WO1995009628A1 - Application therapeutique de derives de perhydroisoindole comme antiemetique - Google Patents

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WO1995009628A1
WO1995009628A1 PCT/FR1994/001160 FR9401160W WO9509628A1 WO 1995009628 A1 WO1995009628 A1 WO 1995009628A1 FR 9401160 W FR9401160 W FR 9401160W WO 9509628 A1 WO9509628 A1 WO 9509628A1
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phenyl
methoxy
radical
kpa
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PCT/FR1994/001160
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Inventor
Claude Garret
Erik Louvel
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles

Definitions

  • the present invention relates to a new therapeutic application of perhydroisoindole derivatives of general formula:
  • R are identical and represent phenyl radicals optionally substituted by a halogen atom or by a methyl radical in position 2 or 3,
  • R represents a phenyl radical optionally substituted by one or more halogen atoms or hydroxy radicals, an alkyl group which can be optionally substituted (by halogen group atoms or amino, alkylamino or dialkoylamino radicals) alkyloxy or alkylthio which may be optionally substituted [by hydroxy, amino, alkyllamino or dialkoylamino radio ⁇ optionally substituted (by phenyl, hydroxy or amino radicals), or dialkoyl ⁇ amino whose alkyl parts form with the nitrogen atom to which they are attached, a 5- to 6-membered heterocycle which may contain another heteroatom chosen from oxygen, sulfur or nitrogen, optionally substituted by an alkyl, hydroxy or hydroxyalkyl radical), or substituted by amino radicals, alkylamino, dialkoylamino, the alkyl parts of which can form, with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycle as defined above, or rep contains
  • R3 represents a phenyl radical optionally substituted in position -2 by an alkyl or alkyloxy radical containing 1 or 2 carbon atoms
  • R 4 represents a fluorine atom or a hydroxy radical
  • R5 represents a hydrogen atom or else
  • the alkyl or acyl radicals mentioned above contain (unless special mention) 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain.
  • R carries a halogen substituent the latter can be chosen from chlorine or fluorine;
  • R- ] contains a halogen atom the latter can be chosen from chlorine, bromine, fluorine or iodine;
  • Rj represents a saturated or unsaturated, mono or polycyclic heterocyclyl radical, for example it may be chosen from thienyl, furyl, pyridyl, dithiinyl, indolyl, iso-indolyl, benzothienyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, i ida- zolyl, pyrrolyl, triazolyl, thiadiazolyl, quinolyl, iso-quinolyl, or naphthyridinyl;
  • R- j represents phenyl substituted by a chain carrying a heterocycle
  • the latter may be chosen from pyrrolidinyl, morpholino, piperidinyl, tetrahydropyridinyl, piperazinyl, thio orphenol.
  • perhydroisoindole derivatives for which R 4 is hydroxy or fluorine and R5 is hydrogen in the form (3aS, 4S, 7aS) in the pure state, or in the form of a racemic mixture (3aRS, 4RS, 7aRS)
  • perhydroisoindole derivatives for which R 4 and R 5 are hydroxy in the form (3aS, 4S, 5S, 7aS) in the pure state, or in the form of a racemic mixture (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)
  • the derivatives of perhydro ⁇ isoindole for which R 4 forms with R5 a bond, of form (3aS, 7aR) in the pure state, or in the form of a racemic mixture (3aRS, 7aSR) fall within the scope of the present invention.
  • and / or R are preferably previously protected. Protection is effected by any compatible group, the establishment and elimination of which does not affect the rest of the molecule. In particular, one operates according to the methods described by T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. iley - Interscience Publication (1981), or by Me Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). For example,
  • amino or alkylamino groups can be protected by methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t.butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, trichlorethoxycarbonyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, chloracetyl, trityl, benzhydryl, benyl, alkyl benzyloxycarbonyl or its substituted derivatives;
  • the acid groups can be protected by methyl, ethyl, t.butyl, benzyl, substituted benzyl or benzhydryl radicals.
  • R represents a hydroxy radical
  • R represents a hydroxy radical
  • the protection is carried out for example by an acetyl, trialkylsilyl, benzyl radical, in the form of a carbonate by a radical -COORa in which the Ra is an alkyl or benzyl radical or in the form of ketone.
  • the operation is advantageously carried out by means of chloro- acid rure, anhydride, a mixed anhydride or a reactive ester in which the remainder of the ester is a succinimido radical, benzotr ⁇ azolyl-1 optionally substituted, n ⁇ tro-4 phenyl, d i-tro- 2,4 phenyl, pentachlorophenyl or phthalimido.
  • the reaction is generally carried out at a temperature between -40 and + 40 ° C., in an organic solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichlorethane, chloroform for example), a hydrocarbon (toluene for example), an ether ( tetrahydrofuran, dioxane for example), an ester (ethyl acetate for example), an amide (dimethylacetamide, dimethylformamide for example), or a ketone (acetone for example) or in a mixture of these solvents, in the presence of an acid acceptor such as an organic nitrogenous base such as for example pyridme, dimethylammopyridme, N-methylmorpholine or a trialkylamine (in particular triethylamme) or such as an epoxide (propylene oxide for example).
  • an organic solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichlorethane, chloroform for example), a hydrocarbon
  • a condensing agent such as a carbodumide, [for example dicyclohexylcarbodum of or (dimethyl-ammo-3 propyl) -1 ethyl-3 carbodumide], NN'-carbonyldumidazole or ethoxy-2 ethoxycarbonyl-1 d ⁇ hydro-1,2 qumoleme or else in a hydroorganic medium, in the presence of an alkaline condensing agent such as sodium bicarbonate.
  • a condensing agent such as a carbodumide, [for example dicyclohexylcarbodum of or (dimethyl-ammo-3 propyl) -1 ethyl-3 carbodumide], NN'-carbonyldumidazole or ethoxy-2 ethoxycarbonyl-1 d ⁇ hydro-1,2 qumoleme or else in a hydroorganic medium, in the presence of an alkaline condensing agent such as sodium bicarbonate.
  • the reaction is advantageously carried out by means of a fluorinating agent such as a sulfur fluoride [sulfur morpholmo trifluoride, sulfur tetrafluoride (J. Org. Chem., 40. 3808 (1975)), diethylammo sulfur trifluoride (Tetrahedron,, 2875 (1988)), phenyl sulfur trifluoride (J. Am. Chem. Soc, £ 1, 3058 (1962)], like selenium tetrafluoride (J. Am. Chem. Soc, 96.925 (1974) or like tetrafluorophenylphosphorane (Tet. Let., 907 (1973), operating in an organic solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichlorethane for example) at a temperature between -30 and 30 ° C.
  • a fluorinating agent such as a sulfur fluoride [sulfur morpholmo trifluoride, sulfur te
  • R3 is defined as above, and M represents lithium, an MgX or CeX 2 radical for which X is a halogen atom, on a perhydroisoindolone derivative of general formula:
  • and R 2 are defined as above, then optionally transforms the alcohol obtained of general formula (I) into a perhydroisoindole derivative for which R 4 is a fluorine atom and 5 is a hydrogen atom or a perhydroisoindole derivative for which R 4 and R5 together form a bond.
  • the reaction is carried out in an anhydrous medium, under the usual reaction conditions of the organometallic compounds with a ketone, which do not affect the rest of the molecule.
  • the operation is carried out in an ether (for example tetrahydrofuran or ethyl ether) optionally in the presence of anhydrous cerium chloride at a temperature between -78 and 30 ° C.
  • the perhydroisoindole derivative of general formula (III) for which R and R5 together form a bond can be obtained by dehydration of the corresponding perhydroisoindole derivative for which R 4 is a hydroxy radical and R5 is a hydrogen atom.
  • reaction is carried out under the conditions described above for the preparation of the derivatives of general formula (I) in which R 4 and R5 together form a bond from the corresponding derivative of perhydroisoindole for which R 4 is a hydroxy radical and R5 is a hydrogen atom.
  • the isoindole derivative of general formula (III) for which R 4 is a fluorine atom and R 5 is a hydrogen atom can be prepared by fluorination of an isoindole derivative of general formula:
  • Rg is a protective radical
  • R 4 is a hydroxy radical
  • R5 is a hydrogen atom
  • the protective radical Rg can be any amino protective group which is compatible with the reaction and whose establishment and elimination does not alter the rest of the molecule.
  • alkyloxycarbonyl benzyloxycarbonyl, optionally substituted benzyl, formyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, vinyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 1-chloroethoxycarbonyl or chlorocarbonyl groups.
  • perhydroisoindole derivative of general formula (III) or (VI) for which R 4 is a hydroxy radical and R5 is a hydrogen atom or a hydroxy radical can be obtained by the action of an organometallic compound of general formula (IV) on the corresponding derivative of perhydroisoindolone of general formula:
  • R and Rg are defined as above, and R5 is a hydrogen atom or an optionally protected hydroxy radical, then release of the protective radical from R5 and optionally elimination of the protective radical Rg.
  • reaction is carried out under conditions analogous to those described for obtaining the perhydroisoindole of general formula (I) from the corresponding perhydroisoindolone. It is understood that, depending on the nature of the protective radical of the radical R5, the latter can be eliminated simultaneously with the reaction.
  • the perhydroisoindole derivative of general formula (VI) can be prepared by protecting the amino of the corresponding derivative of general formula (III).
  • the perhydroisoindolone derivative of general formula (VII) for which R 5 is a hydrogen atom can be prepared by analogy with the method described in European patent application EP 429 366.
  • the perhydroisoindolone derivative of general formula (VII ) for which R5 is a previously protected hydroxy radical can also be prepared by analogy with this method, or as described below in the examples.
  • perhydroisoindole derivatives of general formula (I), (III), (V), (VI) and (VII) have several forms stereoisomers.
  • the separation of the isomeric forms is preferably carried out at the level of the derivative of general formula (VII) or at the level of another intermediate carrying an oxo radical in position -4. It can also be used at the level of the derivative of general formula (III). The separation is carried out according to any known method compatible with the molecule.
  • the separation can be carried out by preparing an optically active salt, by the action of L (+) or D (-) mandelic acid, or of dibenzoyltartaric or ditoluoyltartric acid, then separation isomers by crystallization.
  • the desired isomer is released from its salt in basic medium.
  • the isoindole derivatives of general formula (I) can be purified if necessary by physical methods such as crystallization or chromatography.
  • addition salts with pharmaceutically acceptable acids there may be mentioned the salts formed with mineral acids (hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates) or with organic acids (succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates, citrates, methanesulfonates, p.toluenesulfonates, isethionates, or with substitution derivatives of these compounds).
  • the isoindole derivatives of general formula (I) can also, where appropriate, when R represents a carboxy radical, be converted into metal salts or into addition salts with a nitrogenous base, according to methods known per se.
  • These salts can be obtained by the action of a metal base (for example alkaline or alkaline earth), ammonia or an amine, on a product according to the invention, in an appropriate solvent such as an alcohol. , an ether or water, or by exchange reaction with a salt of an organic acid.
  • the salt formed precipitates after optional concentration of the solution, it is separated by filtration, decantation or lyophilization.
  • salts with alkali metals sodium, potassium, lithium
  • alkaline earth metals magnesium, calcium
  • the ammonium salt the salts of nitrogenous bases (ethanolamme, diethanolamine , tri-methylam, triethylamine, methylamine, propylam, diisopropylam, NN-dimethylethanolam, benzylam, dicyclohexylam, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, NN'-dibenzylethylenediamine, diphenylene diamine, benzhyldryla inine, arginine,. lysine, leucine, dibenzylamine).
  • nitrogenous bases ethanolamme, diethanolamine , tri-methylam, triethylamine, methylamine, propylam, diisopropylam, NN-dimethylethanolam, benzylam, dicyclohexylam, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, NN'
  • the isoindole derivatives of general formula (I) as well as their salts when they exist exhibit a particularly interesting antiemetic activity. Indeed, it has been demonstrated that these products demonstrate activity at doses of between 1 and 30 mg / kg orally with respect to vomiting induced by cisplat e in ferrets [B. COSTALL et al. Neuropharmacology, 23. (9), 1321-26 (1987)].
  • isoindole derivatives of general formula (I) do not exhibit any toxicity, they have been shown to be non-toxic in mice by intravenous route at a dose of 10 mg / kg or subcutaneously at a dose 40 mg / kg subcutaneously.
  • Diphenyl-7,7 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 7aS) hydrochloride can be prepared as follows:
  • Diphenyl-7,7 (2-methoxy-phenyl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro-soindolol-4- (3aS, 4S, 7aS) can be prepared as follows:
  • the d ⁇ phenyl-7,7 perhydro ⁇ somdolone-4- (3aS, 7aS) chlorhyrate can be obtained in the following manner:
  • the crystals are taken up in a solution of 220 cm of acetonitrile and 60 cm of distilled water, the mixture is brought to reflux with stirring for 15 minutes; the crystals formed are filtered, and at
  • (2-methoxyphenyl) -2-propionic acid (S) can be prepared, by analogy with the methods described by DA Evans et al., Tetrahedron, 4- !, 5525, (1988), depending on the mode following operation:
  • Diphenyl-7,7 (2-methylphenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 7aS) hydrochloride can be prepared as follows:
  • Dienphenyl-7,7 (2-methylphenyl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro- ⁇ soindolol-4- (3aS, 4S, 7aS) can be prepared as follows:
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm): 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030,750, 720, 700.
  • Dienphenyl-7,7 (2-methoxyphenyl) -4 perhydroiso doolol-4- hydrochloride (3aRS, 4RS, 7aRS) can be prepared as follows:
  • Example 2 By operating according to the procedure of Example 1 from 2.75 g of d ⁇ phenyl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aRS, 7aRS), 1.73 g of anhydrous cerium chloride and a suspension of 2-methoxy-phenylmagnesium bromide (obtained from 6.57 g of 2-bromo-anisole and 0.84 g of magnesium) 2.72 g of d ⁇ phenyl-7.7 (2-methoxy) are obtained phenyl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro- ⁇ somdolol-4- (3aRS, 4RS, 7aRS) in the form of a white meringue.
