CN115232058A - 一种格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰胺的合成方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种格列齐特中间体1,2‑环戊二甲酰胺的合成方法。所述合成方法包括如下步骤：步骤1：将化合物II酯化开环以制得化合物III；步骤2：将化合物III氧化开环以制得化合物IV；步骤3：将化合物IV还原脱羰以制得化合物V；步骤4：将化合物V氢化还原以制得化合物VI；以及步骤5：将化合物VI氨化以制得化合物I，其中，R₁为C1～C8的烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。根据本申请的合成方法原料来源广泛、原子经济性好、过程环境友好、成本低。

Description

一种格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰胺的合成方法

技术领域：

本申请属于医药合成领域，具体地，涉及一种格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰胺的合成方法。

背景技术：

随着国民生活水平的提高，我国已成为全球糖尿病患者最多的国家，同时也是糖尿病患病率增长最快的国家。2015年全世界范围共有4.15亿人患有糖尿病，其中我国糖尿病患者人数约为1.1亿。据预测，2040年全球糖尿病患者将增长至6.42亿，较2015年增加2.27亿。糖尿病患者的不断增多，拉动糖尿病药物市场，预计未来几年全球糖尿病药物市场规模仍将保持高增长态势。

格列齐特(gliclazide)，化学名为1-[六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基]-3-(4-甲基苯基)磺酰基脲，又名1-(3-氮杂双环[3.3.0]辛基)-3-对甲苯磺酰脲，由法国施维雅(Servier)公司开发，商品名达美康(Diamicron)，是第二代磺酰脲类口服降糖药，兼具降血糖及改善凝血功能双重作用，具有改善患者代谢以及减少并发症的双重药效，可与双胍类口服降血糖药合用，与胰岛素合用治疗胰岛素依赖型糖尿病时，可减少胰岛素用量。格列齐特作为二代磺脲类药物，疗效和安全性优于一代磺脲类药物，作为唯一一个磺脲类药物被列入2017年WHO第20版基本用药名单。

格列齐特是一线降糖药物，市场需求很大，但由于格列齐特中间体和原料药的现行生产工艺受环保、成本等因素的限制，其供应量无法得到保障、难以满足人民群众的用药需求。

格列齐特及其部分关键中间体1,2-环戊二甲酸、1,2-环戊二甲酰亚胺、3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的结构式如下所示：

现有格列齐特的生产工艺一般采用环己酮和尿素作为初始原料，通过酰化、溴化(或氯化)、重排、水解等步骤得到1,2-环戊二甲酸，经过脱水制备环戊二甲酸酐、环戊二甲酰亚胺，再经过还原、亚硝化、还原等过程得到原药格列齐特，大致的反应过程如下图所示(US 3501495；JP 5333584；CN1057829；GB2291873；J.Org.Chem.1961,26,22-27)。

浙江九洲药业股份有限公司在CN200510049977.3中公开了将环戊烷1,2-二甲酰胺投入到有机溶剂中，加热到44℃～55℃溶解，然后加入酸，使物料成盐后析出得到胺盐；再将胺盐加热至温度为220℃～260℃溶解环合，然后静置分层，上层即为1,2-环戊二甲酰亚胺，再经有机溶剂精制后得到1,2-环戊二甲酰亚胺。山东方明药业集团股份有限公司在CN201110248438.8中公开了以环戊烷-1-甲酰胺-2-甲酸铵湿品或干品为原料，在有机溶剂中加热共沸脱水至无水，再加入环戊烷-1-甲酰胺-2-甲酸铵：工业磷酸＝1mol:1.5～2.5mol的工业磷酸反应生成环戊烷-1-甲酰胺-2-甲酸，继续升温至220℃～260℃脱水环合3～5小时至无水产生为止，得1,2-环戊二甲酰亚胺反应混合物，再加入有机溶剂加热回流溶解，静置，分出甲苯层，降温，结晶，过滤，得1,2-环戊二甲酰亚胺。这些专利文献公开的都是基于传统路线的原料制备1,2-环戊二甲酰亚胺中间体。

另外一些研究围绕关键中间体1,2-环戊二甲酸(1,2-环戊二甲酰亚胺)的新制备方法进行了探讨。安徽金鼎医药有限公司(CN201010288069.0)以2-氧代环戊甲酸乙酯为原料，依次经过还原、消去、加成和水解反应得到产品1,2-环戊二甲酸，过程新颖，但该路线需要使用氰化物。

1,2-环戊二甲酰胺是制备治疗降糖药物格列齐特的关键中间体，几乎所有现行工艺过程都需经过此中间体进行下游转化。因此，需要开发新型的合成1,2-环戊二甲酰胺的技术。

发明内容：

针对上述现有技术存在的不足，本申请的一个目的在于提供一种格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰胺的合成方法，所述合成方法原料来源广泛、原子经济性好、过程环境友好、成本低。

为了实现上述目的，第一方面，本申请提供了一种格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰胺的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：

