.210 g of (3-dimethylamino propyl) -1-ethyl-3-carbodumide hydrochloride.
  • Cyanomethyl-6 [(4-fluoro phenyl) acetyl] -2 (2-methoxy phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 21 , from 0.32 g of cyanomethyl-6 (2-methoxyphenyl) -4 hydrochloride-indolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) hydrochloride, 25 cm 3 of dichloromethane, 0.155 g of acid ( 4-fluoro phenyl) acetic, 0.21 cm 3 of diisopropylethylamine, 0.01 g of hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.210 g of (3-dimethylamino propyl) -1-ethyl-3-carbodumide hydrochloride.
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3600 3250, 3070; 3050, 2931; 2885, 2840, 2244, 1624, 1582; 1510; 1485; 1454; 1437, 1554, 1234, 1027, 816, 758.
  • Cyanomethyl-6 [(3,4-difluoro phenyDacetyl] -2 (2-methoxyphenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 21, from 0.32 g of cyanomethyl-6 (2-methoxyphenyl) -4 hydrochloride-indolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) hydrochloride, 25 cm 3 of dichloromethane, 0.17 g 3,4-difluoro-phenylacetic acid, 0.21 cm 3 of diisopropylethylamine, 0.01 g of hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.21 g of (3-dimethylamino-propyl) hydrochloride-3 ethyl-carbodumide
  • chromatographic purification sica gel 0.06 - 0.200 mm, elution with a mixture
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3600; 3250, 3072, 2940; 2880; 2850, 2838, 2243, 1625, 1581; 1515; 1485; 1453; 1437, 1453, 1235, 1028, 757.
  • Cyanomethyl-6 [2-hydroxy-phenyl-2 acetyl- (S)] -2 (methoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR), can be prepared by operating as it is described in Example 1, from 1.4 g of cyanomethyl-6 hydrochloride (2-methoxy phenyl) -4 perhydroiso- indolol- (3aS, 4S, 6S, 7aR), 40 cm 3 of dichloromethane, 0 , 66 g of S- (+) -mandelic acid, 0.02 g of hydroxybenzotriazole hydrate, 0.88 cm 3 of diisopropylethylamine, and 0.93 g of (3-dimethylamino propyl) -1 ethyl hydrochloride -3 carbodumide.
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 [(2-methoxy-phenyl) -2 propionyl- (R)] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as it is described in Example 5, from 0.57 g of cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR), 30 cm 3 of dichloromethane, 0.20 cm 3 of diisopropylamine, 0.36 g of (methoxy-2 phenyl) -2- (R) - propionic acid, prepared according to T.
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3410, 3060, 2930, 2830, 2245, 1620, 1600 + 1580 + 1490, 1240, 1030, 755.
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 [(2-pyridyl) acetyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 9, from 0.57 g of cyanomethyl-6 (2-methoxy phenyl) -4 perhydroisoindolol-4-
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 [(pyridyl-3) acetyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 9, from 0.57 g of cyanomethyl-6 (2-methoxy phenyl) -4 perhydroisoindolol-4-
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm -1 ): 3420, 3060 + 3030, 2945, 2850, 2840, 2245, 1640, 1600 + 1580 + 1485, 1240, 1030, 790, 760, 705.
  • Cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 ⁇ [((pyrrolidinyl-1) -3 propoxy] - 2 phenyl ⁇ acetyl ⁇ -2 perhydro ⁇ soindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) can be prepared by operating as described in Example 21, from 0.35 g of cyanomethyl-6 (2-methoxy phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR), 25 cm 3 of dichloromethane, 0 , 22 cm 3 of diisopropylethylamine, 0.32 g of ⁇ [(pyrrolidinyl-1) -3 propoxy] -2 phenyl ⁇ acetic acid, 0.01 g of hydroxybenzotriazole hydrate, and 0.26 g of hydrochloride of (dimethylamino-3 propyl) -1 ethyl-3 carbodumide.
  • the oily residue obtained is chromatographed on an alumina column (particle size 100 mesh, height 30 cm, diameter 4.5 cm), eluting under a pressure of 0.7 bar of nitrogen with a mixture of cyclohexane and acetate ethyl (75/25 by volume) and collecting 100 cm 3 fractions. Fractions 1 to 6 are concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 2.9 g of ⁇ [(pyrrolidinyl-1) -3 propoxy] -2 phenyl ⁇ acetic acid are obtained in the form of a thick oil.
  • Benzyl ⁇ [(pyrrolidinyl-1) -3 propoxy] -2 phenyl ⁇ acetate can be prepared as follows: To a solution 5.3 g of benzyl [(bromo-3 propoxy) -2 phenyl] acetate in 100 cm 3 of acetonitrile, 2.06 g of potassium carbonate, 0.5 g of sodium iodide and 1.25 cm 3 of pyrrolidine are added. After 3 hours of heating to 90 ° C., the mixture is cooled to room temperature, added with 50 cm 3 of water and then diluted with 50 cm 3 of dichloromethane.
  • Benzyl [(bromo-3 propoxy) -2 phenyl] acetate can be prepared according to the following procedure:
  • the oil obtained is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.06 - 0.200 mm, height 30 cm, diameter 5 cm), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (95/5 in volumes) and collecting 100 cm 3 fractions. Fractions 18 to 28 are concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 2.0 g of benzyl [(bromo-3 propoxy) -2 phenyl] acetate are obtained in the form of an oil.
  • Benzyl [(hydroxy-2) phenyl] acetate can be prepared by operating according to the following procedure: A suspension of 22.6 g of 2-hydroxyphenyl acetic acid, 0.5 g of para.toluene acid sulfonic in 15.5 cm 3 of benzyl alcohol is brought to reflux for three hours. 2 g of 3S active carbon are added, the suspension is filtered on a supercel and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). Benzyl 30 * * (2-hydroxy) phenyl] acetate is obtained in the form of crystals. Mp K - 104 ° C.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical compositions constituted by a product of general formula (I) or a salt when they exist, optionally in combination with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active.
  • the compositions according to the invention can be used by parenteral, oral, sublingual, rectal, topical, transdermal, ocular, intranasal or aerosol for pulmonary purposes.
  • the sterile compositions for parenteral administration which can in particular be used in the form of infusions are preferably aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or d, can be used. other suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating into the composition sterilizing agents, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in a sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, senuptic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders or granules can be used.
  • the active product according to the invention (optionally combined with another pharma-ceutically compatible product) is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch.
  • these compositions can also include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
  • compositions for oral administration it is possible to use pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil.
  • inert diluents such as water or paraffin oil.
  • These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, or lotions.
  • compositions for ocular administration may be instillations.
  • compositions for intranasal administration can be pharmaceutically acceptable solutions or powders intended for drops or sprays.
  • compositions can also be aerosols.
  • the compositions can be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in sterile pyrogen-free water, serum or any other pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the active principle is finely divided and combined with a water-soluble solid diluent or vehicle with a particle size of 30 to 80 ⁇ m, for example dextran, mannitol or lactose.
  • the products according to the invention can be particularly useful in the treatment of pain of traumatic, post-surgical, menstrual, cephalic origin, in cluster headache and in the treatment of migraines.
  • the new isoindole derivatives are also useful in the treatment of inflammation in rheumatology, in the treatment of rheumatoid arthritis and in disorders due to dysregulation of the immune system, in the treatment of inflammations in dermatology such as psoriasis, herpes, urticaria, eczema, photodermatosis, burns and in inflammatory dental or ocular disorders and in the area of lachrymal secretions; they are also useful in the treatment of spasmodic, painful and inflammatory manifestations of the digestive tract (ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, Crohn's disease), urinary tract (urinary hyperreflexia, cystitis) and respiratory tract (asthma , bronchial hypersecretion, chronic bronchitis, rhinitis
  • the products according to the invention can also find application in the treatment of neurological diseases, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, in the treatment of inflammatory and / or autoimmune and / or demyelinating diseases of the central and / or peripheral nervous system ( multiple sclerosis, Guillain-Barré syndrome, encephalopathies of viral origin ...), in neurological syndromes in relation to plasma extravasation (edema of the spinal cord, cerebral edema ”), in relation to the blood-brain barrier or in any spastic neurological syndrome (muscle relaxant treatments).
  • the products according to the invention can also be useful in the treatment of anxiety, psychosis, schizophrenia, Huntington's disease or in the treatment of cardiovascular disorders such as hypotension.
  • Another application can also be the treatment of gynecological disorders, the treatment of disorders linked to poor growth regulation (dwarfism, secondary hypothrophies to chronic childhood diseases, osteoporosis, development of grafts).
  • the doses depend on the desired effect and on the duration of the treatment. For an adult, they are generally between 0.25 and 1500 mg per day in staggered doses.
  • the doctor will determine the dosage he considers most appropriate based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • Active product tablets having the following composition are prepared according to the usual technique: - [2-amino-2-phenyl acetyl- (S)] -2 cyanomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- ( 3aS, 4S, 6S, 7aR) 25 mg
  • Active product tablets having the following composition are prepared according to the usual technique:
  • Active product tablets having the following composition are prepared according to the usual technique: - azidomethyl-6 (2-methoxy-phenyl) -4 [(2-methoxy-phenyl) -2 propionyl- (S)] -2 perhydroisoindolol-4 - (3aS, 4S, 6R, 7aR) 25 mg

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Abstract

Nouveaux dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I) dans laquelle R1 représente phényle éventuellement substitué ou représente cyclohexadiényle, naphtyle, indényle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé 5 à 9C et éventuellement substitué, R2 est H ou halogène, OH, alcoyle, amino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino, R3 représente phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy 1 ou 2C ou par OH ou F, ou disubstitué par CF3, et R4 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2C substitué par halogène ou CN, N3 ou -NHCN, et les radicaux R identiques ou différents représentent H, alcoyle ou phényle, sous leurs formes isomères de structure (Ia) ou leurs mélanges, éventuellement leurs sels lorsqu'ils existent et leur préparation. Les nouveaux dérivés selon l'invention sont particulièrement intéressants comme antagonistes de la substance P.

Description

DERIVES DE PERHYDROISOINDOLE COMME ANTAGONISTES DE LA SUBSTANCE P
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du perhydroisoin- dole de formule générale :
Figure imgf000003_0001
ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, qui antagomsent les effets de la substance P et sont de ce fait particulièrement intéressants dans les domaines thérapeutiques où cette substance est connue pour intervenir.
Dans la demande de brevet européen EP 429 366 et la demande internationale WO 93 21155 ont été décrits des antagonistes de la substance P de structure :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle les symboles R sont hydrogène ou forment ensemble une liaison, les symboles R' sont des radicaux phényle éventuellement substitués, les symboles R" et R"' forment ensemble un radical oxo ou représentent l'un un radical phényle éventuellement substitué et l'autre un radical hydroxy, et les symboles R-| et R2 représentent diverses substitutions. Une partie de ces produits manifeste peu d'activité dans des tests de binding utilisant des cellules humaines ly phoblastiques en culture. Dans le brevet américain 4 042 707 avaient été décrits des produits dérivés de l'isoindole de formule générale:
Figure imgf000004_0001
ayant une activité opiacée. Ces produits n'ont pas d'activité vis-à-vis de la substance P.
Dans la formule générale (I) :
- le symbole R-| représente un radical phényle éventuellement substi¬ tué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylammo ou dialcoylammo) , alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, amino, alcoylammo ou dialcoylammo éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino) , ou dialcoylammo dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle) ] , ou substitué par des radicaux amino, alcoylam o, dialcoylammo dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiényle, naphtyle, indényle ou hétérocyclyle mono ou poly¬ cyclique, saturé ou msaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy,
- le syrribole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, amino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbo- nyle ou acylamino,
- le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substi¬ tué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, hydroxy ou par un atome de fluor, ou disubstitue par des radicaux trifluorométhyle, et
- le symbole R4 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un atome d'halogène ou par un radical cyano, az do ou cyanamido, et
- les symboles R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou phényle.
Il est entendu que les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
Lorsque R-| ou R4 contient un atome d'halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode.
Lorsque R-| représente un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou msaturé, à titre d'exemple il peut être choisi parmi thiényle, furyle, pyridyle, dithimyle, dolyle, isoindolyle, benzothiényle, thiazolyle, îsothiazolyle, oxazolyle, îmidazolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, ou naphtyπd yle.
Lorsque R-| représente phényle substitué par une chaîne portant un hétérocycle, ce dernier peut être choisi parmi pyrrolidinyle, morpholino, pipéridinyle, tétrahydropyridinyle, pipérazinyle, thiomorpholmo.
Par ailleurs, les produits de formule générale (I) présentent diffé¬ rentes formes stéréoisomères, il est entendu que les formes racé- iques et les formes stéréoisomères de structure :
Figure imgf000006_0001
ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente inven¬ tion. De plus, lorsque le symbole R2 est autre que l'atome d'hydro¬ gène, la chaîne substituée sur 1 ' isomdole présente un centre chiral, il est entendu que les formes stéréoisomères (R) ou (S) et leurs mélanges font partie de la présente invention.
Selon l'invention les dérivés du perhydroisomdole de formule géné¬ rale (I) peuvent être obtenus par action de l'acide de formule générale :
R- —CH—COOH (II)
ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans lequel R-j et R2 sont défi¬ nis comme précédemment, sur un dérivé de 1 ' isomdole de formule générale :
Figure imgf000006_0002
dans laquelle les symboles R, 3 et R4 sont définis comme précédemment, puis, lorsque R4 est un radical azidoalcoyle, transforme éventuellement ce radical en un radical cyanoaminoalcoyle.
Il est entendu que, les radicaux amino, alcoylammo ou carboxy conte¬ nus dans R-| et/ou R2 sont de préférence préalablement protégés. La protection s'effectue par tout groupement compatible, dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), ou par Me O ie, Protective Groups Organic Chemistry, Plénum Press (1973).
A titre d'exemple,
- les groupements amino ou alcoylammo peuvent être protégés par des radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, allyl- oxycarbonyle, vmyloxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, trichlor- acétyle, trifluoracétyle, chloracétyle, trityle, benzhydryle, benzyle, allyle, formyle, acétyle, benzyloxycarbonyle ou ses dérivés substitués ;
- les groupements acides peuvent être protégés par des radicaux éthyle, éthyle, t.butyle, allyle, benzyle, benzyle substitué ou benzhydryle.
De plus, lorsque les produits de formule générale (II) portent des radicaux hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce radical. La protection s'effectue selon les méthodes habituelles, par exemple par un radical acétyle, trialcoylsilyle, benzyle, sous forme d'un carbonate par un radical -COORa dans lequel Ra est un radical alcoyle ou benzyle ou sous forme de dérivé carbonylé ou carboxylé.
Il est également entendu que la stéréochi ie du dérivé de l'isomdole de formule générale (III) est semblable à celle décrite précédemment pour les dérivés de formule générale (I) .
Lorsque l'on effectue la condensation d'un dérivé réactif de l'acide de formule générale (II) , on opère avantageusement au moyen du chlorure d'acide, de l'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un ester réactif dans lequel le reste de l'ester est un radical succinimido, benzotrιazolyl-1 éventuellement substitué, nιtro-4 phényle, dinitro- 2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido.
La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre
-40 et +40°C, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, d chloréthane, chloroforme par exemple) , un hydrocarbure (toluène par exemple) , un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un ester (acétate d'éthyle par exemple), un amide (diméthylacétamide, diméthylfor amide par exemple) , ou une cétone (acétone par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme par exemple la pyridme, la diméthylammopyrid ne, la N-méthyl- morpholme ou une tnalcoylamme (notamment triéthylamine, dusopro- pyléthylamine) ou tel qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple) . Il est également possible d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodumide, [par exemple dicyclohexyl- caibodumide ou (dιméthylamιno-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide], le NN' -carbonyldumidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dιhydro-1,2 qu oléine ou bien en milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation comme le bicarbonate de sodium.
Dans l'alternative où l'on a obtenu un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R4 est un radical azidoalcoyle et où l'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un radical cyanoaminoalcoyle, la transformation s'effectue par l'intermédiaire du dérivé aminoalcoyle correspondant, obtenu par réduction du perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R4 est azidoalcoyle, puis traitement du dérivé aminoalcoyle par action d'un halogénure de cyanogène.
La préparation de l'aminé s'effectue généralement par hydrogénation en présence de palladium ou d'hydroxyde de palladium sur charbon dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol par exemple) , un amide (diméthylformamide par exemple) , un éther (tétrahydrofuranne par exemple) , à une température comprise entre 20 et 80°C
La réaction de l'halogénure de cyanogène s'effectue dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane par exemple), un solvant aromatique (toluène par exemple), un alcool (éthanol par exemple) à une température comprise entre 0 et 50°C. On opère avantageusement au moyen de bromure de cyanogène. Selon l'invention les dérivés de 1 'isomdole de formule générale (I) peuvent également être obtenus à partir d'un dérivé de perhydro¬ isoindole de formule générale :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle les symboles R, R-| , R2 et R3 sont définis comme précédemment, R'4 représente un radical sulfonyloxy et n représente 1 ou 2, par action d'un cyanure alcalin, de l'azoture de sodium ou d'un halogénure alcalin pour obtenir le dérivé pour lequel R4 est respectivement cyanoalcoyle, azidoalcoyle ou halogénoalcoyle, puis transforme éventuellement le produit obtenu pour lequel R4 est azidoalcoyle en un produit pour lequel R4 est cyanoammoalcoyle, ou bien éventuellement transforme le produit obtenu pour lequel R4 est halogénoalcoyle en un produit de formule générale (I) pour lequel R4 est cyanoalcoyle ou azidoalcoyle.
A titre d'exemple le radical R'4 peut être p.toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy.
Lorsque l'on veut obtenir le dérivé de l' isomdole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant cyano, la réaction s'effectue notamment par action du cyanure de potassium ou de sodium dans un solvant organique comme notamment le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20 et 80°C.
