CN115232057B - 一种格列齐特中间体3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法 - Google Patents
一种格列齐特中间体3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了一种格列齐特中间体3‑氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法。所述合成方法包括如下步骤：步骤A：将化合物II(8‑氧杂双环[4.3.0]‑3‑壬烯)氧化开环以制得化合物III(四氢呋喃‑3,4‑二乙酸)；步骤B：将化合物III分子内脱羧以制得化合物IV(3‑氧杂双环[3.3.0]辛‑7‑酮)；步骤C：将化合物IV还原脱羰以制得化合物V(3‑氧杂双环[3.3.0]辛烷)；以及步骤D：将化合物V氨化以制得化合物I(3‑氮杂双环[3.3.0]辛烷)。所述合成方法以基础石油化工产品为原料、材料利用率高，经济性高、过程环境友好。
Description
技术领域：
本申请属于医药合成领域，具体地，涉及一种格列齐特中间体3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法。
背景技术：
随着国民生活水平的提高，我国已成为全球糖尿病患者最多的国家，同时也是糖尿病患病率增长最快的国家。2015年全世界范围共有4.15亿人患有糖尿病，其中我国糖尿病患者人数约为1.1亿。据预测，2040年全球糖尿病患者将增长至6.42亿，较2015 年增加2.27亿。糖尿病患者的不断增多，拉动糖尿病药物市场，预计未来几年全球糖尿病药物市场规模仍将保持高增长态势。
格列齐特(gliclazide)，化学名为1-[六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基]-3-(4-甲基苯基)磺酰基脲，又名1-(3-氮杂双环[3.3.0]辛基)-3-对甲苯磺酰脲，由法国施维雅(Servier)公司开发，商品名达美康(Diamicron)，是第二代磺酰脲类口服降糖药，兼具降血糖及改善凝血功能双重作用，具有改善患者代谢以及减少并发症的双重药效，可与双胍类口服降血糖药合用，与胰岛素合用治疗胰岛素依赖型糖尿病时，可减少胰岛素用量。格列齐特现已成为我国第二代磺酰脲类龙头口服降糖药。
格列齐特及其部分关键中间体1,2-环戊二甲酸、1,2-环戊二甲酰亚胺、3-氮杂双环 [3.3.0]辛烷(别称：八氢环戊烷[C]吡咯，简称：氮杂双环)的结构式如下所示：
现有格列齐特的生产工艺一般采用环己酮和尿素作为初始原料，通过酰化、溴化(或氯化)、重排、水解等步骤得到1,2-环戊二甲酸，经过脱水制备环戊二甲酸酐、环戊二甲酰亚胺，再经过还原、亚硝化、还原等过程得到原药格列齐特，大致的反应过程如下式所示(US 3501495；JP 5333584；CN1057829；GB2291873；安徽化工，2002，2，22-23；J.Org.Chem.1961,26,22-27)。
由于环戊烷邻二甲酰亚胺在市场上容易购得，所以目前报道的主要研究集中于对原药合成工艺的优化和改进上。如环戊烷酰亚胺的还原方式采用铂黑催化剂或硼氢化还原剂取代四氢铝锂以降低合成成本；或者改变原药合成步骤以提升反应效率。浙江九洲药业股份有限公司(CN201110278563.3；CN200910154182.7)调整了合成脲的顺序实现原药产品收率的提升，例如，采用的一种方法是先由1,2-环戊烷二甲酸合成1,2-二溴甲基环戊烷再与1-氨基-3-对甲苯磺酰脲经缩合反应制得格列齐特。
由上述研究可以看出，目前报道的方法主要基于1,2-环戊烷二甲酸或1,2-环戊二甲酰胺为原料进行细微的优化，整个工艺虽然在一定程度上得到了提升，但整个过程依然较为繁琐，卤代过程仍是必须步骤，过程不可避免的产生大量含盐废液和固废。
另外一些研究围绕关键中间体1,2-环戊二甲酸(1,2-环戊二甲酰亚胺)的新制备方法进行了探讨。安徽金鼎医药有限公司(CN201010288069.0)以2-氧代环戊甲酸乙酯为原料，依次经过还原、消去、加成和水解反应得到产品1,2-环戊二甲酸，过程新颖，但该路线需要使用氰化物。
无论如何，3-氮杂双环[3.3.0]辛烷是制备治疗降糖药物格列齐特的关键中间体，几乎所有现行工艺过程都需经过此中间体进行下游转化。因此，需要开发新型的合成2,5-二氢呋喃的技术。
发明内容：
针对上述现有技术存在的不足，本申请的一个目的在于提供一种格列齐特中间体3- 氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法，所述合成方法以基础石油化工产品为原料、材料利用率高，经济性高、过程环境友好
为了实现上述目的，第一方面，本申请提供了一种格列齐特中间体3-氮杂双环[3.3.0] 辛烷的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
步骤A：将化合物II(8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯)氧化开环以制得化合物III(四氢呋喃-3,4-二乙酸)；
步骤B：将化合物III分子内脱羧以制得化合物IV(3-氧杂双环[3.3.0]辛-7-酮)；
步骤C：将化合物IV还原脱羰以制得化合物V(3-氧杂双环[3.3.0]辛烷)；以及步骤D：将化合物V氨化以制得化合物I(3-氮杂双环[3.3.0]辛烷)。
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤A可以为：
(a1)在氧气、双氧水、高锰酸钾或臭氧的存在下，将化合物II在-50℃～150℃下反应0.1 h～30 h以生成化合物III；或者
(a2)在酸的存在下，将化合物II在100℃～190℃下与水反应生成化合物X(8-氧杂双环[4.3.0]壬-3-醇)，再在硝酸、氧气、双氧水、高锰酸钾或臭氧的存在下在-50℃～150℃下反应0.1 h～20 h以生成化合物III。
进一步地，在所述方案(a1)中，反应可以在氧化催化剂和/或相转移催化剂的存在下进行。
进一步地，在所述方案(a2)中，化合物X反应生成化合物III的过程可以在氧化催化剂和/或相转移催化剂的存在下进行。
所述氧化催化剂可以为选自含有W、Mo或V的杂多酸、杂多酸盐或金属氧化物中的至少一种。优选地，所述氧化催化剂为选自含W的杂多酸、杂多酸盐或金属氧化物中的至少一种。更优选地，所述氧化催化剂为钨酸钠、三氧化钨或磷钨酸。
所述相转移催化剂可以为选自四丁基硫酸氢氨、三辛基甲基硫酸氢铵、氨基磺酸、丙二酸、甲烷磺酸、柠檬酸、戊二酸、己二酸、辛二酸和顺丁烯二酸中的至少一种。
所述酸可以为选自硫酸、盐酸和磷酸中的至少一种。
所述步骤A中的氧化反应在选自以下中的至少一种第一溶剂中进行：二氯甲烷、二氯乙烷、甲酸、乙酸、水、甲醇和乙腈。优选地，所述第一溶剂为5％～90％甲酸水溶液。
进一步地，所述步骤A在氧化反应完成后猝灭除掉氧化剂，蒸干溶剂，再用甲醇、乙醇、二氧六环和/或四氢呋喃将氧化产物溶解后滤除不溶盐，之后经过脱溶剂得到化合物III的粗品。
所述化合物III的粗品可以不经过精制直接用于下一步反应。
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤B可以为：
在脱羰基催化剂的存在下，将化合物III在150℃～400℃下反应0.2h～20h以生成化合物IV的粗品。
进一步地，所述脱羰基催化剂可以为含有选自Mn、Ba、Fe、Co、La、Ce、Zr、Sn 和Ca中的至少一种元素的氧化物或者氢氧化物。优选地，所述脱羰基催化剂可以为含有选自Mn、Ba和Ce中的至少一种元素的氧化物或者氢氧化物。
进一步地，所述步骤B的反应可以在沸点大于300℃的高沸点溶剂和/或惰性气体气氛的存在进行。
所述高沸点溶剂可以为选自牌号大于300的导热油和沸点大于300℃的烷烃中的至少一种，
所述惰性气体可以为氮气。
所述化合物IV的粗品可以不经过精制直接用于下一步反应。
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤C可以为：
(c1)在加氢催化剂和第一酸性催化剂同时存在下，或在加氢-酸性双功能催化剂的存在下，将化合物IV在50℃～200℃的温度和0.2MPa～10MPa的压力下与氢气反应生成化合物V；或者