步骤1：将化合物II(1,2,5,6-四氢苯酐)酯化开环以制得化合物III(环己-4-烯-1,2-二甲酸二酯)；

步骤2：将化合物III氧化开环以制得化合物IV(3,4-双(烃氧基羰基)己二酸)；

步骤3：将化合物IV还原脱羰以制得化合物V(4-氧代环戊烷-1,2-二甲酸二酯)；

步骤4：将化合物V氢化还原以制得化合物VI(1,2-环戊二甲酸二酯)；以及

步骤5：将化合物VI氨化以制得化合物I(1,2-环戊二甲酰胺)，

其中，R₁为C1～C8的烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。

结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤1可以为：

在酯化催化剂的存在下，将化合物与醇R₁OH在50℃至所述醇R₁OH沸点的温度范围内反应以生成化合物III。

进一步地，所述步骤1中，所述酯化催化剂为选自硫酸、磷酸、对甲基苯磺酸、氢型离子交换树脂和氢型分子筛中的至少一种。优选地，所述酯化催化剂为选自氢型离子交换树脂和氢型分子筛中的至少一种。

进一步地，所述步骤1中，所述醇R₁OH为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、环己醇、苯甲醇和苯乙醇中的至少一种。优选地，所述醇R₁OH为选自异丙醇、叔丁醇、异丁醇、环己醇和苯甲醇中的至少一种。

结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤2可以为：

在氧化剂的存在下，将化合物III在-50℃～120℃下反应0.1h～30h以生成化合物IV。

进一步地，所述氧化剂可以为选自硝酸、氧气、双氧水、高锰酸钾和臭氧中的至少一种，优选为双氧水或臭氧，更优选为臭氧。

进一步地，所述步骤2的反应可以在氧化催化剂和/或相转移催化剂的存在下进行。

所述氧化催化剂可以为选自含有W、Mo或V的杂多酸、杂多酸盐或金属氧化物中的至少一种。优选地，所述氧化催化剂选自含W的杂多酸、杂多酸盐或金属氧化物中的至少一种。更优选地，所述氧化催化剂为钨酸钠、三氧化钨或磷钨酸。

所述相转移催化剂可以为选自四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基硫酸氢铵、氨基磺酸、丙二酸、甲烷磺酸、柠檬酸、戊二酸、己二酸、辛二酸和顺丁烯二酸中的至少一种。

进一步地，所述步骤2的反应可以在溶剂的存在下进行，所述溶剂为选自水、甲酸、氯代烷烃、醇或酯中的至少一种，

进一步地，所述步骤2在氧化反应完成后猝灭除掉氧化剂，蒸干溶剂，再用甲醇、乙醇、二氧六环和/或四氢呋喃将氧化产物溶解后滤除不溶盐，之后经过脱溶剂得到化合物IV的粗品。

结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤3可以为：

在脱羰基催化剂的存在下，将化合物IV在150℃～400℃下反应0.2h～20h以生成化合物V。

进一步地，所述脱羰基催化剂可以为含有选自Mn、Ba、Fe、Co、La、Ce、Zr、Sn和Ca中的至少一种元素的氧化物或者氢氧化物。优选地，所述脱羰基催化剂可以为含有选自Mn、Ba和Ce中的至少一种元素的氧化物或者氢氧化物。特别地，可以选择Fe、Co、La、Zr、Sn、Ca等对脱羰催化剂进行组合使用。

进一步地，所述步骤3的反应可以在高沸点溶剂和/或惰性气体气氛的存在进行。

可选地，所述高沸点溶剂为选自牌号大于300的导热油和沸点大于300℃的烷烃中的至少一种。

所述惰性气体可以为氮气。

结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤4可以为：

在加氢催化剂的存在下，或在加氢催化剂与第一酸性催化剂的共同存在下，将化合物V在80℃～230℃的温度和0.5MPa～10MPa的压力下与氢气反应0.5h～12h以生成化合物VI。

所述加氢催化剂可以包含选自Pd、Pt、Rh、Ru和Ni中的至少一种元素作为活性组分。优选地，所述加氢催化剂可以为负载型Pd催化剂。

所述第一酸性催化剂可以为选自硫酸、磷酸、氧化铝和氢型沸石分子筛中的至少一种。

结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤5可以为：

(5a)在160℃～350℃下将化合物VI加热至融化或者熔融状态，通入氨气反应1h～8h，之后将反应体系在150℃～250℃下蒸馏以脱除轻组分，加入第二酸性催化剂，在180℃～300℃下进行脱水环合反应0.5h～15h至无水产生，得到化合物I；或者

(5b)

将化合物VI水解生成化合物VII(1,2-环戊二甲酸)，之后酸酐化以生成化合物VIII(1,2-环戊二甲酸酐)，然后氨化以生成化合物I(1,2-环戊二甲酰胺)。

在所述过程(5b)中，所述将化合物VI水解生成化合物VII的过程为：

在碱催化下将化合物VI在80℃～120℃下水解，之后将体系酸性调节至pH为1以下，以生成化合物VII。

进一步地，所述碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯和阴离子交换树脂中的至少一种。

在所述过程(5b)中，所述酸酐化以生成化合物VIII的过程为：

在酸酐的存在下使化合物VII回流反应以生成化合物VIII；或者

在第三酸性催化剂的存在下，在甲苯溶剂中回流反应以生成化合物VIII。

进一步地，所述酸酐为乙酸酐或丙酸酐。

进一步地，所述第三酸性催化剂为硫酸或氢型离子交换树脂。

在所述过程(5b)中，所述氨化以生成化合物I的过程为：

在200℃～300℃下向将化合物VIII通入氨气反应1h～20h，以生成化合物I。

根据本申请提供的技术方案，相比于现有技术至少包括以下有益效果：

根据本申请格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰胺的合成方法属于绿色合成新工艺，对比传统溴代(氯代)重排和硼氢化钠釜式还原工艺具有无氯代等危化管控工艺，过程操作安全，三废较少等优势。根据本申请的合成方法具有原料来源广泛、原子经济性好、过程环境友好、成本低等显著优势，与市场现行工艺技术相比具有明显的优势。