Lorsque l'on veut obtenir le dérivé de l'isomdole de formule générale (I) pour lequel R porte un substituant azido, la réaction s'effectue par action de l'azoture de sodium, dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide, diméthylacétamide par exemple) à une température comprise entre 10 et 50°C Lorsque l'on veut obtenir le dérivé de l'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant halogène, la réaction s'effectue par action d'un halogénure alcalin comme par exemple le bromure de lithium, le chlorure de lithium, le fluorure de potassium, l'îodure de potassium ... dans un solvant comme un alcool (éthanol, méthanol..), un glycol (éthylèneglycol, diéthylène glycol ...), une cétone (acétone ...), un éther (tétrahydrofuranne ...) ou un mélange de solvants, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on veut obtenir le dérivé de l'isomdole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant cyano ou azido en passant intermédiairement par le dérivé de 1 'isomdole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant halogène, la réaction s'effectue dans des conditions analogues à la préparation des dérivés cyanoalcoyle ou azidoalcoyle à partir du dérivé sulfonyl- oxyalcoyle correspondant.
Lorsque l'on veut obtenir le dérivé de l'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant cyanoamino à partir du dérivé de l'isoindole de formule générale (I) pour lequel R4 porte un substituant azido, la réaction s'effectue comme décrit précédemment comme opération subséquente du procédé de condensation des dérivés de formules générales (II) et (III) .
Les acides de formule générale (II) peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après dans les exemples, selon les méthodes décrites dans les demandes de brevet EP 429 366 ou WO 93 21155 ou par analogie avec ces méthodes.
Le dérivé de l'iso dole de formule générale (III) peut être obtenu à partir du dérivé de perhydroisoindole de formule générale :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle les symboles R, R3, R'4 et n sont définis comme précédemment et R5 est un radical protecteur, par analogie avec le procédé de préparation des dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I) à partir d'un dérivé de formule générale (IV) , puis élimination du radical protecteur R5.
Le radical protecteur 5 peut être tout groupement protecteur d'amino qui soit compatible avec la réaction et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. A titre d'exemple peuvent être cités les groupements alcoyloxycarbonyle, benzyloxycar- bonyle ou benzyle éventuellement substitués, ou les groupements allyle, formyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, chloro-1 éthoxycarbonyle ou chlorocarbonyle.
La réaction s'effectue dans des conditions identiques à celles décrites précédemment pour la préparation des dérivés de formule générale (I) . L'élimination subséquente du radical R5 s'effectue selon les méthodes connues qui n'affectent pas le reste de la molécule ; notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981) , ou par Me Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973) .
Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (V) peut être obtenu par action d'un composé organométallique de formule générale :
Rτ-M (VI)
dans laquelle R3 est défini comme précédemment, et M représente le lithium, un radical MgX ou CeX2 pour lequel X est un atome d'halogène, sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R, R'4, R5 et n sont définis comme précédemment.
La réaction s'effectue en milieu anhydre, dans les conditions habi¬ tuelles de réaction des composés organométalliques sur une cétone, qui n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment on opère dans un éther anhydre (par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique) éventuellement en présence de chlorure de cérium anhydre à une température comprise entre -78 et 30°C.
Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (VII) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide sulfonique de structure R'4-H sur le dérivé hydroxylé de formule générale :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle R, 5 et n sont définis comme précédemment.
La réaction s'effectue notamment par action du chlorure de l'acide, dans un solvant organique tel qu'un halogénure (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple) en présence d'une base organique azotée telle que citées précédemment (triéthylamme par exemple) .
Le dérivé de perhydroisoindolone de formule générale (VIII) peut être préparé comme décrit ci-après dans les exemples et par analogie avec les méthodes décrites dans la demande de brevet EP 429 366. Il est entendu que selon la nature des substituants R souhaités, il conviendra de partir de la cyclohexénone convenablement substituée.
Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (IV) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide sulfomque de structure R'4-H sur le dérivé hydroxylé correspondant de formule générale :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R, R-| , R2, R3 et n sont définis comme précédemment.
La réaction s'effectue dans des conditions analogues à celles décrites pour l'obtention de la perhydroisoindolone de formule générale (VII) .
Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (IX) peut être obtenu par action d'un acide de formule générale (II) ou son dérivé réactif, sur le dérivé de perhydroisoindole de formule générale :
Figure imgf000013_0002
dans laquelle R, R3 et n sont définis comme précédemment.
La réaction s'effectue par analogie avec la préparation des produits selon l'invention par condensation d'un acide de formule générale (II) sur un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (III) .
Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (X) peut être obtenu par action d'un composé organométallique de formule générale (VI) sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale (VIII) dont le radical hydroxy en position 6 peut être préalablement protégé, en opérant par analogie avec la préparation des dérivés de formule générale (V) , puis libération des radicaux protecteurs selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule.
La réaction s'effectue dans les condition décrites pour l'obtention du produit de formule générale (V) et comme décrit plus en détail dans les exemples. Le cas échéant la protection du radical hydroxy en position 6 peut être effectuée selon les méthodes connues.
Il est entendu que les dérivés de perhydroisoindole de formule géné¬ rale (I), (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX) ou (X) présentent plusieurs formes stéréoisomères. Lorsque l'on veut obtenir un énantiomère d'un produit de formule générale (I) , la séparation est mise en oeuvre par exemple au niveau du dérivé de formule générale
(I) ou au niveau d'un intermédiaire de formule générale (VII) ou
(VIII) portant un radical oxo en position -4. Elle peut aussi être mise en oeuvre au niveau du dérivé de formule générale (III) , (IV) ,
(V), (IX) ou (X). La séparation s'effectue selon toute méthode connue et compatible avec la molécule.
A titre d'exemple, la séparation peut être effectuée par préparation d'un sel optiquement actif, par action de l'acide L(-t) ou D(-) mandélique, ou de l'acide dibenzoyltartπque ou ditoluoyltartrique, puis séparation des isomères par cristallisation. L'isomère recherché est libéré de son sel en milieu basique.
Une autre alternative peut être aussi, le cas échéant, d'opérer directement à partir d'un énantiomère de la cyclohexénone de départ.
Les dérivés de perhydroisoindole de formule générale (III) sont de produits nouveaux qui entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Le cas échéant, les nouveaux dérivés de formule générale (I) pour lesquels les symboles ^ et/ou R2 contiennent des substituants amino ou alcoylammo, ou les intermédiaires de formules générales (III) , ou (X) peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaeeutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phos¬ phates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfo- nates, p.toluènesulfonates, îséthionates, ou avec des dérivés de substitution de ces composés) . Les nouveaux dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent aussi, le cas échéant, lorsque R représente un radical carboxy, être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée, selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino terreuse), de l'ammoniac ou d'une aminé, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophi- lisation. Comme exemples de sels pharmaeeutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potas¬ sium, lithium) ou avec les métaux alcal oterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamme, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-dimêthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-β-phénéthylamme, NN'-dibenzyléthylène- diam e, diphénylènediamme, benzhyldrylamine, quinine, chol e, arg ine, lysine, leuc e, dibenzylamine) . Les nouveaux dérivés de l'isomdole selon la présente invention qui antagonisent les effets de la substance P peuvent trouver une appli¬ cation dans les domaines de l'analgésie, de l'inflammation, de l'asthme, des allergies, sur le système nerveux central, sur le sys- tème cardiovasculaire, comme antispasmodique, comme antiémétique, ou sur le système immunitaire, ainsi que dans le domaine de la stimu¬ lation des sécrétions lachrymales.
En effet, les produits selon l'invention manifestent une affinité pour les récepteurs à substance P à des doses comprises entre 0,3 et 1000 nM selon les techniques adaptées de D.G. Payan et coll., J. of immunology, 133(6) , 3260-5 (1984) : Stereospecif c receptors for substance P on cultured human IM-9 lymphoblasts et de Me Pherson et coll., J. Pharmacol. Meth., 14, 213 (1985) : Analysis of radioligand binding expenments.
II a de plus été démontré qu'il s'agit d'un effet antagoniste de la substance P, au moyen de différents produits. Dans la technique décrite par S. Rosell et coll., Substance P, Ed. by US Von Euler and B. Perno , Raven Press, New-York (1977), pages 83 à 88, les produits étudiés manifestent un antagonisme des contractions de l'iléon de cobaye induites par la substance P ou des contractions de l'iléon de cobaye induites par le septide, à des concentrations de 0,2 à 1000 nM.
La substance P est connue pour être impliquée dans un certain nombre de domaines pathologiques :
- Agonists and antagomsts of substance P, A.S. Dutta Drugs of the futur, V2 (8) , 782 (1987) ;
- Substance P and pain : an updating, J.L. Henry, TINS, _3(4), 97 (1980) ;
- Substance P in inflammatory reactions and pam, S. Rosell, Actual. Chim. Ther., 12ème série, 249 (1985) ; - Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz et coll., Science, 241 , 1218 (1988) ;
- Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, _V2 , 1 à 11 (1987) ;
- Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardiocascular Pharmacology, 1_0 (suppl. 12), 5172 (1987).
L'étude de certains dérivés de l'isomdole de formule générale (I) dans la technique de A. Saria et coll., Arch. Pharmacol. , 324, 212-218 (1983) adaptée au cobaye a permis de mettre en évidence un effet inhibiteur de l'augmentation de la perméabilité capillaire entraîné par le septide (agoniste de la substance P) , ce qui témoigne d'une activité anti-mflammatoire :
Produit étudié DE50 mg/kg p.o.
Exemple 1 0,004
Exemple 2 1
Exemple 4 0,004
Exemple 5 0,32
Exemple 7 0,38
Exemple 10 0,05
Exemple 13 0,02
Exemple 14 0,2 - 0,4
Exemple 18 1
Par ailleurs, certains produits selon l'invention ont été étudiés dans le test de douleur au formol chez le cobaye. On détermine ainsi la DE50 du produit. Produit étudié DE50 mg/kg p.o.
Exemple 1 1 Exemple 5 3-30 Exemple 9 3-30
Enfin, les dérivés de l'isoindole selon la présente invention ne présentent pas de toxicité, ils se sont montrés atoxiques chez la souris à la dose de 40 mg/kg par voie sous-cutanée.
La présente invention concerne également l'association synergisante constituée d'au moins un antagoniste des récepteurs NK1 de formule générale (I) et d'au moins un antagoniste des récepteurs NK2.
Les effets de la neurok ine A sont médiés principalement par les récepteurs NK2. La neurokmine A est impliquée dans de nombreuses pathologies telles que la transmission de la douleur, l'arthrite, l'asthme, les phénomènes inflammatoires, les psychoses, les désordres tensionnels, les désordres vésicaux, les cystites ...
Des antagonistes des récepteurs NK2 (antagonistes des effets de la neurokmine A) sont connus et décrits notamment et à titre non limitatif dans les demandes de brevet EP 428 434, EP 474 561, EP 512 901, EP 515 240, FR 2 678 267, WO 92/19254 ou WO 93/14084.
A titre non limitatif, des antagonistes des récepteurs NK2 peuvent être notamment des dérivés de la classe des arylalkylamines, la classe des polypeptides α-substitués ou de la classe des dérivés de la pipéridine ...
A titre d'exemple des antagonistes des récepteurs NK2 de la classe des arylalkylamines peuvent être des produits de structure :
R' R
Y N- iCH2)m—C— (CH2)p—N—T- (CH2)q~Z Ar et parmi ces produits un antagoniste spécifique des récepteurs NK2 est décrit plus particulièrement par X. Emonds-Alt et Coll., Life Science, j>0, PL 100 à PL 106 (1992).
A titre d'exemple des antagonistes des récepteurs NK2 de la classe des polypeptides α-substitués peuvent être des produits de structure :
Figure imgf000019_0001
R4
dans laquelle les radicaux peuvent être des restes d'amino-acides.
Des antagonistes des récepteurs NK2 de la classe des dérivés de pipéridine peuvent être par exemple des produits de structure :
Figure imgf000019_0002
et parmi ces produits plus spécialement le 1- [2- (5-fluoro-1H-ιndol-3- yDéthyl] -4- [ (phénylsulf yl) éthyl] -4-pipéridinol.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention.
Dans les exemples qui suivent, il est entendu que, sauf mention spéciale, les spectres de RMN du proton ont été faits à 250 MHz dans le diméthylsulfoxyde ; les déplacements chimiques sont exprimés en ppm.
Exemple 1
Cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S)]-2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) : A une solution de 5,6 g de (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 tosyloxyméthyl-6 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S, 6R,7aR) dans 50 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute 1,0 g de cyanure de potassium. Après 20 heures d'agitation à 45°C, le mélange réactionnel est refroidi à 20°C, dilué avec 300 cm3 d'eau puis extrait par deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée par 150 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06- 0,20 mm, diamètre 4,4 cm, hauteur 50 cm) en éluant sous une pression de 0,2 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (40/60 en volumes) et en recueuillant des fractions de 120 cm3. Après évaporation à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 11 à 20, on obtient 2,9 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 perhydro-isomdolol- 4- (3aS,4S, 6S, 7aR) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères) . 1,14 et 1,22 (2 d, J = 7 Hz, 3H en totalité : CH3) ; 1,42 et de 1,70 à 1,90 (2 mts, 1H chacun : CH2 7) ; de 1 , 5 à 1 , 70 et de 2,20 à 2, 50 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,20 à 2 , 50 (mt, 4H : H 6 - CH2CN et H 7a ) ; 2,58 et 2,72 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,85 à 3,60 (mt , 4H : NCH2) ; 3,58 - 3,76 - 3,80 et 3,83 (4 s, 6H en totalité : OCH3) ; 3,93 et 4,08 (2 q, J = 7 Hz, 1H en totalité : ArCH) ; 4,28 et 4,89 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,75 à 7,70 (mt , 8H : H Aromatiques) .
Spectre mfra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3560, 3420, 3100+3070, 2960+ 2930, 2880, 2850, 2840, 2245, 1635, 1600+1585+1490, 1455+1440, 1240, 1105, 1060, 1030, 965, 755.
Le (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 tosyloxyméthyl-6 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S,6R, aR) peut être préparé de la façon suivante : A une solution de 23,2 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (méthoxy-2 phenyl)-2 propionyl- (S) ]-2 perhydroιsomdolol-4- (mélange des 2 diastéréoisomères 3aR,4R,6S,7aS,S et 3aS,4S,6R, 7aR,S) et de 14,9 cm3 de triéthylamine dans 300 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 20,1 g de chlorure de p.toluènesulfonyle. Après 48 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est lavé avec 150 cm3 d'eau puis séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 mm, diamètre 8,0 cm, hauteur 45 cm), en éluant sous une pression de 0,8 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 14 à 17 sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04- 0,06 mm, diamètre 7,5 cm, hauteur 60 cm) en éluant sous une pression de 0,8 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 puis 50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 500 cm3. Après évaporation à sec des fractions 22 à 26, on obtient 6,5 g du diastéréoisomère (méthoxy-2 phényl)-4 [ (méthoxy-2 phenyl)-2 propionyl- (S) ] -2 tosyloxyméthyl-6 perhydroιso-ιndolol-4- (3aS,4S,6R,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. H (250 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères) . De 1,10 à 1,30 (mt, 3H : CH3) ; de 1,20 à 1,80 (mt, 3H : CH2 7 et 1H du CH2 5) ; de 2,10 à 2,30 (mt, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,20 à 2,50 (mt, 2H : H 6 et H 7a); 2,43 (s, 3H : ArCH3) ; 2,55 et 2,68 (2 mts, 1H : H 3a) ; de 2,80 à 3,60 (mt, 4H : NCH2) ; 3,60 - 3,75 - 3,79 et 3,87 (4s, 6H en totalité : OCH3) ; de 3,80 à 4,00 (mt, 2H : CH20) ; de 4,00 à 4,15 (mt, 1H : ArCH) ; 4,20 et 4,80 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,60 à 7,65 (m , 8H : H Aromatiques) ; 7,50 et 7,82 (2 mts, 2H chacun : H Aromatiques du tosyle) .
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3560+3510, 3425, 3110+3070, 2930, 2890, 2860, 2840, 1635, 1600+1580+1495, 1460+1430, 1360, 1240, 1190+1180, 1100, 1060, 1035, 965, 815, 760, 670, 580+560.
L'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 perhydroιsoιndolol-4- (mélange des 2 diastéréo- isomères 3aR, 4R, 6S,7aS,S et 3aS, 4S, 6R, 7aR,S) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 2,77 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,6SR, 7aSR) , de 1,80 g d'acide (méthoxy- 2 phenyl) -2-propιonιque- (S) et de 30 g d'hydrate d'hydroxybenzo- triazole dans 80 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 2,1 g de (dιméthylamιno-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est lavé par 40 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 mm, hauteur 40 cm) dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (30/70 en volumes) puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90/10 en volumes) On obtient, après évaporation de l'éluant et séchage sous pression réduite (2,7 kPa) , 3,6 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 perhydroιsoιndolol-4- (mélange des 2 diastéréoisomères 3aR, 4R, 6S, 7aS,S et 3aS, 4S,6R, 7aR,S) , sous la forme d'un solide blanc. PFK = 178°C.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, δ en ppm) : on observe le mélange de deux diastéréoisomères. De 1,20 à 2,10 (mt, 4H : CH2 7 et CH2 5) ; 1,29 et 1,33 (2d, J = 7 Hz, 3H en totalité : CH3) ; de 2,05 à 2,30 (mt, 1H : H 6) ; de 2,40 à 2,60 (mt, 1H : H 7a) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 1H : H 3a) ; de 2,90 à 3,60 (mt, 4H : NCH2) ; 3,35 (d, J = 5,5 HZ, 2H : CH20) ; 3,76 - 3,78 - 3,83 et 3,85 (4s, 6H en totalité : OCH3) ; de 4,05 à 4,25 (mt, 1H : ArCH) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques) . Spectre infra-rouge (bandes caractéristiques en cm-1) : 3480, 3425, 3110+3070, 2930, 2880, 2840, 1625, 1600+1585+1495+1490, 1460, 1410, 1240, 1110, 1080, 1060, 1030, 970, 750.
L'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
Une suspension de 3,1 g de benzyl-2 hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdolol-4-(3aRS,4RS, 6SR, 7aSR) et de 0,5 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur noir de carbone dans 75 cm3 d'éthanol, est hydrogénée sous pression atmosphérique pendant 3 heures à 60°C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 3,0 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) , sous la forme d'une meringue blanche.
RMN (DMSO d6 + AcOD, 250 MHz), δ (ppm) : 1,41 et 1 ,90 (m et d, 2x1H, CH-CH2~CH) , 1,60 et 2,22 (d et t, 2x1H, C-CH2-CH) , 2,10 (m, 1H, CH- CH2OH) , 2,59 (m, 1H, CH2-CH-CH) , 2,95 (m, 1H, CH-CH-C) , 2,95 (m, 2H, N-CH2-CH) , 3,20 et 3,32 (m, 2H, N-CH2-CH) , 3,30 (s, 2H, 0-CH2-CH) , 3,81 (s, 3H, 0CH3) , 7,00-7,64 (m, 4H, aromatique).
