CN114014768A - 一种无钡盐杂质的氨甲环酸及其制备方法和制剂组合物 - Google Patents

一种无钡盐杂质的氨甲环酸及其制备方法和制剂组合物 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种无钡盐杂质的氨甲环酸及其制备方法和制剂组合物。本发明的制备方法通过连续流反应器实现，包括以下步骤：以4‑氯甲基苯甲酸为起始物料，经过胺取代、催化氢化、构型转化和精制4个步骤；所述连续流反应器共分A、B、C为3个单元，分别用于胺取代、催化氢化和构型转化步骤。本发明既解决了现有工艺中钡盐的引入问题，又解决了现有工艺反应时间长、安全风险高的弊端，不仅明显提高了产品收率和质量，还降低了危险废弃物排放量，简化生产工艺，降低成本。

Description

一种无钡盐杂质的氨甲环酸及其制备方法和制剂组合物
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种无钡盐杂质的氨甲环酸及其制备方法和制剂组合物。
背景技术
氨甲环酸(tranexamic acid)，又名传明酸，为合成的氨基酸类抗纤溶药，能竞争性抑制纤维蛋白的赖氨酸与纤溶酶结合，从而抑制纤维蛋白凝块的裂解，产生止血作用，临床主要用于纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。
目前氨甲环酸依不同的起始原料有多种制备方法，简单介绍如下：
1.以丙烯酸甲酯和卤代丁二烯为起始物料，经环合、氰化、氢化还原、构型转换得氨甲环酸。此方法用到氰化物和重金属催化，环境污染较大，应用受限。
2.以对氨基苯甲酸为起始物料，经催化氢化、构型转换得氨甲环酸。此路线简短，是当前制备氨甲环酸的主要方法(参见专利文献CN1524847A、CN107954887A、CN108689870A、CN102276490A)。第一步将对氨基苯甲酸溶于硫酸水溶液，在铂催化剂下催化氢化，反应温度40～60℃，反应压力0.05～0.6MPa；第二步是将上步的反应液处理后(除掉催化剂、调节pH值、去除硫酸盐)进行构型转换，反应温度180～200℃。对氨基苯甲酸也可以在碱性条件下进行催化氢化(参见专利文献CN108752226A)，催化剂为5wt％的钌碳催化剂，得到氨甲环酸顺反混合液(顺反比例约为85％∶15％)，随后在高温高压下构型转化，经对甲苯磺酸成盐和离子交换树脂纯化得产物。此法的弊端是氨甲环酸顺反混合液中反式构型比例低、离子交换树脂精制成本高。
3.以4-(乙酰氨甲基)苯甲酸代替对氨基苯甲酸，与对氨基苯甲酸法类似，是用经催化氢化、构型转换制备氨甲环酸(参见专利文献CN104151183A、CN103172528A)，乙酰基在构型转换步骤可一步脱除。此法的弊端是原料来源受限，原料是对氨基苯甲酸乙酰化所得，成本较高。
4.以1,4-环己二甲醇为起始物料(参见专利文献CN110156620A)，经单卤代、氧化、氨化、构型转换得氨甲环酸。由于卤代反应选择性低，步骤较其他方法长，路线总收率低，成本较高。
上述方法中，均是由氨甲环酸顺/反异构体混合物通过高温或高温高压转化得到氨甲环酸产品，过程中多是通过添加氢氧化钡促进构型转化。钡并非人体所必须的元素，但是对人体健康影响却很大。钡在工艺中均是通过与硫酸成盐生成沉淀，过滤去除。氨甲环酸主要剂型是注射剂，硫酸钡过滤去除过程有可能存在少量不溶性微粒，而注射剂中不溶性微粒是药品的重要指标，可产生潜在的严重危害，如热原样反应、炎症反应、肉芽肿和血管栓塞，并可导致肿瘤、癌症和肺纤维化。因此药物中减少不必要的重金属引入对提高药品质量和安全性有重大意义。