具体实施方式

为了使本领域技术人员能够更清楚地理解本申请，以下将结合实施例详细地描述本申请。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本申请的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的优选实例，并非意图限制本申请的范围，从而应当理解的是，在不偏离本申请的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式，而本申请要求保护的范围应以权利要求限定的范围为准。此外，在以下说明中，省略了对公知结构及技术的描述，以免不必要地混淆本发明的概念。

在本申请中，申请人根据长期在催化缩合、催化氧化、催化加氢/氢解、连续胺化等绿色反应技术方面的积累，对格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰亚胺的合成工艺进行全新设计，并取得突破，开发了格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰亚胺绿色合成新工艺，对比传统溴代(氯代)重排和硼氢化钠釜式还原工艺具有突出优势。根据本申请的合成方法具有原料来源广泛、原子经济性好、过程环境友好、成本低等显著优势，与市场现行工艺技术相比具有明显的优势。

第一方面，本申请提供了一种格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰胺的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：

步骤1：将化合物II(1,2,5,6-四氢苯酐)酯化开环以制得化合物III(环己-4-烯-1,2-二甲酸二酯)；

步骤2：将化合物III氧化开环以制得化合物IV(3,4-双(烃氧基羰基)己二酸)；

步骤3：将化合物IV还原脱羰以制得化合物V(4-氧代环戊烷-1,2-二甲酸二酯)；

步骤4：将化合物V氢化还原以制得化合物VI(1,2-环戊二甲酸二酯)；以及

步骤5：将化合物VI氨化以制得化合物I(1,2-环戊二甲酰胺)，

其中，R₁为C1～C8的烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。

在本申请中，通过将1,2,5,6-四氢苯酐酯化开环、氧化开环、还原脱羰、氢化还原以及氨化制得了1,2-环戊二甲酰胺。各步反应条件温和、环境友好、成本低廉，并且还具有较好的转化率和收率。

结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤1可以为：

在酯化催化剂的存在下，将化合物与醇R₁OH在50℃至所述醇R₁OH沸点的温度范围内反应以生成化合物III。

在本申请中，通过醇与1,2,5,6-四氢苯酐的反应将两个羰基转为酯进行保护，有利于后续四羧酸脱羧形成五元环，避免形成分子内的二酸酐。

进一步地，所述步骤1中，所述酯化催化剂可以为酸、碱、固体酸或固体碱催化剂，例如，可以为选自硫酸、磷酸、对甲基苯磺酸、氢型离子交换树脂和氢型分子筛中的至少一种。优选地，所述酯化催化剂为选自氢型离子交换树脂和氢型分子筛中的至少一种。通过优选采用固态的酯化催化剂，便于反应后的分离，也能减少酸碱废液的产生。

进一步地，所述步骤1中，所述醇R₁OH为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、环己醇、苯甲醇和苯乙醇中的至少一种。优选地，所述醇R₁OH为选自异丙醇、叔丁醇、异丁醇、环己醇和苯甲醇中的至少一种。采用结构简单的低级醇能够通过酯化保护羧基，其本身化学性质稳定也不易产生过多的副产物。

结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤2可以为：

在氧化剂的存在下，将化合物III在-50℃～120℃下反应0.1h～30h以生成化合物IV。

进一步地，所述氧化剂可以为选自硝酸、氧气、双氧水、高锰酸钾和臭氧中的至少一种，优选为双氧水或臭氧，更优选为臭氧。双氧水和臭氧为绿色氧化剂，反应产物为水和氧气，对环境友好无污染。并且，鉴于过氧化氢存在一定的危险性，后处理需要加入过量还原剂猝灭，由此引入了新的物质，因此更优选采用臭氧作为氧化剂。利用臭氧化氧化这种氧化体系所得产物有较高的纯度和收率。

进一步地，所述步骤2的反应可以在氧化催化剂和/或相转移催化剂的存在下进行。通过加入氧化催化剂和/或相转移催化剂，能够促进氧化反应迅速有效地进行。

特别地，当采用臭氧作为氧化剂时，可以无需使用氧化催化剂和/或相转移催化剂。

所述氧化催化剂可以为选自含有W、Mo或V的杂多酸、杂多酸盐或金属氧化物中的至少一种。优选地，所述氧化催化剂选自含W的杂多酸、杂多酸盐或金属氧化物中的至少一种。更优选地，所述氧化催化剂为钨酸钠、三氧化钨或磷钨酸。含有W、Mo或V的氧化催化剂能够有效地将碳碳双键氧化为羧基。