(c2)在羰基加氢催化剂和氢气的存在下使化合物IV的羰基加氢生成3-氧杂双环[3.3.0]辛-7-醇，之后在第二酸性催化剂的存在下脱水生成3-氧杂双环[3.3.0]-6-辛烯，再催化加氢生成化合物V。
所述加氢催化剂可以包含选自Pd、Pt、Rh、Ru和Ni中的至少一种元素作为活性组分。优选地，所述加氢催化剂可以为负载型Pd催化剂。
所述第一酸性催化剂可以为选自硫酸、磷酸、氧化铝和氢型沸石分子筛中的至少一种。
所述加氢-酸性双功能催化剂为选自Pd/氧化铝、Pt/氧化铝、Rh/氧化铝、Ru/氧化铝、 Ni/氧化铝和氢型分子筛中的至少一种，优选为Ru/氧化铝或Ni/H-ZSM-5催化剂。
所述羰基加氢催化剂为活性炭、氧化铝、二氧化硅或分子筛作为载体负载Pd、Pt、Rh、Ru和Ni中的至少一种元素的羰基加氢催化剂或雷尼镍，优选为雷尼镍或钌/碳催化剂。
所述第二酸性催化剂可以为选自硫酸、磷酸、氧化铝和氢型沸石分子筛中的至少一种。
进一步地，所述步骤C在还原脱羰反应完成后经蒸馏和精馏以纯化所述化合物V。
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤D可以为：
在第三酸性催化剂的存在下，在150℃～450℃下将化合物V与氨气或氨水反应生成化合物I。
所述第三酸性催化剂可以为选自硫酸、磷酸、固体磷酸、氢型分子筛、金属氧化物中的至少一种。其中，所述金属氧化物包括氧化铝、氧化锡。优选地，所述第三酸性催化剂可以为金属氧化物或氢型分子筛。
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述化合物II可以采用以下方案(i)至(iv)中的任意一种制备：
(i)将化合物VI(1,2,5,6-四氢苯酐)在第一醇(R1OH)的存在下酯化开环以制得化合物VII(环己-4-烯-1,2-二羧酸二酯)，然后还原羰基以制得化合物VIII(环己-4-烯 -1,2-二基二甲醇)，之后在第四酸性催化剂的存在下脱水关环以制得所述化合物II：
(ii)将化合物IX(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-醇)苯环加氢得到化合物X(8-氧杂双环[4.3.0]壬-3-醇)，之后脱水以制得所述化合物II：
(iii)将化合物XVI(1,3-丁二烯)与化合物XVII(1,4-丁烯二醇或1,4-丁烯二醇衍生物)溶于第一反应溶剂中，加入第一合环催化剂和阻聚剂后升温至80℃～260℃反应0.5h～10h，制得所述化合物II：
以及
(iv)将化合物XVI(1,3-丁二烯)、化合物XVIII(2,5-二氢呋喃)和阻聚剂混合，之后升温至80℃～300℃反应0.5h～3h，制得所述化合物II。
所述方案(i)中，所述第一醇(R1OH)可以为选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇和异丁醇中的至少一种。优选地，所述第一醇可以为甲醇或乙醇。
所述还原羰基的过程可以采用硼氢化纳、硼氢化钾、硼烷、金属钠或四氢铝锂(LAH) 来进行。
或者，所述还原羰基的过程可以为：在均相加氢催化剂的存在下，在氢气气氛下将化合物VII在50℃～150℃的温度下催化加氢还原以制得化合物VIII。所述均相加氢催化剂可以为铁(Fe)、钴(Co)、锰(Mn)或钌(Ru)与胺基膦配体、三齿膦配体、具有二乙胺和吡啶骨架的P-N-N和P-N-P型钳形配体或具有乙二胺骨架的P-N-N-P型四齿配体复合形成的均相加氢催化剂。例如，所述均相加氢催化剂的制备方法可以参照 CN202210086593.2中所述。
所述第四酸性催化剂可以为选自硫酸、磷酸、固体磷酸、对苯甲磺酸、氢型离子交换树脂、氢型分子筛和低温氧化铝中的至少一种。
所述脱水关环的反应温度可以为130℃～240℃，带水溶剂可以为甲苯。
所述方案(ii)中，所述苯环加氢过程可以为：在0.1％～10％苯环加氢催化剂的存在下，将化合物IX在50℃～200℃的温度和0.5MPa～8MPa的氢气压力下反应得到化合物 X。所述苯环加氢催化剂选自Ru/C、雷尼镍或负载型镍基催化剂。
所述苯环加氢过程所用的溶剂不做特别的要求，其可以为，例如，甲醇、乙醇或乙酸乙酯，优选为乙酸乙酯。
所述脱水过程可以在固体酸催化剂的存在下进行。所述固体酸催化剂可以为选自硫酸、磷酸、固体磷酸、对苯甲磺酸、氢型离子交换树脂、氢型分子筛和低温氧化铝中的至少一种。
进一步地，所述化合物IX可以通过如下方法制备：将化合物XI(苯酐)在第二醇(R2OH)的存在下酯化开环以制得化合物XII(邻苯二甲酸酯类)，然后在还原试剂或者加氢条件下还原得到化合物XIII(邻苯二甲醇)，之后在第五酸性催化剂的存在下脱水制得化合物XIV(1,3-二氢异苯并呋喃)，再经磺化制得化合物XV(磺化1,3-二氢异苯并呋喃)，最后经过碱溶得到所述化合物IX。
在上述方法中，所述第二醇(R2OH)可以为选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇和异丁醇中的至少一种，优选为甲醇或乙醇。
所述还原试剂可以为选自硼氢化纳、硼氢化钾、硼烷、金属钠或四氢铝锂(LAH) 中的至少一种。
所述化合物XII(邻苯二甲酸酯类)加氢条件下还原得到化合物XIII的过程可以，例如，在CN202210086593.2中公开的催化剂的存在下进行。
所述第五酸性催化剂可以为选自硫酸、磷酸、固体磷酸、对苯甲磺酸、氢型离子交换树脂、氢型分子筛和γ-氧化铝中的至少一种。
所述方案(iii)中，化合物XVII的取代基R3可以为选自H、甲磺酰基(Ms)、乙磺酰基、对甲苯磺酰基(Ts)、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或异丁基中的至少一种。
所述第一反应溶剂可以为选自甲苯、二甲苯、癸烷、十氢萘、氯仿、乙酸乙酯和二氧六环中的至少一种。
所述方案(iii)的反应压力可以为1.5MPa～4.5MPa。
所述阻聚剂可以为选自对苯二酚、叔丁基邻苯二酚、萘胺、二芳基胺、邻硝基苯酚；优萘胺和叔丁基邻苯二酚中的至少一种。并且，所述阻聚剂的用量可以为0.1％～3％。
所述第一合环催化剂可以为选自氯化锌、三氯化铝、氯化钛、氯化锆、氯化锡、三氟化硼和三氟甲磺酸钠中的至少一种。
所述方案(iv)的反应可以在第二反应溶剂中进行。所述第二反应溶剂可以为选自甲苯、二甲苯、癸烷、十氢萘、氯仿、乙酸乙酯和二氧六环中的至少一种。
所述方案(iv)的反应可以在第二合环催化剂的存在下进行。所述第二合环催化剂可以为含有选自Al、Zn、Sn、Ti、Zr和Fe中的至少一种元素的氯化物或者溴化物，优选为三氯化铝、氯化锌、氯化锡、氯化钛、氯化锆和三氯化铁中的至少一种。
所述方案(iv)的反应压力可以为0.8MPa～6.0MPa。
根据本申请提供的技术方案，相比于现有技术至少包括以下有益效果：
根据本申请格列齐特中间体3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法，通过四氢苯酐、1,3- 丁二烯、1,4-丁烯二醇、苯酐等基础化工原料为起始原料，具有原料来源丰富、廉价易得的特点。所述合成方法通过绿色催化转化实现格列齐特关键中间体的制备，不涉及卤素元素使用，过程产生的副产物也为仅含有C、H、O的物质，原子经济性好，污染小，有利于格列齐特中间体大规模工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域技术人员能够更清楚地理解本申请，以下将结合实施例详细地描述本申请。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本申请的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的优选实例，并非意图限制本申请的范围，从而应当理解的是，在不偏离本申请的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式，而本申请要求保护的范围应以权利要求限定的范围为准。
以下实施例中，如无特定说明，所使用的试剂均采购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司或国药集团化学试剂有限公司。