虽然有专利CN107954887A和CN108752226A等报道构型转化步骤未引入钡盐，但其存在使用强酸、腐蚀设备、有安全风险、后期纯化步骤复杂等问题，亟待解决。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的技术方案既解决了现有工艺中钡盐的引入问题，又解决了现有工艺反应时间长、安全风险高的弊端，不仅明显提高了产品收率和质量，还降低了危险废弃物排放量，简化生产工艺，降低成本。
本发明实现的反应路线如下：
Figure BDA0003391768360000031
本发明采用如下技术方案来实现。
一种无钡盐杂质的氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法通过连续流反应器实现，包括以下步骤：以4-氯甲基苯甲酸(1)为起始物料，经过胺取代、催化氢化、构型转化和精制4个步骤；所述连续流反应器共分A、B、C为3个单元，分别用于胺取代、催化氢化和构型转化步骤。
作为本发明的一个实施方式，所述制备方法包括以下步骤：4-氯甲基苯甲酸(1)溶于有机溶剂和氨水的混合溶剂，在A单元进行反应生成氨甲苯酸(2)；反应完毕后氨甲苯酸(2)经纯化分离在B单元进行催化氢化生成氨甲环酸混合物(3)；经固液分离后在C单元完成构型转化得氨甲环酸粗品(4)，最后精制得纯品(5)。
作为本发明的一个实施方式，溶解所述4-氯甲基苯甲酸(1)的有机溶剂为醇类、酮类或醚类溶剂，优选甲醇或乙醇。
作为本发明的一个实施方式，所述4-氯甲基苯甲酸(1)和氨水的摩尔比为1∶(2.0～6.0)，优选1∶(3.5～4.5)。
作为本发明的一个实施方式，所述氨水的浓度为22％～28％，优选25％～28％。
作为本发明的一个实施方式，所述连续流反应器A单元的反应温度为60～150℃，优选为75～90℃；反应压力为0.3～2.0MPa，优选为0.8～1.2MPa。
作为本发明的一个实施方式，所述催化氢化步骤中使用的溶剂为水或有机相与水的混合溶液，优选水。
作为本发明的一个实施方式，所述催化氢化步骤中碱性条件优选使用含钠或钾的无机碱，优选氢氧化钠或氢氧化钾；氨甲苯酸(2)与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1∶(0.5～3.0)，优选1∶(0.8～2.0)。
作为本发明的一个实施方式，所述催化氢化步骤中使用的催化剂为铂或钌催化剂，包括铂或钌的负载物，如碳、氧化铝和氧化硅等；优选钌的氧化铝负载物。
作为本发明的一个实施方式，所述连续流反应器B单元的反应温度为100～200℃，优选为120～180℃；反应压力为2.0～10.0MPa，优选为5.0～8.0MPa。
作为本发明的一个实施方式，所述构型转化步骤中使用的溶剂为水或有机相与水的混合溶液，优选水。
作为本发明的一个实施方式，所述构型转化步骤中优选使用含钠或钾的无机碱提高氨甲环酸的溶解度，优选氢氧化钠或氢氧化钾；氨甲环酸(3)与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1∶(0.8～5.0)，优选1∶(1.0～2.0)。
作为本发明的一个实施方式，所述连续流反应器C单元的反应温度为180～260℃，优选为200～240℃；反应压力为6.0～13.5MPa，优选为7.0～10.0MPa。
作为本发明的一个实施方式，所述胺取代步骤的物料在连续流反应器A单元停留时间为0.5～2小时。
作为本发明的一个实施方式，所述催化氢化步骤的物料在连续流反应器B单元停留时间为1～2小时。
作为本发明的一个实施方式，所述构型转化步骤的物料在连续流反应器A单元停留时间为6～20小时。