所述相转移催化剂可以为选自四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基硫酸氢铵、氨基磺酸、丙二酸、甲烷磺酸、柠檬酸、戊二酸、己二酸、辛二酸和顺丁烯二酸中的至少一种。

进一步地，所述步骤2的反应可以在溶剂的存在下进行，所述溶剂为选自水、甲酸、氯代烷烃、醇或酯中的至少一种。

进一步地，所述步骤2在氧化反应完成后猝灭除掉氧化剂，蒸干溶剂，再用甲醇、乙醇、二氧六环和/或四氢呋喃将氧化产物溶解后滤除不溶盐，之后经过脱溶剂得到化合物IV的粗品。通过后处理，可以除去多余的氧化剂、溶剂以及反应中产生的无机盐等，利于后续反应的进行。

结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤3可以为：

在脱羰基催化剂的存在下，将化合物IV在150℃～400℃(例如，150℃、160℃、170℃、180℃、190℃、200℃、210℃、220℃、230℃、240℃、250℃、260℃、270℃、280℃、290℃、300℃、310℃、320℃、330℃、340℃、350℃、360℃、370℃、380℃、390℃或400℃，或者为所述范围内的任意值)下反应0.2h～20h(例如，可以为0.2h、0.5h、1h、2h、5h、7h、10h、12h、15h、17h或20h，或者为所述范围内的任意值)以生成化合物V。

通过化合物IV的两个羧基缩合，从而获得五元环结构。

进一步地，所述脱羰基催化剂可以为含有选自Mn、Ba、Fe、Co、La、Ce、Zr、Sn和Ca中的至少一种元素的氧化物或者氢氧化物。优选地，所述脱羰基催化剂可以为含有选自Mn、Ba和Ce中的至少一种元素的氧化物或者氢氧化物。特别地，可以选择Fe、Co、La、Zr、Sn、Ca等对脱羰催化剂进行组合使用。

此外，所述脱羰基催化剂可以被载体负载或不被载体负载而直接使用。

进一步地，所述步骤3的反应可以在高沸点溶剂和/或惰性气体气氛的存在下进行。通过辅助以高沸点溶剂和惰性气体气氛，从而能够促使产物快速从催化剂表面分开，减少产物自身聚合和热分解，以提高产品收率。

所述高沸点溶剂可以为选自牌号大于300的导热油和沸点大于300℃的烷烃中的至少一种。具体地，所述牌号大于300的导热油可以为，例如，烷基联苯醚型导热油、苯基硅油等，更具体地，可以为，例如，市售长城牌L-QC320、L-QD330、L-QD350和L-QD400等牌号或类似牌号导热油。

所述惰性气体可以为氮气。

结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤4可以为：

在加氢催化剂的存在下，或在加氢催化剂与第一酸性催化剂的共同存在下，将化合物V在80℃～230℃(例如，80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃、200℃、210℃、220℃或230℃，或者为所述范围内的任意值)的温度和0.5MPa～10MPa(例如，0.5MPa、0.7MPa、1MPa、1.5MPa、2MPa、2.5MPa、3MPa、3.5MPa、4MPa、4.5MPa、5MPa、5.5MPa、6MPa、6.5MPa、7MPa、7.5MPa、8MPa、8.5MPa、9MPa、9.5MPa或10MPa，或者为所述范围内的任意值)的压力下与氢气反应0.5h～12h(例如，可以为0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h，或者为所述范围内的任意值)以生成化合物VI。

通过催化加氢，能够还原除去化合物V中酮基的氧原子，而酯基的碳氧双键则不受影响。

所述加氢催化剂可以包含选自Pd、Pt、Rh、Ru和Ni中的至少一种元素作为活性组分。优选地，所述加氢催化剂可以为负载型Pd催化剂，由此可获得几乎当量的加氢脱氧效果。

所述第一酸性催化剂可以为选自硫酸、磷酸、氧化铝和氢型沸石分子筛中的至少一种。

结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤5可以为：

(5a)在160℃～350℃(例如，160℃、170℃、180℃、190℃、200℃、210℃、220℃、230℃、240℃、250℃、260℃、270℃、280℃、290℃、300℃、310℃、320℃、330℃、340℃或350℃，或者为所述范围内的任意值)下将化合物VI加热至融化或者熔融状态，通入氨气反应1h～8h(例如，可以为1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h或8h，或者为所述范围内的任意值)，之后将反应体系在150℃～250℃(例如，150℃、160℃、170℃、180℃、190℃、200℃、210℃、220℃、230℃、240℃或250℃，或者为所述范围内的任意值)下蒸馏以脱除轻组分，加入第二酸性催化剂，在180℃～300℃(例如，180℃、190℃、200℃、210℃、220℃、230℃、240℃、250℃、260℃、270℃、280℃、290℃或300℃，或者为所述范围内的任意值)下进行脱水环合反应0.5h～15h(例如，可以为0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h或15h，或者为所述范围内的任意值)至无水产生，得到化合物I；或者

(5b)