在本申请中，发明人根据长期在催化缩合、催化氧化、催化加氢/氢解、连续胺化等绿色反应技术方面的积累，对格列齐特中间体3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成工艺进行全新设计，并取得突破，开发了格列齐特中间体3-氮杂双环[3.3.0]辛烷绿色合成新工艺，对比传统溴代(氯代)重排和硼氢化钠釜式还原工艺等具有突出优势。根据本申请的合成方法具有原料来源广泛、原子经济性好、过程环境友好、成本低等显著优势，与市场现行工艺技术相比具有明显的优势。
第一方面，本申请提供了一种格列齐特中间体3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
步骤A：将化合物II(8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯)氧化开环以制得化合物III(四氢呋喃-3,4-二乙酸)；
步骤B：将化合物III分子内脱羧以制得化合物IV(3-氧杂双环[3.3.0]辛-7-酮)；
步骤C：将化合物IV还原脱羰以制得化合物V(3-氧杂双环[3.3.0]辛烷)；以及步骤D：将化合物V氨化以制得化合物I(3-氮杂双环[3.3.0]辛烷)。
在本申请中，通过将8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯氧化开环、分子内脱羧、还原脱羰以及氨化制得了3-氮杂双环[3.3.0]辛烷。各步反应条件温和、环境友好、成本低廉，并且还具有较好的转化率和收率。
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤A可以为：
(a1)在氧气、双氧水、高锰酸钾或臭氧的存在下，将化合物II在-50℃～150℃(例如，-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、 70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃，或者为所述范围内的任意值)下反应0.1h～30h(例如，可以为0.1h、0.2h、0.5h、1h、2h、5h、7h、 10h、12h、15h、17h、20h、22h、25h、27h或30h，或者为所述范围内的任意值) 以生成化合物III；或者
(a2)在酸的存在下，将化合物II在100℃～190℃(例如，100℃、110℃、120℃、 130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃或190℃，或者为所述范围内的任意值) 下与水反应生成化合物X(8-氧杂双环[4.3.0]壬-3-醇)，再在硝酸、氧气、双氧水、高锰酸钾或臭氧的存在下在-50℃～150℃(例如，-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃、0℃、 10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、 130℃、140℃或150℃，或者为所述范围内的任意值)下反应0.1h～20h(例如，可以为0.1h、0.2h、0.5h、1h、2h、5h、7h、10h、12h、15h、17h或20h，或者为所述范围内的任意值)以生成化合物III。
所述步骤(A)的反应过程为将化合物II(8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯)中的双键氧化开环为两个羧基，其可以通过一步直接氧化的方式(方案(a1))或两步水合-氧化的方式(方案(a2))来实现。
氧化过程通常可采用过氧化氢来实现。不过，鉴于过氧化氢存在一定的危险性，后处理较为复杂，还可以选用臭氧对化合物II实施氧化以制备化合物III，溶剂可选择如甲酸、乙酸、水等，原料在30℃以下的臭氧体系中反应完成后，向臭氧氧化中间体加入过氧化氢，继续反应以破坏臭氧化物，淬灭并减压蒸干即可得到所需产物化合物III。这种氧化体系所得产物可具有较高的纯度和收率。
进一步地，在所述方案(a1)中，反应可以在氧化催化剂和/或相转移催化剂的存在下进行。通过加入氧化催化剂和/或相转移催化剂，能够更好地促进反应的进行。
进一步地，在所述方案(a2)中，化合物X反应生成化合物III的过程可以在氧化催化剂和/或相转移催化剂的存在下进行。
通过加入氧化催化剂和/或相转移催化剂，能够更好地促进氧化反应的进行。
所述氧化催化剂可以为选自含有W、Mo或V的杂多酸、杂多酸盐或金属氧化物中的至少一种。优选地，所述氧化催化剂选自含W的杂多酸、杂多酸盐或金属氧化物中的至少一种。更优选地，所述氧化催化剂为钨酸钠、三氧化钨或磷钨酸。含有W、Mo 或V的氧化催化剂能够有效地促进碳碳双键或羟基氧化为羧基。
所述相转移催化剂可以为选自四丁基硫酸氢氨、三辛基甲基硫酸氢铵、氨基磺酸、丙二酸、甲烷磺酸、柠檬酸、戊二酸、己二酸、辛二酸和顺丁烯二酸中的至少一种。相转移催化剂能够帮助反应物从一相转移到能够发生反应的另一相当中，从而加快异相系统的反应速率。
所述酸可以为选自硫酸、盐酸和磷酸中的至少一种。
所述步骤A中的氧化反应在选自以下中的至少一种第一溶剂中进行：二氯甲烷、二氯乙烷、甲酸、乙酸、水、甲醇和乙腈。优选地，所述第一溶剂为5％～90％甲酸水溶液。溶剂的存在也有利于氧化反应的进行。
进一步地，所述步骤A在氧化反应完成后猝灭除掉氧化剂，蒸干溶剂，再用甲醇、乙醇、二氧六环和/或四氢呋喃将氧化产物溶解后滤除不溶盐，之后经过脱溶剂得到化合物III的粗品。通过后处理，可以除去多余的氧化剂、溶剂以及反应中产生的无机盐等，理由后续反应的进行。
所述化合物III的粗品可以不经过精制直接用于下一步反应。粗品直接进行下一步的反应，可以减少纯化过程中的损耗。
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤B可以为：
在脱羰基催化剂的存在下，将化合物III在150℃～400℃(例如，150℃、160℃、170℃、180℃、190℃、200℃、210℃、220℃、230℃、240℃、250℃、260℃、270℃、 280℃、290℃、300℃、310℃、320℃、330℃、340℃、350℃、360℃、370℃、380℃、 390℃或400℃，或者为所述范围内的任意值)下反应0.2h～20h(例如，可以为0.2h、 0.5h、1h、2h、5h、7h、10h、12h、15h、17h或20h，或者为所述范围内的任意值) 以生成化合物IV的粗品。
通过化合物III的分子内脱羧，从而由最初的五元-六元双环结构(化合物II)获得了双五元环结构。
进一步地，所述脱羰基催化剂可以为含有选自Mn、Ba、Fe、Co、La、Ce、Zr、Sn 和Ca中的至少一种元素的氧化物或者氢氧化物。优选地，所述脱羰基催化剂可以为含有选自Mn、Ba和Ce中的至少一种元素的氧化物或者氢氧化物。
此外，所述脱羰基催化剂可以被载体负载或不被载体负载而直接使用。
进一步地，所述步骤B的反应可以在沸点大于300℃的高沸点溶剂和/或惰性气体气氛的存在进行。通过辅助以高沸点溶剂和惰性气体气氛，从而能够促使产物快速从催化剂表面分开，减少产物自身聚合和热分解，以提高产品收率。
所述高沸点溶剂可以为选自牌号大于300的导热油和沸点大于300℃的烷烃中的至少一种。具体地，所述牌号大于300的导热油可以为，例如，烷基联苯醚型导热油、苯基硅油等，更具体地，可以为，例如，市售长城牌L-QC320、L-QD330、L-QD350和 L-QD400等牌号或类似牌号导热油。
所述惰性气体可以为氮气。
所述化合物IV的粗品可以不经过精制直接用于下一步反应。粗品直接进行下一步的反应，可以减少纯化过程中的损耗。
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤C可以为：