本发明还提供了通过上述制备方法制得的氨甲环酸，其特征在于，所述氨甲环酸不含钡杂质。
本发明还提供了通过上述制备方法制得的氨甲环酸的制剂组合物，其特征在于，所述制剂组合物含有所述氨甲环酸和药学上可接受的辅料。
作为本发明的一个实施方式，所述制剂组合物可以以口服形式给人施用；可用于人类口服摄入的组合物，例如片剂、胶囊剂、粉剂、水性或非水性溶液、糖浆等。
作为本发明的一个实施方式，所述制剂组合物可以经胃肠外给人施用；可用于人体肠胃外施用的组合物，例如注射剂(所有注射形式，例如静脉内、动脉内、肌肉内、皮内或皮下注射等)、吸入剂、舌下制剂、栓剂和类似制剂。
本发明具有以下有益效果：
1.本发明的方案过程中不使用钡盐，避免工艺中引入重金属元素杂质，降低了药品中潜在的钡盐风险，提高了氨甲环酸产品的安全性。
2.本方案通过连续反应器实现氨甲苯酸(2)的合成，反应时间缩短至现有方法的30％～50％。
3.本发明催化剂为特殊的铂或钌，并非常用的二氧化铂，且通过控制反应条件能明显降低顺式异构体，将氢化产物中目标产物的比例(反式异构体)由15％提升到75～85％，取得了预料不到的技术效果。
4.本方案在碱性条件完成催化氢化步骤，避免酸性条件对设备的腐蚀，降低了安全风险。
5.本发明的方案采用连续反应器，工艺路线总收率较现有技术有提升10～20％，具有明显优势。
6.由于微反应器较小的反应尺度，更有利于传质和传热控制，产品质量提高的同时也简化工艺操作，降低了危险废弃物的排放，缓解环境污染压力，降低了工艺中高温高压条件的安全风险。
附图说明
图1是实施例1中氨甲苯酸检测图谱。
图2是实施例8中催化氢化反应液检测图谱(顺反异构体比例)。
图3是实施例11制得的氨甲环酸检测图谱。
图4是本发明连续流反应器制备氨甲环酸的反应流程示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案，但本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
将200.0g 4-氯甲基苯甲酸(1)加入4000mL甲醇和320.0g氨水(浓度25％～28％)的混合物中溶清，以0.2mL/min的流速流入反应器A单元中，反应液停留时间为0.5小时，反应压力为1.0MPa，反应温度控制在80℃；待反应液流出反应器A单元后浓缩回收溶剂，残余物加入2L乙醇中，使用20％的氢氧化钠溶液调节pH值为9～10使体系溶清，后用浓盐酸调节pH为7.5～8.0，产物析出，过滤，干燥得氨甲苯酸(2)。纯度99.5％，收率95％。
实施例2～4的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。
表1不同条件下氨甲苯酸制备结果对比
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
4-氯甲基苯甲酸 200.0g 200.0g 200.0g 200.0g
氨水 320.0g 480.0g 300.0g 320.0g
反应压力 1.0MPa 0.5MPa 1.0MPa 1.0MPa
反应温度 80℃ 90℃ 100℃ 120℃
反应液停留时间 0.5小时 2小时 2小时 1.5小时
纯度 99.9％ 99.4％ 98.5％ 99.3％
收率 95％ 85％ 91％ 93％
对比例1
称取50g的4-氯甲基苯甲酸溶解在900g的甲醇中，得到混合溶液；往混合溶液中加入80g的浓氨水，控制温度为80℃，工作压力为0.5Mpa，在钛材反应容器中进行反应1h，使4-氯甲基苯甲酸转变为4-氨甲基苯甲酸，真空抽滤后得到氨甲苯酸，纯度达到99.5％(参见专利文献CN108912002A实施例2)。
对比例2