将化合物VI水解生成化合物VII(1,2-环戊二甲酸)，之后酸酐化以生成化合物VIII(1,2-环戊二甲酸酐)，然后氨化以生成化合物I(1,2-环戊二甲酰胺)。

在所述过程(5a)中，化合物VI首先会与氨气反应生成羧酸铵，之后蒸馏除去轻组分，即从化合物VI上脱除的含有R₁的副产物。然后，将羧酸铵脱水环合，至无水产生时反应结束，从而得到环状的二酰胺(化合物I)。

此外，过程(5a)的反应产物还可以采用有机溶剂进行重结晶精制。

在所述过程(5b)中，所述将化合物VI水解生成化合物VII的过程为：

在碱催化下将化合物VI在80℃～120℃(例如，80℃、90℃、100℃、110℃或120℃，或者为所述范围内的任意值)下水解，之后将体系酸性调节至pH为1以下，以生成化合物VII。该反应为皂化反应，通过碱将酯水解，得到羧酸盐，之后再酸化得到羧酸产物。

进一步地，所述碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯和阴离子交换树脂中的至少一种。

在所述过程(5b)中，所述酸酐化以生成化合物VIII的过程为：

在酸酐的存在下使化合物VII回流反应以生成化合物VIII；或者

在第三酸性催化剂的存在下，在甲苯溶剂中回流反应以生成化合物VIII。

上述酸酐化反应为分子内两个羧基脱水缩合，得到分子内酐。

进一步地，所述酸酐为乙酸酐或丙酸酐。

进一步地，所述第三酸性催化剂为硫酸或氢型离子交换树脂。

在所述过程(5b)中，所述氨化以生成化合物I的过程为：

在200℃～300℃(例如，200℃、210℃、220℃、230℃、240℃、250℃、260℃、270℃、280℃、290℃或300℃，或者为所述范围内的任意值)下向将化合物VIII通入氨气反应1h～20h(例如，可以为1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h，或者为所述范围内的任意值)，以生成化合物I。通过将酸酐与氨气反应，使得N元素替换氧元素，从而得到化合物I(1,2-环戊二甲酰胺)。

上述过程(5b)虽然步骤较多，但反应条件均较为温和，容易放大生产。

根据本申请提供的技术方案，相比于现有技术至少包括以下有益效果：

根据本申请格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰胺的合成方法属于绿色合成新工艺，对比传统溴代(氯代)重排和硼氢化钠釜式还原工艺具有无氯代等危化管控工艺，过程操作安全，三废较少等优势。根据本申请的合成方法具有原料来源广泛、原子经济性好、过程环境友好、成本低等显著优势，与市场现行工艺技术相比具有明显的优势。

实施例

采用以下根据本申请的合成方法来合成格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰胺(化合物I)：

实施例1

步骤1：化合物III(环己-4-烯-1,2-二甲酸二甲酯)的制备

将300g四氢苯酐粉末加入2L四口圆底烧瓶中，加入600g甲醇，开始搅拌，然后缓慢滴入14.5g浓硫酸，加热至回流时开始计时，回流半小时后蒸出甲醇，每30分钟进行气相色谱(GC)分析，并按照蒸出甲醇的量补加等量的甲醇。回流2.5h反应结束，反应完全冷却到室温，加入与硫酸等物质量的碳酸钠15.67g，搅拌除去未反应的硫酸，抽滤除去反应体系内的固体，将甲醇旋干，得到粗品，将粗品经过减压蒸馏得到359.6g纯度99％以上的化合物III(摩尔收率92％)。

步骤2：化合物IV(3,4-双(甲氧基羰基)己二酸)的制备

于2L四口瓶中加入去离子水1.5L，高锰酸钾235g，搅拌30min，6℃～18℃下滴加150g步骤1制得的化合物III，4h滴加完毕。反应结束加浓盐酸调pH至强酸性(1以下)，控制温度低于30℃，加亚硫酸氢钠调至浅粉色。用乙酸乙酯与四氢呋喃混合溶剂500mL萃取(乙酸乙酯：四氢呋喃＝3:1)三次，合并有机相，用200mL饱和盐水洗一次；加入50g硫酸镁干燥1h，抽滤，浓缩干燥得到143.2g白色固体的化合物IV(摩尔收率72％)。

步骤3：化合物V(4-氧代环戊烷-1,2-二甲酸二甲酯)的制备

于装有机械搅拌的250mL三口烧瓶中加入氢氧化钡20g，加入120g步骤2制得的化合物IV，通入氮气，用加热包快速加热至280℃，收集馏分，馏分经减压蒸馏得到47g脱羧产物化合物V(摩尔收率51％)。

步骤4：化合物VI(1,2-环戊二甲酸二甲酯)的制备

将30g蒸馏提纯所得的步骤3制得的化合物V与50mL溶剂1,4-二氧六环放入加氢反应釜中，再加入1g雷尼镍作为加氢催化剂，在氢气的存在下在120℃和1MPa下反应，至不再吸氢气后降温至室温，补加1gγ-氧化铝后继续在180℃和2.6MPa下反应10h，经色谱分析，产物选择性为77.6％，经过分离得到23g纯品化合物VI(摩尔收率82.4％)。