(c1)在加氢催化剂和第一酸性催化剂同时存在下，或在加氢-酸性双功能催化剂的存在下，将化合物IV在50℃～200℃(例如，50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、 110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃或200℃，或者为所述范围内的任意值)的温度和0.2MPa～10MPa(例如，0.2MPa、0.3MPa、0.5MPa、 0.7MPa、1MPa、1.5MPa、2MPa、2.5MPa、3MPa、3.5MPa、4MPa、4.5MPa、5MPa、 5.5MPa、6MPa、6.5MPa、7MPa、7.5MPa、8MPa、8.5MPa、9MPa、9.5MPa或10 MPa，或者为所述范围内的任意值)的压力下与氢气反应生成化合物V；或者
(c2)在羰基加氢催化剂和氢气的存在下使化合物IV的羰基加氢生成3-氧杂双环[3.3.0]辛-7-醇，之后在第二酸性催化剂的存在下脱水生成3-氧杂双环[3.3.0]-6-辛烯，再催化加氢生成化合物V。
所述步骤C为脱除羰基氧的反应，所述化合物IV可以通过一步催化加氢脱氧或者在还原试剂的作用下形成化合物V，也可在常规具有不饱和羰基加氢功能的羰基加氢催化剂下先经过加氢得到醇，再在酸性催化剂下脱水制得烯烃后最后再经催化加氢得到化合物V。
所述加氢催化剂可以包含选自Pd、Pt、Rh、Ru和Ni中的至少一种元素作为活性组分。优选地，所述加氢催化剂可以为负载型Pd催化剂，由此可获得几乎当量的加氢脱氧效果。
所述第一酸性催化剂可以为选自硫酸、磷酸、氧化铝和氢型沸石分子筛中的至少一种。
所述加氢-酸性双功能催化剂可以为选自Pd/氧化铝、Pt/氧化铝、Rh/氧化铝、Ru/氧化铝、Ni/氧化铝和氢型分子筛中的至少一种，优选为Ru/氧化铝或Ni/H-ZSM-5催化剂。
所述羰基加氢催化剂可以为活性炭、氧化铝、二氧化硅或分子筛作为载体负载Pd、Pt、Rh、Ru和Ni中的至少一种元素的羰基加氢催化剂或雷尼镍，优选为雷尼镍或钌/ 碳催化剂。
所述第二酸性催化剂可以为选自硫酸、磷酸、氧化铝和氢型沸石分子筛中的至少一种。
进一步地，所述步骤C在还原脱羰反应完成后经蒸馏和精馏以纯化所述化合物V。反应完成后的反应液经过蒸馏脱除反应溶剂，再经过精馏去除聚合物、多含氧产物和水，从而制得含水或者不含水的化合物V，用于进行下一步反应。
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤D可以为：
在第三酸性催化剂的存在下，在150℃～450℃(例如，150℃、160℃、170℃、180℃、190℃、200℃、210℃、220℃、230℃、240℃、250℃、260℃、270℃、280℃、290℃、 300℃、310℃、320℃、330℃、340℃、350℃、360℃、370℃、380℃、390℃、400℃、 410℃、420℃、430℃、440℃或450℃，或者为所述范围内的任意值)下将化合物V与氨气或氨水反应生成化合物I。
所述步骤D为氨化反应，将分子中的氧元素置换为氮元素。
所述第三酸性催化剂可以为选自硫酸、磷酸、固体磷酸、氢型分子筛、金属氧化物中的至少一种。其中，所述金属氧化物包括氧化铝、氧化锡。优选地，所述第三酸性催化剂可以为金属氧化物或氢型分子筛。
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述化合物II可以采用以下方案(i)至(iv)中的任意一种制备：
(i)将化合物VI(1,2,5,6-四氢苯酐)在第一醇(R1OH)的存在下酯化开环以制得化合物VII(环己-4-烯-1,2-二羧酸二酯)，然后还原羰基以制得化合物VIII(环己-4-烯 -1,2-二基二甲醇)，之后在第四酸性催化剂的存在下脱水关环以制得所述化合物II：
(ii)将化合物IX(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-醇)苯环加氢得到化合物X(8-氧杂双环[4.3.0]壬-3-醇)，之后脱水以制得所述化合物II：
(iii)将化合物XVI(1,3-丁二烯)与化合物XVII(1,4-丁烯二醇或1,4-丁烯二醇衍生物)溶于第一反应溶剂中，加入第一合环催化剂和阻聚剂后升温至80℃～260℃(例如，80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、 190℃、200℃、210℃、220℃、230℃、240℃、250℃或260℃，或者为所述范围内的任意值)反应0.5h～10h(例如，可以为0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、 9h或10h，或者为所述范围内的任意值)，制得所述化合物II：
以及
(iv)将化合物XVI(1,3-丁二烯)、化合物XVIII(2,5-二氢呋喃)和阻聚剂混合，之后升温至80℃～300℃反应0.5h～3h，制得所述化合物II：
方案(i)
所用原料化合物VI(1,2,5,6-四氢苯酐)属于工业基础原料，可以通过1,3-丁二烯与顺酐进行Diels-Alder反应(狄尔斯-阿德尔反应，又名双烯加成)高效制备，原料1,3- 丁二烯与顺酐均为石油化工基础原料。因此原料来源广泛、廉价易得、成本低廉。
所述方案(i)中，所述第一醇(R1OH)可以为选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇和异丁醇中的至少一种。优选地，所述第一醇可以为甲醇或乙醇。
所述还原羰基的过程可以采用硼氢化纳、硼氢化钾、硼烷、金属钠或四氢铝锂(LAH) 来进行。
或者，所述还原羰基的过程可以为：在均相加氢催化剂的存在下，在氢气气氛下将化合物VII在50℃～150℃(例如，50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、 120℃、130℃、140℃或150℃，或者为所述范围内的任意值)的温度下催化加氢还原以制得化合物VIII。所述均相加氢催化剂可以为铁(Fe)、钴(Co)、锰(Mn)或钌 (Ru)与胺基膦配体、三齿膦配体、具有二乙胺和吡啶骨架的P-N-N和P-N-P型钳形配体或具有乙二胺骨架的P-N-N-P型四齿配体复合形成的均相加氢催化剂。例如，所述均相加氢催化剂的制备方法可以参照CN202210086593.2中所述。
所述第四酸性催化剂可以为选自硫酸、磷酸、固体磷酸、对苯甲磺酸、氢型离子交换树脂、氢型分子筛和低温氧化铝中的至少一种。
所述脱水关环的反应温度可以为130℃～240℃(例如，130℃、140℃、150℃、160℃、 170℃、180℃、190℃、200℃、210℃、220℃、230℃或240℃，或者为所述范围内的任意值)，带水溶剂可以为甲苯。
方案(ii)
所述方案(ii)中，所述苯环加氢过程可以为：在0.1％～10％(例如，0.1％、0.2％、0.3％、0.5％、0.7％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％，或者为所述范围内的任意值)苯环加氢催化剂的存在下，将化合物IX在50℃～200℃(例如，50℃、60℃、70℃、80℃、 90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃或200℃，或者为所述范围内的任意值)的温度和0.5MPa～8MPa(例如，0.5MPa、0.7MPa、 1MPa、1.5MPa、2MPa、2.5MPa、3MPa、3.5MPa、4MPa、4.5MPa、5MPa、5.5MPa、 6MPa、6.5MPa、7MPa、7.5Mpa或8MPa，或者为所述范围内的任意值)的氢气压力下反应得到化合物X。所述苯环加氢催化剂选自Ru/C、雷尼镍或负载型镍基催化剂。
所述苯环加氢过程所用的溶剂不做特别的要求，其可以为，例如，甲醇、乙醇或乙酸乙酯，优选为乙酸乙酯。采用乙酸乙酯做溶剂时，可以获得更快的反应速度。
所述脱水过程可以在固体酸催化剂的存在下进行。所述固体酸催化剂可以为选自硫酸、磷酸、固体磷酸、对苯甲磺酸、氢型离子交换树脂、氢型分子筛和低温氧化铝中的至少一种。
此外，上述反应制得化合物X后，也可以将其直接投入上述根据本申请的方案(a2)中进行反应以得到化合物III。
进一步地，所述化合物IX可以通过购买市售产品得到，也可以通过如下方法制备：将化合物XI(苯酐)在第二醇(R2OH)的存在下酯化开环以制得化合物XII(邻苯二甲酸酯类)，然后在还原试剂或者加氢条件下还原得到化合物XIII(邻苯二甲醇)，之后在第五酸性催化剂的存在下脱水制得化合物XIV(1,3-二氢异苯并呋喃)，再经磺化制得化合物XV(磺化1,3-二氢异苯并呋喃)，最后经过碱溶得到所述化合物IX。
