FR2710842A1 - Nouvelle application thérapeutique de dérivés de perhydroisoindole. - Google Patents

Abstract

Nouvelle application thérapeutique de dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I) dans laquelle les radicaux R sont des radicaux phényle pouvant être substitués par un atome d'halogène ou un radical méthyle en position 2 ou 3, R1 est phényle éventuellement substitué, cyclohexadiényle, naphtyle, indényle, ou hétérocyclyle pouvant être substitué, R2 est H, halogène, OH, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle éventuellement substitué, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino, R3 est phényle pouvant être substitué en position 2, R4 est OH ou fluor si R5 est H, ou R4 et R5 sont OH, ou R4 et R5 forment une liaison sous leurs formes isomères ou leurs mélanges, éventuellement leurs sels lorsqu'ils existent, pour obtenir un médicament destiné aux traitements préventifs et/ou curatifs antiémétiques. (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

NOUVELLE APPLICATION THERAPEUTIOUE DE DERIVES DE PERHYDROISOINDOLE

La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique de dérivés du perhydroisoindole de formule générale: R R

N-C-CH-R1 (I)

R5 R2

R2 R3 R4 dans laquelle:

- les symboles R sont identiques et représentent des radicaux phé-

nyle éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical méthyle en position 2 ou 3,

- le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substi-

tué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, al-

coyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halo-

gène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoyloxy

ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radi-

caux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement

substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoyl-

amino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel

elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant conte-

nir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle)], ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini

ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle, indé-

nyle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé conte-

nant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, - le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un

radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoyl-

aminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxy-

carbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino,

- le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substi-

tué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et - le symbole R4 représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, et le symbole R5 représente un atome d'hydrogène ou bien - les symboles R4 et R5 représentent des radicaux hydroxy, ou bien

- le symbole R4 forme avec R5 une liaison.

ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent.

Dans la demande de brevet européen EP 429 366 ont été décrits des antagonistes de la substance P de structure: R' R' R i l

N-C-CH-R1

R 1/I

R2 o dans laquelle les symboles R sont hydrogène ou forment ensemble une liaison, les symboles R' sont des radicaux phényle éventuellement

substitués et les symboles R1 et R2 représentent diverses substitu-

tions. Cependant ces dérivés de perhydroisoindolone se sont montrés principalement actifs dans des tests de liaison ("tests de binding") utilisant des homogénats de cerveau de rat et manifestent moins d'activité dans des tests de liaison ("tests de binding") utilisant

des cellules humaines lymphoblastiques en culture.

Dans le brevet américain 4 042 707 avaient été décrits des produits dérivés de l'isoindole de formule générale: C6H5 N-R H ayant une activité opiacée. Ces produits n'ont pas d'activité vis à vis de la substance P. Il a maintenant été trouvé que les dérivés du perhydroisoindole de

formule générale (I) manifestent une activité anti-émétique particu-

lièrement intéressante.

Dans la formule générale (I), il est entendu que: -les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Lorsque R porte un substituant halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore ou le fluor; -lorsque R1 contient un atome d'halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode; -lorsque R1 représente un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, à titre d'exemple il peut être

choisi parmi thiényle, furyle, pyridyle, dithiinyle, indolyle, iso-

indolyle, benzothiényle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, imida-

zolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, iso-

quinolyle, ou naphtyridinyle; -lorsque R1 représente phényle substitué par une chaîne portant un

hétérocycle, ce dernier peut être choisi parmi pyrrolidinyle, morpho-

lino, pipéridinyle, tétrahydropyridinyle, pipérazinyle, thiomorpho-

lino.

Par ailleurs, les produits de formule générale (I) présentent diffé-

rentes formes stéréoisomères, il est entendu que les formes racé-

miques et les formes stéréoisomères de structure: R R H Il N-C-CH-R1 (Ia)

R5 I

- H R2

R- R

ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente inven-

tion. Plus spécifiquement, les dérivés de perhydroisoindole pour les-

quels R4 est hydroxy ou fluor et R5 est hydrogène, de forme (3aS,4S, 7aS) à l'état pur, ou sous forme de mélange racémique (3aRS,4RS, 7aRS), les dérivés de perhydroisoindole pour lesquels R4 et R5 sont hydroxy, de forme (3aS,4S,5S,7aS) à l'état pur, ou sous forme

de mélange racémique (3aRS,4RS,5RS,7aRS), les dérivés de perhydro-

isoindole pour lesquels R4 forme avec R5 une liaison, de forme (3aS,7aR) à l'état pur, ou sous forme de mélange racémique (3aRS,7aSR) entrent dans le cadre de la présente invention. De plus, lorsque le symbole R2 est autre que l'atome d'hydrogène, la cha5ne substituée sur l'isoindole présente un centre chiral, il est entendu

que les formes stéréoisomères (R) ou (S) et leurs mélanges font par-

tie de la présente invention.

Les dérivés du perhydroisoindole de formule générale (I) peuvent être obtenus par action de l'acide de formule générale:

R1-CH-COOH (II)

R2

ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans lequel R1 et R2 sont défi-

nis comme précédemment, sur un dérivé de l'isoindole de formule géné-

rale: R R

NH (III)

R5 R3 R4 dans laquelle les symboles R, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, puis éventuellement transformation du produit obtenu pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène en un produit pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène ou en un produit pour lequel R4 et R5 forment ensemble

une liaison.

Il est entendu que, les radicaux amino, alcoylamino ou carboxy conte-

nus dans R1 et/ou R2 sont de préférence préalablement protégés. La protection s'effectue par tout groupement compatible, dont la mise en

place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule.

Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic

Chemistry, Plenum Press (1973).

A titre d'exemple, - les groupements amino ou alcoylamino peuvent être protégés par des

radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, allyl-

oxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, trichlor-

acétyle, trifluoracétyle, chloracétyle, trityle, benzhydryle, ben-

zyle, allyle, formyle, acétyle, benzyloxycarbonyle ou ses dérivés substitués;

- les groupements acides peuvent être protégés par des radicaux mé-

thyle, éthyle, t.butyle, benzyle, benzyle substitué ou benzhydryle.

De plus, lorsque R2 représente un radical hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce radical. La protection s'effectue par exemple par un radical acétyle, trialcoylsilyle, benzyle, sous forme d'un carbonate par un radical -COORa dans lequel Ra est un radical

alcoyle ou benzyle ou sous forme de cétone.

Il est également entendu que la stéréochimie du dérivé de l'isoindole de formule générale (III) est semblable à celle décrite précédemment

pour les dérivés de formule générale (I).

Lorsque l'on effectue la condensation d'un dérivé réactif de l'acide

de formule générale (II), on opère avantageusement au moyen du chlo-

rure d'acide, de l'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un ester réactif dans lequel le reste de l'ester est un radical succinimido,

benzotriazolyl-1 éventuellement substitué, nitro-4 phényle, dini-

tro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido.

La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre -40 et +40 C, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple), un hydrocarbure (toluène par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un ester (acétate d'éthyle par exemple), un

amide (diméthylacétamide, diméthylformamide par exemple), ou une cé-

tone (acétone par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée

comme par exemple la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthyl-

morpholine ou une trialcoylamine (notamment triéthylamine) ou tel

qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple). Il est également pos-

sible d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu'un

carbodiimide, [par exemple dicyclohexylcarbodiimide ou (diméthyl-

amino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide], le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine ou bien en milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation

comme le bicarbonate de sodium.

Dans l'alternative o l'on a obtenu un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène et o l'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène, on opère par fluoration du dérivé précédemment obtenu.

La réaction s'effectue avantageusement au moyen d'un agent de fluora-

tion comme un fluorure de soufre [trifluorure de morpholino soufre, tétrafluorure de soufre (J. Org. Chem., 40A 3808 (1975)), trifluorure de diéthylamino soufre (Tetrahedron, A4, 2875 (1988)), trifluorure de phényl soufre (J. Am. Chem. Soc., 84, 3058 (1962)], comme le tétrafluorure de sélenium (J. Am. Chem. Soc., 96,925 (1974) ou comme le tétrafluorophénylphosphorane (Tet. Let., 907 (1973), en opérant dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane par exemple) à une température comprise entre -30 et C. Dans l'alternative o l'on a obtenu un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène et o l'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, on opère par toute méthode connue de deshydratation des alcools qui n'altère pas le reste de la molécule. Notamment on effectue la deshydratation en milieu acide par exemple par action d'un acide sulfonique (acide p. toluènesulfonique...), de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, du pentaoxyde de phosphore ou de l'oxyde

d'aluminium ou par action d'un mélange acide chlorhydrique-acide acé-

tique ou acide bromhydrique-acide acétique, à une température com-

prise entre 250C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) pour lesquels R5 est autre que le radical hydroxy, peuvent également être obtenus par action d'un composé organométallique de formule générale:

R3-M (IV)

dans laquelle R3 est défini comme précédemment, et M représente le

lithium, un radical MgX ou CeX2 pour lequel X est un atome d'halo-

gène, sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale: R R o

N-C-CH-R1 (V)

R2 o dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme précédemment, puis transforme éventuellement l'alcool obtenu de formule générale (I) en un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène ou en un dérivé de perhydroisoindole

pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison.

La réaction s'effectue en milieu anhydre, dans les conditions habi-

tuelles de réaction des composés organométalliques sur une cétone, qui n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment on opère dans un éther (par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique) éventuellement en présence de chlorure de cérium anhydre à une

température comprise entre -78 et 30 C.

Les opérations subséquentes de transformation en un dérivé de formule générale (I) pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est hydrogène ou pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, s'effectuent

dans les conditions décrites précédemment.

Les acides de formule générale (II) peuvent être préparés selon les

méthodes décrites ci-après dans les exemples, selon les méthodes dé-

crites dans la demande de brevet EP 429 366 ou par analogie avec ces méthodes. Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (III) pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison peuvent être obtenus par

deshydratation du dérivé correspondant de perhydroisoindole pour le-

quel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène.