步骤5：化合物I(1,2-环戊二甲酰胺)的制备

将20g步骤4制得的化合物VI溶于100g 1,4-二氧六环的溶液加入200mL不锈钢反应釜内，通入液氨10g，加热至200℃反应6h，产物经过在150℃下减压蒸馏脱除溶剂后，加入固体磷酸5g，在230℃下减压蒸馏得到9.6g目标产品化合物I(摩尔收率64％)。

从起始原料四氢苯酐出发，整个合成路线的总摩尔收率为17.8％。

实施例2

除了在步骤2采用双氧水氧化工艺之外，以与实施例1相同的方式来制备化合物I。

具体地：

于300mL三口瓶中投入0.832g钨酸钠、123.1g 30％双氧水，搅拌10min后加入1.17g三辛基甲基硫酸氢铵和50g化合物III，2h升温至85℃～88℃，保温反应，液相色谱(HPLC)监控反应进程，液相显示转化率为99％，选择性为55.94％。反应结束后将反应液置于冰水浴中，加过量硫代硫酸钠淬灭双氧水，至淀粉-碘化钾试纸不变蓝。用乙酸乙酯与四氢呋喃混合溶剂100mL萃取(乙酸乙酯:四氢呋喃＝3:1)三次，合并有机相，用100mL饱和盐水洗一次；加入20g硫酸镁干燥1h，抽滤，浓缩干燥得到54.9g白色固体化合物IV(摩尔收率83.1％)。

实施例3

除了在步骤2采用双氧水氧化工艺之外，以与实施例1相同的方式来制备化合物I。

具体地：

将50g化合物III溶于100mL 50％甲酸中，在-5℃的低温下边搅拌边通入臭氧以在低温下进行氧化，反应至无原料剩余即可停止通臭氧，氧化得到产物中间体臭氧化物，在5℃下用30mL 30％的双氧水搅拌0.5h，随后升温至50℃反应2h左右即可，用过量硫代硫酸钠淬灭反应后，在氮气气氛下，反应液通过脱溶剂得到产物粗品，采用四氢呋喃溶解，滤除无机盐后脱溶剂得到60.8g化合物IV(摩尔收率92％)。利用臭氧化氧化这种氧化体系所得产物有较高的纯度和收率。

实施例4

步骤1：化合物III(环己-4-烯-1,2-二甲酸二乙酯)的制备

将300g四氢苯酐粉末加入2L四口圆底烧瓶中，加入700g乙醇，开始搅拌，然后缓慢滴入14.5g浓硫酸，加热至回流时开始计时，回流半小时后蒸出乙醇，每半小时进行GC分析，并按照蒸出乙醇的量补加等量的乙醇。回流3h反应结束，选择性为96％以上，反应完全冷却到室温，加入碳酸钠16.5g，搅拌除去未反应的硫酸，抽滤除去反应体系内的固体，将乙醇旋干，得到粗品，将粗品经过减压蒸馏得到401g纯度99％以上的化合物III(摩尔收率89％)。

步骤2：化合物IV(3,4-双(乙氧基羰基)己二酸)的制备

将100g步骤1制得的化合物III溶于200mL 50％甲酸水溶液中，在-5℃的低温下边搅拌边通入臭氧进行氧化，反应至无原料剩余即停止通臭氧，在反应体系中加入50mL30％双氧水，在5℃下搅拌0.5h，随后升温至50℃反应2h左右，在氮气气氛下，反应产物经过脱溶剂得到115g化合物IV(摩尔收率89.6％)。

步骤3：化合物V(4-氧代环戊烷-1,2-二甲酸二乙酯)的制备

于装有机械搅拌的250mL三口烧瓶中加入氧化锰30g，加入100g步骤2制得的化合物IV，通入氮气，用加热包快速加热至280℃，收集馏分，馏分经减压蒸馏得到52g脱羧产物化合物V(摩尔收率66％)。

步骤4：化合物VI(1,2-环戊二甲酸二乙酯)的制备

将50g蒸馏提纯所得的步骤3制得的化合物V与100mL溶剂1,4-二氧六环放入加氢反应釜中，再加入1g雷尼镍和5g H-ZSM-5作为加氢催化剂，在氢气的存在下在120℃和1MPa下反应，至不再吸氢气后继续升温至180℃，并在3.1MPa下反应10h，经过分离得到18g纯品化合物VI(摩尔收率82.4％)。

步骤5：化合物I(1,2-环戊二甲酰胺)的制备

将15g步骤4制得的化合物VI溶于50g二乙二醇二甲醚的溶液加入200mL不锈钢反应釜内，通入液氨10g，加热至220℃反应6h，产物经过在180℃下减压蒸馏脱除溶剂后，加入白土10g，在230℃下减压蒸馏得到7g目标产品化合物I(摩尔收率71％)。

从起始原料四氢苯酐出发，整个合成路线的总摩尔收率为27.2％。

实施例5

步骤1：化合物III(环己-4-烯-1,2-二甲酸二异丙酯)的制备

将300g四氢苯酐粉末加入2L四口圆底烧瓶中，加入700g异丙醇(i-PrOH)，开始搅拌，然后缓慢滴入14.5g浓硫酸，加热至回流时开始计时，回流半小时后蒸出异丙醇，每半小时进行GC分析，并按照蒸出异丙醇的量补加等量的异丙醇。回流4h反应结束，反应完全冷却到室温，加入碳酸钠17g，搅拌除去未反应的硫酸，抽滤除去反应体系内的固体，将异丙醇旋干，得到粗品，将粗品经过减压蒸馏得到484g纯度98％以上的化合物III(摩尔收率96％)。