上述反应路线过程虽然较长，但几乎每步都为常规反应，反应可靠、成功率高。
在上述方法中，所述第二醇(R2OH)可以为选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇和异丁醇中的至少一种，优选为甲醇或乙醇。
所述还原试剂可以为选自硼氢化纳、硼氢化钾、硼烷、金属钠或四氢铝锂(LAH) 中的至少一种。
所述化合物XII(邻苯二甲酸酯类)加氢条件下还原得到化合物XIII的过程可以，例如，在CN202210086593.2中公开的催化剂的存在下进行。
所述第五酸性催化剂可以为选自硫酸、磷酸、固体磷酸、对苯甲磺酸、氢型离子交换树脂、氢型分子筛和γ-氧化铝中的至少一种。
方案(iii)
所述方案(iii)中，化合物XVII的取代基R3可以为选自H、甲磺酰基(Ms)、乙磺酰基、对甲苯磺酰基(Ts)、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或异丁基中的至少一种。
所述第一反应溶剂可以为选自甲苯、二甲苯、癸烷、十氢萘、氯仿、乙酸乙酯和二氧六环中的至少一种。
所述方案(iii)的反应压力可以为1.5MPa～4.5Mpa，例如，可以为1.5MPa、2MPa、2.5MPa、3MPa、3.5MPa、4MPa或4.5MPa，或者为所述范围内的任意值。
所述阻聚剂可以为选自对苯二酚、叔丁基邻苯二酚、萘胺、二芳基胺、邻硝基苯酚；优萘胺和叔丁基邻苯二酚中的至少一种。并且，所述阻聚剂的用量可以为0.1％～3％。
所述第一合环催化剂可以为选自氯化锌、三氯化铝、氯化钛、氯化锆、氯化锡、三氟化硼和三氟甲磺酸钠中的至少一种。
方案(iv)
所述方案(iv)的反应可以在第二反应溶剂中进行。所述第二反应溶剂可以为选自甲苯、二甲苯、癸烷、十氢萘、氯仿、乙酸乙酯和二氧六环中的至少一种。
所述方案(iv)的反应可以在第二合环催化剂的存在下进行。所述第二合环催化剂可以为含有选自Al、Zn、Sn、Ti、Zr和Fe中的至少一种元素的氯化物或者溴化物，优选为三氯化铝、氯化锌、氯化锡、氯化钛、氯化锆和三氯化铁中的至少一种。
所述方案(iv)的反应压力可以为0.8MPa～6MPa，例如，可以为0.8MPa、1MPa、1.5MPa、2MPa、2.5MPa、3MPa、3.5MPa、4MPa、4.5MPa、5MPa、5.5MPa或6MPa，或者为所述范围内的任意值。
根据本申请的上述合成方法制备得到化合物I(3-氮杂双环[3.3.0]辛烷)后，可通过公知技术(如参阅US 3501495；JP 5333584；CN1057829；GB2291873；J.Org.Chem.1961,26,22-27所述)，经亚硝化、还原、成盐而最终制得格列齐特中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐，最后与对甲苯磺酰脲缩合得到格列齐特。
根据本申请格列齐特中间体3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法，具有原料来源丰富、廉价易得的特点，其通过绿色催化转化实现格列齐特关键中间体的制备，不涉及卤素元素使用，过程产生的副产物也为仅含有C、H、O的物质，原子经济性好，污染小，有利于格列齐特中间体大规模工业化生产。
实施例
采用以下根据本申请的合成方法来合成格列齐特中间体3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(化合物I)：
实施例1：化合物II(8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯)的制备
在0.5L不锈钢高压反应釜中加入150ml四氢呋喃，加入82g 1,4-丁烯二醇，1.5gH-ZSM-5分子筛(硅铝比为25，南开大学催化剂厂)、0.5g对叔丁基邻苯二酚后密闭反应釜后氮气置换釜内空气，通过钢瓶加入50g 1,3-丁二烯，密闭针阀后加热升温至160℃反应，通过针阀取样气相分析至丁二烯剩余量小于0.2％，共计反应5h，在旋转蒸发仪上40℃下脱除轻组分(经质谱鉴定为1,4-丁烯二醇脱水产物2,5-二氢呋喃)，在80℃下脱除丁二烯二聚产物乙烯基环己烯，然后将反应重组分转入100ml圆底烧瓶中，在140℃减压精馏，精馏柱尺寸25mm(ID)×40cm(L)，填料为5mm×10mm玻璃丝，经过精馏可以得到5g 8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯，收率为4.4％(基于丁二烯计)。反应的主要副产物为1,3-丁二烯二聚产物乙烯基环己烯。
实施例2：化合物II(8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯)的制备
在0.5L四氟内衬的高压反应釜中加入150ml 1,4-二氧六环，加入82g 1,4-丁烯二醇， 1.5g H-ZSM-5分子筛(南开大学催化剂厂)、0.5g对叔丁基邻苯二酚、0.3g无水三氯化铝后密闭反应釜后氮气置换釜内空气，通过钢瓶加入50g 1,3-丁二烯，密闭针阀后加热升温至160℃反应，通过针阀取样至丁二烯剩余量小于0.2％，共计反应3.5h，在旋转蒸发仪上40℃下脱除轻组分，在80℃下脱除丁二烯二聚产物乙烯基环己烯，然后将反应重组分转入100ml圆底烧瓶中，在140℃减压精馏，精馏柱尺寸25mm(ID)×40cm (L)，填料为5mm×10mm玻璃丝，经过精馏可以得到11g 8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯(II)，收率为9.6％(基于1,3-丁二烯计)。反应的主要副产物为1,3-丁二烯二聚产物乙烯基环己烯。
实施例3：化合物II(8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯)的制备
在0.5L不锈钢高压反应釜中加入130g 2,5-二氢呋喃，0.5g对叔丁基邻苯二酚，密闭反应釜后氮气置换釜内空气，通过钢瓶加入50g 1,3-丁二烯，密闭针阀后加热升温至140℃反应，通过针阀取样至丁二烯剩余量小于0.2％，共计反应3h，在旋转蒸发仪上 40℃下脱除未反应的2,5-二氢呋喃，在80℃下脱除丁二烯二聚产物乙烯基环己烯，然后将反应重组分转入100ml圆底烧瓶中，在140℃减压精馏，精馏柱尺寸25mm(ID)×40cm (L)，填料为5mm×10mm玻璃丝，经过精馏可以得到8g 8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯，收率为7.0％(基于丁二烯计)。反应的主要副产物为1,3-丁二烯二聚产物乙烯基环己烯。
实施例4：化合物II(8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯)的制备
在0.5L不锈钢高压反应釜中加入130g 2,5-二氢呋喃，0.5g对叔丁基邻苯二酚，密闭反应釜后氮气置换釜内空气，通过钢瓶加入100g 1,3-丁二烯，密闭针阀后加热升温至160℃反应，通过针阀取样至丁二烯剩余量小于0.2％，共计反应3h，在旋转蒸发仪上40℃下脱除未反应的2,5-二氢呋喃，在80℃下脱除丁二烯二聚产物乙烯基环己烯，然后将反应重组分转入100ml圆底烧瓶中，在154℃减压精馏，精馏柱尺寸25mm(ID) ×40cm(L)，填料为5mm×10mm玻璃丝，经过精馏可以得到20.7g 8-氧杂双环[4.3.0]-3- 壬烯，收率为9.0％(基于丁二烯计)。
实施例5：化合物II(8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯)的制备
在0.5L不锈钢高压反应釜中加入130g 2,5-二氢呋喃，0.5g对叔丁基邻苯二酚，密闭反应釜后氮气置换釜内空气，通过钢瓶加入100g丁二烯，密闭针阀后加热升温至180℃反应，通过针阀取样至丁二烯剩余量小于0.2％，共计反应3h，在旋转蒸发仪上40℃下脱除未反应的2,5-二氢呋喃，在80℃下脱除丁二烯二聚产物乙烯基环己烯，然后将反应重组分转入100ml圆底烧瓶中，在140℃减压精馏，精馏柱尺寸25mm(ID)×40cm(L)，填料为5mm×10mm玻璃丝，经过精馏可以得到15g 8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯，收率为 6.5％(基于丁二烯计)。