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3420, 3075, 2920, 2880, 1595, 1575, 1485, 1460, 1235, 1055, 1030, 755.
Le benzyl-2 hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol- 4- (3aRS,4RS,6SR, 7aSR) peut être préparé de la façon suivante :
A une suspension de bromure de méthoxy-2 phenyl magnésium (préparée à partir de 24,9 cm3 de bromo-2 anisole et de 4,86 g de magnésium) dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute une solution de 8,0 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroιsomdolone-4- (3aRS,6SR,7aSR) dans 60 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à 20°C pu s refroidi à +5°C et traité par 120 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration du mélange, la phase organique est lavée par de la saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06- 0,20 mm, hauteur 40 cm) dans un mélange de dichloro-1,2 éthane et de méthanol (95/5 en volumes) . On obtient, après recristallisation dans l'éther éthylique, 3,2 g de benzyl-2 hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoιndolol-4- (3aRS, RS, 6SR, 7aSR) , sous la forme d'un solide blanc fondant à 110°C.
Spectre RMN du proton (CDC13 + AcOD, 250 MHz, T=333°K) , δ (ppm) : 1,40 et 1,85 (m et d, 2x1H, CH-CH2-CH) , 1,75 et 2,05 (t et d, 2x1H, C-CH2-CH) , 2,28 (m, 1H, CH2-CH-CH2) , 2,82 (m, 1H, CH2-CH-CH) , 3,03 (t, 1H, CH-CH-C) , 3,11 et 3,50 (d, 2x1H, N-CH2-CH) , 3,38 et 3,52 (t, 2x1H, N-CH2~CH) , 3,50 (m, 2H, 0-CH2-CH) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 4,28 et 4,40 (d, 2x1H, N-CH2Ph) , 6,85-7,45 (m, 9H, aromatiques) .
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3560, 3420, 3060, 3025, 3005, 2910, 2850, 2800, 1590, 1575, 1495, 1480, 1230, 1055, 1030, 755, 735, 700.
L'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroιsoindolone-4- (3aRS, 6SR, 7aSR) peut être préparée de la façon suivante :
A une solution de 6,5 g d'acétoxyméthyl-5 cyclohexène-2 one-1 et de 14 g de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine [préparé selon la méthode décrite par Y. TARΛO et Coll. Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985)], dans 60 cm3 de dichlorométhane sec, on ajoute 2 gouttes d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel atteignant le reflux est maintenu à la même température pendant 30 minutes puis laissé à 20°C pendant une heure. Après ajout de 1,0 g de carbonate de potassium, la suspension obtenue est filtrée, le filtrat concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,2 mm, hauteur 42 cm) dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (40/60 en volumes) puis dans l'acétate d'éthyle. On obtient 8,2 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aRS, 6SR, 7aSR) , sous la forme d'une huile jaunâtre. Spectre RMN du proton (CDC13 + AcOD, 250 MHz), δ (ppm) : 1,82 (m, 2H, CH-CH2-CH) , 2,03 (s, 3H, CH3CO) , 2,2 (m, 1H, CH) , 2,27 et 2,42 (t et dd: 2x1H, -COCH2-) , 2,40 et 3,60 (t, 2x21H, N-CH2-CH) , 3,10 (td, 1H, CH) , 3,22 (m, 1H, CH) , 3,60 et 3,75 (m, 2x1H, N-CH2-CH) , 4,00 (m, 2H, 0-CH2~) , 4,10 et 4,23 (d, 2x1H, N-CH2-Ph) , 7,30-7,45 (m, 5H, aromatiques) .
Spectre infra-rouge (CCI4) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3105, 3090, 3065, 3030, 2920, 2795, 1745, 1712, 1605, 1585, 1495, 1455, 1425, 1365, 1240, 1035, 700.
L'acétoxyméthyl-5 cyclohexène-2 one-1 peut être préparé selon la méthode décrite par DIPAKRANJAN MAL et Coll, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 , 309, (1994) .
L'acide (méthoxy-2 phenyl) -2 propionique- (S) peut être préparé, par analogie avec les méthodes décrites par D.A Evans et coll., Tetrahe- dron, 4_4, 5525, (1988), selon le mode opératoire suivant :
A une solution refroidie à +5°C de 4,1 g de méthyl-4 phényl-5
[ (méthoxy-2 phenyl)-2- (S) -propionyl] -3 oxazolidinone-2- (4S,5S) dans
60 cm 3 de tétrahydrofuranne et 30 cm3 d'eau, on ajoute 1,52 g d'hydroxyde de lithium. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à cette tempétature, puis, après retour à température ambiante, on rajoute de l'acétate d'éthyle, on décante, la phase aqueuse est acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, extraite par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le solide obtenu est recristallisé dans l'hexane, essoré et séché. On obtient 0,4 g d'acide (méthoxy-2 phenyl) -2 propionique- (S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 102°C. [α] = +84,6° (c≈1 ;
CHCI3) .
La méthyl-4 phényl-5 [ (méthoxy-2 phenyl) -2- (S) -propionyl] -3 oxazoli- dinone-2- (4S,5S) peut être obtenue de la manière suivante : A une solution refroidie à -50°C de 10 g de méthyl-4 phényl-5 [ (méthoxy-2 phenyl) -acétyl] -3 oxazolιdιnone-2- (4S, 5S) dans 150 cm de tétrahydrofuranne on ajoute 19,1 g d'hexaméthyl-1 , 1 , 1 , 3, 3,3 disilaza- nate de sodium, on agite 45 minutes à cette température, puis on ajoute 7,72 cm d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité 15 heures à température ambiante, puis dilué par de
3 3 l'acétate d'éthyle, lavé par 50 cm d'eau, puis par 50 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu obtenu est cristallisé dans l'oxyde d' isopropyle, essoré et séché. On obtient 4,2 g de méthyl-4 phényl-5 [ (méthoxy-2 phényl)-2-
(S) -propionyl] -3 oxazolιdιnone-2- (4S, 5S) sous la forme d'un solide blanc.
La méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phénylacétyl) -3 oxazolιdmone-2- (4S,5S) peut être obtenue de la manière suivante :
A une suspension de 1,89 d'hydrure de sodium (dispersion à 80 % dans la vaseline) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec on ajoute à température ambiante 9,38 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique. On
3 refroidit cette suspension à -30°C, on ajoute 7,77 cm de chlorure de pivaloyle, puis on ajoute enfin une solution refroidie à -78CC
3 obtenue en additionnant une solution de 35,27 cm de butyllithium 1,6
M dans l'hexane à une solution refroidie à -78°C de 10 g de méthyl-4 phényl-5 oxazolιdιnone-2- (4S, 5S) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec. Le mélange réactionnel est agité 45 minutes à -30°C, puis après retour à température ambiante, on ajoute 200 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis 500 cm d'acétate d'éthyle ; après décantation la phase organique est lavée deux fois
3 3 par 100 cm d'eau, puis deux fois par 100 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-
0,06 mm, diamètre 4,8 cm, hauteur 36 cm) , en éluant sous une pression de 0,6 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 puis 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm . Les fractions 14 à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 13,6 g de méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phénylacétyl) -3 oxazolιdmone-2- (4S,5S) sous la forme d'une huile jaune.
Exemple 2
Cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 { [ (pyrrolιdmyl-1 ) -2 phenyl] acétyl}-2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,6RS,7aSR) :
A une solution de 0,64 g de trifluoroacétate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,6RS,7aSR) et de 0,33 cm3 de triéthylamme dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute une solution de 0,54 g d'acide [ (pyrrolιdιnyl-1 ) -2 phenyl)acétique et de 0,33 cm3 de triéthylamme dans 20 cm3 de dichlorométhane puis 8,6 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole et 0,47 g de (dιméthylammo-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est lavé par de l'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur une colonne d'alumine (granulométrie 50-150 um, diamètre 2 cm, hauteur 47 cm) sous une pression de 0,3 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 puis 50/50 en volumes) puis par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 25 cm3. Après évaporation à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 20 à 73, on obtient 240 mg d'une meringue que l'on triture dans de l 'acétonitrile. Après filtration et séchage du solide obtenu, on obtient 150 mg de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 { [ (pyrrolιdmyl-1 ) -2 phenyl] acétyl}-2 perhydroιsomdolol-4- (3aRS,4RS,6RS,7aSR) , sous la forme d'un solide blanc. PFK = 201 °C.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 1,46 et 1,92 (respectivement dt (J = 14 et 6 Hz) et mt, 1H chacun : CH2 7) ; 1,78 et 2,26 (respectivement d large et t large, J = 13 Hz, 1H chacun : CH 5) ; 1,89 (mt, 4H : CH2 de la pyrrolidme) ; de 2,35 à 2,55 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; 2,62 (mt, 1H : H 7a) ; 2,84 (mt, 1H : H 3a) ; 3,04 (mt, 4H : NCH2 de la pyrrolidme) ; de 2,90 à 3,65 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3,84 (s, 3H : OCH3) ; de 6,85 à 7,60 (mt, 8H : H Aromatiques) .
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3430, 3110+3070+3025, 2950, 2880+2890, 2855, 2840, 2825, 2250, 1625, 1600+1585+1495+1485, 1450, 1250, 1105, 1060, 1090, 1025, 960, 755, 587.
Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS, 6RS,7aSR) peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 142 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 tertιobutyloxycarbonyl-2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS, 6RS, 7aSR) dans 750 cm3 de dioxanne, on ajoute lentement en maintenant le milieu à 20°C, 250 cm3 d'une solution de dioxane chlorhydrique 6N. Le mélange réactionnel est agité 1 heure, concentré à volume réduit (cristallisation), puis dilué avec 300 cm3 d'éther éthylique. La suspension est filtrée, les cristaux lavés par de l'éther éthylique sont essorés, puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa) . Le chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroiso- mdolol-4- (3aRS,4RS, 6RS, 7aSR) obtenu est repris par 400 cm3 de dichlorométhane et après ajout de 160 cm3 de soude 4N, la phase organique est lavée par 300 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 103 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroiso- ιndolol-4- ( (3aRS, 4RS,6RS, 7aSR) , sous la forme d'un solide blanc jaunâtre.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4 , δ en ppm) : 1,51 et 1,91 (respectivement dt et d large, J = 14 et 5, 5 Hz et J = 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,70 et de 2,25 à 2,45 (respectivement d large (J = 12 Hz) et mt, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,20 à 2,45 (mt, 1H : H 6) ; 2,48 (mt, 2H : CH2CN) ; 2,63 (mt, 1H : H 7a) ; de2,85 à 3,40 (mt , 5H : NCH2 et H 3a) ; 3,80 (s, 3H : OCH3) ; de 6,95 à 7,65 (mt, 4H : H Aromatiques) . Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3345, 2980, 2950, 2950, 2785+2760+2470+2410, 2240, 1600, 1575, 1485, 1460, 1435, 1240, 1100, 1060, 1025, 950, 765.
Le trifluoroacétate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydro- ιsomdolol-4- (3aRS,4RS, 6RS, 7aSR) peut être préparé en traitant une solution de 8,5 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 tertiobutyl- oxycarbonyl-2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS, RS, 6RS, 7aSR) dans 170 cm3 de dichlorométhane par 12,6 cm3 d'acide trifluoroacétique, à 20CC pendant 4 heures. Après évaporation de la solution réactionnelle à sec sous pression réduite (2,7 kPa) , on obtient 8,8 g de trifluoro¬ acétate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydro-ιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,6RS,7aSR) , sous la forme d'une huile qui sera utilisée telle quelle pour la suite de la synthèse.
Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 tertιobutyloxycarbonyl-2 perhydroιsomdolol-4- (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 215 g de (méthoxy-2 phenyl) -4 tertiobutyloxycarbo- nyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) dans 800 cm3 de di éthylsulfoxyde, on ajoute avec précautions 40 g de cyanure de potassium. Après 20 heures d'agitation à 50°C, le mélange réactionnel est dilué avec 1 litre d'eau et extrait par deux fois 200 cm3 pu s 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par deux fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu obtenu est recristallisé dans 200 cm3 d'éther éthylique, les cristaux sont lavés avec le même solvant, essorés puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 142 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 tertιobutyloxycarbonyl-2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,6RS,7aSR) , sous la forme d'un solide blanc. PFK = 149°C.
Le (méthoxy-2 phenyl) -4 tertιobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) peut être préparé de la façon suivante : A une suspension refroidie à +5°C de bromure de méthoxy-2 phényl- magnésium (préparée à partir de 6,4 cm3 de bromo-2 anisole et de 1,24 g de magnésium), dans 200 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on coule en 15 minutes une solution de 12,07 g de tertiobutyloxy- carbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroιsoιndolone-4- (3aRS,6SR,7aSR) dans 50 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. Après une heure d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est refroidi à +5°C, traité par 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait par 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 300 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu huileux est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde de dusopropyle, les cristaux sont filtrés, lavés avec de l'oxyde de dusopropyle, essorés puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 11,38 g de (méthoxy-2 phenyl) -4 tertιobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydro-ιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) , sous la forme de cristaux blancs. PFK = 153°C.
Le tertιobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroιsoιndolone-4- (3aRS, 6SR, 7aSR) peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 12,4 g d'hydroxyméthyl-6 tertιobutyloxycarbonyl-2 perhydroιsoιndolone-4- (3aRS,6SR,7aSR) et de 12,9 cm3 de triéthylamme dans 250 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 17,5 g de chlorure de p.toluènesulfonyle. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est lavé par 200 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (diamètre 7 cm, granulométrie 0,06-0,20 mm hauteur 70 cm), en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 250 cm3. Après évaporation à sec sous pression réduite (2,7 kPa) des fractions 16 à 24, on obtient 12,6 g de tertιobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroιsomdolone-4- (3aRS,6SR,7aSR) , sous la forme d'une huile. Spectre de R.M.N. 1 H (200 MHz, CDC13, δ en ppm) : 1,42 (s, 9H : C(CH3)3) ; de 1,70 à 2,50 (mt, 5H: CH2 7 - H 6 et CH2 5) ; 2,45 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,70 à 3,00 et 3,40 (2 mts, respectivement 3H et 1H : NCH2 1 - H 3a et H 7a) ; 3,18 et 4,08 (2 mts, 1H chacun : NCH2 3) ; 3,93 (d, J= 4 Hz, 2H : CH20) ; 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H Aromatiques en ortho du CH3) ; 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H Aromatiques en meta du CH3) .
Spectre infra-rouge (CC14) , bandes caractéristiques (cm-1) : 2980, 2930, 2900, 1720, 1700, 1600+1495, 1480, 1455, 1405, 1395, 1365, 1190+1180, 1165, 1110, 1100+1020, 980, 880, 825, 670+570+555.
L'hydroxyméthyl-6 tertιobutyloxycarbonyl-2 perhydroιsoιndolone-4- (3aRS,6SR,7aSR) peut être préparée par hydrogénation sous pression atmosphérique pendant deux heures d'une suspension portée à 50°C de 513 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroιsoιndolone-4- (3aRS,6SR, 7aSR) et de 103 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur noir dans 5,13 litres d'éthanol et 157 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 %. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient une huile à laquelle on ajoute en agitant 3,45 litres d'eau, 174,1 g de carbonate de sodium, 9,7 litres de dioxane. A la solution obtenue, on ajoute lentement une solution de 386,2 g de di-tert-butyl dicarbonate dans 1,5 litre de dioxane. Après 72 heures d'agitation à température ambiante, la suspension obtenue est filtrée, l'insoluble lavé par deux fois 0,5 litre de dioxane. Les filtrats réunis sont concentrés à volume réduit puis extraits par 3 litres puis 1,5 litre d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à froid par 2,5 litres d'une solution aqueuse d'acide citrique à 3 %, par deux litres d'eau, deux litres de saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. A l'huile rouge obtenue on ajoute 22 litres de méthanol, 6,6 litres d'eau et 660 g de carbonate de sodium. Le mélange est agité à 60°C pendant 2 heures puis 20 heures à 20°C. Après concentration à volume réduit, le mélange est extrait par 3 litres et 1,5 litre d'acétate d'éthyle, les extraits sont lavés par 4 fois un litre de saumure puis séchés sur sulfate de magnésium et concentrés à sec sous pression réduite. On obtient 353 g d'hydroxyméthyl-6 tertιobutyloxycarbonyl-2 perhydroιsoιndolone-4- (3aRS,6SR, 7aSR) , sous la forme d'une huile rouge.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, CDC13, à une température de 333 K, δ en ppm) : 1,47 (s, 9H : C(CH3)3) ; de 1 , 75 à 2,00 (mt, 2H : CH2 7) ; de 2., 10 à 2,30 (mt, 1H : H 6) ; 2,23 et 2,52 (respectivement t et d large, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 2,80 (mt, 1H : H 3a) ; de 2,80 à 3,10 et 3,45 (2 mts, respectivement 2H et 1H : NCH2 1 et H 7a) ;
3,22 et 4,08 (respectivement dd et d large, J = 11 , 5 et 7 Hz et J = 11,5 Hz, 1H chacun : NCH2 3) ; 3,60 (d, J= 6 Hz, 2H : CH20) .
Spectre infra-rouge (CCI4) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3635, 3440, 2980, 2920+2930, 2880, 1720, 1695+1680, 1480, 1455+1445, 1405, 1395+1365, 1240, 1165, 1110, 1060+1050, 875.
L'acide [ (pyrrolιdmyl-1 ) -2 phenyl]acétique peut être préparé selon la méthode suivante :
Un mélange de 10,7 g d'acide (bromo-2 phenyl) -2 acétique, de 20 cm3 de pyrrolidine et de 1,66 g d'acétate de cuivre est chauffé 2 heures, sous agitation, à 90°C ; après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,2-0,063 mm, diamètre 5 cm, hauteur 55 cm) en éluant par 1000 cm3 de dιchloro-1,2 éthane, puis par des mélanges de dichloro- 1,2 éthane et de méthanol (proportions en volumes) : 1000 cm3 (98/2) , 2000 cm3 (97/3) , 1000 cm3 (96/4) et 1000 cm3 (95/5) et en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 21 à 29 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 2 g d'acide [ (pyrrolιdιnyl-1 ) -2 phenyl] -2 acétique sous forme d'une huile orangée.