步骤2：化合物IV(3,4-双(异丙氧基羰基)己二酸)的制备

将400g步骤1制得的化合物III溶于800mL 50％甲酸水溶液中，在-5℃的低温下边搅拌边通入臭氧进行氧化，反应至无原料剩余即停止通臭氧，在反应体系中加入100mL30％双氧水，在5℃下用搅拌0.5h，随后升温至50℃反应3h，在氮气气氛下，反应产物经过脱溶剂得到468g化合物IV(摩尔收率93％)。

步骤3：化合物V(4-氧代环戊烷-1,2-二甲酸二异丙酯)的制备

于装有机械搅拌的1000mL三口烧瓶中加入氧化锰100g和二氧化硅粉体50g，通入氮气，用加热包快速加热至280℃～290℃，通过滴液漏斗逐滴滴入400g步骤2制得的化合物IV，收集馏分，馏分经减压蒸馏得到290g脱羧产物化合物V(摩尔收率90.4％)。

步骤4：化合物VI(1,2-环戊二甲酸二异丙酯)的制备

将200g蒸馏提纯所得的步骤3制得的化合物V与400mL溶剂1,4-二氧六环放入加氢反应釜中，再加入20g 5％Pd/C作为加氢催化剂，在氢气的存在下在80℃和1MPa下反应，至不再吸氢气后，经过分离得到173g纯品化合物VI(摩尔收率91.5％)。

步骤5：化合物I(1,2-环戊二甲酰胺)的制备

将150g步骤4制得的化合物VI溶于300g二乙二醇二甲醚的溶液加入1000mL不锈钢反应釜内，通入液氨110g，加热至220℃反应10h，产物经过在180℃下减压蒸馏脱除溶剂后，加入固体磷酸30g，在230℃下减压蒸馏得到69g目标产品化合物I(摩尔收率80％)。

从起始原料四氢苯酐出发，整个合成路线的总摩尔收率为59％。

实施例6

步骤1：化合物III(环己-4-烯-1,2-二甲酸二叔丁酯)的制备

将300g四氢苯酐粉末加入2L四口圆底烧瓶中，加入700g叔丁醇(t-BuOH)，开始搅拌，然后缓慢滴入18g浓硫酸，加热至回流时开始计时，回流半小时后蒸出叔丁醇，每半小时进行GC分析，并按照蒸出叔丁醇的量补加等量的叔丁醇。回流4h反应结束，反应完全冷却到室温，加入碳酸钠25g，搅拌除去未反应的硫酸，抽滤除去反应体系内的固体，将叔丁醇旋干，得到粗品，将粗品经过减压蒸馏得到498g纯度97％以上的化合物III(摩尔收率89％)。

步骤2：化合物IV(3,4-双(叔丁氧基羰基)己二酸)的制备

将400g步骤1制得的化合物III溶于800mL 50％甲酸水溶液中，在-5℃的低温下边搅拌边通入臭氧进行氧化，反应至无原料剩余即停止通臭氧，在反应体系中加入80mL30％双氧水，在5℃下用搅拌0.5h，随后升温至50℃反应3h，在氮气气氛下，反应产物经过脱溶剂得到420g化合物IV(摩尔收率85.6％)。

步骤3：化合物V(4-氧代环戊烷-1,2-二甲酸二叔丁酯)的制备

于装有机械搅拌的1000mL三口烧瓶中加入氧化锰100g和氧化锡粉体50g，通入氮气，用加热包快速加热至290℃～300℃，通过滴液漏斗逐滴滴入400g步骤2制得的化合物IV，收集馏分，馏分经减压蒸馏得到脱羧产物281g化合物V(摩尔收率85％)

步骤4：化合物VI(1,2-环戊二甲酸二叔丁酯)的制备

将200g蒸馏提纯所得的步骤3制得的化合物V与400mL溶剂甲醇放入加氢反应釜中，再加入20g 5％Pd(OH)₂/C作为加氢催化剂，在氢气的存在下在80℃和1MPa下反应，至不再吸氢气后，经过分离得到178g纯品化合物VI(摩尔收率93.6％)。

步骤5：化合物I(1,2-环戊二甲酰胺)的制备

将150g步骤4制得的化合物VI溶于300g二乙二醇二甲醚的溶液加入1000mL不锈钢反应釜内，通入液氨118g，加热至220℃反应10h，产物经过在180℃下减压蒸馏脱除溶剂后，加入固体磷酸30g，在230℃下减压蒸馏得到132g目标产品化合物I(摩尔收率85.5％)。

从起始原料四氢苯酐出发，以叔丁醇作为酯化试剂和羧基保护基团，整个合成路线的总摩尔收率为51.8％。

本申请的上述具体实施例仅仅是用于对本申请进行解释的优选实施例而已，而并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要做出没有创造性贡献的修改，然而，凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰胺的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：