实施例6：化合物II(8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯)的制备
在0.5L不锈钢高压反应釜中加入130g 2,5-二氢呋喃，0.5g对叔丁基邻苯二酚，密闭反应釜后氮气置换釜内空气，通过钢瓶加入100g丁二烯，密闭针阀后加热升温至200℃反应，通过针阀取样至丁二烯剩余量小于0.2％，共计反应3h，在旋转蒸发仪上40℃下脱除未反应的2,5-二氢呋喃，在80℃下脱除丁二烯二聚产物乙烯基环己烯，然后将反应重组分转入100ml圆底烧瓶中，在140℃减压精馏，精馏柱尺寸25mm(ID)×40cm(L)，填料为5mm×10mm玻璃丝，经过精馏可以得到6g 8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯，收率为 2.6％(基于丁二烯计)。
实施例7：化合物II(8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯)的制备
除了1,3-丁二烯分4批加入，并且在每批次反应至压力平衡后，降温冷却至室温，继续补入25g 1,3-丁二烯之外，以与实施例4相同的方式进行反应。反应液经过精馏可以得到43.5g 8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯，收率为18.9％(基于丁二烯计)。
实施例8：化合物II(8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯)的制备
除了1,3-丁二烯用柱塞泵以0.5ml/min速度加入已升温至160℃的二氢呋喃液体中，直到加入丁二烯的重量达到100g，加料结束后，继续反应至反应釜压力不再变化停止反应之外，以与实施例4相同的方式进行反应。反应液经过精馏可以得到49.8g 8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯，收率为21.7％(基于丁二烯计)。
实施例9：化合物II(8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯)的制备
将四氢苯酐先与甲醇发生醇解酯化反应得到环己烯二甲酸二甲酯，环己烯二甲酸二甲酯再均相加氢保留双键，得到环己烯二甲醇，然后脱水得到中间体8-氧杂双环[4.3.0]-3- 壬烯(II)。
将300g四氢苯酐粉末加入2L四口圆底烧瓶中，加入600g甲醇，开始搅拌，然后缓慢滴入14.5g浓硫酸，加热至回流时开始计时，回流半小时后蒸出甲醇，每30分钟进行气相色谱(GC)分析，并按照蒸出甲醇的量补加等量的甲醇。回流2.5h反应结束，反应完全冷却到室温，加入与硫酸等物质量的碳酸钠15.67g，搅拌除去未反应的硫酸，抽滤除去反应体系内的固体，将甲醇旋干，得到粗品，将粗品经过减压蒸馏得到纯度99％以上的产物359.6g(收率92％，摩尔收率)。
将制备的环己烯二甲酸二甲酯用无水硫酸钠干燥，并通过超声充氮气鼓泡，赶走溶解的空气，在氮气气氛下，向加氢反应釜中投入200g原料，并加入2g的Ru-L-1-a催化剂(如下所示，参照CN202210086593.2所公开的)，以及20g的甲醇钾，充入3MPa氢气后加热至80℃反应，反应过程中保持釜内压力不低于4MPa，直到无明显氢压降停止反应。(一小时内轻压降小于0.1MPa)。200g环己烯二甲酸二甲酯加氢后精馏得到粗品环己烯二甲醇液体143.48g，将加氢后产物，加入10g对苯甲磺酸酸，升温至130℃开始脱水，减压收集蒸出物用无水硫酸钠干燥后得到41.5g 8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯(II)，纯度95％(GC)。
实施例10：步骤A-化合物III(四氢呋喃-3,4-二乙酸)的制备
于2L四口瓶中加入去离子水1.5L，高锰酸钾235g，搅拌30min，，将反应体系降至5℃，滴加原料化合物II 150g，控制滴加速度，使反应液温度不超过20℃，约4h滴加完毕。反应结束加浓盐酸调pH至强酸pH 1左右，控制温度低于30℃，加亚硫酸氢钠调至浅粉色。用500ml乙酸乙酯：四氢呋喃＝3：1的混合溶剂分三次萃取，合并有机相，用200ml饱和盐水洗一次；加入50g硫酸镁干燥1h，抽滤，浓干得到白色固体184g(湿重)，干重143.21g，收率63％。
实施例11：步骤A-化合物III(四氢呋喃-3,4-二乙酸)的制备
反应操作如下：称取催化剂加入反应瓶中；称取过氧化氢加入反应瓶内；称取相转移催化剂加入反应瓶内；称取8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯(II)加入反应瓶内；水浴逐步升温至60℃～90℃，记录反应瓶内温变化，反应6h～18h；当8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯(II)剩余＜0.5％时停止反应，通常需要3-18小时结束反应，岛津LC-10AT液相进行跟踪监测。液相条件如下：测试柱子：4.6x250mm C18液相柱；流动相：色谱甲醇、磷酸二氢钾水溶液；流动相配比：0.025mol/L的KH2PO4溶液加1mL磷酸调pH为2.5；流速：甲醇0.05ml/min、水溶液0.45mL/min；波长214nm。反应后测试体系氧化性，若氧化性强用还原剂亚硫酸钠调至无氧化性(淀粉碘化钾试纸检验无蓝色生成)；过滤反应液，减压蒸发水到粘稠状，一般旋去2/3左右溶剂；室温下缓慢析晶，有大量晶体析出时，放入3℃环境下继续析晶2h，过滤得到滤渣，用乙酸乙酯洗涤滤渣到白色粉体，过滤得到粗品四氢呋喃-3,4-二乙酸(III)；用4倍(质量比)四氢呋喃溶解粗品过滤除盐，旋干得到。
具体实施方式：于300ml三口瓶中投入钨酸钠0.832g、双氧水123.1g，搅拌10min后加入1.17g三辛基甲基硫酸氢铵和50g化合物II，升温，2h升至85℃～88℃，保温反应8h，岛津LC-10AT液相监控反应进程(液相条件如下：测试柱子：4.6x250mm C18 液相柱；流动相：色谱甲醇、磷酸二氢钾水溶液；流动相配比：0.025mol/L的KH2PO4溶液加1mL磷酸调pH为2.5；流速：甲醇0.05ml/min、水溶液0.45mL/min；波长214nm)。液相显示8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯(II)转化率为99％，产物四氢呋喃-3,4-二乙酸(III) 选择性为55.9％。
后处理：反应结束反应液放入冰水浴，加硫代硫酸钠淬灭双氧水，至淀粉-碘化钾试纸不变蓝，过滤反应液，之后减压蒸发至呈粘稠状，室温放置缓慢析晶，有大量晶体析出时，放入3℃环境下继续析晶2h，过滤得到的滤渣用乙酸乙酯洗涤，得到白色至浅黄色粉体，即粗品四氢呋喃-3,4-二乙酸(化合物III)；用4倍(质量比)四氢呋喃溶解粗品过滤除盐，旋干得到四氢呋喃-3,4-二乙酸(化合物III)38.2g，收率50.4％。
实施例12-19：步骤A-化合物III(四氢呋喃-3,4-二乙酸)的制备
除了以下条件外，以与实施例11相同的方式制备化合物III。以钨酸钠作为催化剂，采用以下表1所示的不同相转移催化剂。反应条件：原料为8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯(化合物II)8.5g，30％双氧水35g，催化剂钨酸钠0.23g，投料摩尔比(原料：双氧水＝1:4.5)；相转移催化剂占原料的1％。反应温度：90℃，反应时间8h。
[表1]
| 实施例 | 相转移催化剂 | 相转移催化剂/g | 化合物III的收率 |
| 实施例12 | 四丁基硫酸氢氨 | 0.22 | 48.7％ |
| 实施例13 | 三辛基甲基硫酸氢铵 | 0.20 | 65.8％ |
| 实施例14 | 氨基磺酸 | 0.23 | 57.6％ |
| 实施例15 | 丙二酸 | 0.07 | 41.2％ |