  • Dienphenyl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro ⁇ somdolone-4- (3aRS, 7aRS) can be prepared as follows:
  • 3 so ⁇ ndolone-4- (3aRS, 7aRS) in 50 cm of dry dichloromethane is added at room temperature with stirring 4.3 cm of triethylamine, 7.4 g of di-tert-butyl dicarbonate, then 0.37 g of d ⁇ methylammo- 4 pin.
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours, washed with 150 cm of an aqueous solution of citric acid, then with 100 cm of an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, then with 100 cm of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • 11 g of d ⁇ phenyl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro ⁇ somdolone-4- (3aRS, 7aRS) are obtained in the form of a cream meringue.
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm): 3400, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 1740, 1660, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1050, 755, 700.
  • reaction mixture is brought to re ⁇ flow for 1 hour, concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), taken up in 50 cm 3 of water, then 1.5 cm3 of aqueous solution
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm): 3580, 3550-3450, 3420, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1710, 1645, 1600, 1580, 1490, 1455, 1395, 1370, 1240, 1170, 1030.
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm): 3425, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 3150-2500, 1660, 1600, 1585, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 700.
  • Tr ⁇ phenyl-, 7,7 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aS, 4S, 7aS) hydrochloride can be prepared as follows: To a solution of 6.8 g of tr ⁇ phenyl-4,7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro ⁇ so ⁇ ndolol-4- (3aS, 4S, 7aS) in 60 cm of dioxane is added to
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm): 3500-3250, 3100-3000, 3000-2825, 2800-2250, 1600, 1580, 1495, 1445, 1075, 750, 700.
  • Triphenyl-4,7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro ⁇ somdo-lol-4- (3aS, 4S, 7aS) can be prepared as follows:
  • Example 1 By operating according to Example 4, starting from 0.75 g of d ⁇ phenyl-7,7 (2-methoxyphenyl) -4 perhydro ⁇ somdolol-4- (3aS, 4S, 7aS) hydrochloride and from 0.28 g of (methoxy-3 phenyl) -acetic acid 0.54 g of d ⁇ phenyl-7,7 (2-methoxy-phenyl) -4 [((3-methoxy-phenyl) -acetyl] -2 perhydro ⁇ somdolol-4- (3aS, 4S) is obtained 7aS) in the form of white crystals melting at 185 ° C.
  • Example 4 By operating according to Example 4, starting from 0.75 g of diphenyl-7,7 hydrochloride (2-methoxyphenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 7aS) and 0.28 g of (4-methoxy-phenyl) -acetic acid 0.61 g of diphenyl-7,7 (2-methoxy-phenyl) -4 [((4-methoxy-phenyl) -acetyl] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S,) is obtained. 7aS) in the form of white crystals melting at 211 ° C.
  • Example 4 By operating according to Example 4, starting from 0.8 g of diphenyl-7,7 hydrochloride (2-methoxyphenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 7aS) and 0.38 g of naphthyl-1 acetic acid, 1.16 g of diphenyl-7,7 (2-methoxy-phenyl) -4 (naphthyl-1 acetyl) -2 perhydroisoindolol- 4- (3aS, 4S, 7aS) are obtained. '' a white solid melting at 225 ° C.
  • Example 4 By operating according to the procedure of Example 4, starting from 0.8 g of d ⁇ phenyl-7,7 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 7aS) hydrochloride and 0.39 g of (fluoro-5 mdolyl-3) -acetic acid gives 0.36 g of d ⁇ phenyl-7,7 [(fluoro-5 indolyl-3) -acetyl] -2 (2-methoxy-phenyl) - 4 perhydro ⁇ somdo-lol-4- (3aS, 4S, 7aS) in the form of white crystals, melting with decomposition at 170 ° C.
  • Infrared spectrum (KBr), characteristic bands (cm): 3400, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450, 1235, 1050, 750, 700.
  • Dienphenyl-7,7 (2-methoxyphenyl) -4 perhydro- ⁇ so ⁇ ndoled ⁇ ol-4,5 (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) hydrochloride can be prepared as follows:
  • Dienphenyl-7,7 (2-methoxy-phenyl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 per- hydro ⁇ somdoled ⁇ ol-4,5- (3aRS, 4RS, 5R ⁇ , 7aRS) can be prepared as follows:
  • 5-acetoxyphenyl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aRS, 5RS, 7aRS) can be prepared as follows:
  • 5-acetoxyphenyl-7,7 hydrochloride perhydro ⁇ somdo-lone-4- (3aRS, 5RS, 7aRS) can be prepared as follows:
  • 5-acetoxyphenyl-7,7 vmyloxycarbonyl-2 perhydro ⁇ somdolmo-ne-4- (3aRS, 5RS, 7aRS) can be pr na ⁇ ed as follows: To a solution of 58 g of 5-acetoxy-2-benzyl-7,7-phenyl perhydro-somdol ⁇ none-4- (3aRS, 5RS, 7aRS) in 580 cm of dry dichloromethane,
  • 5-acetoxy-2-benzyl-7-phenyl-7,7 perhydro ⁇ somdolone-4- (3aRS, 5RS, 7aRS) can be prepared as follows:
  • N-butoxymethyl N-trimethylsilylmethyl benzylamme can be prepared according to the method of Y. TERAO et al., Chem. Pharm. Bull., 22, 2762 (1985).
  • Acetoxy-6-phenyl-4,4 cyclohexenone-2 can be prepared according to the method described by W. OPPOLZER et al., Helv. Chim. Acta, 52, 2012 (1976).
  • Example 1 9
  • Example 18 By operating according to Example 18, starting with 0.5 g, 7,7-diphenyl hydrochloride, 4-phenyl perhydroisoindolediol-4, 5- (3aS, 4S, 5S, 7aS) and 0.39 g of acid (methoxy -2 phenyl) -acetic, 0.4 g of diphenyl-7,7 phenyl-4 (2-methoxyphenyl) acetyl-2 perhydroisoindole-diol-4,5- (3aS, 4S, 5S, 7aS) is obtained of a white solid melting with decomposition at 150 ° C.
  • the 7,7-fluoro-4 (2-methoxyphenyl) -4 perhydroisoindole- (3aS, 4S, 7aS) hydrochloride can be obtained in the following manner:
  • Dienphenyl-4,4 (2-methoxyphenyl) -7 hexahydro- 2,3,3a, 4,5,7a iso dole hydrochloride (3aS, 7aR) can be obtained in the following manner:
  • Fra-rouge spectrum (KBr), characteristic bands (cm): 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700.
  • N- [(2-benzyloxyphenyl) -2- (S) propionyl] camphor-2, 10-sul ⁇ tame- (1R, 2S) can be prepared as follows:
  • N- [(2-benzyloxy phenyl) -acetyl] camphor-2, 10-sultame- (1R, 2S) can be prepared in the following way:
  • D ⁇ phenyl-7,7 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydro ⁇ somdoled ⁇ ol-4,5- (3aS, 4S, 5S, 7aS) can be obtained in the following way: A 13 g of d ⁇ toluoyl-1, 4-L-d ⁇ phenyl-7,7 (2-methoxy phe ⁇ nyl) -4 perhydro ⁇ so ⁇ ndoled ⁇ ol-4, 5- (3aS, 4S, 5S, 7aS) dissolved in 260 cm 3 of methanol, 520 cm 3 of water and 70 cm 3 of 1N aqueous sodium hydroxide are added; the reaction mixture is stirred at room temperature until the starting material disappears.
  • Dienphenyl-7,7 (2-methoxy-phenyl) -4 per-hydro ⁇ so ⁇ ndoled ⁇ ol-4, 5- (3aS, 4S, 5S, 7aS) d ⁇ toluoyl-1,4-L-tartrate-7,7 can be prepared as follows:
  • Dienphenyl-7,7 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydro ⁇ somdoled ⁇ ol-4,5- (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) can be prepared as follows:
  • a mixture of 2 g of 2-benzyl-phenyl-7,7 (2-methoxy-phenyl) -4 per-hydro ⁇ somdoled ⁇ ol-4,5 (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) and 50 cm 3 of ethanol is heated to 65 ° C with stirring; 0.65 g of palladium hydroxide on carbon at 20% is added, then the reaction mixture is hydrogenated, with stirring, at a temperature of 65 ° C and under atmospheric pressure. After 1 hour of reaction, the theoretical volume of hydrogen was absorbed; the reaction mixture is filtered, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue is crystallized from 10 cm 3 of isopropyl ether. 1.45 g of d ⁇ phenyl-7,7 (2-methoxy phenyl) -4 perhydro ⁇ somdoled ⁇ ol-4, 5- (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) melting at 230 ° C.
  • Benzyl-2-d ⁇ phenyl-7,7 (methoxy-2 phenyl) -4 perhydroiso dolediol- 4, 5- (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) can be prepared in the following way:
  • the organic phase is decanted, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue is crystallized from 250 cm 3 of petroleum ether and then recrystallized from 200 cm 3 of methanol; the crystals are washed with 200 cm 3 of isopropyl ether.
  • 16.4 g of benzyl-2-phenyl-7,7 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydro ⁇ somdoled ⁇ ol-4, 5- (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) are obtained, melting at 236 ° C.
  • Dienphenyl-7,7 (2-methoxy-phenyl) -4 [(2-benzyloxy-phenyl) acetyl] -2 perhydro ⁇ so ⁇ ndoled ⁇ ol-4, 5- (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) can be prepared according to the procedure of Example 33, starting from-1.24 g of diphenyl- 7.7 (2-methoxy-phenyl) -4 perhydro ⁇ somdoled ⁇ ol-4, 5- (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) and 0.8 g of acid ( benzyloxy-2) phenyl acetic.
  • Example 21 By operating according to the procedure of Example 21 starting from 1.04 g of d ⁇ phenyl-7,7 (2-methoxyphenyl) -4 perhydroisomdolediol- 4,5- (3aS, 4S, 5S, 7aS) and from 0 , 49 g of 3-mdolyl acetic acid, 1.25 g of dienphenyl-7,7 (2-methoxyphenyl) -4 (3-mdolyl acetyl) -2 perhydro ⁇ somdoled ⁇ ol-4,5- (3aS, 4S, are obtained. 5S, 7aS) melting at 210 ° C.
  • Example 21 By operating according to the procedure of Example 21 from 0.62 g of d ⁇ phenyl-7,7 (2-methoxyphenyl) -4 perhydroiso dolediol- 4,5- (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) and 0.31 g of (N-methyl mdolyl) -3 acetic acid, 0.55 g of d ⁇ phenyl-7,7 (2-methoxyphenyl) -4 [(N-methyl mdolyl-3) • acetyl] is obtained - 2 perhydro ⁇ somdoled ⁇ ol-4,5- (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) melting at 240 ° C.
  • Dienphenyl-7,7 [(2-methoxyphenyl) -2 propionyl- (S)] -2 perhydroisoin- do-lone-4- (3aS, 7aS) can be prepared as follows:
  • reaction mixture is stirred for 2 hours at + 5 ° C., 2 hours at room temperature.
  • the present invention relates to obtaining a medicament containing at least one product of general formula (I) or a salt (when they exist), in the pure state or in the form of a pharmaceutical composition, only in combination with any other pharmaceutically compatible and acceptable diluent or adjuvant, which may be inert or physiologically active.
  • the medicament obtained according to the invention can be used as a preventive and / or curative.
  • compositions according to the invention can be used orally, sublingually or parenterally.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders or granules can be used.
  • the active product according to the invention (optionally combined with another pharmaceutically compatible product) is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch.
  • these compositions may also include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
  • pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil can be used.
  • These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • the sterile compositions for parenteral administration which can in particular be used in the form of infusions are preferably aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle it is possible to use water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in a sterile injectable environment.
  • the products according to the invention can be particularly useful as an antagonist of emetic substances, in the treatment of nausea and vomiting, in treatments linked to the administration of anti-cancer drugs, in treatments linked to radiotherapy, in the treatment of digestive dyskmésies, in the treatments linked to the action of toxins, in the treatments of c epathies, in post-operative and post-radiological treatments, in treatments of vomiting related to migraine conditions.
  • the doses depend on the desired effect and on the duration of the treatment. For an adult, they are generally between 0.25 and 1500 mg per day in staggered doses. In general, the doctor will determine the dosage he considers most appropriate based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • Active product tablets having the following composition are prepared according to the usual technique:

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Abstract

Nouvelle application thérapeutique de dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I), dans laquelle les radicaux R sont des radicaux phényle pouvant être substitués par un atome d'halogène ou un radical méthyle en position 2 ou 3, R1 est phényle éventuellement substitué, cyclohexadiényle, naphtyle, indényle, ou hétérocyclyle pouvant être substitué, R2 est H, halogène, OH, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle éventuellement substitué, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino, R3 est phényle pouvant être substitué en position 2, R4 est OH ou fluor si R5 est H, ou R4 et R5 sont OH, ou R4 et R5 forment une liaison sous leurs formes isomères ou leurs mélanges, éventuellement leurs sels lorsqu'ils existent, pour obtenir un médicament destiné aux traitements préventifs et/ou curatifs antiémétiques.

Description

APPLICATION THERAPEUΗQUE DE DERIVES DE PERHYDROISOINDOLE COMME ANTTEMETIQUE
La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique de dérivés du perhydroisoindole de formule générale :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- les symboles R sont identiques et représentent des radicaux phé¬ nyle éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical méthyle en position 2 ou 3,
- le symbole R représente un radical phényle éventuellement substi- tué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, al¬ coyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halo¬ gène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radi¬ caux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino) , ou dialcoyl¬ amino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant conte¬ nir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle) ] , ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec 1'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle, indé- nyle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé conte- nant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, - le symbole R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoyl- aminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxy- carbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino,
- le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substi¬ tué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et
- le symbole R4 représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, et le symbole R5 représente un atome d'hydrogène ou bien
- les symboles R4 et R5 représentent des radicaux hydroxy, ou bien
- le symbole R4 forme avec R5 une liaison.
ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent.
Dans la demande de brevet européen EP 429 366 ont été décrits des antagonistes de la substance P de structure :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle les symboles R sont hydrogène ou forment ensemble une liaison, les symboles R' sont des radicaux phényle éventuellement substitués et les symboles R-] et R2 représentent diverses substitu- tions. Cependant ces dérivés de perhydroisoindolone se sont montrés principalement actifs dans des tests de liaison ("tests de binding") utilisant des homogénats de cerveau de rat et manifestent moins d'activité dans des tests de liaison ("tests de binding") utilisant des cellules humaines lymphoblastiques en culture. Dans le brevet américain 4 042 707 avaient été décrits des produits dérivés de 1'isoindole de formule générale:
Figure imgf000005_0001
ayant une activité opiacée. Ces produits n'ont pas d'activité vis à vis de la substance P.
Il a maintenant été trouvé que les dérivés du perhydroisoindole de formule générale (I) manifestent une activité anti-émétique particu¬ lièrement intéressante.
Dans la formule générale (I) , il est entendu que : -les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Lorsque R porte un substituant halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore ou le fluor; -lorsque R-] contient un atome d'halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode;
-lorsque R-j représente un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, à titre d'exemple il peut être choisi parmi thiényle, furyle, pyridyle, dithiinyle, indolyle, iso- indolyle, benzothiényle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, i ida- zolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, iso- quinolyle, ou naphtyridinyle;
-lorsque R-j représente phényle substitué par une chaîne portant un hétérocycle, ce dernier peut être choisi parmi pyrrolidinyle, morpho- lino, pipéridinyle, tétrahydropyridinyle, pipérazinyle, thio orpho- lino.
Par ailleurs, les produits de formule générale (I) présentent diffé¬ rentes formes stéréoisomères, il est entendu que les formes racé- miques et les formes stéréoisomères de structure :
Figure imgf000006_0001
ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente inven¬ tion. Plus spécifiquement, les dérivés de perhydroisoindole pour les¬ quels R4 est hydroxy ou fluor et R5 est hydrogène, de forme (3aS,4S,7aS) à l'état pur, ou sous forme de mélange racémique (3aRS,4RS,7aRS) , les dérivés de perhydroisoindole pour lesquels R4 et R5 sont hydroxy, de forme (3aS,4S, 5S,7aS) à l'état pur, ou sous forme de mélange racémique (3aRS,4RS,5RS,7aRS) , les dérivés de perhydro¬ isoindole pour lesquels R4 forme avec R5 une liaison, de forme (3aS,7aR) à l'état pur, ou sous forme de mélange racémique (3aRS,7aSR) entrent dans le cadre de la présente invention. De plus, lorsque le symbole R2 est autre que l'atome d'hydrogène, la chaîne substituée sur 1'isomdole présente un centre chiral, il est entendu que les formes stéréoisomères (R) ou (S) et leurs mélanges font par¬ tie de la présente invention.
Les dérivés du perhydroisoindole de formule générale (I) peuvent être obtenus par action de l'acide de formule générale :
Rl-ÇH- -COOH (II)
ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans lequel R et R sont défi- nis comme précédemment, sur un dérivé de 1'isomdole de formule géné¬ rale :
(III)
Figure imgf000006_0002
dans laquelle les symboles R, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, puis éventuellement transformation du produit obtenu pour lequel R est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène en un produit pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène ou en un produit pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison.
Il est entendu que, les radicaux amino, alcoylamino ou carboxy conte¬ nus dans R-| et/ou R sont de préférence préalablement protégés. La protection s'effectue par tout groupement compatible, dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. iley - Interscience Publication (1981), ou par Me Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973). A titre d'exemple,
- les groupements amino ou alcoylamino peuvent être protégés par des radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, allyl- oxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, trichlor- acétyle, trifluoracétyle, chloracétyle, trityle, benzhydryle, ben- zyle, allyle, formyle, acétyle, benzyloxycarbonyle ou ses dérivés substitués;
- les groupements acides peuvent être protégés par des radicaux mé- thyle, éthyle, t.butyle, benzyle, benzyle substitué ou benzhydryle.
De plus, lorsque R représente un radical hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce radical. La protection s'effectue par exemple par un radical acétyle, trialcoylsilyle, benzyle, sous forme d'un carbonate par un radical -COORa dans leciuel Ra est un radical alcoyle ou benzyle ou sous forme de cétone.
Il est également entendu que la stéréochimie du dérivé de l'isomdole de formule générale (III) est semblable à celle décrite précédemment pour les dérivés de formule générale (I) .
Lorsque l'on effectue la condensation d'un dérivé réactif de l'acide de formule générale (II) , on opère avantageusement au moyen du chlo- rure d'acide, de l'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un ester réactif dans lequel le reste de l'ester est un radical succinimido, benzotrιazolyl-1 éventuellement substitué, nιtro-4 phényle, d i- tro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido.
La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre -40 et +40°C, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple) , un hydrocarbure (toluène par exemple) , un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) , un ester (acétate d'éthyle par exemple) , un amide (diméthylacétamide, diméthylformamide par exemple) , ou une cé- tone (acétone par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme par exemple la pyridme, la diméthylammopyridme, la N-méthyl- morpholine ou une trialcoylamine (notamment triéthylamme) ou tel qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple) . Il est également pos¬ sible d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodumide, [par exemple dicyclohexylcarbodum de ou (diméthyl- ammo-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide], le NN'-carbonyldumidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dιhydro-1,2 qumoléme ou bien en milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation comme le bicarbonate de sodium.
Dans 1'alternative où 1'on a obtenu un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène et où l'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène, on opère par fluoration du dérivé précédemment obtenu.
La réaction s'effectue avantageusement au moyen d'un agent de fluora¬ tion comme un fluorure de soufre [trifluorure de morpholmo soufre, tétrafluorure de soufre (J. Org. Chem., 40. 3808 (1975)), trifluorure de diéthylammo soufre (Tetrahedron, , 2875 (1988)), trifluorure de phenyl soufre (J. Am. Chem. Soc, £1, 3058 (1962)], comme le tétrafluorure de sélénium (J. Am. Chem. Soc, 96,925 (1974) ou comme le tétrafluorophénylphosphorane (Tet. Let., 907 (1973) , en opérant dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane par exemple) à une température comprise entre -30 et 30°C.
Dans l'alternative où l'on a obtenu un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène et où 1'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, on opère par toute méthode connue de deshydratation des alcools qui n'altère pas le reste de la molécule. Notamment on effectue la deshydratation en milieu acide par exemple par action d'un acide sulfonique (acide p.toluènesulfonique...) , de l'acide sulfurique, de 1'acide phosphorique, du pentaoxyde de phosphore ou de 1 'oxyde d'aluminium ou par action d'un mélange acide chlorhydrique-acide acé- tique ou acide bromhydrique-acide acétique, à une température com¬ prise entre 25°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les dérivés de 1'isoindole de formule générale (I) pour lesquels R5 est autre ç[ue le radical hydroxy, peuvent également être obtenus par action d'un composé organométallique de formule générale :
R3-M (IV)
dans laquelle R3 est défini comme précédemment, et M représente le lithium, un radical MgX ou CeX2 pour lequel X est un atome d'halo¬ gène, sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R, R-| et R2 sont définis comme précédemment, puis transforme éventuellement l'alcool obtenu de formule générale (I) en un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un atome de fluor et 5 est un atome d'hydrogène ou en un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison.
La réaction s'effectue en milieu anhydre, dans les conditions habi¬ tuelles de réaction des composés organométalliques sur une cétone, qui n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment on opère dans un éther (par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique) éventuellement en présence de chlorure de cérium anhydre à une température comprise entre -78 et 30°C.
Les opérations subséquentes de transformation en un dérivé de formule générale (I) pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est hydrogène ou pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.
Les acides de formule générale (II) peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après dans les exemples, selon les méthodes dé- crites dans la demande de brevet EP 429 366 ou par analogie avec ces méthodes.
Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (III) pour lequel R et R5 forment ensemble une liaison peuvent être obtenus par déshydratation du dérivé correspondant de perhydroisoindole pour le- quel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène.
La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des dérivés de formule générale (I) dans laquelle R4 et R5 forment ensemble une liaison à partir du dérivé correspondant de perhydroisoindole pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène.
Le dérivé de 1'isoindole de formule générale (III) pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène peut être préparé par fluoration d'un dérivé de 1'isoindole de formule générale :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R et R3 sont définis comme précédemment, Rg est un radical protecteur, R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène, puis élimination du radical protecteur Rg-
Le radical protecteur Rg peut être tout groupement protecteur d'amino qui soit compatible avec la réaction et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. A titre d'exemple peuvent être cités les groupements alcoyloxycarbonyle, benzyloxycar¬ bonyle, benzyle éventuellement substitués, formyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, vinyloxycarbonyle, phénoxycarbo- nyle, chloro-1 éthoxycarbonyle ou chlorocarbonyle.
Lorsque l'on veut obtenir un dérivé fluoré du perhydroisoindole de formule générale (III) la fluoration s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la fluoration d'un dérivé de formule géné¬ rale (I) dans laquelle R4 est hydroxy, à une température comprise entre -30 et +30°C.
L'élimination subséquente du radical protecteur Rg s'effectue selon les méthodes habituelles. Notamment selon les- méthodes décrites par T.W. Greene, par A. Wiley ou par Me Omie dans les références citées précédemment.
Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (III) ou (VI) pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, peut être obtenu par action d'un composé organo- métallique de formule générale (IV) sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R et Rg sont définis comme précédemment, et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy éventuellement protégé, puis libération du radical protecteur de R5 et éventuellement élimination du radical protecteur Rg.
La réaction s'effectue dans des conditions analogues à celles dé¬ crites pour l'obtention du perhydroisoindole de formule générale (I) à partir de la perhydroisoindolone correspondante. Il est entendu que selon la nature du radical protecteur du radical R5, ce dernier peut être éliminé simultanément à la réaction.
Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (VI) peut être préparé par protection de l'amino du dérivé correspondant de formule générale (III) .
La protection s'effectue selon les méthodes habituelles. Notamment selon les références citées précédemment.
Le dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (VII) pour laquelle R5 est un atome d'hydrogène peut être préparé par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 429 366. Le dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (VII) pour lequel R5 est un radical hydroxy préalablement protégé peut être aussi préparé par analogie avec cette méthode, ou comme décrit ci-après dans les exemples.
La préparation du dérivé de la perhydroisoindolone de formule géné¬ rale (V) s'effectue par analogie avec la méthode décrite dans la de- mande de brevet européen EP 429 366.
Il est entendu que les dérivés de perhydroisoindole de formule géné¬ rale (I) , (III) , (V) , (VI) et (VII) présentent plusieurs formes stéréoisomères. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule géné¬ rale (I) de forme (3aS,7aS), la séparation des formes isomères est mise en oeuvre de préférence au niveau du dérivé de formule générale (VII) ou au niveau d'un autre intermédiaire portant un radical oxo en position -4. Elle peut aussi être mise en oeuvre au niveau du dérivé de formule générale (III). La séparation s'effectue selon toute mé¬ thode connue et compatible avec la molécule.
A titre d'exemple, la séparation peut être effectuée par préparation d'un sel optiquement actif, par action de l'acide L(+) ou D(-) mandé- lique, ou de l'acide dibenzoyltartrique ou ditoluoyltartrique, puis séparation des isomères par cristallisation. L'isomère recherché est libéré de son sel en milieu basique.
Les dérivés de 1'isoindole de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Le cas échéant, les dérivés de formule générale (I) pour lesquels les symboles R et/ou R contiennent des substituants amino ou alcoyl¬ amino, peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phos¬ phates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tar- trates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, ou avec des dérivés de substitu- tion de ces composés) .
Les dérivés de 1'isoindole de formule générale (I) peuvent aussi, le cas échéant, lorsque R représente un radical carboxy, être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée, selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino terreuse), de l'ammoniac ou d'une aminé, sur un produit se¬ lon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium) , le sel d'ammo¬ nium, les sels de bases azotées (éthanolamme, diéthanolamine, tri- méthylamme, triéthylamine, méthylamine, propylamme, diisopropyla- m e, NN-diméthyléthanolamme, benzylamme, dicyclohexylamme, N-benzyl-β-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylène- diamine, benzhyldryla ine, .quinine, choline, arginine, lysine, leu- cine, dibenzylamine) .
Les dérivés de 1'isoindole de formule générale (I) ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent manifestent une activité antiemetique particulièrement intéressante. En effet il a été démontré que ces produits manifestent une activité à des doses comprises entre 1 et 30 mg/kg par voie orale vis à vis des vomissements induits par le cisplat e chez le furet [B. COSTALL et coll. Neuropharmacology, 23. (9) , 1321-26 (1987) ] .
Enfin, les dérivés de 1'isoindole de formule générale (I) ne présentent pas de toxicité, ils se sont montrés atoxiques chez la souris par voie intra-vemeuse à la dose de de 10 mg/kg ou par voie sous cutanée à la dose de 40 mg/kg par voie sous-cutanée.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la pré¬ paration de produits de formule générale (I) .
Dans les exemples qui suivent, il est entendu que, sauf mention spé¬ ciale, les spectres de RMN du proton ont été faits à 250 MHz dans le diméthylsulfoxyde; les déplacements chimiçfues sont exprimés en ppm.