La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des dérivés de formule générale (I) dans laquelle R4 et R5 forment ensemble une liaison à partir du dérivé correspondant de perhydroisoindole pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est

un atome d'hydrogène.

Le dérivé de l'isoindole de formule générale (III) pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène peut être préparé par fluoration d'un dérivé de l'isoindole de formule générale: R R

R5 X N-R6 (VI)

R5 R3 R4 dans laquelle R et R3 sont définis comme précédemment, R6 est un radical protecteur, R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène, puis élimination du radical protecteur R6 Le radical protecteur R6 peut être tout groupement protecteur d'amino qui soit compatible avec la réaction et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. A titre d'exemple

peuvent être cités les groupements alcoyloxycarbonyle, benzyloxycar-

bonyle, benzyle éventuellement substitués, formyle, chloracétyle,

trichloracétyle, trifluoracétyle, vinyloxycarbonyle, phénoxycarbo-

nyle, chloro-1 éthoxycarbonyle ou chlorocarbonyle.

Lorsque l'on veut obtenir un dérivé fluoré du perhydroisoindole de formule générale (III) la fluoration s'effectue dans les conditions

décrites précédemment pour la fluoration d'un dérivé de formule géné-

rale (I) dans laquelle R4 est hydroxy, à une température comprise

entre -30 et +30 C.

L'élimination subséquente du radical protecteur R6 s'effectue selon les méthodes habituelles. Notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene, par A. Wiley ou par Mc Omie dans les références citées

précédemment.

Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (III) ou (VI) pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène ou un

radical hydroxy, peut être obtenu par action d'un composé organo-

métallique de formule générale (IV) sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale: R R

AN R6 (VII)

R5 o dans laquelle R et R6 sont définis comme précédemment, et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy éventuellement protégé, puis libération du radical protecteur de R5 et éventuellement élimination du radical protecteur R6.

La réaction s'effectue dans des conditions analogues à celles dé-

crites pour l'obtention du perhydroisoindole de formule générale (I) à partir de la perhydroisoindolone correspondante. Il est entendu que selon la nature du radical protecteur du radical R5, ce dernier peut

être éliminé simultanément à la réaction.

Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (VI) peut être préparé par protection de l'amino du dérivé correspondant de formule

générale (III).

La protection s'effectue selon les méthodes habituelles. Notamment

selon les références citées précédemment.

Le dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (VII) pour laquelle R5 est un atome d'hydrogène peut être préparé par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 429 366. Le dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (VII) pour lequel R5 est un radical hydroxy préalablement protégé peut être aussi préparé par analogie avec cette méthode, ou comme

décrit ci-après dans les exemples.

La préparation du dérivé de la perhydroisoindolone de formule géné-

rale (V) s'effectue par analogie avec la méthode décrite dans la de-

mande de brevet européen EP 429 366.

Il est entendu que les dérivés de perhydroisoindole de formule géné-

rale (I), (III), (V), (VI) et (VII) présentent plusieurs formes ]1

stéréoisomères. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule géné-

rale (I) de forme (3aS,7aS), la séparation des formes isomères est mise en oeuvre de préférence au niveau du dérivé de formule générale (VII) ou au niveau d'un autre intermédiaire portant un radical oxo en position - 4. Elle peut aussi être mise en oeuvre au niveau du dérivé

de formule générale (III). La séparation s'effectue selon toute mé-

thode connue et compatible avec la molécule.

A titre d'exemple, la séparation peut être effectuée par préparation

d'un sel optiquement actif, par action de l'acide L(+) ou D(-) mandé-

lique, ou de l'acide dibenzoyltartrique ou ditoluoyltartrique, puis séparation des isomères par cristallisation. L'isomère recherché est

libéré de son sel en milieu basique.

Les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la

cristallisation ou la chromatographie.

Le cas échéant, les dérivés de formule générale (I) pour lesquels les

symboles R1 et/ou R2 contiennent des substituants amino ou alcoyl-

amino, peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides.

Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides

minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phos-

phates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tar-

trates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates,

p.toluènesulfonates, iséthionates, ou avec des dérivés de substitu-

tion de ces composés).

Les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent aussi, le cas échéant, lorsque R2 représente un radical carboxy, être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée, selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou

alcalino terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine, sur un produit se-

lon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther

ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique.

Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammo-

nium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, tri-

méthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropyla-

mine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine,

N-benzyl-p-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylène-

diamine, benzhyldrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leu-

cine, dibenzylamine).

Les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent manifestent une activité antiémétique particulièrement intéressante. En effet il a été démontré que ces produits manifestent une activité à des doses comprises entre 1 et mg/kg par voie orale vis à vis des vomissements induits par le cisplatine chez le furet [B. COSTALL et coll. Neuropharmacology,

26(9), 1321-26 (1987)].

Enfin, les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) ne présentent pas de toxicité, ils se sont montrés atoxiques chez la souris par voie intra-veineuse à la dose de de 10 mg/kg ou par voie

sous cutanée à la dose de 40 mg/kg par voie sous-cutanée.

Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la pré-

paration de produits de formule générale (I).

Dans les exemples qui suivent, il est entendu que, sauf mention spé-

ciale, les spectres de RMN du proton ont été faits à 250 MHz dans le

diméthylsulfoxyde; les déplacements chimiques sont exprimés en ppm.

Exemole 1 A une suspension de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2

phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 60 cm de dichloro-

méthane sec on ajoute 0,025 g d'hydroxy-1 benzotriazole, 0,38 g

d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S), 0,32 cm de diisopro-

pyléthylamine, puis on refroidit cette solution à +50C et on ajoute rapidement une suspension de 0,43 g de chlorhydrate de

(diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide dans 10 cm3 de di-

chlorométhane sec. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à +5 C, 2 heures à température ambiante, lavé par 20 cm3 d'eau, puis lavé par cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux

fois), séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pres-

sion réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en 3.

recueillant des fractions de 25 cm Les fractions 9 à 15 sont ré-

unies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le ré-

sidu est cristallisé dans un mélange d'acétonitrile et d'oxyde de diisopropyle. On obtient 0,17 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4

[(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-

(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 244 C.

Le chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindo-

lol-4-(3aS,4S,7aS) peut être préparé de la manière suivante:

A une solution de 7,63 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-

butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 66 cm de dioxanne on ajoute à température ambiante une solution de 100 cm de dioxanne chlorhydrique 5,2 N. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression réduite

(2,7 kPa). Le résidu est lavé par de l'acétonitrile, essoré puis sé-

ché. On obtient 4,88 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux

blancs fondant à 271 C (bloc Maquenne).

Le diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroi-

soindolol-4-(3aS,4S,7aS) peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 20 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbornyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) et de 31,6 g de chlorure de cérium anhydre dans 250 cm de tétrahydrofuranne sec, on ajoute goutte à

goutte à température ambiante sous agitation une suspension de bro-

mure de méthoxy-2 phénylmagnésium (préparée à partir de 75,3 g de bromo- 2 anisole et de 9,8 g de magnésium) dans 100 cm de tétrahydrofuranne sec. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, traité par 400 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, dilué par 200 cm d'acétate d'éthyle, lavé par 300 cm d'eau (deux fois), puis par 300 cm3 d' une solution

aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magné-

sium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 5,8 cm, hauteur 26,5 cm), en

éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclo-

hexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des

fractions de 100 cm. Les fractions 9 à 29 sont réunies et concen-

trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 17,82 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2

perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous forme d'une meringue blanche.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,54 (dmt,

J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 5); 2,3 (dmt, J=14, 1H, H équato-

rial du -CH2- en 6); 2,34 (td, J=14 et 2,5, 1H, H axial du -CH2- en ); 3, 07(td, J=14 et 2,5, H axial du -CH2-en 6); 3,49(s, 3H, -OCH3);

2,6 à 3,6(mt, autre -CH2- et -CH); 6,85 à 7,7 (mt, 14H, aromatiques).

La diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) peut être obtenue de la manière suivante:

A une suspension de 80 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroi-

soindolone-4-(3aS,7aS) dans 400 cm de dichlorométhane sec on ajoute à température ambiante sous agitation 34,3 cm de triéthylamine, 58,6

g de di-tert-butyl dicarbonate, puis 2,98 g de diméthylamino-4 pyri-

dine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, lavé par 100 cm d'une solution aqueuse d'acide citrique, puis par 100 cm d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous

pression réduite (2,7 kPa). On obtient 106,5 g de diphényl-7,7 tert-

butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) sous la forme d'une

meringue orange.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,4(s, 9H, -C(CH3)3); 2,11(td, J=15

et 7,5, 1H, H axial du -CH2-en 5); 2,3(dt, J=15 et 3,5, 1H, H équato-

rial du -CH2- en 5); 2,75 à 2,9 (mt, 4H, -CH2- en 6 et -CH2- en 1); 3,26 (dd, J=7,5 et 7, 1H, -CH en 3a); 3,35 (dd, J=11 et 7, 1H, 1H du -CH2- en 3); 3,97 (mt, 1H, -CH en 7a); 4,1(d, J=11, 1H, l'autre H du

-CH2- en 3); 7,1 à 7,7 (mt, 10H, aromatiques).

Le chlorhyrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) peut être obtenu de la manière suivante: A une suspension de 20 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aRS) dans 250 cm d'acétate d'éthyle, on ajoute lentement, sous agitation, 50 cm de soude aqueuse 4N;

l'agitation est poursuivie jusqu'à disparition du produit de départ.