| 实施例16 | 甲烷磺酸 | 0.07 | 38.5％ |
| 实施例17 | 柠檬酸 | 0.01 | 47.5％ |
| 实施例18 | 戊二酸 | 0.09 | 57.4％ |
| 实施例19 | 顺丁烯二酸 | 0.08 | 50.8％ |
实施例20-24：步骤A-化合物III(四氢呋喃-3,4-二乙酸)的制备
除了以下条件外，以与实施例11相同的方式制备化合物III。以三辛基甲基硫酸氢铵作为相转移催化剂，采用以下表2所示的不同催化剂。反应条件：原料为8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯(化合物II)8.5g，30％双氧水35g，三辛基甲基硫酸氢铵0.20g，投料摩尔比(原料：双氧水＝1:4.5)；反应温度：90℃，反应时间8h。
[表2]
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实施例25-28：步骤A-化合物III(四氢呋喃-3,4-二乙酸)的放大制备
除了以较大的百克至千克级原料规模(化合物II)制备，所使用的相转移催化剂为三辛基甲基硫酸氢铵，催化剂为钨酸钠之外，以与实施例11相同的方式制备化合物III。
[表3]
| 实施例 | 原料/g | 双氧水/g | 催化剂/g | 相转移催化剂/g | 产物重量(g) | 收率 |
| 实施例25 | 100 | 530 | 1.5 | 1.5 | 81.1 | 53％ |
| 实施例26 | 100 | 530 | 2.6 | 2.6 | 86.5 | 57％ |
| 实施例27 | 100 | 530 | 5.2 | 2.6 | 72.1 | 47.5％ |
| 实施例28 | 1000 | 5300 | 50 | 50 | 872.6 | 58％ |
实施例29：步骤A-化合物III(四氢呋喃-3,4-二乙酸)的制备
在250mL烧瓶中加入100g 88％甲酸，加入20g 8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯(化合物 II)，在搅拌下降温至0℃，其中臭氧来源用氧气源的臭氧发生器、前端压力0.05Mpa、流量计设置氧气流量3L/min。反应3h后，停止通入臭氧。加入30g 30％双氧水，在50℃下反应4h，在氮气气氛下蒸干溶剂，得到四氢呋喃-3,4-二乙酸(化合物III)粗品，经过水重结晶得到产品25.2g，收率83％。
实施例30：步骤A-化合物III(四氢呋喃-3,4-二乙酸)的制备
除了反应在-10℃下进行之外，以与实施例29相同的方式进行了反应，最终得到四氢呋喃-3,4-二乙酸(化合物III)27.5g，收率90.7％。
实施例31：步骤A-化合物III(四氢呋喃-3,4-二乙酸)的制备
除了反应在-30℃下进行之外，以与实施例29相同的方式进行了反应，最终得到四氢呋喃-3,4-二乙酸(III)28.4g，收率94％。
实施例32：步骤B-化合物IV(3-氧杂双环[3.3.0]辛-7-酮)的制备
将20g醋酸锰(III)二水合物装入坩埚，在马弗炉中600℃煅烧5h得到新鲜的MnO2催化剂。将100g化合物III(四氢呋喃-3,4-二乙酸)和10g新制MnO2粉末一并加入装备有机械搅拌的250mL三口瓶中，用加热包迅速升温至290℃～300℃进行反应，反应在氮气气流保护下进行。反应过程中原料融化后达到260℃左右开始馏出透明液体，随着反应进行馏出物颜色逐渐加深。待无液体馏出并且馏头温度降至100℃以下时即可停止反应，得到61g液体产物，取反应液进行GC分析测试：色谱柱HP-5、柱长30.0m、内径0.32mm ID、膜厚0.25um；升温速率60℃保持1min、15℃/min升温到280℃；气化室温度280℃、色谱柱流量2.66mL/min、分流比40；检测器温度290℃。分析结果显示，化合物IV(3-氧杂双环[3.3.0]辛-7-酮)纯度97％，剩余组分主要为水，经干燥脱水得到纯化后的化合物IV(收率77.5％)。
实施例33：步骤B-化合物IV(3-氧杂双环[3.3.0]辛-7-酮)的制备
将20g醋酸锰(III)二水合物溶于100ml水与50g硅胶(柱层析)充分搅拌后慢慢在室温下阴干；装入坩埚，在马弗炉中600℃煅烧5h制得MnO2-SiO2催化剂。
将100g呋喃二乙酸(III)和10g新制MnO2-SiO2粉末一并加入装备有机械搅拌的250mL三口瓶中，用加热包迅速升温至290℃～300℃进行反应，反应在氮气气流保护下进行。待无液体馏出并且馏头温度降至100℃以下时即可停止反应，得到69g液体产物 (化合物IV，纯度98％，剩余组分主要为水)，经干燥脱水得到55g 3-氧杂双环[3.3.0] 辛-7-酮(化合物IV)(收率82％)。
实施例34：步骤B-化合物IV(3-氧杂双环[3.3.0]辛-7-酮)的制备
除了采用以下表4中的条件之外，以与实施例32相同的方式来制备化合物IV。除特别指定外，所用的催化剂为商品化试剂，使用量为10g，使用前，在120℃下真空干燥6h。反应结果也记载于以下表4中。
[表4]
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实施例44：步骤C-化合物V(3-氧杂双环[3.3.0]辛烷)的制备
将50g蒸馏提纯所得的化合物IV(3-氧杂双环[3.3.0]辛-7-酮)与100mL溶剂1,4-二氧六环放入300ml加氢反应釜中，再加入5g雷尼镍(3110型，大连通用化工有限公司)作为加氢催化剂，120℃反应至不再有氢气吸收，降温放空氢气后补加3Amberlyst-35 氢型树脂，继续加氢至无压降。取反应液进行GC分析测试：色谱柱HP-5、柱长30.0m、内径0.32mmID、膜厚0.25um；升温速率60℃保持1min、15℃/min升温到280℃；气化室温度280℃、色谱柱流量2.66mL/min、分流比40；检测器温度290℃。分析结果显示，环醚选择性88.5％，经分离得到化合物V(3-氧杂双环[3.3.0]辛烷)35.3g(收率79％)。
实施例45：步骤C-化合物V(3-氧杂双环[3.3.0]辛烷)的制备
除了采用1g Pd/C作为加氢脱氧催化剂，并且在80℃和1MPa的条件下反应之外，以与实施例44相同的方式来制备化合物V。至不再吸氢气后，经过分离得到化合物V (3-氧杂双环[3.3.0]辛烷)纯品38.2g(收率86％)。
实施例46：步骤D-化合物I(3-氮杂双环[3.3.0]辛烷)的制备
在固定床反应器(反应管尺寸：10mm×300mm)中装入20g H-ZSM-5催化剂(20-40目)，催化剂上下填充石英砂。在20ml/min氮气吹扫下以3℃/min由室温升温至350℃，然后将氮气切换至氨气；用柱塞泵将化合物V(3-氧杂双环[3.3.0]辛烷)泵入催化剂床层进行反应。经冷凝器和气液分离器后进行收集，得到最终产物3-氮杂双环[3.3.0]辛烷 (化合物I)，化合物V的转化率为32％，化合物I的选择性为67％。
实施例47：步骤D-化合物I(3-氮杂双环[3.3.0]辛烷)的制备
除了采用γ-Al2O3作为催化剂之外，以与实施例46相同的方式来制备化合物I。化合物V的转化率为18％，化合物I的选择性为76％。
本申请的上述具体实施例仅仅是用于对本申请进行解释的优选实施例而已，而并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要做出没有创造性贡献的修改，然而，凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (26)
1.一种格列齐特中间体3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
步骤A：将化合物II(8-氧杂双环[4.3.0]-3-壬烯)氧化开环以制得化合物III(四氢呋喃-3,4-二乙酸)；
步骤B：将化合物III分子内脱羧以制得化合物IV(3-氧杂双环[3.3.0]辛-7-酮)；
步骤C：将化合物IV还原脱羰以制得化合物V(3-氧杂双环[3.3.0]辛烷)；以及
步骤D：将化合物V氨化以制得化合物I(3-氮杂双环[3.3.0]辛烷)，
其中，所述步骤C为：