Exemple 1
A une suspension de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2
3 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 60 cm de dichloro- méthane sec on ajoute 0,025 g d'hydroxy-1 benzotriazole, 0,38 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique- (S) , 0,32 cm de diisopro- pyléthylamine, puis on refroidit cette solution à +5°C et on ajoute rapidement une suspension de 0,43 g de chlorhydrate de
3 (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide dans 10 cm de di- chlorométhane sec Le mélange réactionnel est agité 2 heures à +5°C, 2 heures à température ambiante, lavé par 20 cm d'eau, puis lavé par 20 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux fois) , séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pres¬ sion réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en
3 recueillant des fractions de 25 cm * Les fractions 9 à 15 sont ré¬ unies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le ré- sidu est cristallisé dans un mélange d'acétonitrile et d'oxyde de diisopropyle. On obtient 0,17 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ]-2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 244°C.
Le chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindo- lol-4- (3aS,4S,7aS) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 7,63 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 tert-
3 , butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) dans 66 cm de dioxanne on ajoute à température ambiante une .solution de 100 cm de dioxanne chlorhydrique 5,2 N. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est lavé par de 1'acétonitrile, essoré puis sé¬ ché. On obtient 4,88 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 271 °C (bloc Maquenne) .
Le diphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroi- soindolol-4- (3aS,4S,7aS) peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 20 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aS,7aS) et de 31,6 g de chlorure de cérium anhydre dans 250 cm de tétrahydrofuranne sec, on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation une suspension de bro¬ mure de méthoxy-2 phenylmagnesium (préparée à partir de 75,3 g de bromo-2 anisole et de 9,8 g de magnésium) dans 100 cm de tétrahydrofuranne sec. Le mélange réactionnel est agité à température
3 ambiante pendant 24 heures, traité par 400 cm d'une solution aqueuse
3 saturée en chlorure d'ammonium, dilué par 200 cm d'acétate d'éthyle, lavé par 300 cm 3 d'eau (deux fois) , puis par 300 cm3 d' une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magné- s um, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométne 0,04-0,06 mm, diamètre 5,8 cm, hauteur 26,5 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclo¬ hexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm . Les fractions 9 à 29 sont réunies et concen¬ trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 17,82 g de d phényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S,7aS) sous forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN du proton (DMSO d.) : 1,36 (s, 9H, -C(CH_)_); 1,54 (dmt,
6 3 3 J=14, 1H, H équatorial du -CH - en 5); 2,3 (dmt, J=14, 1H, H équato- rial du -CH - en 6); 2,34 (td, J=14 et 2,5, 1H, H axial du -CH - en 5); 3,07(td, J=14 et 2,5, H axial du -CH -en 6); 3,49(s, 3H, -OCH3) ; 2,6 à 3,6(mt, autre -CH - et -CH) ; 6,85 à 7,7 (mt, 14H, aromatiques).
La dιphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroιsomdolone-4- (3aS,7aS)
peut être obtenue de la manière suivante :
A une suspension de 80 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 perhydroi-
3 somdolone-4- (3aS,7aS) dans 400 cm de dichlorométhane sec on ajoute à température ambiante sous agitation 34,3 cm de triéthylam e, 58,6 g de di-tert-butyl dicarbonate, puis 2,98 g de dιméthylammo-4 pyri- dîne. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant
3 24 heures, lave par 100 cm d'une solution aqueuse d'acide citrique, puis par 100 cm d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 106,5 g de dιphényl-7,7 tert- butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aS, 7aS) sous la forme d'une meringue orange.
Spectre RMN du proton (DMSO d : 1,4(s, 9H, -C(CH,)_) ; 2,11 (td, J=15
6 3 3 et 7,5, 1H, H axial du -CH -en 5); 2,3(dt, J=15 et 3,5, 1H, H équato- rial du -CH - en 5); 2,75 à 2,9 (mt, 4H, -CH - en 6 et -CH - en 1 ) ; 3,26 (dd, J=7,5 et 7, 1H, -CH en 3a); 3,35 (dd, J=11 et 7, 1H, 1H du -CH - en 3) ; 3,97 (mt, 1H, -CH en 7a); 4,1 (d, J=11 , 1H, l'autre H du -CH - en 3) ; 7,1 à 7,7 (mt, 10H, aromatiques) .
Le chlorhyrate de dιphényl-7,7 perhydroιsomdolone-4- (3aS,7aS) peut être obtenu de la manière suivante :
A une suspension de 20 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7
3 perhydroιsomdolone-4- (3aRS,7aRS) dans 250 cm d'acétate d'éthyle, on
3 ajoute lentement, sous agitation, 50 cm de soude aqueuse 4N; l'agitation est poursuivie jusqu'à disparition du produit de départ.
La solution organique est lavée par 100 cm d'eau distillée, par
3 100 cm d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. A la solution ainsi obtenue, on ajoute sous agitation une solution de 9,3 g d'acide D-(-) mandélique dans 50 cm d'acétate d'éthyle. Les cristaux formés sont filtrés
3 essorés, lavés par 50 cm d'acétate d'éthyle (deux fois) et sèches.
Les cristaux sont repris par une solution de 220 cm d'acétonitrile et de 60 cm d'eau distillée, le mélange est porté au reflux sous agitation pendant 15 minutes; les cristaux formés sont filtrés, et à
3 nouveau cristallisés dans un mélange de 100 cm d'acétomtrile et de
3 35 cm d'eau distillée. On obtient 6,4 g de D-mandélate de diphényl-
7,7 perhydroιsomdolone-4- (3aS,7aS) .
A 6,4 g de D-mandélate de dιphényl-7,7 perhydroιsomdolone-4- (3aS,7aS) en solution dans 100 cm d'acétate d'éthyle on ajoute
50 cm de soude aqueuse 1N; le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ; la
3 3 solution organique est lavée par 50 cm d'eau distillée, par 50 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée; elle est acidifiée sous agitation
3 par addition de 2 cm d'une solution 9N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par de l'acétate d'éthyle, puis par de l'oxyde d'isopropyle et séchés. On obtient 4,24 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 perhydroιsomdolone-4-(3aS,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 270°C avec décomposition.
L'acide (méthoxy-2 phenyl) -2 propionique-(S) peut être préparé, par analogie avec les méthodes décrites par D.A Evans et coll., Tetrahe- dron, 4-!, 5525, (1988), selon le mode opératoire suivant :
A une solution refroidie à +5°C de 4,1 g de méthyl-4 phényl-5
[ (méthoxy-2 phenyl) -2- (S) -propionyl] -3 oxazolιdmone-2- (4S,5S) dans
60 cm 3 de tétrahydrofuranne et 30 cm3 d'eau, on ajoute 1,52 g d'hy- droxyde de lithium. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à cette tempétature, puis, après retour à température ambiante, on rajoute de l'acétate d'éthyle, on décante, la phase aqueuse est acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, extraite par de l'acé¬ tate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magné¬ sium, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le solide obtenu est recristallisé dans l'hexane, essoré et séché. On obtient 0,4 g d'acide (méthoxy-2 phenyl) -2 propionique- (S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 102°C. [a] = +84,6° (c=1 ; CHC13) .
La méthyl-4 phényl-5 [ (méthoxy-2 phenyl)-2- (S)-propionyl] -3 oxazolιdιnone-2- (4S,5S)peut être obtenue de la manière suivante :
A une solution refroidie à -50°C de 10 g de méthyl-4 phényl-5
[ (méthoxy-2 phenyl) -acétyl] -3 oxazolιdmone-2- (4S,5S) dans 150 cm de tétrahydrofuranne on ajoute 19,1 g d'hexaméthyl-1 , 1 , 1 ,3,3,3 disilaza- nate de sodium, on agite 45 minutes à cette température, puis on
3 ajoute 7,72 cm d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est en- suite agité 15 heures à température ambiante, puis dilué par de
3 3 l'acétate d'éthyle, lavé par 50 cm d'eau, puis par 50 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le ré- sidu obtenu est cristallisé dans l'oxyde d'isopropyle, essoré et sé¬ ché. On obtient 4,2 g de méthyl-4 phényl-5 [ (méthoxy-2 phenyl) -2- (S)- propionyl] -3 oxazolidinone-2- (4S,5S) sous la forme d'un solide blanc.
La méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phénylacétyl)-3 oxazolidinone-2- (4S,5S) peut être obtenue de la manière suivante :
A une suspension de 1,89 d'hydrure de sodium (dispersion à 80% dans
3 la vaseline) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec on ajoute a température ambiante 9,38 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique. On refroidit cette suspension à -30°C, on ajoute 7,77 cm de chlorure de pivaloyle, puis on ajoute enfin une solution refroidie à -78°C obte-
3 nue en additionnant une solution de 35,27 cm de butyllithium 1,6 M dans l'hexane à une solution refroidie à -78°C de 10 g de méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2- (4S,5S) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec Le mélange réactionnel est agité 45 minutes à -30°C, puis après
3 retour à température ambiante, on ajoute 200 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis 500 cm d'acétate d'éthyle; après décantation la phase organique est lavée deux fois par 100 cm 3 d'eau, puis deux fois par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium; séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-
0,06 mm, diamètre 4,8 cm, hauteur 36 cm), en éluant sous une pression de 0,6 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 puis 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm . Les fractions 14 à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 13,6 g de méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phénylacétyl)-3 oxazolidinone-2-
(4S,5S) sous la forme d'une huile jaune.
Exemple 2
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 22 ci-après à partir de 0,68 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthyl-2 phenyl)-4
3 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) et de 0,28 cm de chlorure de phénylacétyle on obtient 0,4 g de diphényl-7,7 (méthyl-2 phenyl)-4 phénylacétyl-2 perhydroisoιndolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 208°C.
Le chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthyl-2 phenyl) -4 perhydroisoindo- lol-4- (3aS, 4S, 7aS) peut être préparé de la manière suivante:
En opérant selon l'exemple 1 à partir de 1,2 g de diphényl-7,7 (méthyl-2 phenyl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) on obtient 0,68 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl)-4 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) .
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristicjues (cm ) :
3325, 3100-3000, 3000-2850, 3000-2300, 1600, 1585, 1560, 1495, 1445, 750, 700.
Le dιphényl-7,7 (méthyl-2 phenyl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro- ιsoindolol-4- (3aS,4S,7aS) peut être préparé de la manière suivante :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 3 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aS,7aS) et d'une suspension de bromure de méthyl-2 phenylmagnesium (préparée à partir de 4, 6 cm de bromo-2 toluène et de 0,93 g de magnésium dans
3 15 cm de tétrahydrofuranne anhydre) on obtient 1,5 g de diphényl-7,7
(méthyl-2 phenyl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisomdolol-4- (3aS,4S,7aS) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans l'es¬ sai suivant.
Exemple 3
A une suspension de 1,1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2
3 phenyl) -4 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS,7aRS) dans 25 cm de
3 dichloromethane sec on ajoute à température ambiante 0,35 cm de triéthylamme, puis 0,33 cm de chlorure de phénylacétyle. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à cette température, dilué par 200
3 3 cm de dichloromethane, lavé par 100 cm d'une solution saturée en
3 hydrogénocarbonate de sodium, par 100 cm d'eau (deux fois), puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) .Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck
(granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 22 cm), en éluant sous une pression d'azote de 50 KPa par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (55/45 en volumes) et en recueillant des fractions 3 de 20 cm Les fractions 11 à 18 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu obtenu est cristallisé dans 70 cm d'acétonitrile, les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 0,5 g de d phényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 phénylacétyl-2 perhydroιsoιndolol-4- (3aRS,4RS, 7aRS) sous la forme d'un solide blanc
Spectre RMN du proton (DMSO d.) : 1,5 (dmt, J=14, 1H, 1H équatorial du
6
-CH 2- en 5); 2,26 (dmt, J=14, 1H, H équatorial du -CH - en 6); 2,31 (td, J=14 et 3, 1H, H axial du -CH - en 5) ; 2,85 (mt, 1H,-CH<en 3a); 3,02 (td, J=14 et 2,5, 1H, H axial du -CH - en 6); 3,2 à 3,6 ( f, - CH - et CH<) ; 3,44 (s, 3H, -OCH ) ; 6,8 à 7,6 (mt, 19 H aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) : 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030,750, 720, 700.
Le chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroiso do- lol-4- (3aRS,4RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 2,7 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro- ιsomdolol-4- (3aRS,4RS,7aRS) on obtient 1,77 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdolol-4- (3aRS,4RS, 7aRS) sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN du proton (DMSO d_) : 1,55 (d large, J=14, 1H, H équato-
6 rial du -CH - en 5); 2,34 (td, J=14 et 2,5, 1H, H axial du -CH - en 5) ; 2,37 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH - en 6); 2,52 (mt, 1H du -CH - en 1); 2,93 (td, J=14 et 2,5; 1H, H axial du -CH - en 6); 3 à 3,3 (mt, 3H, -CH -en 3 et l'autre H du -CH - en 1) ; 3,42 (s, 3H,- OCH -) ; 3,4 à 3,7 (mt, 2H, -CH< en 3a et 7a); 5,3 (mf étalé, 1H, - OH) ; 6,8 à 7,7 (mt, 14H, aromatiques) . Le dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroi- so dolol-4- (3aRS, 4RS,7aRS) peut être obtenu de la manière suivante :
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 2,75 g de dιphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aRS, 7aRS) , de 1,73 g de chlorure de cérium anhydre et d'une suspension de bromure de méthoxy-2 phenylmagnesium (obtenue à partir de 6,57 g de bromo-2 anisole et de 0,84 g de magnésium) on obtient 2,72 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro- ιsomdolol-4- (3aRS, 4RS,7aRS) sous forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN du proton (DMSO d,): A température ambiante, on observe
6 le mélange des rotamères: 1,3 et 1,35 (mt, 1H, 1H du -CH - en 5); 2,15 à 2,4 (mt, 2H, l'autre H du -CH - en 5 et 1H du -CH - en 6) ; 2,5 à 3,6 (mt, -CH - et -CH<) ; 3,35 et 3,39 (2s, 3H, -OCH ) ; 4,68 et 4,72 (2s, 1H, -OH) ; 6,8 à 7,7 (mt, 14H aromatiques) .
La dιphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroιsomdolone-4- (3aRS,7aRS) peut être préparée de la manière suivante :
A une suspension de 10 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 perhydroi-
3 soιndolone-4- (3aRS,7aRS) dans 50 cm de dichloromethane sec on ajoute à température ambiante sous agitation 4,3 cm de triéthylamine, 7,4 g de di-tert-butyl dicarbonate, puis 0,37 g de dιméthylammo-4 pyn- d e. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, lavé par 150 cm d'une solution aqueuse d'acide citr ejue, puis par 100 cm d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de so¬ dium, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pres¬ sion réduite (2,7 kPa) . On obtient 11 g de dιphényl-7,7 tert- butoxycarbonyl-2 perhydroιsomdolone-4- (3aRS,7aRS) sous la forme d'une meringue crème.
Spectre RMN du proton (DMSO d : 1,38 (s, 9H, -C(CH_)_) ; 2,08 (td,
6 3 3 J=14 et 6, 1H, H axial du -CH - en 5); 2,28 (dmt, 1H, H équatorial du -CH - en 5) ; 2,7 à 2,85 (mt, 4H, -CH - 1 et -CH - en 6); 3,27 (mt, 2H, -CH< en 3a et 1H du -CH - en 3); 3,9 à 4,05 (mt, 2H, -CH< en 7a et l'autre H du -CH - en 3); 7,1 à 7,7 (mt, 10H aromatiques).
Exemple 4
A une suspension de 0,8 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) dans 80 cm de dichloromethane sec on ajoute 0,025 g d'hydroxy-1 benzotriazole,
3 3
0,27 cm d'acide phényl-2 propanoïque- (S) , 0,32 cm de diisopropylethylamme, puis on refroidit cette solution à +5°C et on ajoute rapidement une suspension de 0,43 g de chlorhydrate de (dιméthylammo-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide dans 10 cm de dichloromethane sec Le mélange réactionnel est agité 2 heures à
3 +5°C, 18 heures à température ambiante, lavé par 20 cm d'eau, puis
3 lavé par 20 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium
(deux fois) , séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (65/35 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm " Les fractions 6 à 12 sont réunies puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le rédidu est rituré dans de l'oxyde de dusopopyle. On obtient 0,53 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 [phényl-2 propionyl- (S) ] -2 perhydroιsomdole-4 (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant avec décomposition à 128°C.
Exemple 5
A une suspension de 0,75 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2
3 phenyl) -4 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) dans 60 cm de dichloromethane sec on ajoute 0,024 g d'hydroxy-1 benzotriazole,
0,33 g d'acide acétyloxy-2 phényl-2 acétique- (S) , puis on refroidit cette solution à +5°C et on ajoute rapidement une suspension de 0,4 g de chlorhydrate de (dιméthylammo-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide
3 3 dans 20 cm de dichloromethane sec, puis une solution de 0,63 cm de diisopropylethylamme dans 20 cm de dichloromethane sec. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à +5°C, 24 heures à température a -
3 3 biante, dilué par 120 cm de dichloromethane, lavé par 100 cm d'eau, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de so¬ dium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,5 cm, hauteur 39 cm) , en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm * Les fractions 6 à 10 sont ré- unies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On ob¬ tient 0,96 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 [acétyloxy-2 phé- nyl-2 acétyl- (S) ] -2 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN du proton (DMSO d ) : A température ambiante, on observe
6 le mélange des deux rotamères) : 1,25 (dmt, J=14, H équatorial du - CH - en 5); 1,4 (dmt, J=14, H équatorial du -CH - en 5); 2,01 (s, 3H, -0C0CH ) ; 2,27 (mt, 2H, H du -CH - en 5 et 1H du -CH - en 6); 2,65 à 3,6 (mt,-CH2- et -CH<) ; 3,22 (s, 3H,-OCH ); 4,38 (s, OH d'un rota- mère); 4,86 (s, OH de l'autre rotamère) ; 5,66 (s, -CO-CH-0 d'un rota- mère); 5,88 (s, -CO-CH-O de l'autre rotamère); 6,6 à 7,6 (mt, 19H aromatiques) .
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) : 3400, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 1740, 1660, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1050, 755, 700.
A une solution de 0,8 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4
[acétyloxy-2 phényl-2 acétyl- (S) ]-2 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S,7aS) dans 30 cm 3 d'éthanol on 'ajoute 1,4 cm3 d'une solution aqueuse de
3 soude 1N, puis 10 cm d'eau. Le mélange réactionnel est porté au re¬ flux pendant 1 heure, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) , repris par 50 cm 3 d'eau, puis 1 ,5 cm3 de solution aqueuse
3 d'acide chlorhydrique 1N, et extrait par 40 cm d'acétate d'éthyle (3 fois) . Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (?,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,5 cm, hauteur 27 cm) , en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 30 cm . Les fractions 2 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle. On obtient 0,6 g de diphényl- 7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [hydroxy-2 phényl-2 acétyl- (S) ] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 256°C.
Exemple 6
En opérant selon l'exemple 4, à partir de 2,25 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) et de 1,25 g d'acide tert-butoxycarbonylamino-2 phényl-2 acétique- (S) on obtient 0,35 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 [tert- butoxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl- (S) ] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN du proton (DMSO d : A température ambiante, on observe o le mélange des rotamères: 1,3 et 1,4 (2s, -C(CH ) ); 1,3 à 1,7 (mt, 1H du -CH - en 5); 2,15 à 2,45 (mt, 2H, l'autre H du -CH - en 5 et un H du -CH2-en 6); 2,7 à 3,7 (mt, -CH - et -CH<) ; 3,33 et 3,4 (2s, - OCH ) ; 4,84 et 5,11 (2s, 1H du NCO-CH-N des deux isomères); 6,6 à 7,7 (mt, 19H aromatiques) .
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristi-ques (cm ) : 3580, 3550-3450, 3420, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1710, 1645, 1600, 1580, 1490, 1455, 1395, 1370, 1240, 1170, 1030.
En opérant selon l'exemple 1 à partir de 0,62 g de diphényl-7,7
(méthoxy-2 phenyl) -4 [tert-butoxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl-
(S)]-2 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 7aS) on obtient 0,54 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 [amino-2 phényl-2 acétyl- (S) ] -2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO dg) : On observe le mélange de diastéréoisomères: 1,34 et 1,53 (2dmt, J=14, 1H en totalité, H équatorial du -CH2- en 5 pour les deux isomères); 2,31 (mt, 2H, l'autre H du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,8 à 3,7 (mt, -CH2- et -CH<) ; 3,36 et 3,42 (2s, 3H, -OCH3) ; 4,76 et 4,95 (2s, 1H, NCO-CH-N des deux isomères); 6,6 à 7,7 (mt, 19H aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) : 3425, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 3150-2500, 1660, 1600, 1585, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 700.
Exemple 7
A une solution de 0,28 g d'acide (méthoxy-2 phenyl) -acétique dans
3 20 cm de dichloromethane sec on ajoute 0,28 g de carbonyldumidazole. On agite à température ambiante pendant 1 heure, puis on ajoute successivement une suspension de 0,7 g de chlorhydrate de trιphényl-4,7,7 perhydroιsomdolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 20 cm de
3 dichloromethane sec, puis 0,48 cm de triéthylamme. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, dilué par 100 cm 3 de dichloromethane, lavé par 100 cm3 d'eau (deux fois), puis par
100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 16 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclo¬ hexane et d'acétate d'éthyle (55/45 en volumes) et en recueillant des fractions de 20 cm " Les fractions 7 à 8 sont réunies puis concen¬ trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est cristal¬ lisé dans 16 cm d'acétonitrile. Les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 0,3 g de trιphényl-4,7,7 (méthoxy-2 phenyl) -acétyl-2 perhydroιsomdolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 236°C.
Le chlorhydrate de trιphényl- ,7,7 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S,7aS) peut ête préparé de la manière suivante : A une solution de 6,8 g de trιphényl-4,7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S,7aS) dans 60 cm de dioxanne on ajoute à
3 température ambiante une solution de 115 cm de dioxanne chlorhy¬ drique 6,3 N. Le mélange réactionnel est agité 2 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est lavé par de 1'acétonitrile, essoré puis séché. On obtient 4 g de chlorhydrate de trιphényl-4,7,7 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN du proton (DMSO d,): 1,51 (td, J=14, 1H, H axial du -CH -
6 2 en 5); 1,72 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH - en 5); 2,34 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH - en 6); 2,42 (td, J=10, 1H du _CH2- en 1); 2,87 (td, J=14, 1H, H axial du -CH - en 6); 2,94 (mt, 1H, -CH< en 3a); 3,05 à 3,25 (mt, 3H, l'autre H du -CH - en 1 et le - CH2- en 3); 3,57 (mt, 1H, -CH< en 7a); 5,67 (mf, 1H, OH); 7,1 à 7,6 (mt, 15H aromatiques); 8,9 (2mf, 1H chacun, NH +)
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) : 3500-3250, 3100-3000, 3000-2825, 2800-2250, 1600, 1580, 1495, 1445, 1075, 750, 700.
Le trιphényl-4,7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroιsomdo-lol-4- (3aS,4S,7aS) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 11,66 g de dιphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2
3 perhydroιsomdolone-4- (3aS,7aS) dans 70 cm de"tétrahydrofuranne sec, on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation une suspension de 10,78 g de bromure de phenylmagnesium dans 65 cm d'oxyde de diethyle. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, porté au reflux pendant 5 heures, puis
3 traité par 250 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammo-
3 3 nium, dilué par 200 cm d'acétate d'éthyle, lavé par 200 cm d'eau
3 (deux fois) , pu s par 200 cm d' une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concen¬ tré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatogra¬ phié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 5,3 cm, hauteur 31,5 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle
3 (90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm . Les fractions 23 à 48 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 5,75 g de trιphényl-4,7,7 tert- butoxycarbonyl-2 perhydroιsomdolol-4-(3aS,4S,7aS) sous forme d'une meringue jaune pâle.
Spectre RMN du proton (DMSO d_) : 1,37 (s, 9H, -C(CH,)_); 1,65 (mt,
6 J
2H, -CH - en 5); 2,28 (d large, J=14, 1H, H écjuatorial du -CH - en 6); 2,65 (t, J=9, 1H du -CH - en 1); 2,85 (mt, 1H, -CH< en 3a); 3,05 (td, J=14 et 3,5; 1H, H axial du -CH - en 6); 3,25 (mt, 2H, l'autre H du -CH - en 1 et 1H du -CH - en 3); 3,4 (d, J=11 , 1H, l'autre Hdu - CH - en 3); 3,5 (mt, 1H, -CH< en 7a); 4,4 (s, 1H, OH); 7,1 à 7,6 (mt, 15H aromatiques).
Spectre mfra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) : 3425, 3100-3000, 3000-2850, 1680, 1600, 1580, 1495, 1475, 1410, 1365, 1170, 750, 700.
Exemple 8
En opérant selon l'exemple 4, à partir de 1,13 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) et de 0,42 g d'acide (méthoxy-2 phenyl) -acétique on obtient 0,61 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [ (méthoxy-2 phenyl)-acétyl] -2 perhydroιsomdolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 204°C.
Exemple 9
En opérant selon l'exemple 4, à partir de 0,75 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroιsomdolol-4-(3aS,4S,7aS) et de 0,28 g d'acide (méthoxy-3 phenyl) -acétique on obtient 0,54 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (méthoxy-3 phenyl) -acétyl] -2 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 185°C. Exemple 1 Q
En opérant selon l'exemple 4, à partir de 0,75 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) et de 0,28 g d'acide (méthoxy-4 phenyl) -acétique on obtient 0,61 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (méthoxy-4 phenyl) -acétyl]-2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 211 °C.
Exemple 11
En opérant selon l'exemple 4, à partir de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) et de 0,38 g d'acide naphtyl-1 acétique on obtient 1,16 g de diphé- nyl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 (naphtyl-1 acétyl) -2 perhydroisoindolol- 4- (3aS,4S,7aS) sous la forme d'un solide blanc fondant à 225°C.
Exemple 12
En opérant selon l'exemple 4, à partir de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) et de 0,34 g d'acide thiényl-3 acétiçfue on obtient 0,53 g de diphé- nyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [ (thiényl-3) -acétyl] -2 perhydroisoindo- lol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant avec décomposition à 106°C.
Exemple 13
3 A une solution de 0,44 g d'acide indolyl-3 acétique dans 20 cm de dichloromethane sec on ajoute 0,41 g de cabonyldiimidazole. On agite à température ambiante pendant 1 heure, puis on ajoute successivement une suspension de 1,1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2
3 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aRS,4RS,7aRS) dans 25 cm de dichloromethane sec, puis 0,7 cm de triéthylamme. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, dilué par
100 cm 3 de dichloromethane, lavé par 100 cm3 d'eau (deux fois), puis
3 par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 22 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (35/65 en volumes) et en recueillant des fractions de 20 cm " Les fractions 7 à 8 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est trituré dans de l'oxyde de dusopropyle. On obtient 0,17 g de dιphényl-7,7 (mdolyl-3 acétyl)-2 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroιsomdolol-4- (3aRS,4RS,7aRS) sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN du proton (DMSO d.) : 1,48 (d large, J=14,5,1H, H équato-
6 rial du -CH - en 5); 2,27 (d large, J=14,5, 1H, H équatorial du -CH - en 6); 2,32 (td, J=14,5 et 2, 1H, H axial du -CH - en 5); 3,02 (td, J=14,5 et 2, 1H, H axial du -CH - en 6); 2,88 et 3,2 à 3,7 (2mt, respectivement 1H et 5H, -CH - et -CH) ; 3,44 (s, 3H, -OCH ) ; 3,52 (s, 2H, -N-COCH2-); 6,8 à 7,6 (mt, 19H, aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) : 3425, 3125-3000, 3000-2850, 1625, 1585, 1490, 1460, 1235, 1030, 745, 700
Exemple 14
A une suspension de 0,96 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroιsomdolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 25 cm de dichloro¬ methane sec, on ajoute successivement à température ambiante sous agitation une solution de 0,43 g de chlorure- d' (mdolyl-3)-2 oxo-2
3 acétyle dans 20 cm de dichloromethane sec, puis une solution de
0,6 cm 3 de triéthylamme dans 5 cm3 de dichloromethane sec. Le rae- lange réactionnel est agité 24 heures à cette température, puis dilué par 200 cm 3 de dichloromethane, lavé par 100 cm3 de solution aqueuse
3 de soude 1N, par 50 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pres¬ sion réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,5 cm, hauteur 31 cm), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote par un mélange de dιchloro-1,2 éthane et de méthanol (70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm . Les fractions 2 à 9 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 1,15 g de diphényl-7,7 [oxo-2 (indolyl-3) -2 acétyl] -2 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue orange.