* La solution organique est lavée par 100 cm d'eau distillée, par cm d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. A la solution ainsi obtenue, on ajoute sous agitation une solution de 9,3 g d'acide D-(-) mandélique dans 50 cm d'acétate d'éthyle. Les cristaux formés sont filtrés

essorés, lavés par 50 cm d'acétate d'éthyle (deux fois) et séchés. Les cristaux sont repris par une solution de 220 cm d'acétonitrile et de

60 cm d'eau distillée, le mélange est porté au reflux sous agitation pendant 15 minutes; les cristaux formés sont filtrés, et à 3, nouveau cristallisés dans un mélange de 100 cm d'acétonitrile et de

cm3 d'eau distillée. On obtient 6,4 g de D-mandélate de diphényl-

7,7 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS).

A 6,4 g de D-mandélate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-

(3aS,7aS) en solution dans 100 cm d'acétate d'éthyle on ajoute cm de soude aqueuse 1N; le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ; la solution organique est lavée par 50 cm d'eau distillée, par 50 cm3 solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée; elle est acidifiée sous agitation par addition de 2 cm d'une solution 9N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par de l'acétate d'éthyle, puis par de l'oxyde d'isopropyle et séchés. On obtient 4,24 g de chlorhy- drate de diphényl- 7,7 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) sous la forme

de cristaux blancs fondant à 270 C avec décomposition.

L'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) peut être préparé, par

analogie avec les méthodes décrites par D.A Evans et coll., Tetrahe-

dron, 44, 5525, (1988), selon le mode opératoire suivant: A une solution refroidie à +5 C de 4,1 g de méthyl-4 phényl-5 [(méthoxy-2 phényl)-2-(S)propionyl]-3 oxazolidinone-2-(4S,5S) dans

cm de tétrahydrofuranne et 30 cm d'eau, on ajoute 1,52 g d'hy-

droxyde de lithium. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à cette tempétature, puis, après retour à température ambiante, on rajoute de l'acétate d'éthyle, on décante, la phase aqueuse est acidifiée par

une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, extraite par de l'acé-

tate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magné-

sium, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le solide obtenu est recristallisé dans l'hexane, essoré et séché. On obtient 0,4 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) sous la forme de

cristaux blancs fondant à 1020C. [a] = +84,6 (c=1; CHC13).

La méthyl-4 phényl-5 [(méthoxy-2 phényl)-2-(S)-propionyl]-3 oxazolidinone-2-(4S,5S)peut être obtenue de la manière suivante: A une solution refroidie à -500C de 10 g de méthyl-4 phényl-5 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-3 oxazolidinone-2-(4S,5S) dans 150 cm de

tétrahydrofuranne on ajoute 19,1 g d'hexaméthyl-1,1,1,3,3,3 disilaza-

nate de sodium, on agite 45 minutes à cette température, puis on

ajoute 7,72 cm d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est en-

suite agité 15 heures à température ambiante, puis dilué par de l'acétate d'éthyle, lavé par 50 cm d'eau, puis par 50 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de

magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le ré-

sidu obtenu est cristallisé dans l'oxyde d'isopropyle, essoré et sé-

ché. On obtient 4,2 g de méthyl-4 phényl-5 [(méthoxy-2 phényl)-2-(S)-

propionyl]-3 oxazolidinone-2-(4S,5S) sous la forme d'un solide blanc.

La méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phénylacétyl)-3 oxazolidinone-2-

(4S,5S) peut être obtenue de la manière suivante: A une suspension de 1, 89 d'hydrure de sodium (dispersion à 80% dans la vaseline) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec on ajoute à température ambiante 9,38 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique. On refroidit cette suspension à -30 C, on ajoute 7,77 cm de chlorure de

pivaloyle, puis on ajoute enfin une solution refroidie à -78 C obte-

nue en additionnant une solution de 35,27 cm de butyllithium 1,6 M dans l'hexane à une solution refroidie à -78 C de 10 g de méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5S) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec. Le mélange réactionnel est agité 45 minutes à -30 C, puis après retour à température ambiante, on ajoute 200 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis 500 cm d'acétate d'éthyle; aprés décantation la phase organique est lavée deux fois par 100 cm d'eau, puis deux fois par 100 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium; séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est

chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-

0,06 mm, diamètre 4,8 cm, hauteur 36 cm), en éluant sous une pression de 0,6 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 puis 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm. Les fractions 14 à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 13,6 g

de méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phénylacétyl)-3 oxazolidinone-2-

(4S,5S) sous la forme d'une huile jaune.

Exemple 2

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 22 ci-après à partir de 0,68 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) et de 0,28 cm de chlorure de phénylacétyle on obtient 0,4 g de diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl)-4 phénylacétyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de

cristaux blancs fondant à 208 C.

Le chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl)-4 perhydroisoindo-

lol-4-(3aS,4S,7aS) peut être préparé de la manière suivante: En opérant selon l'exemple 1 à partir de 1,2 g de diphényl-7,7

(méthyl-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-

(3aS,4S,7aS) on obtient 0,68 g de chlorhydrate de diphényl-7,7

(méthyl-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS).

-1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm):

3325, 3100-3000, 3000-2850, 3000-2300, 1600, 1585, 1560, 1495, 1445,

750, 700.

Le diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro-

isoindolol-4-(3aS,4S,7aS) peut être préparé de la manière suivante: En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 3 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) et d'une suspension de bromure de méthyl-2 phénylmagnésium (préparée à partir de 4,6 cm de bromo-2 toluène et de 0,93 g de magnésium dans cm de tétrahydrofuranne anhydre) on obtient 1,5 g de diphényl-7,7

(méthyl-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-

(3aS,4S,7aS) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans l'es-

sai suivant.

Exemple 3 A une suspension de 1,1 g de chlorhydrate de

diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-

(3aRS,4RS,7aRS) dans 25 cm de dichlorométhane sec on ajoute à température ambiante 0,35 cm de triéthylamine, puis 0,33 cm3 de chlorure de phénylacétyle. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à cette température, dilué par 200 cm de dichlorométhane, lavé par cm d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, par cm d'eau (deux fois), puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 22 cm), en éluant sous une pression d'azote de 50 KPa par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (55/45 en volumes) et en recueillant des fractions 3. de 20 cm Les fractions 11 à 18 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est cristallisé dans 70 cm d'acétonitrile, les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 0,5 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 phénylacétyl-2

perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) sous la forme d'un solide blanc.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,5 (dmt, J=14, 1H, 1H équatorial du CH2- en 5); 2,26 (dmt, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2,31 (td, J=14 et 3, 1H, H axial du -CH2- en 5); 2,85 (mt, 1H,-CH<en 3a);

3,02 (td, J=14 et 2,5, 1H, H axial du -CH2- en 6); 3,2 à 3,6 (mf, -

CH2- et CH<); 3,44 (s, 3H, -OCH3); 6,8 à 7,6 (mt, 19 H aromatiques).

-1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm): 3100-3000,

3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030,750, 720,

700.

Le chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindo-

lol-4-(3aRS,4RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante: En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 2,7 g

de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro-

isoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) on obtient 1,77 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,

7aRS) sous la forme d'un solide blanc.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,55 (d large, J=14, 1H, H équato-

rial du -CH2- en 5); 2,34 (td, J=14 et 2,5, 1H, H axial du -CH2- en ); 2, 37 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2,52 (mt, 1H du -CH2en 1); 2,93 (td, J=14 et 2,5; 1H, H axial du -CH2- en 6);

3 à 3,3 (mt, 3H, -CH2-en 3 et l'autre H du -CH2- en 1); 3,42 (s, 3H,-

OCH3-); 3,4 à 3,7 (mt, 2H, -CH< en 3a et 7a); 5,3 (mf étalé, 1H, -

OH); 6,8 à 7,7 (mt, 14H, aromatiques).

Le diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroi-

soindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) peut être obtenu de la manière suivante: En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 2,75 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS, 7aRS), de 1,73 g de chlorure de cérium anhydre et d'une suspension de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium (obtenue à partir de 6,57 g de bromo-2 anisole et de 0,84 g de magnésium) on obtient 2,72 g de

diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro-

isoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) sous forme d'une meringue blanche.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe le mélange des rotamères: 1,3 et 1,35 (mt, 1H, 1H du -CH2- en 5); 2,15 à 2, 4 (mt, 2H, l'autre H du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,5 à 3,6 (mt, CH2- et -CH<); 3,35 et 3,39 (2s, 3H, -OCH3); 4,68 et 4,72

(2s, 1H, -OH); 6,8 à 7,7 (mt, 14H aromatiques).

La diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-

(3aRS,7aRS) peut être préparée de la manière suivante:

A une suspension de 10 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroi-

soindolone-4-(3aRS,7aRS) dans 50 cm de dichlorométhane sec on ajoute à température ambiante sous agitation 4,3 cm de triéthylamine, 7,4 g

de di-tert-butyl dicarbonate, puis 0,37 g de diméthylamino-4 pyri-

dine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, lavé par 150 cm d'une solution aqueuse d'acide citrique,

puis par 100 cm d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de so-

dium, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de

sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pres-

sion réduite (2,7 kPa). On obtient 11 g de diphényl-7,7 tert-

butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aRS) sous la forme

d'une meringue crème.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,08 (td, J=14 et 6, 1H, H axial du -CH2- en 5); 2,28 (dmt, 1H, H équatorial du - CH2- en 5); 2,7 à 2,85 (mt, 4H, -CH2- 1 et -CH2- en 6); 3,27 (mt, 2H, - CH< en 3a et 1H du -CH2- en 3); 3,9 à 4,05 (mt, 2H, -CH< en 7a

et l'autre H du -CH2- en 3); 7,1 à 7,7 (mt, 10H aromatiques).