步骤1：将化合物II酯化开环以制得化合物III；；

步骤2：将化合物III氧化开环以制得化合物IV；

步骤3：将化合物IV还原脱羰以制得化合物V；

步骤4：将化合物V氢化还原以制得化合物VI；以及

步骤5：将化合物VI氨化以制得化合物I，

其中，R₁为C1～C8的烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1为：

在酯化催化剂的存在下，将化合物与醇R₁OH在50℃至所述醇R₁OH沸点的温度范围内反应以生成化合物III，

所述步骤1中，所述酯化催化剂为选自硫酸、磷酸、对甲基苯磺酸、氢型离子交换树脂和氢型分子筛中的至少一种，优选地，所述酯化催化剂为选自氢型离子交换树脂和氢型分子筛中的至少一种；以及

所述步骤1中，所述醇R₁OH为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、环己醇、苯甲醇和苯乙醇中的至少一种，优选地，所述醇R₁OH为选自异丙醇、叔丁醇、异丁醇、环己醇和苯甲醇中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2为：

在氧化剂的存在下，将化合物III在-50℃～120℃下反应0.1h～30h以生成化合物IV。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，

所述氧化剂为选自硝酸、氧气、双氧水、高锰酸钾和臭氧中的至少一种，优选为双氧水或臭氧，更优选为臭氧，

可选地，所述步骤2的反应在氧化催化剂和/或相转移催化剂的存在下进行，其中，所述氧化催化剂为选自含有W、Mo或V的杂多酸、杂多酸盐或金属氧化物中的至少一种，优选地，所述氧化催化剂选自含W的杂多酸、杂多酸盐或金属氧化物中的至少一种，更优选地，所述氧化催化剂为钨酸钠、三氧化钨或磷钨酸，以及其中，所述相转移催化剂为选自四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基硫酸氢铵、氨基磺酸、丙二酸、甲烷磺酸、柠檬酸、戊二酸、己二酸、辛二酸和顺丁烯二酸中的至少一种，

可选地，所述步骤2的反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为选自水、甲酸、氯代烷烃、醇或酯中的至少一种，以及

可选地，所述步骤2在氧化反应完成后猝灭除掉氧化剂，蒸干溶剂，再用甲醇、乙醇、二氧六环和/或四氢呋喃将氧化产物溶解后滤除不溶盐，之后经过脱溶剂得到化合物IV的粗品。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3为：

在脱羰基催化剂的存在下，将化合物IV在150℃～400℃下反应0.2h～20h以生成化合物V。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，

所述脱羰基催化剂为含有选自Mn、Ba、Fe、Co、La、Ce、Zr、Sn和Ca中的至少一种元素的氧化物或者氢氧化物，优选地，所述脱羰基催化剂为含有选自Mn、Ba和Ce中的至少一种元素的氧化物或者氢氧化物，可选地，选择Fe、Co、La、Zr、Sn、Ca等对脱羰催化剂进行组合使用，

可选地，所述步骤3的反应在高沸点溶剂和/或惰性气体气氛的存在下进行，可选地，所述高沸点溶剂为选自牌号大于300的导热油和沸点大于300℃的烷烃中的至少一种，以及其中，所述惰性气体为氮气。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4为：

在加氢催化剂的存在下，或在加氢催化剂与第一酸性催化剂的共同存在下，将化合物V在80℃～230℃的温度和0.5MPa～10MPa的压力下与氢气反应0.5h～12h以生成化合物VI。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，

所述加氢催化剂包含选自Pd、Pt、Rh、Ru和Ni中的至少一种元素作为活性组分，优选地，所述加氢催化剂为负载型Pd催化剂，以及

所述第一酸性催化剂为选自硫酸、磷酸、氧化铝和氢型沸石分子筛中的至少一种。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤5为：

(5a)在160℃～350℃下将化合物VI加热至融化或者熔融状态，通入氨气反应1h～8h，之后将反应体系在150℃～250℃下蒸馏以脱除轻组分，加入第二酸性催化剂，在180℃～300℃下进行脱水环合反应0.5h～15h至无水产生，得到化合物I；或者

(5b)

将化合物VI水解生成化合物VII，之后酸酐化以生成化合物VIII，然后氨化以生成化合物I。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，

可选地，在所述过程(5b)中，所述将化合物VI水解生成化合物VII的过程为：

在碱催化下将化合物VI在80℃～120℃下水解，之后将体系酸性调节至pH为1以下，以生成化合物VII，

其中，所述碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯和阴离子交换树脂中的至少一种。

可选地，在所述过程(5b)中，所述酸酐化以生成化合物VIII的过程为：

在酸酐的存在下使化合物VII回流反应以生成化合物VIII；或者

在第三酸性催化剂的存在下，在甲苯溶剂中回流反应以生成化合物VIII，

所述酸酐为乙酸酐或丙酸酐，

所述第三酸性催化剂为硫酸或氢型离子交换树脂，以及

可选地，在所述过程(5b)中，所述氨化以生成化合物I的过程为：

在200℃～300℃下向将化合物VIII通入氨气反应1h～20h，以生成化合物I。