-1 Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ): 3400,
3250, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1650-1600, 1580, 1520, 1490, 1455,
1235, 1030, 755, 700.
A une solution de 1,1 g de diphényl-7,7 [oxo-2 (indolyl-3) -2 acétyl-
(RS)]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 35 cm d'éthanol on ajoute, à température ambiante sous agitation,
0,38 g de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité
3 4 heures à cette température, puis traité par 2 cm d'acide acétique et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est
3 dissous dans 100 cm d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 50 cm d'une solution aqueuse de soude 0,1N, par 50 cm d'eau,
3 puis par 50 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression ré¬ duite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 27 cm) , en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote par un mélange de dichloro-1,2 éthane et de méthanol (96/4 en volumes) et en recueil¬ lant des fractions de 10 cm . Les fractions 17 à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est tri¬ turé dans de l'oxyde de diisopropyle. On obtient 0,45 g de diphényl- 7,7 [hydroxy-2 (indolyl-3) -2 acétyl- (RS) ] -2 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN du proton (DMSO dβ) : A température ambiante, on observe un mélange d'isomères et de rotamères : 1,4 (mt, 1H, H équatorial du -CH2- en 5); 2,3 (mt, 2H, H axial du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,5 à 3,8 (mt, -CH2- et -CH<) ; 3,30-3,32-3,35 et 3,38 (4s, 0CH3 des différents isomères et rotamères); 5-5,12-5,24 et 5,28 (4s, 1H, >N_C0-CH-0 des différents isomères et rotamères); 6,5 à 7,8 (mt aromatiques) .
-1 Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) : 3420,
3125-3000, 3000-2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 745, 700.
Exemple 15
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 4, à partir de 0,8 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindo- lol-4- (3aS,4S,7aS) et de 0,39 g d'acide (fluoro-5 mdolyl-3) -acétique on obtient 0,36 g de dιphényl-7,7 [ (fluoro-5 ιndolyl-3) -acétyl] -2 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroιsomdo-lol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant avec décomposition à 170°C.
Exemple 16
En opérant selon l'exemple 4, à partir de 0,8 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) et de 0,41 g d'acide (méthoxy-5 indolyl-3)-acétique on obtient 0,66 g de dιphényl-7,7 [ (méthoxy-5 mdolyl-3)- acétyl] -2 (méthoxy-2 phenyl) - 4 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue beige.
Spectre RMN du proton (DMSO d.) : 1,5 (d large, J=14, 1H, H équatorial
D du -CH - en 5); 2,29 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH - en 6); 2,35 (td, J=14 et 2,5; 1H axial du -CH - en 5); 3,04 (td, J=14 et 2,5; H axial du -CH2~ en 6); 2,8 à 3,9 (mt, -CH - et -CH<) ; 3,44 (s, -0CH3) ; 3,75 (s, NCO-CH -) ; 3,89 (s, 3H, -OCH de l'mdole); 6,7 à 7,7 (mt, 18H aromatiques); 10,3 (mf, 1H, NH de l'mdole).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3300-2200, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1625, 1600, 1580, 1485, 1450, 1230, 1215, 1025, 755, 700. Exemple 17
En opérant selon l'exemple 4, à partir de 0,75 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdolol-4-(3aS,4S,7aS) et de 0,32 g d'acide (méthyl-1 mdolyl-3) -acétique on obtient 0,56 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 [(méthyl-1 mdolyl-3) -acétyl) -2 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue beige.
Spectre RMN du proton (DMSO dç) : A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères): 1,42 (mt, 1H, 1H du -CH2- en 5); 2,31 (mt, 2H, l'autre H du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,94 (mt, l'autre H du -CH2- en 6); 2,7 à 3,6 (mt, -CH2- et -CH<) ; 3,37 (s, 3H, -OCH3); 3,45 et 3,5 (2s, 2H, -COCH2Ar) ; 3,72 et 3,78 (2s, 3H, NCH3) ; 6,8 à 7,7 (mt, 19H aromatiques).
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) : 3400, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450, 1235, 1050, 750, 700.
Exemple IS
A une solution de 4,5 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdoledιol-4,5- (3aRS,4RS,5RS,7aRS) dans 100 cm
3 de dichloromethane, refroidie à 0°C, on ajoute 4,2 cm de triéthyla- mine puis 2,4 g du chlorure de l'acide (méthoxy-2 phenyl)acétique 3 dans 50 cm de dichloromethane. On agite à température ambiante pen¬ dant 90 minutes; le mélange réactionnel est lavé par 2 fois 10 cm d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pres-
3 sion réduite (2,7 kPa) . Le solide cristallisé est repris par 100 cm d'oxyde de dusopropyle puis filtré, lavé par 50 cm d'une solution
3 saturée de bicarbonate de sodium puis 50 cm d'oxyde de dusopropyle.
On obtient 4,35 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 (méthoxy-2 phenyl) acétyl-2 perhydroιsomdoledιol-4, 5- (3aRS,4RS,5RS,7aRS) sous forme d'un solide beige clair fondant à 278°C.
Le chlorure de l'acide (méthoxy-2 phenyl)acétique est obtenu à partir
3 d'un mélange de 2,2 g d'acide (méthoxy-2 phenyl)acétiçfue et de 20 cm de chlorure de thionyle, porté à reflux 30 minutes. Après concentra¬ tion à sec sous pression réduite (2,7 kPa) , on obtient 2,4 g d'une huile jaune utilisée à l'état brut dans les synthèses ultérieures.
Le chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydro- ιsoιndoledιol-4,5 (3aRS,4RS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 5,15 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 tert- butoxycarbonyl-2 perhydroιsomdoledιol-4,5- (3aRS,4RS,5RS,7aRS) dans
3 25 cm de dioxanne, on ajoute à température ambiante une solution de 25 cm de dioxanne chlorhydrique 6N. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression ré¬ duite (2,7 kPa) . Le résidu est lavé par 20 cm 1'acétonitrile, essoré et séché. On obtient 4,5 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroιsomdoledιol-4,5- (3aRS,4RS,5RS,7aRS) sous forme de cristaux blancs fondant à une température supérieure à 300°C.
Le dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 per- hydroιsomdoledιol-4,5- (3aRS,4RS,5RΞ,7aRS) peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 26,4 g d'acétoxy-5 dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phé- nyl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroιsoιndolone-4- (3aRS,5RS,7aRs) et
3 de 43,3 g de chlorure de cérium anhydre dans 265 cm de tétrahydrofu¬ ranne sec, on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agi¬ tation une suspension de 30,9 g de bromure de méthoxy-2 phenylmagne¬ sium dans 170 cm de tétrahydrofuranne sec. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, traitée par
400 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, repris
3 par 1000 cm d'acétate d'éthyle puis filtré sur célite. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 7 cm, hauteur 55 cm), en éluant sous une pres¬ sion de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 3 250 cm . Les fractions 10 à 19 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 18 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-
2 phenyl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroιsomdoledιol-4,5-
(3aRS,4RS,5RS,7aRS) sous forme de cristaux blancs fondant à 229°C.
L'acétoxy-5 dιphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aRS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 19 g de chlorhydrate d'acétoxy-5 dιphényl-7,7
3 perhydroιsoιndolone-4- (3aRS,5RS,7aRS) dans 200 cm de dichloromethane sec, on ajoute à une température voisine de 5°C, sous agitation, 46,9 cm de triéthylamme, 11,8 g de di-tert-butyl dicarbonate, puis
0,3 g de dιméthylamιno-4 pyridme. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis lavé par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est cristallisé dans 3 120 cm d'oxyde de dusopropyle. On obtient 21 g d'acétoxy-5 diphé- nyl-7,7 perhydroιsomdolone-4- (3aRS,5RS,7aRS) sous forme de cristaux blancs fondant à 213°C.
Le chlorhydrate d'acétoxy-5 dιphényl-7,7 perhydroιsomdo-lone-4- (3aRS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 51,2 g d'acétoxy-5 dιphényl-7,7 vιnyloxycarbonyl-2
3 perhydroιsoιndolmone-4- (3aRS,5RS,7aRS) dans 1-18 cm de dioxanne, on ajoute a température ambiante, une solution de 394 cm 3 de dioxanne chlorhydrique 5,2 N. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est recristallisé dans 200 cm d'éthanol bouillant. On obtient
13,4 g de chlorhydrate d'acétoxy-5 dιphényl-7,7 perhydroisoindolone-
4- (3aRS, 5RS,7aRS) sous forme de cristaux blancs fondant à une température supérieure à 300°C.
L'acétoxy-5 dιphényl-7,7 vmyloxycarbonyl-2 perhydroιsomdolmo-ne-4- (3aRS,5RS,7aRS) peut être pr naτé de la manière suivante : A une solution de 58 g d'acétoxy-5 benzyl-2 d phényl-7,7 perhydroi- somdolιnone-4- (3aRS, 5RS,7aRS) dans 580 cm de dichloromethane sec,
3 on ajoute à température ambiante sous agitation 13,6 cm de chloro- formiate de vmyle. Le mélange réactionnel est porté à reflux du solvant pendant une heure, refroidi à température ambiante et concen¬ tré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est cristallisé
3 dans 400 cm d'un mélange d'oxyde de dusopropyle et d'éther de pé¬ trole (50/50 en volumes) . On obtient 51,4 g d'acétoxy-5 dιphényl-7,7 vmyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aRS, 5RS,7aRS) sous forme de cristaux jaunes fondant à 205-210°C.
L'acétoxy-5 benzyl-2 dιphényl-7,7 perhydroιsomdolone-4- (3aRS, 5RS, 7aRS) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 86 g d'acétoxy-6 dιphényl-4,4 cyclohexènone-2 et de 96 cm de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamme dans 1000 cm de dichloromethane, on ajoute 15 gouttes d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante 15 heures puis on ajoute 2 g de carbonate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 7 cm, hauteur 70 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes) et en recueillant des fractions de 200 cm . Les fractions 6 à 10 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 70 g d'acétoxy-5 benzyl-2 dιphényl-7,7 perhydroιsoιndolone-4- (3aRS, 5RS,7aRS) sous forme de miel (point de fusion inférieur à 40°C) .
La N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamme peut être prépa¬ rée selon la méthode de Y. TERAO et coll., Chem. Pharm. Bull., 22, 2762 (1985) .
L'acétoxy-6 dιphényl-4,4 cyclohexènone-2 peut être préparée selon la méthode décrite par W.OPPOLZER et coll., Helv. Chim. Acta, 52, 2012 (1976) . Exemple 1 9
En opérant selon l'exemple 18 à partir de 0,5 g chlorhydrate de diphényl-7,7 phényl-4 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aS,4S,5S,7aS) et de 0,39 g d'acide (méthoxy-2 phenyl) -acétique, on obtient 0,4 g de diphényl-7,7 phényl-4 (méthoxy-2 phenyl) acétyl-2 perhydroisoindole- diol-4,5- (3aS,4S,5S,7aS) sous forme d'un solide blanc fondant avec décomposition à 150°C.
Exemple 2Q
En opérant selon l'exemple 1 à partir de 0,5 g chlorhydrate de diphé- nyl-7,7 phényl-4 perhydroisoindolediol-4,5- (3aS,4S,5S,7aS) et de 0,25 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique- (S) , on obtient 0,52 g de diphényl-7,7 phényl-4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] - 2 perhydroisoindolediol-4,5- (3aS,4S,5S,7aS) sous forme d'un solide blanc fondant avec décomposition à 158°C.
Exemple 21
A une solution de 0,9 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5- (3aRS,4RS,5RS,7aRS) , de 0,4 g d'acide indolyl-3 acétique et de 20 mg d'hydrate d' hydroxy-1-
3 benzotriazole dans 90 cm de dichloromethane, refroidie à 0°C, on ajoute 0,46 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide et 3 0,34 cm de diisopropylamine. On agite à température ambiante pendant
15 heures, acidifie par HC1 0,1 N puis reprend par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décan¬ tée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pres- sion réduite (2,7 kPa) . La meringue obtenue est recristallisée dans 3 10 cm d'acétonitrile bouillant. On obtient 0,85 g de diphényl-7,7
(méthoxy-2 phenyl)-4 (indolyl-3) acétyl-2 perhydroisoindolediol-4,5-
(3aRS,4RS,5RS,7aRS) sous forme d'un solide blanc fondant à 266°C.