Exemple 4

A une suspension de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 80 cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,025 g d'hydroxy-1 benzotriazole,

3 3

0,27 cm d'acide phényl-2 propanoïque-(S), 0,32 cm de diisopropyléthylamine, puis on refroidit cette solution à +5 C et on ajoute rapidement une suspension de 0,43 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide dans 10 cm de dichlorométhane sec. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à +5 C, 18 heures à température ambiante, lavé par 20 cm d'eau, puis lavé par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux fois), séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (65/35 en volumes) et en 3. recueillant des fractions de 25 cm Les fractions 6 à 12 sont réunies puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le rédidu est rituré dans de l'oxyde de diisopopyle. On obtient 0,53 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [phényl-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindole-4(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs

fondant avec décomposition à 128 C.

Exemnle à A une suspension de 0,75 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 60 cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,024 g d'hydroxy-1 benzotriazole, 0,33 g d'acide acétyloxy-2 phényl-2 acétique-(S), puis on refroidit cette solution à +5 C et on ajoute rapidement une suspension de 0,4 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide dans 20 cm de dichlorométhane sec, puis une solution de 0, 63 cm de diisopropyléthylamine dans 20 cm de dichlorométhane sec. Le mélange

réactionnel est agité 2 heures à +5 C, 24 heures à température am-

biante, dilué par 120 cm de dichlorométhane, lavé par 100 cm d'eau,

puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de so-

dium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,5 cm, hauteur 39 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en 3.

recueillant des fractions de 60 cm Les fractions 6 à 10 sont ré-

unies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On ob-

tient 0,96 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [acétyloxy-2 phé-

nyl-2 acétyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme

d'une meringue blanche.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe

le mélange des deux rotamères): 1,25 (dmt, J=14, H équatorial du -

CH2- en 5); 1,4 (dmt, J=14, H équatorial du -CH2- en 5); 2,01 (s, 3H, OCOCH3); 2,27 (mt, 2H, H du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,65 à

3,6 (mt,-CH2- et -CH<); 3,22 (s, 3H,-OCH3); 4,38 (s, OH d'un rota-

mère); 4,86 (s, OH de l'autre rotamère); 5,66 (s, -CO-CH-O d'un rota-

mère); 5,88 (s, -CO-CH-O de l'autre rotamère); 6,6 à 7,6 (mt, 19H aromatiques). -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm): 3400,

3100-3000, 3000-2850, 2830, 1740, 1660, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235,

1050, 755, 700.

A une solution de 0,8 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [acétyloxy-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 30 cm d'éthanol on ajoute 1,4 cm d'une solution aqueuse de

soude 1N, puis 10 cm d'eau. Le mélange réactionnel est porté au re-

flux pendant 1 heure, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), repris par 50 cm d'eau, puis 1,5 cm de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, et extrait par 40 cm d'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,5 cm, hauteur 27 cm), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 30 cm. Les fractions 2 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est

trituré dans de l'oxyde d'isopropyle. On obtient 0,6 g de diphényl-

7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [hydroxy-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs

fondant à 256 C.

Exemnle 6 En opérant selon l'exemple 4, à partir de 2,25 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) et de 1,25 g d'acide tert-butoxycarbonylamino-2 phényl-2 acétique-(S)

on obtient 0,35 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [tert-

butoxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-

(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe le mélange des rotamères: 1,3 et 1,4 (2s, -C(CH3)3); 1,3 à 1,7 (mt, 1H du -CH2- en 5); 2,15 à 2,45 (mt, 2H, l'autre H du -CH2- en 5 et un

H du -CH2-en 6); 2,7 à 3,7 (mt, -CH2- et -CH<); 3,33 et 3,4 (2s, -

OCH3); 4,84 et 5,11 (2s, 1H du NCO-CH-N des deux isomères); 6,6 à 7,7

(mt, 19H aromatiques).

-1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm): 3580,

3550-3450, 3420, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1710, 1645, 1600, 1580,

1490, 1455, 1395, 1370, 1240, 1170, 1030.

En opérant selon l'exemple 1 à partir de 0,62 g de diphényl-7,7

(méthoxy-2 phényl)-4 [tert-butoxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl-

(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) on obtient 0,54 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [amino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une

meringue blanche.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): On observe le mélange de diastéréoisomères: 1,34 et 1,53 (2dmt, J=14, 1H en totalité, H équatorial du -CH2- en 5 pour les deux isomères); 2,31 (mt, 2H, l'autre H du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,8 à 3,7 (mt, -CH2- et -CH<); 3,36 et 3,42 (2s, 3H, -OCH3); 4,76 et 4,95 (2s, 1H, NCO-CH-N

des deux isomères); 6,6 à 7,7 (mt, 19H aromatiques).

-1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm): 3425,

3100-3000, 3000-2850, 2830, 3150-2500, 1660, 1600, 1585, 1495, 1450,

1235, 1030, 755, 700.

Exemple 7

A une solution de 0,28 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-acétique dans cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,28 g de carbonyldiimidazole. On agite à température ambiante pendant 1 heure, puis on ajoute successivement une suspension de 0,7 g de chlorhydrate de triphényl-4,7,7 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 20 cm de dichlorométhane sec, puis 0,48 cm de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, dilué par 100 cm de dichlorométhane, lavé par 100 cm d'eau (deux fois), puis par cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 16 cm), en

éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclo-

hexane et d'acétate d'éthyle (55/45 en volumes) et en recueillant des 3.

fractions de 20 cm Les fractions 7 à 8 sont réunies puis concen-

trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristal-

lisé dans 16 cm d'acétonitrile. Les cristaux sont essorés et séchés.

On obtient 0,3 g de triphényl-4,7,7 (méthoxy-2 phényl)-acétyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs

fondant à 236 C.

Le chlorhydrate de triphényl-4,7,7 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) peut ête préparé de la manière suivante: A une solution de 6,8 g de triphényl-4,7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 60 cm de dioxanne on ajoute à

température ambiante une solution de 115 cm de dioxanne chlorhy-

drique 6,3 N. Le mélange réactionnel est agité 2 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est lavé par de l'acétonitrile, essoré puis séché. On obtient

4 g de chlorhydrate de triphényl-4,7,7 perhydroisoindolol-4-

(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,51 (td, J=14, 1H, H axial du -CH2-

en 5); 1,72 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 5); 2,34 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2,42 (td, J=10, 1H du _CH2en 1); 2,87 (td, J=14, 1H, H axial du -CH2- en 6); 2,94 (mt,

1H, -CH< en 3a); 3,05 à 3,25 (mt, 3H, l'autre H du -CH2- en 1 et le -

CH2- en 3); 3,57 (mt, 1H, -CH< en 7a); 5,67 (mf, 1H, OH); 7,1 à 7,6 (mt, 15H aromatiques); 8,9 (2mf, 1H chacun, NH2) -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm): 3500-3250,

3100-3000, 3000-2825, 2800-2250, 1600, 1580, 1495, 1445, 1075, 750,

700.

Le triphényl-4,7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindo-lol-4-

(3aS,4S,7aS) peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 11,66 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS, 7aS) dans 70 cm de tétrahydrofuranne sec, on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation une suspension de 10,78 g de bromure de phénylmagnésium dans 65 cm d'oxyde de diéthyle. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, porté au reflux pendant 5 heures, puis

traité par 250 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammo-

nium, dilué par 200 cm d'acétate d'éthyle, lavé par 200 cm d'eau (deux fois), puis par 200 cm d' une solution aqueuse saturée en

chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concen-

tré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatogra-

phié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 5,3 cm, hauteur 31,5 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm. Les fractions 23 à 48 sont réunies et concentrées à sec sous pression

réduite (2,7 kPa). On obtient 5,75 g de triphényl-4,7,7 tert-

butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous forme d'une

meringue jaune pâle.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,37 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,65 (mt, 2H, CH2- en 5); 2,28 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2,65 (t, J=9, 1H du -CH2- en 1); 2,85 (mt, 1H, -CH< en 3a); 3,05 (td, J=14 et 3,5; 1H, H axial du -CH2- en 6); 3,25 (mt, 2H, l'autre H

du -CH2- en 1 et 1H du -CH2- en 3); 3,4 (d, J=11, 1H, l'autre Hdu -

CH2- en 3); 3,5 (mt, 1H, -CH< en 7a); 4,4 (s, 1H, OH); 7,1 à 7,6 (mt,

H aromatiques).

-i Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm): 3425,

3100-3000, 3000-2850, 1680, 1600, 1580, 1495, 1475, 1410, 1365, 1170,

750, 700.

Exemple 8

En opérant selon l'exemple 4, à partir de 1,13 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) et de 0,42 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-acétique on obtient 0,61 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs

fondant à 2040C.

Exemule 9 En opérant selon l'exemple 4, à partir de 0,75 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) et de 0,28 g d'acide (méthoxy-3 phényl)-acétique on obtient 0,54 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2

phényl)-4 [(méthoxy-3 phényl)-acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-

(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 185 C.

Exemole1 En opérant selon l'exemple 4, à partir de 0,75 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) et de 0,28 g d'acide (méthoxy-4 phényl)-acétique on obtient 0,61 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-4 phényl)- acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs

fondant à 211 C.

Exml 11 En opérant selon l'exemple 4, à partir de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS)

et de 0,38 g d'acide naphtyl-1 acétique on obtient 1,16 g de diphé-

nyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 (naphtyl-1 acétyl)-2 perhydroisoindolol-

4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'un solide blanc fondant à 225 C.

Exemple 12Z

En opérant selon l'exemple 4, à partir de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS)

et de 0,34 g d'acide thiényl-3 acétique on obtient 0,53 g de diphé-

nyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(thiényl-3)-acétyl]-2 perhydroisoindo-

lol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant avec

décomposition à 106 C.