在羰基加氢催化剂和氢气的存在下使化合物IV的羰基加氢生成3-氧杂双环[3.3.0]辛-7-醇，之后在第二酸性催化剂的存在下脱水生成3-氧杂双环[3.3.0]-6-辛烯，再催化加氢生成化合物V，其中所述羰基加氢催化剂为活性炭作为载体负载Pd、或雷尼镍，以及所述第二酸性催化剂为氢型沸石分子筛，
其中，所述步骤D为：
在第三酸性催化剂的存在下，在150℃～450℃下将化合物V与氨气或氨水反应生成化合物I，其中所述第三酸性催化剂为氢型分子筛或氧化铝。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A为：
在氧气、双氧水、高锰酸钾或臭氧的存在下，将化合物II在-50℃～150℃下反应0.1h～30h以生成化合物III。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，在所述步骤A中，反应在氧化催化剂和/或相转移催化剂的存在下进行。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述氧化催化剂为选自含有W、Mo或V的杂多酸、杂多酸盐或金属氧化物中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述氧化催化剂选自含W的杂多酸、杂多酸盐或金属氧化物中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述氧化催化剂为钨酸钠、三氧化钨或磷钨酸。
7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述相转移催化剂为选自四丁基硫酸氢铵和三辛基甲基硫酸氢铵中的至少一种。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A中的氧化反应在选自以下中的至少一种第一溶剂中进行：二氯甲烷、二氯乙烷、甲酸、乙酸、水、甲醇和乙腈。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述第一溶剂为5％～90％甲酸水溶液。
10.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A在氧化反应完成后猝灭除掉氧化剂，蒸干溶剂，再用甲醇、乙醇、二氧六环和/或四氢呋喃将氧化产物溶解后滤除不溶盐，之后经过脱溶剂得到化合物III的粗品。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述化合物III的粗品不经过精制直接用于下一步反应。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B为：
在脱羰基催化剂的存在下，将化合物III在150℃～400℃下反应0.2h～20h以生成化合物IV的粗品，
其中，所述脱羰基催化剂为含有选自Mn、Ba、Fe、Co、La、Ce、Zr、Sn和Ca中的至少一种元素的氧化物或者氢氧化物。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述脱羰基催化剂为含有选自Mn、Ba和Ce中的至少一种元素的氧化物或者氢氧化物。
14.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B的反应在沸点大于300℃的高沸点溶剂和/或惰性气体气氛的存在进行。
15.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于，所述高沸点溶剂为选自牌号大于300的导热油和沸点大于300℃的烷烃中的至少一种。
16.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气。
17.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述化合物IV的粗品不经过精制直接用于下一步反应。
18.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物II采用以下方案(i)、(iii)和(iv)中的任意一种制备：
(i)将化合物VI(1,2,5,6-四氢苯酐)在第一醇(R1OH)的存在下酯化开环以制得化合物VII(环己-4-烯-1,2-二羧酸二酯)，然后还原羰基以制得化合物VIII(环己-4-烯-1,2-二基二甲醇)，之后在第四酸性催化剂的存在下脱水关环以制得所述化合物II，其中所述第一醇为选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇和异丁醇中的至少一种：
(iii)将化合物XVI(1,3-丁二烯)与化合物XVII(1,4-丁烯二醇或1,4-丁烯二醇衍生物)溶于第一反应溶剂中，加入第一合环催化剂和阻聚剂后升温至80℃～260℃反应0.5h～10h，制得所述化合物II，其中化合物XVII的取代基R3为选自H、甲磺酰基、乙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或异丁基中的至少一种：
以及
(iv)将化合物XVI(1,3-丁二烯)、化合物XVIII(2,5-二氢呋喃)和阻聚剂混合，之后升温至80℃～300℃反应0.5h～3h，制得所述化合物II：
19.根据权利要求18所述的合成方法，其特征在于，所述方案(i)中，所述第一醇为甲醇或乙醇。
20.根据权利要求18所述的合成方法，其特征在于，所述方案(i)中，所述还原羰基的过程采用硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷、金属钠或四氢铝锂来进行，或者，所述还原羰基的过程为：在均相加氢催化剂的存在下，在氢气气氛下将化合物VII在50℃～150℃的温度下催化加氢还原以制得化合物VIII，所述均相加氢催化剂为铁、钴、锰或钌与胺基膦配体、三齿膦配体、具有二乙胺和吡啶骨架的P-N-N和P-N-P型钳形配体或具有乙二胺骨架的P-N-N-P型四齿配体复合形成的均相加氢催化剂。
21.根据权利要求18所述的合成方法，其特征在于，所述方案(i)中，所述第四酸性催化剂为选自硫酸、磷酸、对苯甲磺酸、氢型离子交换树脂、氢型分子筛和低温氧化铝中的至少一种。
22.根据权利要求18所述的合成方法，其特征在于，所述方案(i)中，所述脱水关环的反应温度为130℃～240℃，带水溶剂为甲苯。
23.根据权利要求18所述的合成方法，其特征在于，所述方案(iii)中，
所述第一反应溶剂为选自甲苯、二甲苯、癸烷、十氢萘、氯仿、乙酸乙酯和二氧六环中的至少一种，
反应压力为1.5MPa～4.5MPa，
所述阻聚剂为选自对苯二酚、叔丁基邻苯二酚、萘胺、二芳基胺、邻硝基苯酚，其中，所述阻聚剂的用量为0.1％～3％，以及
所述第一合环催化剂为选自氯化锌、三氯化铝、氯化钛、氯化锆、氯化锡、三氟化硼和三氟甲磺酸钠中的至少一种。
24.根据权利要求23所述的合成方法，其特征在于，所述阻聚剂为萘胺和叔丁基邻苯二酚中的至少一种。
25.根据权利要求18所述的合成方法，其特征在于，所述方案(iv)中，反应在第二反应溶剂中进行，所述第二反应溶剂为选自甲苯、二甲苯、癸烷、十氢萘、氯仿、乙酸乙酯和二氧六环中的至少一种。
26.根据权利要求18所述的合成方法，其特征在于，所述方案(iv)中，反应压力为0.8MPa～6.0MPa。
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Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| 四氢呋喃连续催化胺化制备四氢吡咯催化剂及工艺;查杰等;化工进展;第37卷(第6期);第2231页1.3和2.2.1，第2232页表1 * |
| 格列齐特新合成工艺研究;林建广等;中国医药工业杂志;第48卷(第2期);第155页图1 * |
| 王基铭等.石油化工技术进展.2002,第697页. * |
| 环烷基丙酸合成工艺研究;宋国强等;精细化工;第29卷(第4期);第407页路线图和第408页左栏第1段 * |
| 陈俊杰等.实用有机化学实验.1992,第75页. * |
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