Exemple 22
A une suspension de 0,14 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindole- (3aS,4S,7aS) dans 7 cm de dichloromethane sec on ajoute à température ambiante 0,1 cm de triéthylamme, puis 0,04 cm de chlorure de phénylacétyle. Le mélange
3 réactionnel est agité 5 heures à cette température, dilue par 100 cm
3 de dichloromethane, lavé par 40 cm d'une solution saturée en
3 hydrogénocarbonate de sodium, puis par 40 cm d'eau, sèche sur sul¬ fate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu obtenu est trituré dans de l'oxyde de dusopropyle. On ob¬ tient 0,1 g de dιphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phenyl) -4 phénylacé- tyl-2 perhydroisoindole- (3aS, 4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN du proton (DMSO D ) : A température ambiante, on observe un mélange de rotamères: 1,62 (mt, 1H, 1H du -CH - en 5) ; 2 à 3,8 (mt, -CH - et -CH<) ; 3,38 et 3,42 (2s, 3H, -OCH ) ; 6,7 à 7,6 (mt, 19H, aromatiques)
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) : 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1240, 1030, 755, 720, 700
Le chlorhydrate de dιphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindole- (3aS, 4S,7aS) peut être obtenu de la manière sui- vante :
A une solution de 2,07 g de dιphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phenyl) - 4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindole- (3aS-4S,7aS) dans 20 cm de dioxanne, on ajoute à température ambiante une solution de 20 cm de dioxanne chlorhydrique 6,3 N. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 3 heures, puis concentré à sec sous pres¬ sion réduite (2,7 kPa) . Le résidu est cristallisé dans 40 cm d'étha- nol absolu, les cristaux sont essorés puis séchés. On obtient 1 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisoindole- (3aS,4S, 7aS) sous la forme de cristaux blancs fon- dant à 270°C. Le diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phenyl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindole- (3aS,4S,7aS) peut être obtenu de la manière suivan¬ te :
A une solution refroidie à 0°C de 6,48 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 70 cm de dichloromethane sec, on ajoute goutte à goutte une
3 3 solution de 4,3 cm trifluorure de diéthylaminosoufre dans 20 cm de dichloromethane sec. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à cette température, lavé par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4,8 cm, hauteur 26 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acé¬ tate d'éthyle (95/5 en volumes) et en recueillant des fractions de
3 50 cm . Les fractions 34 à 63 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 2,2 g de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phenyl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindo-le- (3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche.
Exemple 23
A une solution de 1,5 g de chlorhydrate de diphényl-4,4 (méthoxy-2
3 phenyl) -7 hexahydro-2, 3,3a, ,5,7a isoindole-(3aS,7aR) dans 20 cm de
3 dichloromethane, refroidie à 0°C, on ajoute 1 , 5 cm de triéthylamme puis 1,6 g du chlorure de l'acide (méthoxy-2 phenyl)acéticjue. On agite à température ambiante pendant 15 heures; le mélange réaction-
3 nel est lavé par 2 fois 40 cm d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,6 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acé¬ tate d'éthyle (75/25 en volumes) et en recueillant des fractions de
3 25 cm . Les fractions 14 à 28 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . La meringue jaune obtenue est
3 recristallisée dans 10 cm de cyclohexane pour fournir 0,38 g de dιphényl-4,4 (méthoxy-2 phenyl)acétyl-2 (méthoxy-2 phenyl) -7 hexahy- dro-2,3,3a,4,5,7a isomdole- (3aS,7aR) sous forme d'un solide beige fondant à 142°C.
Le chlorhydrate de dιphényl-4,4 (méthoxy-2 phenyl)-7 hexahydro- 2,3,3a,4,5,7a iso dole-(3aS,7aR) peut être obtenu de la manière sui¬ vante :
Une solution de 8,56 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 tert-bu-
3 toxycarbonyl-2 perhydroιsomdolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 53 cm d'acide
3 acétique et 30 cm d'acide chlorhydrique 12 N est chauffée à 95°C pendant 45 minutes puis refroidie à température ambiante et concen¬ trée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est recristal- lisé dans 20 cm d'acétonitrile. On obtient 5,2 g de chlorhydrate de dιphényl-4,4 (méthoxy-2 phenyl)-7 hexahydro-2,3,3a,4,5,7a isomdole- (3aS,7aR) sous forme de cristaux blancs fondant à une température supérieure à 300°C et utilisé à l'état brut dans les synthèses ulté¬ rieures.
Exemple 24
Une solution de 1 ,03 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 phénylacétyl-2 perhydroιsomdolol-4- (3aS,7aS) et de 0,95 g d'acide
3 méthyl-4 phenylsulfonique dans 50 cm de toluène est portée au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est
3 3 dilué par 200 cm de dichloromethane, lavé par 100 cm d'une solution
3 3 aqueuse de soude 4N (deux fois), par 100 cm d'eau, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sul¬ fate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,5 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueil-
3 lant des fractions de 60 cm . Les fractions 5 à 8 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est tri- turé dans de l'éther de pétrole. On obtient 0,38 g de dιphényl-4,4 (méthoxy-2 phenyl) -7 phénylacétyl-2 hexahydro-2, 3,3a,4,5,7a- (1H) - isomdole- (3aS,7aR) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN du proton (DMSO d-) : A température ambiante, on observe
6 le mélange des rotamères: 2,5 à 3,9 (mt, -CH - et -CH<) ; 3,17 et 3,32 (ab J=12,5 et ab limite, -COCH Ar) ; 3,48 et 3,5 (2s, -OCH ) ; 5,87 (mt, 1H, H vmylique) ; 6,7 à 7,6 (mt, 19H aromatiques).
Spectre fra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700.
Exemple 25
En opérant selon l'exemple 4, mais à partir de 1 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroιsomdolol-4-(3aS,4S,7aS) et de 0,37 g d'acide phénylacétique on obtient 0,3 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 phénylacétyl-2 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 192°C.
Exemple 26
En opérant selon l'exemple 4, mais à partir de 1 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) et de 0,48 g d'acide (dιméthylammo-2 phenyl) acétique on obtient 0,91 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (dιméthylammo-2 phenyl) acétyl] -2 ρerhydroιsomdolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 207°C.
Exemple 27
En opérant selon 1'exemple 4, mais à partir de 1 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroιsomdolol-4-(3aS,4S,7aS) et de 0,48 g d'acide ιndényl-3 acétique on obtient 0,21 g de diphé- nyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [ (mdényl-3)-acétyl] -2 perhydroisomdo- lol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO dg) : A température ambiante, on observe le mélange des rotamères: 3,35 (2s, 3H du OCH3) ; 4,82 (1H du OH); 6,1 et 6,4 (1H de l'mdène); 6,8 à 7,6 (m, 18 H des phényles et de 1'm- dène) .
Spectre mfra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3410, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1485, 1450, 1460- 1425, 1235, 1025, 755, 755-700
Exemple 28
En opérant selon l'exemple 4, mais à partir de 2 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) et de 0,96 g d'acide mdolyl-3 acétique on obtient 2,17 g de diphé- nyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [ (mdolyl-3) -acétyl]-2 perhydroiso do- lol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 142°C.
Exemple 2?
En opérant selon l'exemple 4, mais à partir de 0,8 g de chlorhydrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroιsomdolol-4-(3aS,4S, 7aS) et de 0,46 g d'acide (benzo[b]thιényl-3)acétique on obtient 0,5 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (benzo[b]thiényl- 3)acétyl]-2 perhydroιsoιndolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme de cris- taux blancs fondant à 130°C avec décomposition.
Exemple 3Q
En opérant selon l'exemple 4, mais à partir de 0,73 g de chlorhy¬ drate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) et de 0,5 g d'acide (benzyloxy-2 phenyl)-2 propionique- (S) on obtient 0,73 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [ (benzyl- oxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN du proton (DMSO d ) : A température ambiante, on observe
D le mélange des rotamères: 1,15 (2d, 3H du CH^-CH) ; 3,35 (2s, 3H du OCH3); 3,98 et 3,78 (2q, 1H du CH.-CH3) ; 4,2 (s, 1H du OH); 4,6 à 5 (2dd, 2H du CH20) ; 6,7 à 7,6 (m, 23H aromatiques).
A une solution de 0,73 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4
[ (benzyloxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 perhydroιsomdolol-4-
3 (3aS,4S,7aS) obtenus précédemment, dans 20 cm d'éthanol absolu, on ajoute 0,005 g de palladium sur charbon à 10% et on fait buller, à température ambiante de 1'hydrogène dans le mélange réactionnel pen¬ dant 2 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur célite, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chro- matographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04- 0,06 mm, diamètre 2,4 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de
3 30 cm . Les fractions 3 à 8 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 0,2 g de dιphényl-7,7
(méthoxy-2 phenyl) -4 [ (hydroxy-2 phenyl) -2 propionyl- (S) ] -2 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 150°C avec décomposition.
L'acide (benzyloxy-2 phenyl)-2 propionique-(S) peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 1,07 g de N-[ (benzyloxy-2 phenyl)-2- (S) propionyl]
3 camphor-2, 10-sultame-(1R,2S) dans un mélange de 0,47 cm de solution aqueuse de soude à 30% et de 10 cm de tétrahydrofurane est agitée à température ambiante pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) , puis dilué par
3 3
20 cm d'eau distillée, la phase aqueuse est extraite par 25 cm de dichloromethane, puis acidifiée par 3 cm de solution aqueuse d'acide
3 chlorhydrique à 37%, et enfin extraite 3 fois par 25 cm de dichloro¬ methane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 0,5 g d'acide (benzyloxy-2 phenyl) -2 propionique- (S) sous la forme d'une huile incolore. Spectre RMN du proton (CDCI3) : 1,5 (d, 3H du CH3-CH) ; 4,18 (q, 1H du CH-CH3); 5,1 (2H du OCH2); 6,95 à 7,45 (m, 9H aromatiques).
Le N- [ (benzyloxy-2 phenyl) -2-(S) propionyl]camphor-2, 10-sul¬ tame- (1R,2S) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 4, 1 g de N- [ (benzyloxy-2 phenyl) acétyl] camphor- 2, 10-sultame- (1R,2S) dans 40 cm^ de tétrahydrofurane refroidie à - 78°C on ajoute par fractions 1,62 g de tertiobutylate de potassium, puis on ajoute goutte à goutte à cette suspension une solution de 2,63 cm d'iodure de méthyle dans 2 cm de tétrahydrofurane. Le mé- lange réactionnel est agité à -78°C pendant 18 heures, puis on ajoute
3 40cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Apres retour à température ambiante, le mélange réactionnel est extrait par
80 cm d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée deux fois par
3 25 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4 cm, hauteur 39 cm), en éluant sous une pression de 0,3 bar d'azote par du dichloromethane et en recueillant des fractions de 25 cm . Les fractions 21 à 53 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le ré¬ sidu est cristallisé dans l'oxyde de dusopropyle. On obtient 1,1 g de N- [ (benzyloxy-2 phenyl) -2-(S) propionyl] camphor-2,10-sultame- (1R,2S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 131°C.
Le N- [ (benzyloxy-2 phenyl) -acétyl] camphor-2, 10-sultame- (1R,2S) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution refroidie à +10°C de 3,23 g de camphor-2, 10-sultame-
(1R,2S) dans 16 cm de dichloromethane sec, on ajoute goutte à goutte
3 une solution de 0,74 g de soude dans 20 cm d'eau distillée, puis
0,03 cm d'Aliquat 336®. On ajoute ensuite goutte à goutte à +10°C une solution de 3,9 g de chlorure de (méthoxy-2 phenyl) acétyle dans 5 cm 3 de dichloromethane. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à
+10°C, décanté, la phase aqueuse est extraite par 80 cm de dichloro¬ methane, les phases organiques sont réunies, lavées par 80 cm d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est cristallisé dans 15 cm d'oxyde de dusopropyle. On obtient 4,1 g de N- [ (benzyloxy-2 phenyl) - acétyl] camphor-2, 10-sultame-(1R,2S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 116°C.
Exemple 31
En opérant selon l'exemple 4, mais à partir de 12,27 g de chlorhy¬ drate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdolol-4 et de 7,88 g d'acide (benzyloxy-2 phenyl) -acétique on obtient 16,4 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [ (benzyloxy-2 phenyl) acétyl]-2 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN du proton (DMSO d ) : A température ambiante, on observe le mélange des rotamères: 3,4 (s, 3H du OCH3) ; 5 (s, 2H du -CH20) ; 6,85 à 7,5 (m, 23H aromatiques).
En opérant selon l'exemple 30 à partir de 16,4 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (benzyloxy-2 phenyl) -2 acétyl] -2 perhydroiso- ιndolol-4- (3aS,4S,7aS) on obtient 11,4 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 [ (hydroxy-2 phenyl)-2 acétyl] -2 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 190°C.
Exemple 32
A une suspension de 5 g de chlorhydrate de dιphényl-4,4 (méthoxy-2 phényl)-7 hexahydro-2,3,3a,4,5,7a- (1H)-isomdole-(3aS,7aR) dans 70 cm^ de dichloromethane sec on ajoute 0,16 g d'hydroxy-1 benzotria- zole, 2,59 g d'acide (méthoxy-2 phenyl) -2 propionique- (S) , 2,08 cm3 de diisopropylethylamme, puis on refroidit cette solution à +5°C et on ajoute rapidement une suspension de 2,8 g de chlorhydrate de (dιméthylammo-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide dans 10 cm de di¬ chloromethane sec. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à +5°C, puis 24 heures à température ambiante, lavé par 20 cm3 d'eau, puis par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux fois) , séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pres¬ sion réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4 cm, hau¬ teur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 2 à 8 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est trituré dans l'oxyde de dusopropyle. On obtient 4,43 g de diphényl- 4,4 (méthoxy-2 phényl)-7 [ (méthoxy-2 phényl)-2 propionyl- (S) ]-2 hexa- hydro-2,3,3a,4,5,7a- (1H) -isoindole- (3aS,7aR) sous la forme de cris¬ taux blancs fondant à 104°C avec décomposition.
Exemple 33
A une solution de 1,1 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhy- droιsomdoledιol-4,5- (3aS,4S, 5S,7aS) et de 0,58 g d'acide (méthoxy-2 phenyl) -2 propanoique- (S) dans 30 cm3 de dichloromethane, refroidie à 0°C, on ajoute 30 mg d'hydrate d'hydroxy-1-benzotriazole, 0,66 g de (dιméthylammo-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodumide et 0,6 cm3 de diisopropylethylamme. On agite 3 heures et 30 minutes à température ambiante, ajoute 100 cm3 d'eau et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, sé¬ chée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression ré¬ duite (2,7 kPa) . Le résidu jaune obtenu est chromatographié sur co¬ lonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 30 cm) , en éluant sous une pression d'azote de 50 kPa par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en vo¬ lumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 6 à 14 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 0,9 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [ (méthoxy-2 phenyl) -2 propionyl-S) ] -2 perhydroιsomdoledιol-4,5 (3aS,4S,5S,7aS) fondant à 256°C.