Exemnle 13 A une solution de 0,44 g d'acide indolyl-3 acétique dans 20 cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,41 g de cabonyldiimidazole. On agite à température ambiante pendant 1 heure, puis on ajoute successivement une suspension de 1,1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) dans 25 cm de dichlorométhane sec, puis 0,7 cm de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, dilué par cm de dichlorométhane, lavé par 100 cm d'eau (deux fois), puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 22 cm), en

éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclo-

hexane et d'acétate d'éthyle (35/65 en volumes) et en recueillant des 3.

fractions de 20 cm Les fractions 7 à 8 sont réunies puis concen-

trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans de l'oxyde de diisopropyle. On obtient 0,17 g de diphényl-7,7

(indolyl-3 acétyl)-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-

(3aRS,4RS,7aRS) sous la forme d'un solide blanc.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,48 (d large, J=14,5,1H, H équato-

rial du -CH2- en 5); 2,27 (d large, J=14,5, 1H, H équatorial du -CH2-

en 6); 2,32 (td, J=14,5 et 2, 1H, H axial du -CH2- en 5); 3,02 (td, J=14, 5 et 2, 1H, H axial du -CH2- en 6); 2,88 et 3,2 à 3,7 (2mt, respectivement 1H et 5H, -CH2- et -CH); 3,44 (s, 3H, -OCH3); 3,52 (s,

2H, -N-COCH2-); 6,8 à 7,6 (mt, 19H, aromatiques).

-1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm): 3425,

3125-3000, 3000-2850, 1625, 1585, 1490, 1460, 1235, 1030, 745, 700

Exemnle 14 A une suspension de 0,96 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2

phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 25 cm de dichloro-

méthane sec, on ajoute successivement à température ambiante sous agitation une solution de 0,43 g de chlorure d'(indolyl-3)-2 oxo-2 acétyle dans 20 cm de dichlorométhane sec, puis une solution de

0,6 cm de triéthylamine dans 5 cm de dichlorométhane sec. Le mé-

lange réactionnel est agité 24 heures à cette température, puis dilué par 200 cm de dichlorométhane, lavé par 100 cm de solution aqueuse de soude 1N, par 50 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de

sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pres-

sion réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,5 cm, hauteur 31 cm), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote par un mélange de dichloro-1,2 éthane et de méthanol (70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm. Les fractions 2 à 9 sont ré-

unies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On ob-

tient 1,15 g de diphényl-7,7 [oxo-2 (indolyl-3)-2 acétyl]-2 (méthoxy-

2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une

meringue orange.

-1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm): 3400,

3250, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1650-1600, 1580, 1520, 1490, 1455,

1235, 1030, 755, 700.

A une solution de 1,1 g de diphényl-7,7 [oxo-2 (indolyl-3)-2 acétyl-

(RS)]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans cm d'éthanol on ajoute, à température ambiante sous agitation, 0,38 g de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité 4 heures à cette température, puis traité par 2 cm d'acide acétique et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est dissous dans 100 cm d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 50 cm d'une solution aqueuse de soude 0,1N, par 50 cm d'eau, puis par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium,

séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression ré-

duite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 27 cm), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote par un mélange de

dichloro-1,2 éthane et de méthanol (96/4 en volumes) et en recueil-

lant des fractions de 10 cm. Les fractions 17 à 31 sont réunies et

concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est tri-

turé dans de l'oxyde de diisopropyle. On obtient 0,45 g de diphényl-

7,7 [hydroxy-2 (indolyl-3)-2 acétyl-(RS)]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe un mélange d'isomères et de rotamères: 1,4 (mt, 1H, H équatorial du -CH2- en 5); 2,3 (mt, 2H, H axial du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,5 à 3,8 (mt, -CH2- et -CH<); 3,30-3,32-3,35 et 3,38 (4s, OCH3 des différents isomères et rotamères); 5-5,12-5,24 et 5,28 (4s, 1H, > NCO-CH-O des différents isomères et rotamères); 6,5 à 7,8 (mt aromatiques). -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm): 3420,

3125-3000, 3000-2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1030,

755, 745, 700.

Exmule 15 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 4, à partir de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) et de 0,39 g d'acide (fluoro- 5 indolyl-3)-acétique on obtient 0,36 g de diphényl-7,7

[(fluoro-5 indolyl-3)-acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindo-

lol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant avec

décomposition à 170 C.

Exemple 16

En opérant selon l'exemple 4, à partir de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) et de 0,41 g d'acide (méthoxy-5 indolyl-3)-acétique on obtient 0,66 g

de diphényl-7,7 [(méthoxy-5 indolyl-3)- acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-

4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue beige. Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,5 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 5); 2,29 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2, 35 (td, J=14 et 2,5; 1H axial du -CH2- en 5); 3,04 (td, J=14 et 2,5; H axial du -CH2- en 6); 2,8 à 3,9 (mt, -CH2- et -CH<); 3,44 (s, -OCH3); 3, 75 (s, NCO-CH2-); 3,89 (s, 3H, -OCH3 de l'indole); 6,7 à

7,7 (mt, 18H aromatiques); 10,3 (mf, 1H, NH de l'indole).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm): 3300-2200,

3125-3000, 3000-2850, 2830, 1625, 1600, 1580, 1485, 1450, 1230, 1215,

1025, 755, 700.

* ExeDmpe 17 En opérant selon l'exemple 4, à partir de 0,75 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4(3aS,4S,7aS) et de 0,32 g d'acide (méthyl-1 indolyl-3)-acétique on obtient 0,56 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthyl-1 indolyl3)-acétyl)-2

perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue beige.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères): 1,42 (mt, 1H, 1H du -CH2- en 5); 2,31 (mt, 2H, l'autre H du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,94 (mt, l'autre H du -CH2- en 6); 2,7 à 3,6 (mt, -CH2- et -CH<); 3,37 (s, 3H, -OCH3); 3, 45 et 3,5 (2s, 2H, -COCH2Ar); 3,72 et 3,78 (2s, 3H, NCH3);

6,8 à 7,7 (mt, 19H aromatiques).

-1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm): 3400,

3125-3000, 3000-2850, 2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450, 1235, 1050,

750, 700.

Exemple 18

A une solution de 4,5 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) dans 100 cm

de dichlorométhane, refroidie à 0 C, on ajoute 4,2 cm de triéthyla-

mine puis 2,4 g du chlorure de l'acide (méthoxy-2 phényl)acétique

dans 50 cm de dichlorométhane. On agite à température ambiante pen-

dant 90 minutes; le mélange réactionnel est lavé par 2 fois 10 cm

d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pres-

sion réduite (2,7 kPa). Le solide cristallisé est repris par 100 cm d'oxyde de diisopropyle puis filtré, lavé par 50 cm d'une solution

saturée de bicarbonate de sodium puis 50 cm d'oxyde de diisopropyle.

On obtient 4,35 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phényl) acétyl-2 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) sous

forme d'un solide beige clair fondant à 278 C.

Le chlorure de l'acide (méthoxy-2 phényl)acétique est obtenu à partir d'un mélange de 2,2 g d'acide (méthoxy-2 phényl)acétique et de 20 cm

de chlorure de thionyle, porté à reflux 30 minutes. Après concentra-

tion à sec sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 2,4 g d'une

huile jaune utilisée à l'état brut dans les synthèses ultérieures.

Le chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydro-

isoindolediol-4,5 (3aRS,4RS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante:

A une solution de 5,15 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-

butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) dans cm de dioxanne, on ajoute à température ambiante une solution de cm3 de dioxanne chlorhydrique 6N. Le mélange réactionnel est agité

1 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression ré-

duite (2,7 kPa). Le résidu est lavé par 20 cm l'acétonitrile, essoré et séché. On obtient 4,5 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) sous forme de

cristaux blancs fondant à une température supérieure à 300 C.

Le diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 per-

hydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante:

A une suspension de 26,4 g d'acétoxy-5 diphényl-7,7 (méthoxy-2 phé-

nyl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,5RS,7aRs) et

de 43,3 g de chlorure de cérium anhydre dans 265 cm de tétrahydrofu-

ranne sec, on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agi-

tation une suspension de 30,9 g de bromure de méthoxy-2 phénylmagné-

sium dans 170 cm de tétrahydrofuranne sec. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, traitée par 400 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, repris par 1000 cm d'acétate d'éthyle puis filtré sur célite. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie

0,04-0,06 mm, diamètre 7 cm, hauteur 55 cm), en éluant sous une pres-

sion de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 250 cm. Les fractions 10 à 19 sont réunies et concentrées à sec sous

pression réduite (2,7 kPa). On obtient 18 g de diphényl-7,7 (méthoxy-

2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolediol-4,5-

(3aRS,4RS,5RS,7aRS) sous forme de cristaux blancs fondant à 229 C.

L'acétoxy-5 diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-

(3aRS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 19 g de chlorhydrate d'acétoxy-5 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,5RS,7aRS) dans 200 cm de dichlorométhane sec, on ajoute à une température voisine de 5 C, sous agitation, 46,9 cm de triéthylamine, 11,8 g de di-tert-butyl dicarbonate, puis 0,3 g de diméthylamino-4 pyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis lavé par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans

cm d'oxyde de diisopropyle. On obtient 21 g d'acétoxy-5 diphé-

nyl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,5RS,7aRS) sous forme de cristaux

blancs fondant à 213 C.

Le chlorhydrate d'acétoxy-5 diphényl-7,7 perhydroisoindo-lone-4-

(3aRS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 51,2 g d'acétoxy-5 diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolinone-4-(3aRS,5RS,7aRS) dans 118 cm de dioxanne, on ajoute à température ambiante, une solution de 394 cm de dioxanne chlorhydrique 5,2 N. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est recristallisé dans 200 cm d'éthanol bouillant. On obtient

13,4 g de chlorhydrate d'acétoxy-5 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-

4-(3aRS,5RS,7aRS) sous forme de cristaux blancs fondant à une

température supérieure à 300 C.