Exemple 3
Le cyanométhyl-6 [ (dιméthoxy-2, 6 phényDacétyl] -2 (méthoxy-2 phényl)- 4 perhydroιsoιndolol-4 (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) peut être préparé en opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 2, à partir de 0,5 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6RS,7aSR), 50 cm3 de dichlorométhane, 0,05 g d'hydrate d'hydroxy- benzotriazole, 0,34 g d'acide (diméthoxy-2, 6 phenyl)acétique, et 0,37 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification par chromatographié, 0,25 g de cyanométhyl-6 [ (diméthoxy-2,6 phényDacétyl] -2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydro-isoindolol-4 (3aRS,4RS,6RS,7aSR) , sous la forme d'un solide blanc. PFK = 198°C.
L'acide (diméthoxy-2,6 phenyl)acétique peut être préparé selon la méthode de F. E. KING et M. F. GRUNDON., Chem. Soc. Transactions, 3547 - 3552 (1950) .
Exemple 4
Cyanométhyl-6 [ (hydroxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) :
A une solution de 3 g de trifluoroacétate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) , 2,69 g d'acide (benzyloxy-2 phenyl)-2-(S) propionique, 1,49 cm3 de triéthylamine, dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 0,02 g d'hydrate de benzotriazole, et 2,21 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé par deux fois 50 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4,8 cm, hauteur 44 cm), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote, par un mélange d'oxyde de dusopropyle et d'acétate d'éthyle (75/25, puis 60/40 puis 50/50 en volumes et en terminant par de l'acétate d'éthyle), et en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 65 à 73 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 0,8 g du diastéréoisomère : cyanométhyl-6 [ (benzyloxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ]-2 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S, 6S,7aR), sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères) . 1,15 et 1,25 (2 d, J - 6,5 Hz, 3H en totalité : CH3) ; de 1,35 à 1,90 (mt, 3H : CH2 7 et 1H du CH2 5) ; de 2,10 à 2,40 (mt, 2H : l'autre H du CH2 5 et H 6) ; de 2,20 à 2,60 (mt, 3H : CH2CN et H 7a) ; 2,61 et 2,68 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,85 à 3,55 (mt , 4H : NCH2) ; 3,78 et 3,81 (2 s, 3H en totalité : 0CH3) ; 3,85 et 4,12 (2 q, J = 6,5 Hz, 1H en totalité : ArCH) ; 4,30 et 4,83 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; 4,67 - 4,98 et 5,14 (respectivement 2d (J = 11 Hz) et s, 2H en totalité : 0CH2Ar) ; de 6,60 à 7,60 (mt, 13H : H Aromatiques) .
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3410, 3110+3065+3030, 2930, 2880, 2835, 2245, 1630, 1600+1590+1495, 1450+1435, 1240, 1120+1110, 1060+1050, 1025, 960, 755, 700.
Le cyanométhyl-6 [ (hydroxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4- (3aS, 4S, 6S,7aR) peut être préparé par hydrogénation sous pression atmosphérique pendant 2 heures d'une suspension de 0,59 g de cyanométhyl-6 [ (benzyloxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4- (3aS, 4S, 6S,7aR) et de 0,06 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur noir de carbone, dans 30 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est trituré dans de l'oxyde de dusopropyle, la suspension est filtrée, le solide obtenu est séché sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 0,42 g de cyanométhyl-6 [ (hydroxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S)]-2 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) , sous la forme d'un solide blanchâtre. PFK = 128°C (instantané) ; 106°C (décomposition) .
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,18 et 1,26 (2 d, J = 7 Hz, 3H en totalité : CH3) ; de 1,40 à 1,95 (mt, 3H : CH2 7 et 1H du CH2 5) ; de 2,25 à 2,50 (mt, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,35 à 2,70 (mt, 4H : H 6 - CH2CN et H 7a ) ; 2,62 et 2,74 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,75 (mt, 4H : NCH2) ; 3,76 et 3,81 (2 s, 3H en totalité : 0CH3) ; 3,88 et 4,06 (2 q, J - 7 Hz, 1H en totalité : ArCH) ; 4,30 et 4,92 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,75 à 7,70 (mt, 8H : H Aromatiques) ; 9,50 et 9,85 (2 mfs, 1H en totalité : ArOH) .
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3430, 3070+3010, 2970+2930, 2885+2860, 2835, 2780+2730+2635, 2250, 1620+1595, 1490, 1460, 1435, 1255+1235, 1105, 1025, 960, 755.
L'acide (benzyloxy-2 phenyl) -2 propionique- (S) peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 1,07 g de N- [ (benzyloxy-2 phenyl) -2- (S) propionyl] camphor-2, 10-sultame- (1R,2S) dans un mélange de 0,47 cm de solution aqueuse de soude à 30 % et de 10 cm de tétrahydrofurane est agitée à température ambiante pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) , puis dilué par
3 3
20 cm d'eau distillée, la phase aqueuse est extraite par 25 cm de
3 dichlorométhane, puis acidifiée par 3 cm de solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 37 %, et enfin extraite 3 fois par 25 cm de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 0,5 g d'acide (benzyloxy-2 phenyl) -2 propionique- (S) sous la forme d'une huile incolore.
Spectre RMN du proton (CDC13) : 1,5 (d, 3H du CH3-CH) ; 4,18 (q, 1H du CH-CH3) ; 5,1 (2H du 0CH ) ; 6,95 à 7,45 (m, 9H aromatiques) .
Le N- [ (benzyloxy-2 phenyl) -2- (S) propionyl]camphor-2, 10-sultame- (1R,2S) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 4, 1 g de N- [ (benzyloxy-2 phenyl) acétyl] camphor-
2, 10-sultame- (1R,2S) dans 40 cm3 de tétrahydrofurane refroidie à
-78°C on ajoute par fractions 1,62 g de tertiobutylate de potassium, puis on ajoute goutte à goutte à cette suspension une solution de 3 3
2,63 cm d'iodure de méthyle dans 2 cm de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à -78°C pendant 18 heures, puis on ajoute 40 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium.
Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est extrait par 80 cm 3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée deux fois par 25 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4 cm, hauteur 39 cm), en éluant sous une pression de 0,3 bar d'azote par du dichlorométhane et en recueillant des fractions de 25 cm . Les fractions 21 à 53 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est cristallisé dans l'oxyde de dusopropyle. On obtient 1,1 g de N- [ (benzyloxy-2 phenyl) -2- (S) propionyl] camphor-2, 10-sultame- (1R,2S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 131°C.
Le N- [ (benzyloxy-2 phenyl) -acétyl] camphor-2, 10-sultame- (1R,2S) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution refroidie à +10°C de 3,23 g de camphor-2, 10-sultame-
3
(1R,2S) dans 16 cm de dichlorométhane sec, on ajoute goutte à goutte
3 une solution de 0,74 g de soude dans 20 cm d'eau distillée, puis
0,03 cm d'Aliquat 336^. On ajoute ensuite goutte à goutte à +10°C une solution de 3,9 g de chlorure de (méthoxy-2 phenyl) acétyle dans
5 cm de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à
3 +10°C, décanté, la phase aqueuse est extraite par 80 cm de dichloro- méthane, les phases organiques sont réunies, lavées par 80 cm d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous
3 pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est cristallise dans 15 cm d'oxyde de dusopropyle. On obtient 4,1 g de N- [ (benzyloxy-2 phényD¬ acétyl] camphor-2, 10-sultame- (1R,2S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 116°C.
Exemple 5
Cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl)acétyl] -2 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) : A une solution de 3,96 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , dans 60 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 1,82 cm3 de triéthylamme, 2,0 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique, 25 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole et 2,54 g de (dιméthylammo-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé par 50 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 mm, diamètre 3,6 cm, hauteur 30 cm) sous une pression de 0,5 bar d'azote par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 6 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) , le résidu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle puis dans l'éthanol, les cristaux sont filtrés, lavés avec un peu d'éthanol et d'éther éthylique, essorés, puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 1,7 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl)acétyl] -2 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S, 6S,7aR) , sous la forme de cristaux blancs. PFK = 160°C.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères) . 1,58 (mt, 1H : 1H du CH2 7) ; de 1,75 à 2,15 (mt, 3H : l'autre H du CH2 7 et CH2 5) ; 2,32 (mt, 2H : CH2CN) ; 2,55 (mt, 1H : H 6) ; 2,68 et 2,77 (2 mts, 1H en totalité : H 7a) ; 2,81 et 2,87 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 3,35 à 3,75 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3;69 - 3,85 -3,88 et 3,90 (4 s, 6H en totalité : OCH3) ; de 6,80 à 7,35 (mt, 8H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3305,
3070+3030, 2960+2940, 2910+2900+2885+2875, 2850+2840, 2240,
1630+1610, 1600+1495, 1465+1455+1440+1425, 1245+1235, 1110, 1050, 1030, 955, 750.
Le chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroiso- mdolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2, à partir de 28,7 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 tertιobutyloxycarbonyl-2 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , 230 cm3 de dioxane, 70 cm3 de dioxane chlorhydrique 6N. On obtient 24,0 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) , sous la forme d'un solide blanc.
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,53 et 1,93 (respectivement dt et d large, J = 14 et 5, 5 Hz et J = 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,68 et de 2,25 à 2,45 (respectivement d large (J = 12 Hz) et mt, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,25 à 2,70 (mt , 4H : H 6 - CH2CN et H 7a) ; de 2,85 à 3,45 (mt, 5H : NCH2 et H 3a) ; 3,83 (s, 3H : OCH3) ; de 6,95 à 7,65 (mt , 4H : H Aromatiques) .
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3330, 2975, 2950, 2915+2855, 2840, 2770+2745+2460+2380, 2245, 1595, 1570, 1480, 1455+1465, 1435, 1420, 1240, 1100, 1050, 1020, 955, 775+760.
Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 tertιobutyloxycarbonyl-2 perhydroιsomdolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2, à partir de 42 g de (méthoxy-2 phenyl) -4 tertio- butyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroιsomdolol-4- (3aS, 4S, 6R,7aR) , 200 cm3 de diméthylsulfoxyde, et 7,7 g de cyanure de potassium. Après cristallisation dans un mélange d'éther éthylique et d'oxyde de dusopropyle, on obtient 28,7 g de cyanométhyl-6 (méthoxy- 2 phenyl) -4 tertιobutyloxycarbonyl-2 perhydroιsoιndolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) , sous la forme d'un solide blanc. PFK = 170°C.
Le (méthoxy-2 phenyl) -4 tertιobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroιsoιndolol-4- (3aS, 4S, 6R, 7aR) peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 2, à partir de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium (préparé à partir de 30 cm3 de bromo-2 anisole et de 5,8 g de magnésium) , 200 cm3 de tétrahydrofuranne, 55,6 g de tertιobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolone-4- (3aS,6R, 7aR) , et 300 cm3 de tétrahydrofuranne. On obtient après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde de dusopropyle, 42 g de (méthoxy-2 phenyl) -4 tertιobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroιsoιndolol-4- (3aS, 4S, 6R, 7aR) , sous la forme d'un solide blanc. PFK = 174°C. Le tertιobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroιsomdolone-4- (3aS,6R,7aR) peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 2, à partir de 35 g d'hydroxyméthyl-6 tertιobutyloxycarbonyl-2 perhydroιsoιndolone-4- (3aS, 6R, 7aR) , de 350 cm3 de dichlorométhane, 36,4 cm3 de triéthylam e, et 49,5 g de chlorure de paratoluène- sulfonyle. On obtient, après purification chromatographique, 55,6 g de tertιobutyloxycarbonyl-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroιsoιndolone-4- (3aS, 6R,7aR) , sous la forme d'une meringue.
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,42 (s, 9H : C(CH3)3) ; de 1,70 à 2,50 (mt , 5H: CH2 7 - H 6 et CH2 5) ; 2,45 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,70 à 3,00 et 3,40 (2 mts, respectivement 3H et 1H : NCH2 1 - H 3a et H 7a) ; 3,20 et 4,08 (2 mts, 1H chacun : NCH2 3) ; 3,93 (mt, 2H : CH20) ; 7 , 36 (d, J = 7 , 5 Hz, 2H : H Aromatiques en ortho du CH3) ; 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H Aromatiques en meta du CH3) .
L'hydroxyméthyl-6 tertιobutyloxycarbonyl-2 perhydroιsoιndolone-4- (3aS,6R,7aR) peut être préparé en hydrogénant sous pression atmosphérique pendant 2 heures, un mélange de 34 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroιsomdolone-4- (3aS, 6R, 7aR) , 6 g d'hydroxyde de palladium sur noir, 140 cm3 d'éthanol, 12 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 %. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On ajoute à l'huile obtenue 400 cm3 de dioxane, 140 cm3 d'eau, 15,2 g de carbonate de sodium et 27,2 g de di-tert-butyldicarbonate. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est concentré à volume réduit (élimination de la majeure partie du dioxane) , puis on ajoute 200 cm3 de méthanol et 10 g de carbonate de potassium. Le mélange est chauffé à 50°C pendant une heure, concentré presqu'à sec sous pression réduite, dilué avec 100 cm3 d'eau puis extrait par deux fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 29 g d'hydroxyméthyl-6 tertιobutyloxy-carbonyl-2 perhydroiso- mdolone-4- (3aS, 6R,7aR) , sous la forme d'une huile jaunâtre. Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, CDC13, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères) . 1,46 (s larges, 9H : C(CH3)3) ; de 1,65 à 2,00 (mt , 2H : CH2 7) ; de 2., 10 à 2,30 (mt, 1H : H 6) ; 2,35 et 2,52 (respectivement t et d large, J ≈ 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 2,80 (mt, 1H : H 3a) ; de 2, 85 à 3, 10 et 3,45 (2 mts, respectivement 2H et 1H : NCH2 1 et H 7a) ; 3,22 et 4,08 (2 mts, 1H chacun : NCH2 3) ; 3,60 (mt, 2H : CH20) .
L'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroιsomdolone-4- (3aS,6R, 7aR) peut être préparé en opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 1, à partir de 80 g d'acétoxyméthyl-5 cyclohexène-2 one-1-(R), 168 g de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine, 800 cm3 de dichlorométhane sec, et 5 gouttes d'acide trifluoroacétique. On obtient, après purification chro atographique, 83 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroιsoιndolone-4- (3aS, 6R, 7aR) , sous la forme d'une huile utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDCI3 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : de 1,75 à 1,95 (mt, 2H : CH2 7) ; 2,03 (s, 3H : COCH3) ; 2,20 (mt, 1H : H 6) ; 2,28 et 2,52 (respectivement t et d large, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 2,40 (mt, 1H : 1H du NCH2) ; 3,10 (mt, 1H : H 3a) ; 3,22 (mt, 1H : H 7a) ; de 3,50 à 3,80 (mt, 3H : NCH2 et l'autre H du NCH2) ; 3,99 (mt, 211 : CH20) ; 4,10 et 4,23 (2 d, J = 13 Hz, 1H chacun : NCH2Ar) ; 7,30 à 7,45 (mt, 5H : H Aromatiques) .
L'acétoxymétyl-5 cyclohexèπe-2 one-1-(R) peut être préparé de la façon suivante :
A une solution refroidie à +5°C de 62 g d'hydroxyméthyl-5 cyclohexène-2 one-1-(R) , [préparé selon la méthode décrite par KE JI. MORI. et coll, Tetrahedron, Vol 48, N° 24, 8075-8082, (1990)], dans 600 cm3 de dichlorométhane sec, on ajoute 76 cm3 de triéthylamme, puis on coule en 30 minutes 38,4 cm3 de chlorure d'acétyle. Après une heure d'agitation à +5°C et une heure à 20°C, on ajoute lentement au mélange 1 litre d'eau. La phase organique séparée, est lavée avec 1 litre d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 80 g d'acétoxymétyl-5 cyclohexène-2 one-1-(R) , sous la forme d'une huile orangée.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, CDCl3, δ en ppm) : 2,08 (s, 3H
COCH3) ; de 2,10 à 2,30 (mt, 1H : CH ) ; de 2,20 et 2,65 (mt, 4H CH2) ; 4,05 (AB limite, 2H : CH20) ; 6,06 (d mt, J = 12 Hz, 1H -CHCO) ; 6,98 (d mt, J = 12 Hz, 1H : ≈CH) .
Exemple 6
Cyanométhyl-6 [ (hydroxy-2 phenyl)acétyl] -2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroιsoιndolol-4- (3aS, 4S, 6S,7aR) :
En opérant comme décrit dans l'exemple 4, à partir de 1,61 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroiso- mdolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , 50 cm3 de dichlorométhane, 0,70 cm3 de triéthylamme, 1,21 g d'acide (benzyloxy-2 phenyl) acétique, 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et 1,05 g de (dιméthylamιno-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. Après purification chromatographique puis cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,4 g de cyanométhyl-6 [ (benzyloxy-2 phenyl)acétyl] -2 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S, 6S, 7aR) , sous la forme de cristaux blancs.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères) . 1,45 (mt , 1H : 1H du CH2 7) ; 1 , 61 et de 2, 25 à 2, 50 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; 1 ,76 et 1 ,89 (2 d larges, J = 14 Hz, 1H en totalité : l'autre H du CH2 7) ; de 2,30 à 2,55 (mt, 4H : H 6 - H 7a et CH2CN ) ; 2,73 et 2,78 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,70 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3,82 (s, 3H : OCH3) ; 4,89 et 4,91 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; 5,03 et 5,11 (respectivement AB limite (J = 12 Hz) et s, 2H en totalité : OCH2Ar) ; de 6,85 à 7,60 (mt, 13H : H Aromatiques) .
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1 ) : 3420+3315, 3110+3065+3035+3005, 2940+2930+2910, 2880+2855, 2835, 2245, 1625, 1605+1590+1490+1485, 1460, 1440, 1235, 1115+1105, 1050, 1030, 960, 755+750+745, 700+695.