Le dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdoledιol-4,5- (3aS,4S, 5S,7aS) peut être obtenu de la manière suivante : A 13 g de dιtoluoyl-1 ,4-L-tartrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phe¬ nyl) -4 perhydroιsoιndoledιol-4, 5- (3aS,4S, 5S,7aS) en solution dans 260 cm3 de méthanol, on ajoute 520 cm3 d'eau et 70 cm3 de soude aqueuse 1N; le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ. Les cristaux formés sont filtrés, essorés et séchés. On obtient 7,6 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsoιndoledιol-4, 5- (3aS,4S,5S,7aS) fon¬ dant à 235°C.
Le dιtoluoyl-1 ,4-L-tartrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 per- hydroιsoιndoledιol-4, 5- (3aS,4S,5S,7aS) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 30 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhy- droιsomdoledιol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) dans 500 cm3 de méthanol, on ajoute, sous agitation, 29,2 g d'acide (-) dιtoluoyl-1 ,4-L-tartπque. Après dissolution totale, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) ; la meringue obtenue est cristallisée dans 500 cm3 d'oxyde d'éthyle. Les cristaux obtenus sont recristallisés à pouvoir rotatoire constant dans un mélange d'éthanol et d'eau (60/40 en volumes). On obtient 13,3 g de dιtoluoyl-1 ,4-L- tartrate de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroisomdolediol- 4,5- (3aS,4S,5S,7aS) fondant à 240°C.
Le dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdoledιol-4,5- (3aRS,4RS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante :
Un mélange de 2 g de benzyl-2 dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 per- hydroιsomdoledιol-4,5 (3aRS,4RS,5RS,7aRS) et de 50 cm3 d'éthanol est chauffé à 65°C sous agitation; on ajoute 0,65 g d'hydroxyde de palladium sur charbon à 20% puis le mélange réactionnel est hydro¬ géné, sous agitation, à une température de 65°C et sous pression atmosphérique. Après 1 heure de réaction, le volume théorique d'hydrogène a été absorbé; le mélange réactionnel est filtré, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est cristallisé dans 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient 1,45 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdoledιol-4, 5- (3aRS, 4RS,5RS,7aRS) fondant à 230°C.
Le benzyl-2 dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroiso dolediol- 4, 5- (3aRS,4RS, 5RS, 7aRS) peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 84,4 g de bromure de méthoxy-2 phenylmagnesium dans 1000 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte, à tem¬ pérature ambiante, sous agitation, une solution de 22 g d'acétoxy-5 benzyl-2 dιphényl-7,7 perhydroιsomdolone-4- (3aRS,5RS,7aRS) dans 220 cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à te - pérature ambiante pendant 18 heures, traité par 200 cm3 d'une solu¬ tion aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, repris par 200 cm3 d'oxyde d'éthyle et 200 g de glace. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est cristallisé dans 250 cm3 d'éther de pétrole puis recristallisé dans 200 cm3 de méthanol; les cristaux sont lavés par 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient 16,4 g de benzyl-2 dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdoledιol-4 , 5- (3aRS,4RS, 5RS,7aRS) fondant à 236°C.
Exemple 34
Le dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (benzyloxy-2 phenyl) acétyl] -2 perhydroιsoιndoledιol-4, 5- (3aRS,4RS, 5RS,7aRS) peut être préparé selon le mode opératoire de l'exemple 33, à partir -de 1,24 g de diphényl- 7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 perhydroιsomdoledιol-4, 5- (3aRS,4RS,5RS, 7aRS) et de 0,8 g d'acide (benzyloxy-2) phenyl acétique. On obtient 1,7 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [ (benzyloxy-2 phenyl) acétyl] -2 perhydroιsomdoledιol-4 , 5- (3aRS,4RS,5RS,7aRS) fondant à 158°C.
Un mélange de 1 , 5 g de d phényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl) -4 [ (benzyloxy- 2 phenyl) acétyl]-2 perhydroιsomdoledιol-4, 5 (3aRS,4RS, 5RS,7aRS) et de 50 cm3 d'éthanol est chauffé à 60°C sous agitation; on ajoute 0,5 g d'hydroxyde de palladium sur charbon à 20% puis le mélange ré¬ actionnel est hydrogéné, sous agitation, à une température de 60°C et sous pression atmosphérique. Après 45 minutes de réaction, le volume théorique d'hydrogène a été absorbé; le mélange réactionnel est fil¬ tré, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est cristallisé dans 20 cm3 d'oxyde d'îsopropyle. On obtient 0,8 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [ (hydroxy-2 phényl) acétyl]-2 per- hydroιsomdoledιol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) fondant à 188-190°C.
Exemple 35
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 21, à partir de
0,62 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroiso dolediol- 4,5- (3aRS,4RS, 5RS,7aRS) et de 0,30 g d'acide (dιméhylammo-2) phényl acétique, on obtient 0,47 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4
[ (dιméthylammo-2 phényl) acétyl] -2 perhydroιsoιndoledιol-4,5-
(3aRS,4RS,5RS,7aRS) fondant à 250°C.
Exemple 36
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 21 à partir de 1,04 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisomdolediol- 4,5- (3aS,4S, 5S,7aS) et de 0,49 g d'acide mdolyl-3 acétique, on obtient 1,25 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 (mdolyl-3 acétyl) -2 perhydroιsomdoledιol-4,5- (3aS,4S,5S,7aS) fondant à 210°C.
Exemple 37
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 21 à partir de 0,62 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroiso dolediol- 4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) et de 0,31 g d'acide (N-méthyl mdolyl)-3 acétique, on obtient 0,55 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [ (N- méthyl mdolyl-3) • acétyl]-2 perhydroιsomdoledιol-4,5- (3aRS,4RS,5RS,7aRS) fondant à 240°C.
Exemple 38
A une suspension de 6,4 g de dιphényl-7,7 [ (méthoxy-2 phényl) -2 pro¬ pionyl-(S) ] -2 perhydroιsomdolone-4- (3aS,7aS) et de 8,7 g de chlorure de cérium anhydre dans 250 cm de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation une sus¬ pension de bromure de méthoxy-2 phenylmagnesium (préparée à partir de
3 3
14 cm de bromo-2 anisole et de 2,8 g de magnésium) dans 50 cm de tétrahydrofuranne anhydre. La suspension est agitée à température aπt- biante pendant 20 heures, puis portée au reflux pendant 6 heures.
Après refroidissement, le mélange réactionnel est traité par une so-
3 lution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, dilué par 500 cm
3 3 d'acétate d'éthyle, lavé par 100 cm d'eau, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux fois) , séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 5 cm, hauteur 40 cm) , en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclo¬ hexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm . Les fractions 16 à 26 sont réunies puis concen¬ trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est cristal¬ lisé dans un mélange d'acétonitrile et d'oxyde de dusopropyle. On obtient 1,83 g de dιphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [ (méthoxy-2 phé¬ nyl) -2 propionyl- (S) ] -2 perhydroιsomdolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 244°C.
La dιphényl-7,7 [ (méthoxy-2 phényl) -2 propionyl- (S) ] -2 perhydroisoin- do-lone-4- (3aS,7aS) peut être préparée de la manière suivante :
A une solution de 9,85 g de dιphényl-7,7 perhydroιsomdolone-4-
3 (3aS,7aS) dans 120 cm de dichloromethane sec on ajoute 0,46 g d'hy- droxy-1 benzotriazole et 7,07 g d'acide (méthoxy-2 phényl) -2 propio¬ nique- (S) , puis on refroidit cette solution à +5°C et on ajoute rapi¬ dement une suspension de 7,91 g de chlorhydrate de (dιméthylammo-3
3 propyl)-1 ethyl-3 carbodumide dans 130 cm de dichloromethane sec.
Le mélange réactionnel est agité 2 heures à +5°C, 2 heures à tempéra-
3 3 ture ambiante, lavé par 50 cm d'eau, puis lavé par 50 cm d'une so¬ lution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux fois) , séchée sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 6 cm, hauteur 30 cm) , en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclo¬ hexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des
3 fractions de 50 cm . Les fractions 36 à 60 sont réunies et concen¬ trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 12,3 g de di- phényl-7,7 [ (méthoxy-2 phényl) -2 propionyl- (S) ]-2 perhydroisoindo- lone-4- (3aS,7aS) sous forme de solide blanc.
Spectre RMN du proton (DMSO dg) : A température ambiante on observe le mélange des deux rotamères: 1,13 et 1,23 (2d, J=7,5, 3H en totalité, -CH3) ; 1,9 à 2,3 (mt, 2H, -CH2~ en 5); 2,6 à 4,2 (mt, -CH2- et -CH) ; 3,36 et 3,86 (2s, 3H en totalité, -OCH3) ; 6,7 à 7,7 (mt, 14H, aroma¬ tiques) .
Exemple 39
A une suspension de 4,09 g de diphényl-7,7 phénylacétyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aRS,7aRS) dans 50 cm de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de bromure de phenylmagnesium (préparée à par-
3 tir de 3,14 g de bromobenzène et 0,48 g de magnésium dans 30 cm d'éther). Le mélange réactionnel est agité 1 heure à 25°C puis
3 chauffé au reflux pendant 2,5 heures, refroidi et traité par 150 cm de solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est lavée à l'eau (2 x 100 cm3). Les phases aqueuses sont extraites par
100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées
3 par 100 cm de solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite
(2,7 kPa) . Le résidu est cristallisé dans 30 cm d'acétonitrile pour donner 2,9 g de phénylacétyl-2 triphényl-4,7,7 perhydroisoindolol-4-
(3aRS,4RS,7aRS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 270°C.
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A une suspension de bromure de phenylmagnesium (préparé à partir de
4,7 cm 3 de bromobenzène et 1,1 g de magnésium) dans 40 cm3 d'éther éthylique, on ajoute goutte à goutte à 5°C pendant 20 minutes une solution de 7,0 g d' (indolyl-3 acétyl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoin-
3 dolone-4- (3aRS,7aRS) dans 50 cm de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures, traité par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium,
3 extrait avec trois fois 150 cm d'acétate d'éthyle. La solution orga¬ nique est lavée avec 200 cm d'une solution aqueuse saturée en chlo- rure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concen¬ trée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromato¬ graphié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,06- 0,20 mm, diamètre 4 cm, hauteur 30 cm) en éluant sous une pression de
0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle
3 (60/40 en volume) et en recueillant des fractions de 100 cm . Apres concentration sous pression réduite (2,7 kPa) on obtient 6,6 g d' (indolyl-3 acétyl)-2 triphényl-4,7,7 perhydroisoindolol-4-
(3aRS,4RS,7aRS) sous forme de solide blanc fondant à 187°C.
La présente invention concerne l'obtention d'un médicament contenant au moins un produit de formule générale (I) ou un sel (lorsqu'ils existent), à l'état pur ou sous forme d'une composition pharmaceuti¬ que en association avec tout autre produit diluant ou adjuvant pharmaceutiquement compatible et acceptable, pouvant être inerte ou physiologiquement actif.
Le médicament obtenu selon l'invention peut être utilisé à titre préventif et/ou curatif.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, sublinguale ou parentérale.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compa¬ tible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent éga- lement comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale qui peuvent être notamment utilisées sous forme de perfusions sont de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émul- sions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le pro- pylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en parti¬ culier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exem¬ ple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en parti- culier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composi¬ tion des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un mi¬ lieu stérile injectable.
En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention peuvent être particulièrement utiles comme antagoniste des substances émétisantes, dans le traitement des nausées et des vomissements, dans les traitements liés à l'administration de médicaments anti-cancéreux, dans les traitements liés aux radiothérapies, dans les traitements des dyskmésies digestives, dans les traitements liés à l'action de toxines, dans les traitements des c épathies, dans les traitements post-opératoires et post-radiologiques, dans les traitements des vomissements liés aux états migraineux.
Les doses dépendent de 1'effet recherché et de la durée du traitement. Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 0,25 et 1500 mg par jour en prises échelonnées. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition utilisable selon l'invention.
Exemple
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante :
- diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [ (méthoxy-2 phényl)-2 propionyl- (S) ]-2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) ... 25 mg
- amidon 83 mg
- silice 30 mg
- stéarate de magnésium 3 mg

Claims

REVENDTCATTΓ-NR
1 - Application d'un dérivé de perhydroisoindole de formule générale :
Figure imgf000055_0001
dans laquelle
les symboles R sont identiques et représentent des radicaux phé¬ nyle éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical méthyle en position 2 ou 3,
le symbole R représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino) , ou dialcoylamino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle) ] , ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle, indényle ou hétérocyclyle mono ou poly- cyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs héteroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, le symbole R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylammoalcoyle, dialcoyl- ammoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxy- carbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino,
le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy conte¬ nant 1 ou 2 atomes de carbone, et
le symbole R4 représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, et le symbole R5 représente un atome d'hydrogène ou bien
les symboles R4 et R5 représentent des radicaux hydroxy, ou bien
le symbole R4 forme avec R5 une liaison,
les radicaux alcoyle et acyle cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, sous forme racémique, sous ses formes stéréoisomères de structure :
Figure imgf000056_0001
sous ses formes (R) ou (S) sur la chaîne -CHR-|R2, ou sous forme du mélange de plusieurs de ces formes, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent, pour la préparation d'un médicament destiné aux traitements préventifs et/ou curatifs antiémétiques.
2 - Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique destinée aux traitements préventifs et/ou curatifs antiémétiques, caractérisée en ce que l'on mélange au moins un produit selon la revendication 1 avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. 3 - Composition pharmaceutique destinée à un traitement anti¬ emetique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit défini dans la revendication 1, à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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