L'acétoxy-5 diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolino-ne-4-

(3aRS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante:

A une solution de 58 g d'acétoxy-5 benzyl-2 diphényl-7,7 perhydroi-

soindolinone-4-(3aRS,5RS,7aRS) dans 580 cm de dichlorométhane sec,

on ajoute à température ambiante sous agitation 13,6 cm de chloro-

formiate de vinyle. Le mélange réactionnel est porté à reflux du

solvant pendant une heure, refroidi à température ambiante et concen-

tré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 400 cm d'un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'éther de pé- trole (50/50 en volumes). On obtient 51,4 g d'acétoxy-5 diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,5RS,7aRS) sous forme

de cristaux jaunes fondant à 205-210 C.

L'acétoxy-5 benzyl-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-

(3aRS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 86 g d'acétoxy-6 diphényl-4,4 cyclohexènone-2 et de 96 cm de Nbutoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine dans 1000 cm de dichlorométhane, on ajoute 15 gouttes d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante 15 heures puis on ajoute 2 g de carbonate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0, 06 mm, diamétre 7 cm, hauteur 70 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes) et en recueillant des fractions de 200 cm. Les fractions 6 à 10 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 70 g d'acétoxy-5 benzyl-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- (3aRS,5RS,7aRS) sous forme de miel

(point de fusion inférieur à 40 C).

La N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine peut être prépa-

rée selon la méthode de Y. TERAO et coll., Chem. Pharm. Bull., 33,

2762 (1985).

L'acétoxy-6 diphényl-4,4 cyclohexènone-2 peut être préparée selon la méthode décrite par W.OPPOLZER et coll., Helv. Chim. Acta, 59, 2012

(1976).

En opérant selon l'exemple 18 à partir de 0,5 g chlorhydrate de diphényl7,7 phényl-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aS,4S,5S,7aS) et de 0,39 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-acétique, on obtient 0,4 g de

diphényl-7,7 phényl-4 (méthoxy-2 phényl) acétyl-2 perhydroisoindole-

diol-4,5-(3aS,4S,5S,7aS) sous forme d'un solide blanc fondant avec

décomposition à 150 C.

Exemple 20

En opérant selon l'exemple 1 à partir de 0,5 g chlorhydrate de diphé-

nyl-7,7 phényl-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aS,4S,5S,7aS) et de 0,25 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S), on obtient

0,52 g de diphényl-7,7 phényl-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-

2 perhydroisoindolediol-4,5-(3aS,4S,5S,7aS) sous forme d'un solide

blanc fondant avec décomposition à 158 C.

Exemple 21

A une solution de 0,9 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS), de 0,4 g

d'acide indolyl-3 acétique et de 20 mg d'hydrate d' hydroxy-1-

benzotriazole dans 90 cm de dichlorométhane, refroidie à 0 C, on ajoute 0,46 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide et 0, 34 cm de diisopropylamine. On agite à température ambiante pendant heures, acidifie par HCl 0,1 N puis reprend par une solution

aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décan-

tée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pres-

sion réduite (2,7 kPa). La meringue obtenue est recristallisée dans 10 cm d'acétonitrile bouillant. On obtient 0,85 g de diphényl-7,7

(méthoxy-2 phényl)-4 (indolyl-3) acétyl-2 perhydroisoindolediol-4,5-

(3aRS,4RS,5RS,7aRS) sous forme d'un solide blanc fondant à 266 C.

Fxemole 22 A une suspension de 0,14 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) dans 7 cm de 3dichlorométhane sec on ajoute à température ambiante 0,1 cm de dichlorométhane sec on ajoute à température ambiante 0,1 cm de triéthylamine, puis 0,04 cm de chlorure de phénylacétyle. Le mélange réactionnel est agité 5 heures à cette température, dilué par 100 cm de dichlorométhane, lavé par 40 cm d'une solution saturée en

hydrogénocarbonate de sodium, puis par 40 cm d'eau, séché sur sul-

fate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).

Le résidu obtenu est trituré dans de l'oxyde de diisopropyle. On ob-

tient 0,1 g de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl)-4 phénylacé-

tyl-2 perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO D6): A température ambiante, on observe un mélange de rotamères: 1,62 (mt, 1H, 1H du -CH2- en 5); 2 à 3, 8 (mt, _CH2et -CH<); 3,38 et 3,42 (2s, 3H, -OCH3); 6,7 à 7,6 (mt, 19H, aromatiques) -i Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm): 3100-3000,

3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1240, 1030, 755, 720,

Le chlorhydrate de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl)-4

perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) peut être obtenu de la manière sui-

vante:

A une solution de 2,07 g de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl)-

4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) dans 20 cm de dioxanne, on ajoute à température ambiante une solution de 20 cm de dioxanne chlorhydrique 6,3 N. Le mélange réactionnel est agité à

cette température pendant 3 heures, puis concentré à sec sous pres-

sion réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 40 cm d'étha-

nol absolu, les cristaux sont essorés puis séchés. On obtient 1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl)-4

perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fon-

dant à 270 C.

Le diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2

perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) peut être obtenu de la manière suivan-

te: A une solution refroidie à 0 C de 6,48 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 70 cm de dichlorométhane sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,3 cm trifluorure de diéthylaminosoufre dans 20 cm de dichlorométhane sec. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à cette température, lavé par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4,8 cm, hauteur 26 cm), en éluant sous une

pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acé-

tate d'éthyle (95/5 en volumes) et en recueillant des fractions de cm. Les fractions 34 à 63 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 2,2 g de diphényl-7,7 fluoro-4

(méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindo-le-

(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche.

Exemple 21

A une solution de 1,5 g de chlorhydrate de diphényl-4,4 (méthoxy-2 phényl)-7 hexahydro-2,3,3a,4,5,7a isoindole-(3aS,7aR) dans 20 cm3 de dichlorométhane, refroidie à 0 C, on ajoute 1,5 cm de triéthylamine puis 1,6 g du chlorure de l'acide (méthoxy-2 phényl)acétique. On

agite à température ambiante pendant 15 heures; le mélange réaction-

nel est lavé par 2 fois 40 cm d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0, 06 mm, diamètre 3,6 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une

pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acé-

tate d'éthyle (75/25 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm. Les fractions 14 à 28 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). La meringue jaune obtenue est recristallisée dans 10 cm de cyclohexane pour fournir 0,38 g de

diphényl-4,4 (méthoxy-2 phényl)acétyl-2 (méthoxy-2 phényl)-7 hexahy-

dro-2,3,3a,4,5,7a isoindole-(3aS,7aR) sous forme d'un solide beige

fondant à 142 C.

Le chlorhydrate de diphényl-4,4 (méthoxy-2 phényl)-7 hexahydro-

2,3,3a,4,5,7a isoindole-(3aS,7aR) peut être obtenu de la manière sui-

vante:

Une solution de 8,56 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-bu-

toxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 53 cm d'acide acétique et 30 cm d'acide chlorhydrique 12 N est chauffée à 95 C

pendant 45 minutes puis refroidie à température ambiante et concen-

trée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est recristal-

lisé dans 20 cm d'acétonitrile. On obtient 5,2 g de chlorhydrate de

diphényl-4,4 (méthoxy-2 phényl)-7 hexahydro-2,3,3a,4,5,7a isoindole-

(3aS,7aR) sous forme de cristaux blancs fondant à une température

supérieure à 300 C et utilisé à l'état brut dans les synthèses ulté-

rieures.

Exemle 2 Une solution de 1,03 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 phénylacétyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,7aS) et de 0,95 g d'acide méthyl-4 phénylsulfonique dans 50 cm de toluène est portée au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué par 200 cm de dichlorométhane, lavé par 100 cm d'une solution aqueuse de soude 4N (deux fois), par 100 cm d'eau, puis par 100 cm

d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sul-

fate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,5 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote par un mélange de

cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueil-

lant des fractions de 60 cm. Les fractions 5 à 8 sont réunies et

concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est tri-

turé dans de l'éther de pétrole. On obtient 0,38 g de diphényl-4,4

(méthoxy-2 phényl)-7 phénylacétyl-2 hexahydro-2,3,3a,4,5,7a-(1H)-

isoindole-(3aS,7aR) sous la forme d'une meringue blanche.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe le mélange des rotamères: 2,5 à 3,9 (mt, -CH2- et -CH<); 3,17 et 3,32 (ab J=12,5 et ab limite, -COCH2Ar); 3,48 et 3,5 (2s, -OCH3); 5,87

(mt, 1H, H vinylique); 6,7 à 7,6 (mt, 19H aromatiques).

-1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm): 3100-3000,

3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720,

700.

Exemple 25

En opérant selon l'exemple 4, mais à partir de 1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) et de 0,37 g d'acide phénylacétique on obtient 0,3 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 phénylacétyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS)

sous la forme de cristaux blancs fondant à 192 C.

ExemDle 21 En opérant selon l'exemple 4, mais à partir de 1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4(3aS,4S,7aS) et de 0,48 g d'acide (diméthylamino-2 phényl) acétique on obtient 0,91 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(diméthylamino-2 phényl) acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux

blancs fondant à 207 C.

Exemnle 27 En opérant selon l'exemple 4, mais à partir de 1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4(3aS,4S,7aS)

et de 0,48 g d'acide indényl-3 acétique on obtient 0,21 g de diphé-

nyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(indényl-3)-acétyl]-2 perhydroisoindo-

lol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe le mélange des rotamères: 3,35 (2s, 3H du OCH3); 4,82 (1H du OH); 6,1

et 6,4 (1H de l'indène); 6,8 à 7,6 (m, 18 H des phényles et de l'in-

dène).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3410,

3100-3000, 3000-2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1485, 1450, 1460-

1425, 1235, 1025, 755, 755-700

Exemole 28l En opérant selon l'exemple 4, mais à partir de 2 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4(3aS,4S,7aS)

et de 0,96 g d'acide indolyl-3 acétique on obtient 2,17 g de diphé-

nyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(indolyl-3)-acétyl]l-2 perhydroisoindo-

lol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 1420C.