Le cyanométhyl-6 [ (hydroxy-2 phenyl)acétyl] -2 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) est obtenu en opérant comme décrit dans l'exemple 4, à partir de 1,3 g de cyanométhyl-6
[ (benzyloxy-2 phenyl)acétyl] -2 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroiso- mdolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , 130 cm3 d'éthanol, 0,3 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur noir de carbone, et d'hydrogène. On obtient après purification chromatographique, 0,60 g de cyanométhyl-6 [ (hydroxy-2 phenyl)acétyl] -2 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-
4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3) SO d6, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères) . 1,50 et 1,90 (respectivement mt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1 ,65 et de 2,25 à 2,45 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 à 2,60 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 1H : H 7a) ; 2,81 et 2,89 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,70 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3,81 et 3,82 (2s, 3H en totalité : OCH3) ; 4,92 et 4,94 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,70 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques) ; 9,80 (mf, 1H : ArOH) .
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3435+3250, 3070+3010, 2930, 2890+2855, 2785+2735+2635, 2250, 1625+1595, 1490, 1460, 1435, 1255+1235, 1105, 1025, 960, 755.
Exemple 7
Le cyanométhyl-6 [ (dιchloro-3, 4 phenyl)acétyl] -2 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 5, à partir de 0,65 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) , 0,28 cm3 de triéthylamme, 0,41 g d'acide dιchloro-3,4 phénylacétique, 5 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et 0,42 g de (dιméthylamιno-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient après purification chromatographique puis recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,35 g de cyanoτnéthyl-6 [ (dιchloro-3,4 phenyl)acétyl] -2 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme de cristaux blancs. PFK = 170°C.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,48 et 1,89 (respectivement mt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,63 et de 2,30 à 2,45 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 à 2,55 (mt, 3H : H 6 et CH CN) ; 2,55 et 2,63 (2 mts, 1H en totalité : H 7a) ; 2,79 et 2,85 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,70 (mt, 6H : NCH2 - CH2Ar) ; 3,80 et 3,82 (2 s, 3H en totalité : 0CH3) ; 4,88 et 4,92 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,90 à 7,60 (mt, 7H : H Aromatiques) .
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3410, 3070, 2930, 2885+2850, 2835, 2245, 1630, 1600+1580+1560+1485+1470, 1460+1435, 1235, 1130, 1105, 1030, 960, 875+810, 755.
Exemple 8
Le cyanométhyl-6 [ (ιndolyl-3)acétyl] -2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydro- ιsoιndolol-4-(3aS,4S,6S, 7aR) peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 5, à partir de 0,65 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S, 6S,7aR) , 0,35 g d'acide ιndolyl-3 acétique, 0,05 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, 0,28 cm3 de triéthylamme, et 0,42 g de (dιméthylamιno-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient après purification par chromatographié et cristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,32 g de cyano éthyl-6 [ (ιndolyl-3)acétyl] -2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydro-ιsoιndolol-4 (3aS, 4S, 6S, 7aR) , sous la forme de cristaux blancs. PFK = 220°C.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères) . 1,48 et 1,88 (respectivement mt et d large (J = 14 Hz) , 1H chacun : CH2 7) ; 1,63 et de 2,25 à 2,55 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,25 à 2,55 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,70 (mt, 1H : H 7a) ; 2,77 et 2,86 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar); 3,78 et 3,80 (2 s, 3H en totalité : 0CH3) ; 4,90 et 4,93
(2 s larges, 1H : OH) ; de 6,90 à 7,65 (mt , 9H : H Aromatiques) ; 10,84 et 10,88 (2 s larges, 1H en totalité : NH) .
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3535, 3430, 3230, 3105+3080+3055+3025, 2960, 2925+2905, 2880, 2855, 2840, 2250, 1630, 1583+1490, 1460, 1432, 1340, 1285, 1240+1235, 1115+1105, 1025, 955, 750+745.
Exemple 9
[Ammo-2 phényl-2 acétyl- (S) ] -2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) :
Le [tertιobutyloxycarbonylammo-2 phényl-2 acétyl- (S) ] -2 cyano- méthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S, 6S,7aR) est préparé comme décrit dans l'exemple 5 à partir de 3,22 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroiso- indolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) , 1,75 cm3 de diisopropyléthylamine, 2,13 g de N-tertiobutyl-oxycarbonyl-L-phénylglycine, 50 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole,et 2,1 g de (dιméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. Le produit brut est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 mm, diamètre 4 cm, hauteur 30 cm) sous une pression de 0,5 bar d'azote dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions 4 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 4,55 g de [tertiobutyl- oxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl- (S) ] -2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisomdolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) , sous la forme d'une meringue blanchâtre.
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,39 et 1,43 (2 s, 9H en totalité : C(CH3)3) ; de 1,40 à 2,00 (mt, 3H : CH2 7 et 1H du CH2 5) ; 2,25 à 2,50 (mt, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,30 à 2,65 (mt, 4H : H 6 et CH CN et H 7a) ; 2,68 et 2,75 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,80 (mt, 4H : NCH2) ; 3,78 et 3,81 (2 s, 3H en totalité : 0CH3) ; 4,54 et 4,98 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; 5,12 et 5,30 (2 d, J = 10,5 Hz, 1H en totalité : ArCH) ; de 6,70 à 7,70 (mt, 9H : H Aromatiques) .
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3430,
3110+3070+3035, 2980, 2935, 2890+2860, 2840, 2250, 1715, 1645,
1600+1590+1500+1490, 1460+1440, 1395+1370, 1240, 1170, 1105, 1055, 1030, 955, 760, 700.
A une solution de 4,5 g de [tertιobutyloxycarbonylamιno-2 phényl-2 acétyl- (S) ] -2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-
4- (3aS,4S,6S,7aR) dans 50 cm3 de dioxane, on ajoute 25 cm3 de dioxane chlorhydrique 6N. Après une heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré a sec sous pression réduite
(2,7 kPa) . Le résidu, repris par 50 cm3 d'acétate d'éthyle est additionné de 20 cm3 de soude IN. Après agitation, la phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu obtenu est recristallisé dans 5 cm3 d'acétonitrile, les cristaux lavés avec de l'éther éthylique, essorés puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 2,3 g du composé [amino-2 phényl-2 acétyl- (S) ] -2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroiso dolol-
4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) , sous la forme de cristaux blancs. PFK = 192°C.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères) . De 1,38 à 1,95 (mt, 3H: CH2 7et 1H du CH2 5) ; 2,02 (mf, 2H : NH2) ; de 2,25 à 2,45 (mt, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,25 à 2,55 (mt , 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,40 à 2,60 (mt , 1H : H 7a) ; 2,68 et 2,71 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,85 (mt, 4H : NCH2) ; 3,76 et 3,80 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; 4,36 et 4,49 (2 s, 1H en totalité : ArCH) ; 4,57 et 4,97 (2 d, J = 1,5 Hz, 1H en totalité : OH) ; de 6,70 à 7,65 (mt, 9H : H Aromatiques) .
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3410, 3380+3300, 3075+3055+3025+3005, 2965+2950+2935, 2910+2885+2860, 2835, 2245, 1640, 1600+1580+1485, 1545, 1460+1445, 1245, 1105, 1030, 970, 755, 700.
Exemple 10
{ [Amino-2 (méthoxy-2 phenyl) -2]acétyl}-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S, 6S, 7aR, diasteréoisomère forme B) :
A une suspension de 1,51 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy- 2 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR) et de 0,82 cm3 de diisopropylamine dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 1,32 g d'acide [tertιobutyloxycarbonylamιno-2- (RS) - (méthoxy-2 phenyl) -2] acétique, 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et 0,9 g de (dιméthylammo-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est lavé par deux fo s
**)
50 cmJ d'eau, séché sur sulfate de magnésium, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,063-0,20 mm, diamètre 3,2 cm, hauteur 38 cm) , en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote, par un mélange d'oxyde de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50, puis 30/70 en volumes) , et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 9 à 31 sont évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Une aliquote (0,80 g) du résidu obtenu est ensuite chromatographiée (appareillage CLHP) sur une une colonne de gel de silice (granulométrie 6 μM, diamètre 4 cm, hauteur 10 cm), en éluant sous une pression de 40 bars, (débit de 50 ml par minute) par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm3. Après concentration à sec des fractions 13 à 17 sous pression réduite (2,7 kPa) , on obtient 0,19 g de { [tertιobutyloxycarbonylammo-2 (méthoxy-2 phenyl) -2]acétyl}-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR, diasteréoisomère forme B) , sous la forme d'un solide blanc, utilisé tel quel à l'étape suivante.
L'{[amιno-2 (méthoxy-2 phenyl) -2]acétyl}-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4- (3aS, 4S, 6S, 7aR, diasteréoisomère forme B) est préparé comme décrit à l'exemple 9, à partir 0,190 g de [ [tertiobutyloxycarbonylamino-2 (méthoxy-2 phenyl) -2]acétyl}-2 cyano- méthyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, S, 6S,7aR, diasteréoisomère forme B) , et de 3,0 cm3 de dioxane chlorhydrique 2N. On obtient, après traitement par 2,0 cm3 de soude 1N, 0,08 g du composé { [amino-2 (méthoxy-2 phenyl) -2]acétyl}-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S, 6S, 7aR, diasteréo¬ isomère forme B) , sous la forme d'un solide blanc.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères) . De 1,35 à 1,90 (mt, 3H :CH2 7 et 1H du CH2 5) ; de 2,20 à 2,55 (mt, 4H : H 6 - l'autre H du CH2 5 et CH2CN) ; de 2,45 à 2,75 (mt, 2H : H 7a et H 3a) ; de 2,85 à 3,65 (mt , 4H : NCH2) ; 3,58 - 3,76 - 3,81 et 3,84 (4 s, 6H en totalité : OCH3) ; 4,35 et 4,95 (2 d, J = 1,5 Hz, 1H en totalité : OH) ; 4,67 et 4,80 (2 s, 1H en totalité : ArCH) ; de 6,65 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1 ) : 3420+3390+3320, 3110+3075, 2970+ 2940, 2890+2860, 2840, 2245, 1640, 1600+1585+1490, 1560, 1455+1445, 1240, 1105, 1050, 1030, 960, 755.
L'acide [tertiobutyloxycabonylamino-2- (RS) - (méthoxy-2 phenyl) -2] acétique est préparé à partir de 1 'orthométhoxy benzaldéhyde selon la procédure décrite par E.N. CHAUVEL et coll., J. Med. Chem. (1994), 37, 1339-1346.
Exemple 11
Cyanométhyl-6 phényl-4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol- 4- (3aRS,4RS,6RS,7aSR) :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 14 ci-après, à partir de 0,63 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 phényl-4 perhydro- isoindolol-4-(3aRS,4RS,6RS,7aSR) et de 0,39 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique, on obtient 0,56 g de cyanométhyl-6 phényl-4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS, 4RS, 6RS, 7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 403 K, d en ppm) : 1,60 et 1,97 (respectivement mt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,72 et 1,87 (respectivement mt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 5) ; de 2,40 à 2,60 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 1H : H 7a) ; de 3, 10 à 3,30 (mt, 1H : H 3a) ; de 3,15 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; vers 3,80 (s large, 3H : OCH3) ; 4,48 (s, 111 : OH) ; de 6,85 à 7,55 (mt, 9H : H Aromatiques) .
Spectre infra-rouge (bandes caractéristiques en cm-1) : 3580, 3400, 2980+2950, 2890, 2855, 2840, 2250, 1635, 1605+1580+1495, 1450, 1250, 1115, 1050 , 1035 , 970.
Le chlorhydrate de cyanométhyl-6 phényl-4 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,6RS, 7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13 ci-après, à partir de 1,05 g de cyanométhyl-6 phényl-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS, 4RS,6RS, 7aSR) et de 5 cm3 d'une solution 7N d'acide chlorhydrique dans le dioxane, on obtient 0,63 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 phényl-4 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,6RS, 7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Le cyanométhyl-6 phényl-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol- 4- (3aRS, 4RS, 6RS,7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13 ci-après, à partir de 1,1 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 phényl-4 tert- butyloxycarbonyl-2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,6RS,7aSR) et de 0,214 g de cyanure de potassium, on obtient 1,05 g de cyanométhyl-6 phényl-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroιsomdolol-4- (3aRS,4RS, 6RS,7aSR) sous la forme d'une huile jaune. Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 phényl-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 1,7 g de bromure de phënylmagnésium dans 9 cm-1 d'éther éthylique, on ajoute, à température ambiante, 2 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroiso- indolone-4- (3aRS,6SR,7aSR) dans 20 cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité 4 heures au reflux, puis traité par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, extrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 20 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 16 à 40 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 1,08 g de p-toluène- sulfonyloxyméthyl-6 phényl-4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroiso- indolol-4- (3aRS,4RS,6SR, 7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Exemple 12
Cyanométhyl-6 (fluoro-2 phenyl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoιndolol-4- (3aRS, 4RS,6RS,7aSR) :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13 ci-après, à partir de 1,67 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4
[ (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6RS, 7aSR) et de 0,29 g de cyanure de potassium, on obtient, après purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre
2,8 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), 0,86 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6RS,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères) . 1,52 et 1,90 (2 mts, 1H chacun : CH2 7) ; 1,82 et 2,02 (2 mts, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 à 2,60 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 2H : H 7a et H 3a) ; de 3,00 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3,68 et 3,78 (2 s, 3H en totalité : OCH3) ; de 6,80 à 7,70 (mt , 8H : H Aromatiques) .
Spectre Infra-rouge (bandes caractéristiques en cm-1) : 3340,
3080+3020, 2955+2930, 2880, 2865, 2835, 2240, 1620, 1590+1580+1500+1480, 1465-11450+1435+1425, 1250, 1210, 1110, 1055, 1025, 965, 760.
Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroιsomdolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13 ci-après, à partir de 1,67 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) , de 1,23 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et de 0,9 cm3 de triéthylamme, on obtient, après purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,2 cm, hauteur 30 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes) , 1,67 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 (méthoxy-2 phényl¬ acétyl) -2 perhydroιsomdolol-4- (3aRS, 4RS,6SR, 7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
L'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS, 6SR, 7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 1,48 g de chlorhydrate d' hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 ρerhydroιsoιndolol-4- (3aRS, 4RS,6SR, 7aSR) et de 0,98 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique dans 20 cm3 de dichlorométhane, refroidie à 0°C, on ajoute 0,066 g d'hydroxy-1 -benzotriazole et 1,15 g de chlorhydrate de (dιméthylamιno-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On agite 18 heures à température ambiante puis on lave la phase organique par 20 cm3 d'eau, puis par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice
(granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 27 à 50 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 1,33 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroιso dolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Exemple 13
Cyanométhyl-6 (fluoro-2 phenyl)-4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S)]-2 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) :
A une solution de 1,55 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 perhydroisoindolol- 4- (3aS, S, 6S,7aR) dans 15 cm3 de di éthylsulfoxyde on ajoute à température ambiante 0,35 g de cyanure de potassium. Le mélange réactionnel est agité 18 heures à 50°C, puis dilué par 100 cm3 de dichlorométhane, la phase organique est lavée par 2 fois 50 cmJ d'eau, puis par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient, après cristallisation dans l'oxyde de dusopropyle, 1,74 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S, 6S,7aR) sous la forme de cristaux blancs fondant à 182°C.
Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl)-4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S,6R,7aR) peut être obtenu de la façon suivante : A une solution de 1,17 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S, 6R,7aR) dans 30 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à température ambiante, 4,2 g de chlorure de p-toluènesulfonyle, puis 3,1 cm3 de triéthylamme. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 18 heures, puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'eau, puis par 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,8 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 22 à 35 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 0,95 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S, 6R,7aR) sous la forme d'une meringue blanche.
L'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [ (méthoxy-2 phényl)-2 propionyl- (S) ]-2 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S,6R,7aR) peut être obtenu de la façon suivante :
A une solution de 3,72 g d'acide (méthoxy-2 phenyl) -2 propionique- (S) dans 50 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à 0°C, 3,35 g de carbonyl- dumidazole, puis on agite à cette température pendant 1 heure 30 minutes. On ajoute ensuite à 0°C une solution d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,6SR, 7aSR) dans le dichlorométhane obtenue par lavage d'une solution de 4,57 g de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 perhydroiso- mdolol-4- (3aRS,4RS, 6SR,7aSR) dans 50 cm3 de dichlorométhane par 34,4 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N. Le mélange réactionnel est agité 18 heures à température ambiante, puis lavé par 50 cm3 d'eau, puis par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4,5 cm, hauteur 29 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 81 à 99 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 0,95 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S,6R,7aR) sous la forme d'une meringue blanche.
Le chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 perhydroiso- ιndolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être obtenu de la façon suivante :
A une solution de 3,35 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 tert- butyloxycarbonyl-2 perhydroιsomdolol-4- (3aRS, 4RS, 6SR, 7aSR) dans 35 cm3 de dioxane on ajoute à température ambiante 17 cm3 d'une solution 7N de chlorure d'hydrogène dans le dioxane Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2 heures, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Après trituration dans l'oxyde de dusopropyle, on obtient 2,77 g de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 perhydroιsomdolol-4-(3aRS,4RS, 6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
L'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl)-4 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 16,5 cm3 de fluoro-2 bromobenzène dans 200 cm3 de tétrahydrofurane refroidie à -78°C, on ajoute goutte à goutte 94,4 cm3 d'une solution de butyllithium 1,6 M dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à -78°C, puis on ajoute une solution de 8,1 g d'hydroxyméthyl-6 tert-butyloxycarbonyl-2 perhydro- ιsomdolone-4- (3aRS,6SR, 7aSR) dans 20 cm3 de tétrahydrofurane. On agite ensuite le mélange réactionnel 48 heures à température ambiante, puis on le traite par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, on extrait par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 6 cm, hauteur 35 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 21 à 45 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 6,35 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 tert-butyloxy- carbonyl-2 perhydroisoιndolol-4- (3aRS,4RS, 6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Exemple 14
Cyanométhyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 (hydroxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoιndolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir de 1,67 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS, 6RS, 7aSR) et de 0,104 g de cyanure de potassium, on obtient 0,35 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue rose.
A une solution de 0,168 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 10 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 0,032 g d'hydroxyde de palladium sur charbon à 10 %, puis le mélange réactionnel est hydrogéné sous agitation au reflux. Après 4 heures de réaction, le mélange réactionnel est filtré, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient, après trituration dans l'oxyde de diisopropyle, 0,08 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phéπyl)-4 (hydroxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroιsoindolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 403 K, δ en ppm) : 1,60 et 1,98 (respectivement mt et d large (J = 14
Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,89 et 2,05 (respectivement d large (J =
14 Hz) et mt, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,40 à 2,60 (mt, 3H : H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,90 (mt, 2H : H 7a et H 3a) ; de 3,10 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 4,80 (mf étalé : OH) ; de 6,75 à 7,70 (mt, 8H : H Aromatiques) .