Exemnle 29 En opérant selon l'exemple 4, mais à partir de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4(3aS,4S, 7aS) et de 0,46 g d'acide (benzo[b]thiényl-3)acétique on obtient

0,5 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(benzo[b]thiényl-

3)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cris-

taux blancs fondant à 130 C avec décomposition.

Exemple 3Q

En opérant selon l'exemple 4, mais à partir de 0,73 g de chlorhy-

drate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-

(3aS,4S,7aS) et de 0,5 g d'acide (benzyloxy-2 phényl)-2 propionique-

(S) on obtient 0,73 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(benzyl-

oxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS)

sous la forme d'une meringue blanche.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe le mélange des rotamères: 1,15 (2d, 3H du Clii-CH); 3,35 (2s, 3H du OCH3); 3,98 et 3,78 (2q, 1H du Ci-CH3); 4,2 (s, 1H du OH); 4,6 à 5

(2dd, 2H du CH2O); 6,7 à 7,6 (m, 23H aromatiques).

A une solution de 0,73 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4

[(benzyloxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-

(3aS,4S,7aS) obtenus précédemment, dans 20 cm d'éthanol absolu, on ajoute 0,005 g de palladium sur charbon à 10% et on fait buller, à

température ambiante de l'hydrogène dans le mélange réactionnel pen-

dant 2 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur célite, puis

concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chro-

matographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04- 0,06 mm, diamètre 2,4 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de cm. Les fractions 3 à 8 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,2 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(hydroxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs

fondant à 150 C avec décomposition.

L'acide (benzyloxy-2 phényl)-2 propionique-(S) peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 1,07 g de N-[(benzyloxy-2 phényl)-2- (S) propionyl] camphor-2,10-sultame-(1R,2S) dans un mélange de 0,47 cm de solution aqueuse de soude à 30% et de 10 cm de tétrahydrofurane est agitée à température ambiante pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), puis dilué par cm d'eau distillée, la phase aqueuse est extraite par 25 cm de dichlorométhane, puis acidifiée par 3 cm de solution aqueuse d'acide

chlorhydrique à 37%, et enfin extraite 3 fois par 25 cm de dichloro-

méthane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,5 g d'acide (benzyloxy-2 phényl)-2 propionique-(S) sous la forme d'une

huile incolore.

Spectre RMN du proton (CDCl3): 1,5 (d, 3H du CH3-CH); 4,18 (q, 1H du

CH-CH3); 5,1 (2H du OCH2); 6,95 à 7,45 (m, 9H aromatiques).

Le N-[(benzyloxy-2 phényl)-2-(S) propionyl]camphor-2,10-sul-

tame-(1R,2S) peut être préparé de la manière suivante:

A une solution de 4,1 g de N-[(benzyloxy-2 phényl) acétyl] camphor-

2,10-sultame-(1R,2S) dans 40 cm3 de tétrahydrofurane refroidie à -

78 C on ajoute par fractions 1,62 g de tertiobutylate de potassium, puis on ajoute goutte à goutte à cette suspension une solution de

2,63 cm d'iodure de méthyle dans 2 cm de tétrahydrofurane. Le mé-

lange réactionnel est agité à -78 C pendant 18 heures, puis on ajoute 40cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est extrait par cm d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée deux fois par cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4 cm, hauteur 39 cm), en éluant sous une pression de 0,3 bar d'azote par du dichlorométhane et en recueillant des fractions de 25 cm. Les fractions 21 à 53 sont

réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le ré-

sidu est cristallisé dans l'oxyde de diisopropyle. On obtient 1,1 g

de N-[(benzyloxy-2 phényl)-2-(S) propionyl] camphor-2,10-sultame-

(1R,2S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 131 C.

Le N-[(benzyloxy-2 phényl)-acétyl] camphor-2,10-sultame-(1R,2S) peut être préparé de la manière suivante:

A une solution refroidie à +10 C de 3,23 g de camphor-2,10-sultame- (1R,2S) dans 16 cm de dichlorométhane sec, on ajoute goutte à goutte une

solution de 0,74 g de soude dans 20 cm d'eau distillée, puis 0,03 cm3 d'Aliquat 336 â. On ajoute ensuite goutte à goutte à +100C une solution de 3,9 g de chlorure de (méthoxy-2 phényl) acétyle dans 5 cm de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à

+10 C, décanté, la phase aqueuse est extraite par 80 cm de dichloro-

méthane, les phases organiques sont réunies, lavées par 80 cm d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 15 cm

d'oxyde de diisopropyle. On obtient 4,1 g de N-[(benzyloxy-2 phényl)-

acétyl] camphor-2,10-sultame-(1R,2S) sous la forme de cristaux blancs

fondant à 116 C.

Lxemle 31

En opérant selon l'exemple 4, mais à partir de 12,27 g de chlorhy-

drate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4 et de 7, 88 g d'acide (benzyloxy-2 phényl)-acétique on obtient 16,4 g de diphényl7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(benzyloxy-2 phényl) acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe le mélange des rotamères: 3,4 (s, 3H du OCH3); 5 (s, 2H du - CH2O);

6,85 à 7,5 (m, 23H aromatiques).

En opérant selon l'exemple 30 à partir de 16,4 g de diphényl-7,7

(méthoxy-2 phényl)-4 [(benzyloxy-2 phényl)-2 acétyl]-2 perhydroiso-

indolol-4-(3aS,4S,7aS) on obtient 11,4 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2

phényl)-4 [(hydroxy-2 phényl)-2 acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-

(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 190 C.

Exeole 32 A une suspension de 5 g de chlorhydrate de diphényl-4,4 (méthoxy-2 phényl)-7 hexahydro-2,3,3a,4,5,7a-(1H)-isoindole-(3aS,7aR) dans

cm3 de dichlorométhane sec on ajoute 0,16 g d'hydroxy-1 benzotria-

zole, 2,59 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S), 2,08 cm3 de diisopropyléthylamine, puis on refroidit cette solution à +5 C et on ajoute rapidement une suspension de 2,8 g de chlorhydrate de

(diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide dans 10 cm de di-

chlorométhane sec. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à +5 C, puis 24 heures à température ambiante, lavé par 20 cm3 d'eau, puis par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux

fois), séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pres-

sion réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de

gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4 cm, hau-

teur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 2 à 8 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est

trituré dans l'oxyde de diisopropyle. On obtient 4,43 g de diphényl-

4,4 (méthoxy-2 phényl)-7 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 hexa-

hydro-2,3,3a,4,5,7a-(1H)-isoindole-(3aS,7aR) sous la forme de cris-

taux blancs fondant à 104 C avec décomposition.

A une solution de 1,1 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aS,4S,5S,7aS) et de 0,58 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propanoique-(S) dans 30 cm3 de dichlorométhane, refroidie à 0 C, on ajoute 30 mg d'hydrate d'hydroxy-1-benzotriazole, 0,66 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide et 0,6 cm3 de diisopropyléthylamine. On agite 3 heures et 30 minutes à température ambiante, ajoute 100 cm3 d'eau et 50 cm3 d'une solution aqueuse

saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, sé-

chée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression ré-

duite (2,7 kPa). Le résidu jaune obtenu est chromatographié sur co-

lonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 30 cm), en éluant sous une pression d'azote de 50 kPa

par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en vo-

lumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 6 à 14 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,9 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-S)]-2 perhydroisoindolediol-4,5

(3aS,4S,5S,7aS) fondant à 256 C.

Le diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5-

(3aS,4S,5S,7aS) peut être obtenu de la manière suivante:

A 13 g de ditoluoyl-1,4-L-tartrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phé-

* nyl)-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aS,4S,5S,7aS) en solution dans 260 cm3 de méthanol, on ajoute 520 cm3 d'eau et 70 cm3 de soude aqueuse 1N; le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ. Les cristaux formés sont filtrés, essorés et séchés. On obtient 7,6 g de diphényl-7,7

(méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aS,4S,5S,7aS) fon-

dant à 235 C.

Le ditoluoyl-1,4-L-tartrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 per-

hydroisoindolediol-4,5-(3aS,4S,5S,7aS) peut être préparé de la manière suivante:

A une solution de 30 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhy-

droisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) dans 500 cm3 de méthanol, on

ajoute, sous agitation, 29,2 g d'acide (-) ditoluoyl-1,4-L-tartrique.

Après dissolution totale, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa); la meringue obtenue est cristallisée dans 500 cm3 d'oxyde d'éthyle. Les cristaux obtenus sont recristallisés à pouvoir rotatoire constant dans un mélange d'éthanol

et d'eau (60/40 en volumes). On obtient 13,3 g de ditoluoyl-1,4-L-

tartrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-

4,5-(3aS,4S,5S,7aS) fondant à 240 C.

Le diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5-

(3aRS,4RS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante:

Un mélange de 2 g de benzyl-2 diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 per-

hydroisoindolediol-4,5(3aRS,4RS,5RS,7aRS) et de 50 cm3 d'éthanol est chauffé à 65 C sous agitation; on ajoute 0,65 g d'hydroxyde de

palladium sur charbon à 20% puis le mélange réactionnel est hydro-

géné, sous agitation, à une température de 65 C et sous pression atmosphérique. Aprés 1 heure de réaction, le volume théorique d'hydrogène a été absorbé; le mélange réactionnel est filtré, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient 1,45 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,

4RS,5RS,7aRS) fondant à 230 C.

Le benzyl-2 diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-

4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 84,4 g de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium

dans 1000 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte, à tem-

pérature ambiante, sous agitation, une solution de 22 g d'acétoxy-5 benzyl-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,5RS,7aRS) dans

220 cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à tem-

pérature ambiante pendant 18 heures, traité par 200 cm3 d'une solu-

tion aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, repris par 200 cm3 d'oxyde d'éthyle et 200 g de glace. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 250 cm3 d'éther de pétrole puis recristallisé dans 200 cm3 de méthanol; les cristaux sont lavés par 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient 16,4 g de benzyl-2 diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4

perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) fondant à 236 C.

Exemple 341

Le diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(benzyloxy-2 phényl) acétyl]-2 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) peut être préparé selon

le mode opératoire de l'exemple 33, à partir de 1,24 g de diphényl-

7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS, 7aRS) et de 0,8 g d'acide (benzyloxy-2) phényl acétique. On obtient 1,7 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(benzyloxy-2 phényl) acétyl]-2 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) fondant à

158 C.

Un mélange de 1,5 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(benzyloxy-

2 phényl) acétyl]-2 perhydroisoindolediol-4,5 (3aRS,4RS,5RS,7aRS) et de 50 cm3 d'éthanol est chauffé à 60 C sous agitation; on ajoute

0,5 g d'hydroxyde de palladium sur charbon à 20% puis le mélange ré-

actionnel est hydrogéné, sous agitation, à une température de 60 C et sous pression atmosphérique. Aprés 45 minutes de réaction, le volume

théorique d'hydrogène a été absorbé; le mélange réactionnel est fil-

tré, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient 0,8 g de

diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(hydroxy-2 phényl) acétyl]-2 per-

hydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) fondant à 188-190 C.

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 21, à partir de

0,62 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-

4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) et de 0,30 g d'acide (diméhylamino-2) phényl acétique, on obtient 0,47 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(diméthylamino-2 phényl) acétyl]-2 perhydroisoindolediol-4,5-

(3aRS,4RS,5RS,7aRS) fondant à 250 C.

Exemple 36i

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 21 à partir de

1,04 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-

4,5-(3aS,4S,5S,7aS) et de 0,49 g d'acide indolyl-3 acétique, on obtient 1,25 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 (indolyl-3

acétyl)-2 perhydroisoindolediol-4,5-(3aS,4S,5S,7aS) fondant à 210 C.

Exemole 31 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 21 à partir de

0,62 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-

4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) et de 0,31 g d'acide (N-méthyl indolyl)-3

acétique, on obtient 0,55 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(N-

méthyl indolyl-3) acétyl]-2 perhydroisoindolediol-4,5-

(3aRS,4RS,5RS,7aRS) fondant à 240 C.

xemle 38

A une suspension de 6,4 g de diphényl-7,7 [(méthoxy-2 phényl)-2 pro-

pionyl-(S)]-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) et de 8,7 g de chlorure de cérium anhydre dans 250 cm de tétrahydrofuranne anhydre, on

ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation une sus-

pension de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium (préparée à partir de 14 cm de bromo-2 anisole et de 2,8 g de magnésium) dans 50 cm de

tétrahydrofuranne anhydre. La suspension est agitée à température am-

biante pendant 20 heures, puis portée au reflux pendant 6 heures.

Après refroidissement, le mélange réactionnel est traité par une so-

lution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, dilué par 500 cm d'actate d'thyle, lav par 100 3 3d'eau, puis par 100 cm d'une d'acétate d'éthyle, lavé par 100 cm d'eau, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2, 7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 5 cm, hauteur 40 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclo- hexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des

fractions de 100 cm. Les fractions 16 à 26 sont réunies puis concen-

trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristal-

lisé dans un mélange d'acétonitrile et d'oxyde de diisopropyle. On

obtient 1,83 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phé-

nyl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la

forme de cristaux blancs fondant à 244 C.

La diphényl-7,7 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoin-

do-lone-4-(3aS,7aS) peut être préparée de la manière suivante:

A une solution de 9,85 g de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-

(3aS,7aS) dans 120 cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,46 g d'hy-

droxy-1 benzotriazole et 7,07 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propio-

nique-(S), puis on refroidit cette solution à +5 C et on ajoute rapi-

dement une suspension de 7,91 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3

propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide dans 130 cm de dichlorométhane sec.

Le mélange réactionnel est agité 2 heures à +5 C, 2 heures à tempéra-

ture ambiante, lavé par 50 cm d'eau, puis lavé par 50 cm d'une so-

lution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux fois), séchée sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 6 cm, hauteur 30 cm), en

éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclo-

hexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des

fractions de 50 cm. Les fractions 36 à 60 sont réunies et concen-

trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 12,3 g de di-

phényl-7,7 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindo-

lone-4-(3aS,7aS) sous forme de solide blanc.

Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante on observe le mélange des deux rotamères: 1,13 et 1,23 (2d, J=7,5, 3H en totalité, _CH3); 1,9 à 2,3 (mt, 2H, -CH2- en 5); 2,6 à 4,2 (mt, -CH2- et -CH);

3,36 et 3,86 (2s, 3H en totalité, -OCH3); 6,7 à 7,7 (mt, 14H, aroma-

tiques).

Exemple 19

A une suspension de 4,09 g de diphényl-7,7 phénylacétyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aRS) dans 50 cm de tétrahydrofuranne,

on ajoute une solution de bromure de phénylmagnésium (préparée à par-

tir de 3,14 g de bromobenzène et 0,48 g de magnésium dans 30 cm3 d'éther). Le mélange réactionnel est agité 1 heure à 25 C puis chauffé au reflux pendant 2,5 heures, refroidi et traité par 150 cm de solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est lavée à l'eau (2 x 100 cm3). Les phases aqueuses sont extraites par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 100 cm de solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 30 cm d'acétonitrile pour

donner 2,9 g de phénylacétyl-2 triphényl-4,7,7 perhydroisoindolol-4-

(3aRS,4RS,7aRS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 270 C.

Exemple 40

A une suspension de bromure de phénylmagnésium (préparé à partir de 4,7 cm de bromobenzène et 1,1 g de magnésium) dans 40 cm d'éther éthylique, on ajoute goutte à goutte à 5 C pendant 20 minutes une

solution de 7,0 g d'(indolyl-3 acétyl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoin-

dolone-4-(3aRS,7aRS) dans 50 cm de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures, traité par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium,

extrait avec trois fois 150 cm d'acétate d'éthyle. La solution orga-

nique est lavée avec 200 cm d'une solution aqueuse saturée en chlo-

rure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concen-

trée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromato-

graphié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,06-

0,20 mm, diamètre 4 cm, hauteur 30 cm) en éluant sous une pression de 0, 5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volume) et en recueillant des fractions de 100 cm. Après concentration sous pression réduite (2,7 kPa) on obtient 6,6 g d'(indolyl-3 acétyl)-2 triphényl-4,7,7 perhydroisoindolol-4-

(3aRS,4RS,7aRS) sous forme de solide blanc fondant à 187 C.

La présente invention concerne l'obtention d'un médicament contenant au moins un produit de formule générale (I) ou un sel (lorsqu'ils

existent), à l'état pur ou sous forme d'une composition pharmaceuti-

que en association avec tout autre produit diluant ou adjuvant pharmaceutiquement compatible et acceptable, pouvant être inerte ou

physiologiquement actif.

Le médicament obtenu selon l'invention peut être utilisé à titre

préventif et/ou curatif.

Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie

orale, sublinguale ou parentérale.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être

utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés.

Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention

(éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compa-

tible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes,

tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent éga-

lement comprendre des substances autres que les diluants, par exemple

un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants,

par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale qui peuvent être notamment utilisées sous forme de perfusions sont de préférence

des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émul-

sions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le pro-

pylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en parti-

culier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exem-

ple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables.

Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en parti-

culier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons,

par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composi-

tion des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides

stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un mi-

lieu stérile injectable.

En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention peuvent être particulièrement utiles comme antagoniste des substances émétisantes, dans le traitement des nausées et des vomissements, dans les traitements liés à l'administration de médicaments anti-cancéreux, dans les traitements liés aux radiothérapies, dans les traitements des dyskinésies digestives, dans les traitements liés à l'action de toxines, dans les traitements des cinépathies, dans les traitements post- opératoires et post-radiologiques, dans les traitements des

vomissements liés aux états migraineux.

Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre

0,25 et 1500 mg par jour en prises échelonnées.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous

les autres facteurs propres au sujet à traiter.

L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une

composition utilisable selon l'invention.

Exemple

On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante: - diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S, 7aS)... 25 mg - amidon.............................................83 mg silice.............................................30 mg - stéarate de magnésium............................... 3 mg

Claims (3)

REVENDICATIONS

1 - Application d'un dérivé de perhydroisoindole de formule générale: R R

N - C - CH - R

R5 R2

R2

R3 R4

dans laquelle

- les symboles R sont identiques et représentent des radicaux phé-

nyle éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical méthyle en position 2 ou 3, - le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoylamino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle)], ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical

cyclohexadiènyle, naphtyle, indényle ou hétérocyclyle mono ou poly-

cyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, - le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un

radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoyl-

aminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxy-

carbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino, - le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement

substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy conte-

nant 1 ou 2 atomes de carbone, et - le symbole R4 représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, et le symbole R5 représente un atome d'hydrogène ou bien - les symboles R4 et R5 représentent des radicaux hydroxy, ou bien - le symbole R4 forme avec R5 une liaison, les radicaux alcoyle et acyle cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, sous forme racémique, sous ses formes stéréoisomères de structure: R R H Il

N--C--CH-R1

R5 - C H1

H R2

R- R sous ses formes (R) ou (S) sur la chaîne -CHR1R2, ou sous forme du mélange de plusieurs de ces formes, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent, pour la préparation d'un médicament destiné aux traitements

préventifs et/ou curatifs antiémétiques.

2 - Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique destinée aux traitements préventifs et/ou curatifs antiémétiques, caractérisée en ce que l'on mélange au moins un produit selon la revendication 1 avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants

compatibles et pharmaceutiquement acceptables.

3 - Composition pharmaceutique destinée à un traitement anti-

émétique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit défini dans la revendication 1, à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.