Spectre infra-rouge (bandes caractéristiques en cm-1) : 3430, 3080+3040, 2925, 2890, 2855, 2790+2745+2640, 2250, 1625, 1600+1490+1485, 1460, 1255, 1210, 1100, 1040, 970, 760.
Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroιsomdolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir de 0,72 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,6SP, 7aSR) , de 0,55 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et de 0,4 cm3 de triéthylamme, on obtient, après purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,4 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), 0,51 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
L'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl) -2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,8 g d'acide benzyloxy-2 phénylacétique dans 10 cm3 de dichlorométhane, refroidie à 0°C, on ajoute 0,54 g de carbonyldumidazole On agite 2 heures à cette température, puis on ajoute 0,8 g de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et 1,04 cm3 de diisopropyl¬ éthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante 18 heures, puis on lave la phase organique par 10 cm3 d'eau, puis par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,2 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 18 à 50 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 0,72 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 (benzyloxy-2 phénylacétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Exemple 15
Cyanométhyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 [ (pyrrolidinyl-1 ) -2 phénylacétyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir de 0,07 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluσro-2 phenyl) -4 [ (pyrroli- dinyl-1 ) -2 phénylacétyl]-2 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6RR,7aSR) et de 0,015 g de cyanure de potassium, on obtient, 0,024 g de cyanométhyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 [ (pyrrolidinyl-1 ) -2 phénylacétyl] -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 413 K, δ en ppm) : 1,58
(dt, J = 14 et 6 Hz, 1H : 1H du CH2 7) ; de 1,80 à 2,00 (mt, 6H : l'autre H du CH2 7 - 1H du CH2 5 et CH de la pyrrolidine) ; 2,03 (t large, J - 13 Hz, 1H : l'autre H du CH2 5) ; de 2,45 à 2,55 (mt, 3H :
H 6 et CH2CN) ; de 2,50 à 2,70 (mt, 2H : H 7a et H 3a) ; 3,04 (mt, 4H : NCH2 de la pyrrolidine) ; de 3,00 à 3,70 (mt, 6H : NCH2 et
CH2Ar) ; de 6,75 à 7,70 (mt, 8H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (bandes caractéristiques en cm-1) : 3430, 3070+3030, 2970+2930, 2880, 2860, 2825, 2250, 1625, 1605+1585+1495+1485, 1455, 1210, 1100, 1010 , 970 , 765. Le p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl)-4 [ (pyrrolidinyl- 1)-2 phénylacétyl] -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir de 0,2 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [ (pyrrolidinyl-1 ) -2 phénylacétyl]-2 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) , de 0,168 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et de 0,124 cm3 de triéthylamine, on obtient 0,07 g de p-toluènesulfonyloxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 [ (pyrrolidinyl-1 )-2 phénylacétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
L'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 [ (pyrrolidinyl-1 ) -2 phénylacétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la manière suivante :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 14, à partir de 0,73 g de chlorhydrate d'hydroxyιπéthyl-6 (fluoro-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 0,68 g d'acide (pyrrolidinyl-1 ) -2 phénylacétique, on obtient 0,2 g d'hydroxyméthyl-6 (fluoro-2 phényl)-4 [ (pyrrolidinyl-1 ) -2 phénylacétyl] -2 perhydro- isoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche.
Exemple 16
Azidométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S)]-2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6R,7aR) :
A une solution portée à 50°C de 9,0 g de (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl)-2 propionyl- (S) ] -2 tosyloxyméthyl-6 perhydroiso- indolol-4- (3aS,4S,6R,7aR) dans 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,68 g d'azoture de sodium. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est dilué avec 350 cm3 d'eau, extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 7,0 g d'azidométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ]-2 perhydroisoindolol- 4- (3aS,4S,6R,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. • H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,16 et 1,22 (2 d, J - 7 Hz, 3H : CH3) ; 1,38 (mt, 1H : 1H du CH2 7) ;1 ,44 et 1,60 (2 d larges, J ≈ 13 Hz, 1H en totalité : 1H du CH2 5) ; 1,75 et 1,83 (2 d larges, J = 14 Hz, 1H en totalité : l'autre H du CH2 7) ; de 2,20 à 2,35 (mt, 2H : l'autre H du CH2 5 et H 6) ; 2,37 et 2,49 (2 mts, 1H : H 7a) ; 2,61 et 2,75 (2 mts, 1H : H 3a) ; de 2,90 à 3,70 (mt, 4H : NCH2) ; 3,21 (mt, 2H : CH2N) ; 3,59 - 3,76 - 3,80 et 3,85 (4s, 6H en totalité : OCH3) ; 3,96 et 4,11 (2 q, J = 7 Hz, 1H en totalité : ArCH) ; 4,19 et 4,80 (2 s larges, 1H en totalité : OH) ; de 6,65 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques).
Exemple 17
Azidométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) :
A une solution de 2,03 g de (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl) acétyl]-2 tosylméthyl-6 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 10 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 0,35 g d'azoture de sodium. Après 8 heures de chauffage à 50°C et 48 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est dilué avec 150 cm3 d'eau, extrait 2 fois par 40 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 1,6 g d'azidométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl)acétyl] -2 perhydroisoindolol- 4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, δ en ppm) : la coalescence n'est pas totale, on observera encore quelques dédoublements dus au mélange de rotamères. 1,48 et 1,90 (respectivement dt et d large, J = 14 et 6 Hz et J = 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,70 et 2,22 (respectivement mt et t large (J ≈ 13 Hz), 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 à 2,50 (mt, 1H : H 6) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 1H : H 7a) ; 2,86 (mt, 1H : H 3a) ; de 3,00 à 3,80 (rat, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3,26 (d, J = 6 Hz, 2H : CH2N) ; 3,70 et 3,81 (2 s larges, 3H en totalité : 0CH3) ; 3,85 (s, 3H : OCH3) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3400, 3070, 2925, 2880, 2835, 2095, 1625, 1600+1580+1495+1480, 1460, 1435, 1285, 1245+1235, 1105, 1050, 1030, 960, 755.
Le (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl)acétyl] -2 tosylméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 3,4 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoκy-2 phenyl)acétyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 2,24 cm3 de triéthylamine dans 150 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 3,05 g de chlorure de p.toluènesulfonyle. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange est lavé avec 100 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 4,1 g de (méthoxy-2 phényl)-4 [ (méthoxy-2 phényDacétyl] -2 tosylméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6SR,7aSR), sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, δ en ppm) : 1,45 et 1,80 (respectivement dt et d large, J = 14 et 5,5 Hz et J - 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,60 et 2,12 (respectivement d large et t, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 2,41 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,35 à 2,70
(mt, 2H : H 6 et H 7a) ; 2,82 (mt, 1H : H 3a) ; de 3,00 à 3,65 (mt,
6H : NCH2 et CH2Ar) ;3,75 (s large, 3H : 0CH3) ; 3,81 (s, 3H :
OCH3) ; 4,00 (mt, 2H : CH20) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H
Aromatiques) ; 7,45 et 7,78 (2 d, J =7,5 Hz, 2H chacun : H Aromatiques du tosyle) . L'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (méthoxy-2 phényDacétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être obtenu de la manière suivante :
A une solution de 3 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 1,8 g d'acide (méthoxy-2 phenyl) acétique dans 60 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 2,3 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est lavé par 30 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 mm, hauteur cm) dans de l'acétate d'éthyle puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95/5 en volumes) . On obtient, après séchage sous pression réduite, un solide blanc qui, après recristallisation dans un mélange d'éther éthylique et d'acétonitrile, donne 2,1 g d'hydroxyméthyl-6 [ (méthoxy-2) phenyl] -4 [ (méthoxy-2 phenyl)acétyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) , sous la forme de cristaux blancs. PF = 162°C.
RMN (DMSO d6 + AcOD, 250 MHz, T=403°K) , δ (ppm) : 1,42 et 1,85 (m et d, 2x1H, CH-CH2"CH) , 1,69 et 2,04 (d et t, 2x1H, C-CH2-CH) , 2,17 (m, 1H, CH-CH2OH) , 2,57 (m, 1H, CH2-CH-CH) , 2,85 (t, 1H, CH-CH-C) , 3,17 et 3,40 (m et d, 2x1H, -N-CH2-CH) , 3,35 (d, 2H, 0-CH2-CH) , 3,47 (s, 2H, C0-CH2-Ph) , 3,49 (m, 2H, N-CH2-CH) , 3,75 (s, 3H, OCH3) , 3,82 (s, 3H, OCH3) , 6,80-7,55 (8H, aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3430, 3075, 3000-2875, 2835, 1620, 1605, 1495, 1485, 1460, 1435, 1245, 1055, 1030, 750.
Exemple 18
Cyanoaminométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phényDacétyl]-2 perhydroisoindolol- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) : A une solution de 1,0 g d'aminométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4
(méthoxy-2 phenyl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 10,0 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 0,25 g de bromure de cyanogène. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange est concentré à sec à 40°C, sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice
(granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 2,0 cm, hauteur 47 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (30/70 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Après concentration à sec des fractions 31 à 42, on obtient 0,20 g de cyanoaminométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl)acétyl] -2 perhydroisoindolol-4-
(3aRS,4RS,6SR,7aSR) , sous la forme d'un solide blanc.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, δ en ppm) : 1,45 et 1,92 (respectivement dt et d large, J = 14 et 6 Hz et J = 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,73 et 2,12 (respectivement d large et t large, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; 2,33 (mt, 1H : H 6) ; 2,62 (mt, 1H : H 7a) ; 2,86 (mt, 3H : H 3a et CH2N) ; de 3,10 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3,75 (mf, 3H : OCH3) ; 3,85 (s, 3H : OCH3) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3410, 3200, 3070, 2925, 2880, 2840, 2215, 1620, 1600+1490+1 80, 1460, 1435, 1285, 1245+1235, 1105, 1050, 1030, 960, 755.
L'aminométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la façon suivante :
Un mélange de 6,05 g d'azidométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (méthoxy-2 phenyl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) , 0,6 g de palladium sur charbon à 10 % et 300 cm3 d'éthanol est chauffé à 60°C. Après bullage d'hydrogène pendant 3 heures, le mélange réactionnel est laissé 20 heures à 20°C puis purgé à l'aide d'un courant d'azote, filtré et concentré sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 5,7 g d'aminométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (méthoxy-2 phényDacétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, δ en ppm) : 1,47 et 1,95 (respectivement dt et d large, J = 14 et 6 Hz et J - 14 Hz, 1H chacun : CH2 7) ; 1,81 et 2,15 (respectivement d large et t, J = 13 Hz, 1H chacun : CH2 5) ; de 2,35 à 2,55 (mt, 1H : H 6) ; de 2,55 à 2,75 (mt, 1H : H 7a) ; 2,75 (mt, 2H : CH2N) ; 2,90 (mt, 1H : H 3a) ; de 3,10 à 3,80 (mt, 6H : NCH2 et CH2Ar) ; 3,75 (s large, 3H : OCH3) ; 3,85 (s, 3H : OCH3) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3400,
3100+3070, 2940+2925, 2880, 2840, 2245, 1635,
1600+1585+1590+1495+1490, 1460+1435, 1245, 1110, 1055, 1030, 965, 755.
Exemple 19
Fluorométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 perhydroisoindolol-4- (diasteréoisomère forme A, 3aS,4S, 6R,7aR) :
A une solution de 0,5 g de (méthoxy-2 phenyl) -4 (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ]-2 tosyloxyméthyl-6 perhydroisoindolol-4- (3aS, S, 6R,7aR) dans 15 cm3 de diéthylène glycol et 3 cm3 de méthanol, on ajoute 0,24 g de fluorure de potassium. Après agitation pendant 20 heures à 60°C, puis 24 heures à 85°C, on ajoute au mélange réactionnel refroidi à 20°C, 50 cm3 d'eau et 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est prélevée, et la phase aqueuse réextraite avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont ensuite lavés par 20 cm3 de saumure, séchés sur sulfate de magnésium puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 1,5 cm, hauteur 35 cm), sous une pression de 0,1 bar d'azote en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 15 à 22 sont concentrées à sec puis le résidu est concrète dans de l'oxyde de dusopropyle. On obtient après filtration et séchage sous pression réduite (2,7 kPa) , 50 mg de fluorométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 (méthoxy-2 phenyl)-2 propionyl- (S) ]-2 perhydroisoindolol-4- (diastéréoisomère forme A, 3aS,4S,6R,7aR) , sous la forme d'un solide blanc.
Spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3) SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, δ en ppm) : 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3) ; 1,50 et 1,82 (respectivement mt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ; 1,65 et 2,21 (respectivement mt et t (J - 13 Hz), 1H chacun : CH2 5) ; de 2,30 à 2,60 (mt, 2H : H 6 et H 7a ); 2,80 (mt, 1H : H 3a) ; de 3,00 à 3,90 (mt, 4H : NCH2) ; de 3,60 à 3,90 et 3,82 (respectivement mf et s, 6H en totalité : OCH3) ; 4,10 (mt, 1H : ArCH) ; 4,30 (dd, J = 47,5 et 6 Hz, 2H : CH2F) ; de 6,80 à 7,30 (mt, 8H : H Aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3560+3430, 3110+3070, 2970+2935, 2885, 2835, 1625, 1600+1585+1 90, 1460+1435, 1250, 1105, 1060, 1030, 1020 + 1000, 960, 795, 755.
Exemple 20
Bromométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phényDacétyl] -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) :
Une solution de 1,16 g de (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (méthoxy-2 phenyl)acétyl]-2 tosylméthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS, 6SR,7aSR) et de 0,345 g de bromure de lithium anhydre dans 60 cm3 d'acétone est portée au reflux pendant 18 heures puis concentrée à volume réduit (10 cm3). Après ajout de 20 cm3 d'eau, le mélange est extrait par 40 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 20 cm3 d'eau puis séché sur sulfate de magnésium. Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) , le résidu, lavé par 20 cm3 d'éther éthylique, est essoré, séché sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 0,66 g de bromométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,6SR,7aSR) , sous la forme d'un solide blanc. PFK = 191°C.
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : (à température ambiante, on observe le mélange de rotamères). 1,48 et
1,96 (respectivement mt et d large (J = 14 Hz), 1H chacun : CH2 7) ;
1 ,63 et de 2,25 à 2,45 (2 mts, 1H chacun : CH 5) ; de 2,25 à 2,45
(mt, 1H : H 6) ; 2,55 et 2,63 (2 mts, 1H en totalité : H 7a) ; 2,80 et 2,85 (2 mts, 1H en totalité : H 3a) ; de 2,90 à 3,70 (mt, 8H : NCH2 - CH2Ar et CH2Br) ; 3,70 -3,78 -3,80 et 3,82 (4 s, 6H en totalité : 0CH3) ; 4,88 (mt, 1H : OH) ; de 6,85 à 7,65 (mt, 8H : H
Aromatiques) .
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3420,
3340, 3070+3050+3030+3010, 2990, 2970+2940+2920, 2900+2880, 2860, 2840, 1630, 1600+1500+1485, 1460+1440, 1410, 1275+1230, 1250, 1110, 1050, 1030, 950, 755.
Exemple 21
Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [phényl-2 propionyl- (S) ]-2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 1,43 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) dans 20 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 0,87 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,75 g d'acide phényl-2 propionique-(S) , 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et 1,05 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le milieu réactionnel est lavé deux fois par 30 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silicagel (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, hauteur 32 cm, diamètre 2,8 cm), en éluant sous une pression de 0,6 bar d'azote, par un mélange de cyclohexane et d'éthyle (50/50 en volumes) , et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 19 à 35 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 1,20 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 [phényl-2 propionyl-(S) ] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de R.M.N 1H dans DMSO + AcOD, T=393K, δ en ppm (250 MHz): 1,33 (3H, d, J-6Hz, CH3) , 1,51 et 1,90 (1H chacun, m, CH2) , 1,70 et 2,27 (1H chacun, m, CH2) , 2,40 (3H, m, CH2CN et CH) , 2,53 (1H, m, CH) , 2,78 (1H, t, J-6Hz, CH) , entre 3,0 et 3,6 (4H, m, 2 fois NCH2) , 3,77 (1H, m, CH) , 3,82 (3H, s, OCH3) , entre 6,7 et 7,7 (9H, m, H arom.) .
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3420, 3065 + 3030, 2975, 2935, 2250, 1635, 1605 + 1585 + 1490, 1240, 1030, 760, 705.
Exemple 22
Le cyanométhyl-6 [ (fluoro-2 phenyl) acétyl]-2 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,32 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydro- isoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,155 g d'acide (fluoro-4 phenyl)acétique, 0,21 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,210 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification chromatographique (silicagel 0,06 0,200 mm, élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50/50 puis acétate d'éthyle pur), 0,24 g de cyanométhyl-6 [ (fluoro-2 phenyl) acétyl]-2 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN 1H dans DMSO + CD3C02D, T=300K, δ en ppm (400 MHz) : mélange 50/50 des deux rotamères : 1,50 et 1,90 (1H chacun, respectivement m et d, J=16Hz, CH2) , 1,63 et 2,38 (1H chacun, respectivement : t, J=10Hz et m, CH2) , entre 2,35 et 2,70 (4H, m, 2 CH et CH2CN) , 2,80/2,89 (1H, t, J-6Hz, CH) , entre 2,95 et 3,70 (6H, m, 2 CH2N et C0CH2Ph) , 3,83 (3H, s, 0CH3) , 4,95 (1H, s, OH), entre 6,90 et 7,60 (8H, m, H arom.). Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3600 3250, 3069, 2941; 2884; 2853, 2838, 2243, 1631, 1583; 1493; 1455; 1437, 1455, 1233, 1027, 757.
Exemple 23 Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 [ (tolyl-2) acétyl]-2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S, 6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,32 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydro- isoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,147 g d'acide orthotolylacétique, 0,21 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,210 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification chromatographique (silicagel 0,06 - 0,200 mm, élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50/50 puis par de l'acétate d'éthyle pur) , 0,250 g de cyanométhyl-6 (mëthoxy-2 phenyl) - 4 [(tolyl-2) acétyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN 1H dans DMSO + CD3C02D, T=300K, δ en ppm (300 MHz) : mélange 55/45 des deux rotamères: 1,50 et 1,88 (1H chacun, m, CH2) , 1,65 et 2,38 (1H chacun, respectivement : t, J=10Hz et m, CH2) , 2,17/2,21 (3H, s, PhCH3) , entre 2,35 et 2,70 (4H, m, 2 CH et CH2CN) , 2,80/2,87 (1H, t, J=6Hz, CH) , entre 2,95 et 3,70 (6H, m, 2 CH2N et C0CH2Ph) , 3,80 (3H, s, 0CH3) , 4,90 (1H, s, OH), entre 6,90 et 7,60 (8H, m, H arom.) .
Spectre infrarouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) : 3600 + 3250, 3070; 3020, 2945; 2885, 2838, 2243, 1630, 1581; 1485; 1453; 1438, 1453, 1235, 1027, 753.
Exemple 24
Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (thiényl-3) acétyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,32 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydro- isoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,140 g d'acide thiényl-3 acétique, 0,21 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,210 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification chromatographique (silicagel 0,06 - 0,200 mm, élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50/50 en volumes), 0,18 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (thiényl-3) acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN 1H dans DMSO, T=300K, δ en ppm (300 MHz) : mélange 50/50 des deux rotamères: 1,50 et 1,89 (1H chacun, respectivement: m et d, J=16Hz, CH ) , 1,63 et 2,38 (1H chacun, respectivement : t, J=8Hz et m, CH2) , entre 2,35 et 2,70 (4H, m, 2 CH et CH2CN) , 2,78/2,87 (1H, t, J≈6Hz, CH) , entre 2,90 et 3,70 (6H, m, 2 CH2N et CH2C0) , 3,80 (3H, s, OCH3) , 4,92 (1H, s, OH), entre 6,85 et 7,65 (7H, m, H arom.) .
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3600 3250, 3095; 3070, 2935; 2880, 2838, 2243, 1625, 1581; 1485; 1453; 1438, 1453, 1235, 1027, 758.
Exemple 25
Le cyanométhyl-6 [méthoxy-2 phényl-2 acétyl- (S) ] -2 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,32 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydro- isoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,170 g d'acide méthoxy-2 phényl-2 acétique, 0,21 cm3 de diisopropyl- éthylamine, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,210 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification chromatographique (silicagel 0,06
0,200 mm, élution par un mélange decyclohexane et d'acétate d'éthyle
50/50), 0,180 g de cyanométhyl-6 [méthoxy-2 phényl-2 acétyl- (S) ] -2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN 1H dans DMSO, T=300K, δ en ppm (300 MHz): mélange
55/45 des deux rotamères: 1,44 et 1,84 (1H chacun, m, CH2) , 1,49/1,61 et 2,34 (1H chacun, m, CH2) , 2,44 (2H, m, CH2CN) , entre 2,20 et 2,55 (2H, m, 2 CH) , 2,68 (1H, t, J=4Hz, CH) , entre 2,80 et 3,70 (4H, m, CH2N) , 3,75/3,77 (3H, s, OCH3) , 4,58/4,88 (1H, d, J≈IHz, OH), 4,78/4,90 (1H, s, OH),entre 6,75 et 7,60 (9H, m, H arom.).
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3600 3250 3073; 3030, 2940; 2886; 2853, 2838, 2244, 1635, 1600; 1582; 1486; 1452; 1438, 1452, 1236, 1105, 1029, 759, 700.
Exemple 26
Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (thiényl-2) acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,32 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydro- isoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,14 g d'acide thiényl-2 acétique, 0,21 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,210 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification chromatographique (silicagel 0,06 - 0,200 mm, élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50/50 en volumes puis par de l'acétate d'éthyle pur), 0,24 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (thiényl-2) acétyl]-2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN 1H dans DMSO, T=300K, δ en ppm (400 MHz): mélange 50/50 des deux rotamères: 1,52 et 1,90 (1H chacun, respectivement: m et t, J≈16Hz, CH2) , 1,64 et 2,38 (1H chacun, respectivement :t, J=8Hz et m, CH2), entre 2,35 et 2,70 (4H, m, 2 CH et CH2CN) , 2,80/2,90 (1H, t, J=6Hz, CH) , entre 2,95 et 3,70 (4H, m, 2 CH2N) , entre 3,70 et 3,90 (2H, m, CH2C0) , 3,82 (3H, s, OCH3) , 4,88 (1H, s, OH), entre 6,85 et 7,60 (7H, m, H arom.) .
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3600 3250, 3105; 3070, 2930; 2885; 2839, 2244, 1633, 1581; 1485; 1453; 1438, 1453, 1236, 1027, 759.
Exemple 27
Le cyanométhyl-6 [ (diméthoxy-2,3 phenyl) acétyl]-2 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,32 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydro- isoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,196 g d'acide (diméthoxy-2,3 phenyl)acétique, 0,21 cm3 de diisopropyl¬ éthylamine, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,210 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification chromatographique (silicagel 0,06 0,200 mm, élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50/50), 0,150 g de cyanométhyl-6 [ (diméthoxy-2,3 phenyl) acétyl)-2 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN 1H dans DMSO, T=300K, δ en ppm (3 00 MHz) : mélange 50/50 des deux rotamères: 1,48 et 1,88 (1H chacun, respectivement: m et d, J=16Hz, CH2) , 1,63 et 2,38 (1H chacun, respectivement : t, J=8Hz et d, J=8Hz, CH2) , entre 2,35 et 2,45 (1H, m, CH) , 2,50 (2H, m, CH2CN) , 2,42/2,62 (1H, m, CH) , 2,77/2,86 (1H, t, J≈6Hz, CH) , entre 2,95 et 3,65 (6H, m, 2 CH2N et PhCH2C0) , 3,64/3,70 (3H, s, OCH3) , 3,82 (6H, s, 2 OCH3) , 4,89 (1H, s, OH), entre 6,70 et 7,55 (7H, m, H arom.) .
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3600 3250, 3073, 2938; 2886, 2838, 2244, 1628, 1600; 1585; 1486; 1452; 1438, 1452, 1275; 1236, 1080; 1025; 1008, 759.
L'acide (diméthoxy-2,3 phenyl)acétique peut être préparé selon la méthode décrite par W. WENNER., J. Org. Chem, 548 (1950).
Exemple 28 Le [ (chloro-2 phenyl) acétyl]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,32 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydro- isoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,17 g d'acide chloro-2 phenyl acétique, 0,21 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,210 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification chromatographique (silicagel 0,06 - 0,200 mm, élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50/50 en volumes puis par de l'acétate d'éthyle pur), 0,25 g de [ (chloro-2 phenyl) acétyl]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN 1H dans DMSO, T=300K, δ en ppm (400 MHz) : mélange 50/50 des deux rotamères: 1,52 et 1,92 (1H chacun, respectivement: m et t, J=16Hz, CH2), 1,66 et 2,40 (1H chacun, respectivement :t, J-8Hz et m, CH2), entre 2,35 et 2,75 (4H, m, 2 CH et CH2CN) , 2,81/2,90 (1H, t, J=6Hz, CH) , entre 2,95 et 3,80 (6H, m, 2 CH2N et PhCH2C0) , 3,82 (3H, s, OCH3) , 4,90/4,92 (1H, s, OH), entre 6,90 et 7,65 (8H, m, H arom.) .
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3600 3250, 3068, 2939; 2883, 2838, 2243, 1630, 1598; 1581; 1484; 1453; 1438, 1553, 1235, 1027, 754.
Exemple 29 Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 phénylacétyl-2 perhydro- isoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,32 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S, 6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,140 g d'acide phénylacétique, 0,21 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,210 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification chromatographique (silicagel 0,06 - 0,200 mm, élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50/50), 0,240 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 phénylacétyl-2 perhydroiso- indolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN 1H dans DMSO, T=300K, δ en ppm (400 MHz) : mélange 50/50 des deux rotamères: 1,50 et 1,88 (1H chacun, respectivement: m et d, J=12Hz, CH2) , 1,64 et 2,38 (1H chacun, respectivement :dd, J-10 et 16 Hz et m, CH2) , entre 2,30 et 2,45 (1H, m, CH) , 2,50 (2H, m, CH2CN) , 2,57/2,63 (1H, m, CH) , 2,78/2,85 (1H, t, J-6Hz, CH) , entre 2,95 et 3,50 (4H, m, 2 CH2N) , entre 3,50 et 3,75 (2H, m, PhCH2C0) , 3,80 (3H, s, OCH3), 4,88/4,92 (1H, s, OH), entre 6,90 et 7,60 (9H, m, H arom.) . Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3600 3250, 3062; 3028, 2939; 2883; 2853, 2838, 2243, 1624, 1602; 1582; 1485; 1456; 1437, 1456, 1235, 1028, 758; 724, 697.
Exemple 30 Le cyanométhyl-6 [ (diméthoxy-3,4 phenyl) acétyl] -2 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,32 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroiso- indolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,200 g d'acide (diméthoxy-3,4 phenyl)acétique, 0,21 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,210 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification chromatographique (silicagel 0,06 0,200 mm, élution par de l'acétate d'éthyle pur), 0,15 g de cyanométhyl-6 [ (diméthoxy-3,4 phenyl) acétyl]-2 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN "Η dans DMSO, T=300K, δ en ppm (300 MHz) : mélange 50/50 des deux rotamères: 1,50 et 1,90 (1H chacun, respectivement: m et d, J=16Hz, CH2) , 1,64 et 2,38 (1H chacun, respectivement :t, J=8Hz et d, J=8Hz, CH2), entre 2,35 et 2,70 (4H, m, 2 CH et CH2CN) , 2,77/2,82 (1H, t, J=6Hz, CH) , entre 2,90 et 3,65 (6H, m, 2 CH2N et PhCH2C0) , entre 3,65 et 3,95 (9H, s, 3 0CH3) , 4,83/4,87 (1H, s, OH), entre 6,65 et 7,60 (7H, m, H arom.).
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3600 3250, 3075, 2937; 2886, 2836, 2243, 1622, 1592; 1516; 1485; 1456; 1436, 1556, 1236, 1027, 788, 760.
Exemple 31
Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (trifluorométhyl-2 phenyl) acétyl] -2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,32 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroiso- indolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,200 g d'acide (trifluorométhyl-2 phenyl)acétique, 0,21 cm3 de diisopropyléthyl- aminé, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,210 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification chromatographique (silicagel 0,06 0,200 mm, élution par un mélange decyclohexane et d'acétate d'éthyle 50/50), 0,250 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (trifluorométhyl-2 phenyl) acétyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue beige clair.
Spectre de RMN 1H dans DMSO, T=300K, δ en ppm (400 MHz): mélange 50/50 des deux rotamères: 1,50 et 1,90 (1H chacun, respectivement: m et d, J=16Hz, CH2) , 1,64 et 2,38 (1H chacun, respectivement :t, J=8Hz et d, J=8Hz, CH2), entre 2,35 et 2,45 (1H, m, CH) , 2,50 (2H, m, CH2CN) , 2,57/2,68 (1H, m, CH) , 2,80/2,88 (1H, t, J≈6Hz, CH) , entre 2,95 et 3,65 (4H, m, 2 CH2N) , 3,65/3,77 (2H, s, PhCH2CO) , 3,82 (3H, s, OCH3) , 4,95/4,96 (1H, s, OH), entre 6,90 et 7,75 (8H, m, H arom.).
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3600 3250, 3073, 2925; 2886; 2853, 2838, 2244, 1632, 1582; 1486; 1452; 1438, 1452, 1315, 1236, 1158; 1118, 1029, 767; 759.
Exemple 32
Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (méthoxy-4 phenyl) acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,32 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroiso- indolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,166 g d'acide
(méthoxy-4 phenyl)acétique, 0,21 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,210 g de chlorhydrate de
(diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification chromatographique (silicagel 0,06 - 0,200 mm, élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50/50), 0,150 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-4 phenyl) acétyl]-2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN 1H dans DMSO, T=300K, δ en ppm (300 MHz) : mélange
50/50 des deux rotamères: 1,49 et 1,88 (1H chacun, respectivement: m et d, J=16Hz, CH ) , 1,64 et 2,38 (1H chacun, respectivement :t, J=8Hz et m, CH2) , entre 2,35 et 2,70 (4H, m, 2 CH et CH2CN) , 2,77/2,82 (1H, t, J≈6Hz, CH) , entre 2,90 et 3,70 (6H, m, 2 CH2N et PhCH2CO) , 3,753,77 (3H, s, OCH3) , 3,81/3,82 (3H, s, OCH3) , 4,85/4,92 (1H, s, OH), entre 6,75 et 7,65 (8H, m, H arom.).
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3600 3250, 3070, 2937; 2884, 2836, 2243, 1620, 1582; 1513; 1485; 1454; 1438, 1454, 1245, 1030, 812, 757.
Exemple 33
Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (méthoxy-3 phenyl) acétyl]-2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,32 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroiso- indolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,166 g d'acide (méthoxy-3 phenyl) acétique, 0,21 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,210 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification chromatographique (silicagel 0,06 0,200 mm, élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50/50), puis recristallisation dans de l'acétonitrile, 0,20 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (méthoxy-3 phenyl) acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme de cristaux blancs. PFK = 152°C.
Spectre de RMN 1H dans DMSO, T=300K, δ en ppm (300 MHz): mélange 50/50 des deux rotamères: 1,50 et 1,90 (1H chacun, respectivement: m et d, J=16Hz, CH ) , 1,64 et 2,38 (1H chacun, respectivement :t, J=8Hz et d, J=8Hz, CH2) , entre 2,35 et 2,70 (4H, m, 2 CH et CH2CN) , 2,79/2,85 (1H, t, J=6Hz, CH) , entre 2,95 et 3,70 (6H, m, 2 CH2N et PhCH2CO) , 3,75 (3H, s, OCH3) , 3,81/3,82 (3H, s, OCH3) , 4,90/4,95 (1H, s, OH), entre 6,75 et 7,75 (8H, m, H arom.).
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3600 3250, 3053, 2939; 2885, 2836, 2243, 1625, 1600; 1583; 1489; 1454; 1438, 1454, 1235, 1028 759. Exemple 34
Le cyanométhyl-6 [ (fluoro-3 phenyl) acétyl] -2 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,32 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroiso- indolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,155 g d'acide (fluoro-4 phenyl)acétique, 0,21 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,210 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification chromatographique (silicagel 0,06 - 0,200 mm, élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50/50 puis acétate d'éthyle pur), 0,20 g de cyanométhyl-6 [ (fluoro-3 phenyl) acétyl]-2 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN 1H dans DMSO + CD3C02D, T=300K, δ en ppm (300 MHz) : mélange 50/50 des deux rotamères: 1,50 et 1,90 (1H chacun, respectivement: m et d, J=16Hz, CH2) , 1,64 et 2,38 (1H chacun, respectivement :t, J=8Hz et d, J=8Hz, CH2) , entre 2,35 et 2,70 (4H, m, 2 CH et CH2CN) , 2,80/2,87 (1H, t, J=6Hz, CH) , entre 2,95 et 3,70 (6H, m, 2 CH2N et PhCH2CO) , 3,80/3,81 (3H, s, 0CH3) , entre 6,85 et 7,65 (8H, m, H arom.) .
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3600 3250, 3063, 2930; 2885, 2839, 2244, 1627, 1589; 1487; 1453; 1438, 1453, 1236, 1027, 759.
Exemple 35
Le cyanométhyl-6 [ (fluoro-4 phenyl) acétyl]-2 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,32 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroiso- indolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,155 g d'acide (fluoro-4 phenyl)acétique, 0,21 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,210 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification chromatographique (silicagel 0,06 - 0,200 mm, élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50/50 puis acétate d'éthyle pur), 0,20 g de cyanométhyl-6 [ (fluoro-4 phenyl) acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre DE RMN 1H dans DMSO + CD3C02D, T=300K, δ en ppm (300 MHz): mélange 50/50 des deux rotamères: 1,50 et 1,88 (1H chacun, respectivement: m et d, J=16Hz, CH ) , 1,64 et 2,39 (1H chacun, respectivement :t, J=8Hz et d, J=8Hz, CH2) , entre 2,35 et 2,70 (4H, m, 2 CH et CH2CN) , 2,80/2,87 (1H, t, J=6Hz, CH) , entre 2,95 et 3,70 (6H, m, 2 CH2N et PhCH2CO) , 3,82 (3H, s, OCH3) , entre 6,90 et 7,65 (8H, m, H arom.) .
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3600 3250, 3070; 3050, 2931; 2885, 2840, 2244, 1624, 1582; 1510; 1485; 1454; 1437, 1554, 1234, 1027, 816, 758.
Exemple 36 Le cyanométhyl-6 [ (difluoro-3,4 phényDacétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,32 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroiso- indolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,17 g d'acide difluoro-3,4 phénylacétique, 0,21 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,21 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification chromatographique (silicagel 0,06 - 0,200 mm, élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40/60 puis 20/80 en volumes), 0,100 g de cyanométhyl-6 [ (difluoro-3,4 phényDacétyl]-2 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN 1H dans DMS0-d6 + CD3C0 D, T=300K, d en ppm (300 MHz): mélange 50/50 des deux rotamères: 1,50 et 1,90 (1H, respectivement m et d, J=16Hz, CH ) , 1,63 et 2,38 (1H, respectivement :t, J=10Hz et m, CH2) , entre 2,35 et 2,70 (4H, m, 2 CH et CH2CN) , 2,80/2,85 (1H, t, J=6Hz, CH) , entre 2,95 et 3,70 (6H, m, 2 CH2N et C0CH2Ph) , 3,83 (3H, s, OCH3) , 4,90 (1H, s, OH), entre 6,85 et 7,60 (7H, m, H arom.). Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3600; 3250, 3072, 2940; 2880; 2850, 2838, 2243, 1625, 1581; 1515; 1485; 1453; 1437, 1453, 1235, 1028, 757.
Exemple 37 Le cyanométhyl-6 [hydroxy-2 phényl-2 acétyl- (S) ]-2 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 1, à partir de 1,4 g de chlorhydrate de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroiso- indolol- (3aS,4S,6S,7aR) , 40 cm3 de dichlorométhane, 0,66 g d'acide S- (+) -mandélique, 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, 0,88 cm3 de diisopropyléthylamine, et 0,93 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide.
On obtient après purification par chromatographié puis cristallisation dans l'acétate d'éthyle et séchage à 45°C sous pression réduite (2,7 kPa) , 1,17 g de cyanométhyl-6 [hydroxy-2 phényl-2 acétyl- (S) ] -2 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) sous la forme de cristaux blancs. PFK = 172CC.
Exemple 38
Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (R) ]-2 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 5, à partir de 0,57 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , 30 cm3 de dichlorométhane, 0,20 cm3 de diisopropylamine, 0,36 g d'acide (méthoxy-2 phenyl)-2-(R)- propionique, préparé selon T. Matsumoto et collaborateurs: Bull. Chem. Soc. Jpn., ^8, 340 (1985), 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzo¬ triazole, et de 0,42 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient après purification par chromatographié puis séchage sous pression réduite (2,7 kPa) , 0,40 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl)-2 propionyl-(R) ]-2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN 1H dans DMSO, T=300K, δ en ppm (400 MHz) : mélange 40/60 des rotamères: 1,16 et 1,23 (3H, d, J=6Hz, CH3) , entre 0,8 et 1,95 et à 2,35 (4H, m, 2 CH2) , 2,30 (1H, m, CH) , 2,43 et 2,47 (2H, m, CNCH2) , 2,60 et 2,73 (1H, t, J«=6Hz, CH) , entre 2,90 et 3,60 (4H, m, NCH2) , à 3,60 , 3,76 , 3,80 et 3,85 (6H au total, s, OCH3) , 3,95 et 4,10 (1H, q, J≈6Hz, CH) , 4,28 et 4,88 (1H, d, J=1Hz, OH), entre 6,65 et 7,65 (8H au total, t ou d, J=7Hz, CH arom.).
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3410, 3060, 2930, 2830, 2245, 1620, 1600 + 1580 + 1490, 1240, 1030, 755.
Exemple 39
Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (pyridyl-2) acétyl] -2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 9, à partir de 0,57 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4-
(3aS,4S,6S,7aR) , 30 cm3 de dichlorométhane, 0,35 g d'acide pyridyl-2 acétique, 0,36 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et 0,42 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification par chromatographié (silicagel 0,06 - 0,200 mm, élution par un mélange de dichloro 1,2 éthane et de méthanol 95/5), 0,40 g de cyanométhyl-6
(mëthoxy-2 phenyl) -4 [ (pyridyl-2) acétyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN 'Η dans DMSO, T=300K, δ en ppm (400 MHz) : mélange des rotamères: 1,50 et 1,88 (1H chacun, respectivement m et d, J=14Hz, CH2) , 1,63 et 2,37 (1H chacun, m, CH2) , entre 2,35 et 2,50 (3H, m, CH2CN et CH) , 2,55 et 2,63 (1H, m, CH) , 2,79 et 2,90 (1H, t, J=6Hz, CH) , entre 2,93 et 3,50 (4H, m, 2 fois NCH2) , entre 3,55 et 3,80 (2H, m, C0CH2) , 3,82 (3H, s, OCH3) , 4,94 et 4,96 (1H, s, OH), entre 6,90 et 7,80 (7H, m, CH arom.), 8,49 (1H, m, CH arom.).
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3425, 3075, 2945, 2855, 2835, 2245, 1640, 1600 +1570 + 1490, 1240, 1030, 760. xemple 40
Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (pyridyl-3) acétyl]-2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 9, à partir de 0,57 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4-
(3aS,4S,6S,7aR) , 30 cm3 de dichlorométhane, 0,35 g d'acide pyridyl-3 acétique, 0,35 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et 0,40 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification par chromatographié (silicagel 0,06 - 0,200 mm, élution par un mélange de dichloro 1,2 éthane et de méthanol 95/5), 0,37 g de cyanométhyl-6
(méthoxy-2 phenyl)-4 [ (pyridyl-3) acétyl] -2 perhydroisoindolol-4-
(3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN 1H dans DMSO, T=300K, δ en ppm (400 MHz) : mélange des rotamères: 1,50 et 1,90 (1H chacun, respectivement m et d, J=14Hz, CH2) , 1,63 et 2,37 (1H chacun, m, CH2) , entre 2,35 et 2,50 (3H, m, CH2CN et CH) , 2,55 et 2,65 (1H, m, CH) , 2,80 et 2,89 (1H, t, J=6Hz, CH) , entre 2,95 et 3,55 (4H, m, 2 fois NCH2) , entre 3,55 et 3,70 (2H, m, COCH2) , 3,81 (3H, s, 0CH3) , 4,94 (1H, s, OH), entre 6,90 et 7,70 (6H, m, CH arom.), entre 8,40 et 8,50 (2H, m, CH arom.).
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3420, 3060 + 3030, 2945, 2850, 2840, 2245, 1640, 1600 + 1580 + 1485, 1240, 1030, 790, 760, 705.
Exemple 41
Le cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 {{ [ (pyrrolidinyl-1 ) -3 propoxy] - 2 phenyl}acétyl}-2 perhydroιsoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 21, à partir de 0,35 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) , 25 cm3 de dichlorométhane, 0,22 cm3 de diisopropyléthylamine, 0,32 g d'acide { [ (pyrrolidinyl-1 )-3 propoxy] -2 phenyl} acétique, 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, et de 0,26 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide. On obtient, après purification par chromatographié (silicagel 0,06 - 0,200 mm, diamètre de la colonne 2,4 cm, hauteur 27 cm, élution par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 50/50 en volumes), 0,30 g de cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) - 4{{ [ (pyrrolidinyl-1)-3 propoxy]-2 phenyl} acétyl}-2 perhydroiso- indolol-4-(3aS,4S,6S,7aR) , sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de RMN 1H dans DMSO + AcOD, T=403K, δ en ppm (400 MHz): 1,57 et 1,95 (1H chacun, respectivement m et d, J=14Hz, CH2) , 1,78 et 2,28
(1H chacun, m, CH2) , 1,90 (4H, m, CH2CH2) , 2,07 (2H, m, CH2) , entre
2,40 et 2,50 (3H, m, CH2CN et CH) , 2,65 (1H, m, CH) , 2,87 (1H, m,
CH) , entre 3,0 et 3,15 (6H, m, 3 fois NCH2) , entre 3,35 et 3,45 (2H, m, COCH2) , entre 3,50 et 3,65 (4H, m, 2 fois NCH2) , 3,84 (3H, s, OCH3) , 4,09 (2H, m, 0CH2) , 4,94 et 4,96 (1H, s, OH), entre 6,85 et
7,60 (8H, m, CH arom.) .
Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3425, 3070, 2955, 2800, 2245, 1630, 1600 + 1585 + 1485, 1235, 1050, 1025, 755.
L'acide { [ (pyrrolidinyl-1 ) -3 propoxy]-2 phenyl)acétique peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 5,3 g de { [ (pyrrolidinyl-1 )-3 propoxy]-2 phenyl}acétate de benzyle dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 0,8 g d'hydroxyde de palladium sur charbon à 10 %, chauffe le mélange à 50°C, puis purge avec de l'azote. Après bullage d'hydrogène pendant 20 heures, la suspension est refroidie à température ambiante et purgée à l'aide d'un courant d'azote, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur une colonne d'alumine (granulométrie 100 mesh, hauteur 30 cm, diamètre 4,5 cm), en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 1 à 6 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 2,9 g d' acide { [ (pyrrolidinyl-1 )-3 propoxy] -2 phenyl}acétique, sous la forme d'une huile épaisse.
Spectre de RMN -H dans CDCl3, T=300K, δ en ppm (250 MHz): 1,90 (4H, m, 2 CH2) , 2,10 (2H, m, CH2) , entre 2,95 et 3,10 (6H, m, 3 CH2N) , 3,55 (2H, s, CH2CO) , 3,95 (2H, t, J-6Hz, 0CH2) , 6,78 (1H, d, J=7Hz, H arom.), 6,90 (1H, t, J=7Hz, H arom.), 7,16 (1H, t, J=7Hz, H arom.), 7,20 (1H, d, J=7Hz, H arom.), 11,15 (1H, s, COOH) . Spectre infrarouge (CH2C12) , bandes caractéristiques (cm-1): 2975; 2890, 2805, 1735, 1625, 1605; 1590; 1500; 1475; 1460, 1250.
Le { [ (pyrrolidinyl-1 ) -3 propoxy]-2 phenyl}acétate de benzyle peut être préparé de la façon suivante : A une solution 5,3 g de [ (bromo-3 propoxy) -2 phenyl]acétate de benzyle dans 100 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 2,06 g de carbonate de potassium, 0,5 g d'iodure de sodium, et 1,25 cm3 de pyrrolidine. Après 3 heures de chauffage à 90°C, le mélange est refroidi à température ambiante, additionné de 50 cm3 d'eau puis dilué avec 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séparée, lavée avec de l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 5,3 g de { [ (pyrrolidinyl- 1)-3 propoxy] -2 phenyl}acétate de benzyle, sous la forme d'une huile orangée.
Spectre de RMN 1H dans CDC13, T=300K, δ en ppm (250 MHz): 1,80 (4H, m, 2 CH2), 1,95 (2H, m, CH2) , 2,50 (4H, m, CH2NCH2) , 2,60 (2H, t, J=6Hz, CH2N<) , 3,70 (2H, s, CH2CO) , 4,02 (2H, t, J≈6Hz, OCH2) , 5,15 (2H, s, OCH2Ph) , entre 6,80 et 7,40 (9H, m, H arom.).
Le [ (bromo-3 propoxy) -2 phenyl]acétate de benzyle peut être préparé selon le mode opératoire suivant :
A une solution de 4,84 g d' [ (hydroxy-2) phenyl] acétate de benzyle dans 100 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 5,2 g de carbonate de potassium et 40 cm3 de dibromo-1,3 propane. Après 20 heures d'agitation à la température du reflux, le mélange est refroidi à température ambiante, puis filtré. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est repris par 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par deux fois 100 cm3 d'eau, puis par 150 cm3 de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) . L'huile obtenue est chromatographiée sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06 - 0,200 mm, hauteur 30 cm, diamètre 5 cm), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (95/5 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 18 à 28 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 2,0 g de [ (bromo-3 propoxy) -2 phenyl]acétate de benzyle, sous la forme d'une huile. Spectre de RMN 1H dans CDCl3, T=300K, δ en ppm (250 MHz): 2,22 (2H, m, CH2) , 3,55 (2H, t, J=6Hz, CH2) , 3,70 (2H, s, PhCH2CO) , 4,10 (2H, t, J-6Hz, OCH2) , 5,20 (2H, s, OCH2Ph) , 6,90 (1H, d, J-7Hz, H arom.), 6,98 (1H, t, J≈7Hz, H arom.), entre 7,20 et 7,45 (7H, m, H arom.). Spectre infrarouge (CCI4) , bandes caractéristiques (cm"'): 3100; 3075; 3040, 2955; 2940; 2885, 1745, 1605; 1590; 1500; 1460, 1250, 1150, 700.
L' [ (hydroxy-2) phenyl] acétate de benzyle peut être préparé en opérant selon le mode opératoire suivant : Une suspension de 22,6 g d'acide hydroxy-2 phenyl acétique, 0,5 g d'acide para.toluène sulfonique dans 15,5 cm3 d'alcool benzylique est portée au reflux pendant trois heures. On ajoute 2 g de Charbon actif 3S, filtre la suspension sur supercel et évapore à sec le filtrat sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 30 g d* [ (hydroxy-2) phenyl] acétate de benzyle, sous la forme de cristaux. PFK - 104°C.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceu¬ tiques constituées par un produit de formule générale (I) ou un sel lorsqu'ils existent, éventuellement en association avec tout autre produit pharmaeeutiquement compatible, pouvant être inerte ou physio- logiquement actif. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie parentérale, orale, sublinguale, rectale, topique, transdermique, oculaire, intranasale ou en aérosols à visée pulmonaire.
Les compositions stériles pour administration parentérale qui peuvent être notamment utilisées sous forme de perfusions sont de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émul- sions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propy- lèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particu¬ lier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires ou des capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides senu- synt étiques ou des polyéthylèneglycols.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaeeutiquement compa¬ tible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utili¬ ser des émulsions pharmaeeutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotions.
Les compositions pour administration oculaires peuvent être des instillations.
Les compositions pour administration intranasale peuvent être des solutions ou des poudres pharmaeeutiquement acceptables destinées à des gouttes ou à des pulvérisations.
Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogene, du sérum ou tout autre véhicule pharmaeeutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 um, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.
En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention peuvent être particulièrement utiles dans le traitement des douleurs d'origine traumatique, post-chirurgicale, menstruelle, céphaliques, dans les algies vasculaires de la face (cluster headache) et dans les traite¬ ments des migraines. Les nouveaux dérivés de l'isoindole sont égale¬ ment utiles dans le traitement de l'inflammation en rhumathologie, dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde et dans les troubles dus au dérèglement du système immunitaire, dans les traitements des inflammations en dermatologie tels que le psoriasis, l'herpès, les urticaires, les eczémas, les photodermatoses, les brûlures et dans les troubles inflammatoires dentaires ou oculaires et dans le domaine des sécrétions lachrymales ; ils sont également utiles dans les trai- tements des manifestations spasmodiques, douloureuses et inflamma¬ toires des voies digestives (colites ulcéreuses, syndrome du colon irritable, maladie de Crohn) , des voies urinaires (hyperréflexies urinaires, cystites) et des voies respiratoires (asthme, hypersécré¬ tion bronchique, bronchite chronique, rhinites) ainsi que dans les traitements anti-émétiques. Les produits selon l'invention peuvent également trouver une application dans les traitements de maladies neurologiques, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, dans les traitements des maladies inflammatoires et/ou autoimmunes et/ou démyélinisantes du système nerveux central et/ou périphérique (sclérose en plaque, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathies d'origine virale ...), dans les syndromes neurologiques en relation avec une extravasation plasmatique (oedème de la moelle épinière, oedème cérébral...), en relation avec une atteinte de la barrière hématoencéphalique ou dans tout syndrome neurologique spastique (traitements myorelaxants). Les produits selon l'invention peuvent également être utiles dans les traitements de l'anxiété, des psychoses, de la schizophrénie, de la maladie de Huntington ou encore dans les traitements des troubles cardiovasculaires tels que l'hypotension. Une autre application peut être également le traitement des troubles gynécologiques, le traitement des troubles liés à une mauvaise régulation de la croissance (nanisme, hypothrophies secondaires à des maladies chroniques de l'enfant, ostéoporose, développement de greffes) .
Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traite- ment. Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 0,25 et 1500 mg par jour en prises échelonnées.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composi¬ tion selon l'invention.
Exemple A
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante : - [amino-2 phényl-2 acétyl- (S) ]-2 cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) 25 mg
- amidon 83 mg
- silice 30 mg
- stéarate de magnésium 3 mg
Exemple B
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante :
- cyanométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (méthoxy-2 phenyl)acétyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6S,7aR) 25 mg - amidon 83 mg
- silice 30 mg - stéarate de magnésium 3 mg
Exemple C
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante : - azidométhyl-6 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-2 phenyl)-2 propionyl- (S) ]-2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,6R,7aR) 25 mg
- amidon 83 mg
- silice 30 mg - stéarate de magnésium 3 mg

Claims

REVENDICATIONS
1 - Un dérivé de perhydroisoindole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale :
Figure imgf000086_0001
dans laquelle
- le symbole R-| représente un radical phényle éventuellement substi¬ tué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino) , alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino) , ou dialcoylamino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle) ] , ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiényle, naphtyle, indényle ou hétérocyclyle mono ou poly¬ cyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy.
- le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, amino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbo- nyle ou acylamino,
- le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substi¬ tué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, hydroxy ou par un atome de fluor, ou disubstitue par des radicaux trifluorométhyle, et
- le symbole R4 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un atome d'halogène ou par un radical cyano, azido ou cyanamido, et
- les symboles R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou phényle,
les radicaux alcoyle et acyle cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, sous forme racémique, sous ses formes stéréoisomères de structure :
Figure imgf000087_0001
sous ses formes (R) ou (S) sur la chaîne -CHR-|R , ou sous forme du mélange de plusieurs de ces formes, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent.
2 - Un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le symbole R-| est un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé choisi parmi thiényle, furyle, pyridyle, dithiinyle, indolyle, isoindolyle, benzothiényle, thia- zolyle, isothiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, ou naphtyridinyle. 3 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide ou un dérivé réactif de l'acide de formule générale :
Figure imgf000088_0001
dans laquelle R-| et R2 sont définis comme dans la revendication 1 sur un dérivé de l'isoindole de formule générale :
Figure imgf000088_0002
dans laquelle les symboles R, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1, puis, lorsque R4 est un radical azidoalcoyle, transforme éventuellement ce radical en un radical cyanoaminoalcoyle, et/ou élimine le cas échéant le/les radical(aux) protecteur (s) , sépare éventuellement les stéréoisomères, et/ou transforme le produit obtenu en un sel, lorsqu'ils existent.
4 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un cyanure alcalin, l'azoture de sodium ou un halogénure alcalin sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale :
Figure imgf000088_0003
dans laquelle les symboles R, R-j , R2 et R3 sont définis comme dans la revendication 1 représente un radical sulfonyloxy et représente 1 ou 2, pour obtenir le dérivé selon la revendication 1 pour lequel R est respectivement cyanoalcoyle, azidoalcoyle ou halogénoalcoyle, puis transforme éventuellement le produit obtenu pour lequel R4 est azidoalcoyle en un produit selon la revendication 1 pour lequel R4 est cyanoaminoalcoyle, ou bien éventuellement transforme le produit obtenu pour lequel R4 est halogénoalcoyle en un produit selon la revendication 1 pour lequel R4 est cyanoalcoyle ou azidoalcoyle et/ou sépare éventuellement les stéréoisomères, et/ou transforme le produit obtenu en un sel, lorsqu'ils existent.
5 - Un dérivé de perhydroisoindole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale :
Figure imgf000089_0001
dans laquelle les symboles R, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1 , sous forme racémique, sous ses formes stéréoisomères, ou à l'état de mélange de plusieurs de ces formes, ainsi que ses sels.
6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaeeutiquement acceptables.
7 - Association d'au moins un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1 avec au moins un antagoniste des récepteurs NK2.
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