将碳酸钠和去离子水加入反应釜中，在转速为250r/min的条件下，进行搅拌至碳酸钠完全溶解后，加入四乙基溴化铵和4-溴甲基苯甲酸，在温度为115℃的条件下，进行回流反应1.8h，制得4-羟甲基苯甲酸。将4-羟甲基苯甲酸和氨气的饱和甲苯溶液，加入反应釜中进行搅拌，完全溶解，加入活性氧化铝，在压强为6MPa，温度为210℃的条件下，进行回流反应18h，制得氨甲苯酸，收率75％(参见专利文献CN111574388A实施例2)。
通过实施例1～4和对比例1～2实验结果可知：虽然对比例1分离纯化后的氨甲苯酸的纯度高，但其反应时间长，需1-5小时；并且需要昂贵的钛材反应容器。对比例2通过4-溴甲基苯甲酸制备氨甲苯酸，需羟基取代，制备工艺长，且高温高压下需反应18小时；且收率低。而本发明通过连续流反应器实现由4-氯甲基苯甲酸到氨甲苯酸转化时，在获得高质量产品的同时，有较高的收率，并大大缩短反应时间。
实施例5
将氨甲苯酸(2)160.0g加入1L水中，加入63.5g氢氧化钠调节pH至9.0～11.0待用。反应器B单元使用氮气和氢气置换后，反应温度控制在120℃，氢气流速控制50mL/min，催化剂为5％钌-氧化铝，将上述配置的氨甲苯酸溶液流入反应器，控制反应压力5.5Mpa，反应液停留时间为2小时。待反应液流出反应器B单元后用浓盐酸调节pH为6.0～7.0，浓缩除水，加入1.6L乙醇打浆，过滤，干燥得氨甲环酸混合物(3)，纯度99.2％(顺式52％、反式48％)，收率95％。
实施例6～8
实施例6～8的制备方法与实施例5基本相同，不同之处见表2。
表2不同条件下催化氢化氨甲苯酸结果对比
实施例5 实施例6 实施例7 实施例8
4-氯甲基苯甲酸 160.0g 180.0g 160.0g 160.0g
氢氧化钠 63.5g 70.0g 63.5g 63.5g
反应压力 5.5MPa 7.5MPa 10.0MPa 7.5MPa
反应温度 120℃ 130℃ 150℃ 160℃
纯度 99.2％ 99.4％ 99.5％ 99.4％
顺/反异构体比例 52∶48 43∶57 24∶76 15∶85
收率 95％ 94％ 96％ 96％
对比例3
将30.2g的对氨甲基苯甲酸(0.2moL)、180g浓度为5wt％的氢氧化钠水溶液(0.225moL)以及1.6g钌含量为5wt％的钌碳催化剂加入到高压釜中，先用氮气置换反应釜中的空气，再用氢气置换，然后在110℃的温度以及3.0MPa的压力下进行催化氢化，至压力不再下降后，再保温2h，然后降温，过滤，得到对氨甲基环己烷甲酸顺反混合液(HPLC检测顺反比例约为85％∶15％)(参见专利文献CN108752226A实施例1)。
对比例4
将15kg氨甲苯酸、495kg水、8.4L浓硫酸搅拌下加入反应罐，加热溶解；加入0.75kg二氧化铂(加水湿润)，除尽空气后通入氢气，于温度38℃，氢气压力保持0.08MPa下反应；反应不在吸氢后结束，除尽余氢，反应液过滤回收铂黑，滤液加热至90℃，加入碳酸钡中和，静止后过滤，合并洗液，得氨甲环酸的顺式反应液(参见专利文献CN1524847A实施例1)。
通过对比实施例5～8和对比例3～4实验可知，本反应器的催化氢化步骤所得产品中反式氨甲环酸的比例明显提高，由无或15％的占比提升至75％～85％；并且在碱性条件完成催化氢化步骤，避免酸性条件对设备的腐蚀，降低了安全风险，与现有技术相比具有明显的进步。
实施例9
将150.0g氨甲环酸混合物(3)加入600mL水中，加入20.4g氢氧化钠溶清，流入反应器C单元，控制反应温度200℃，反应压力7.5MPa，反应液停留时间为20小时。待反应液流出反应器C单元后用浓盐酸调节pH为6.0～7.0，浓缩除水，加入2.5L乙醇打浆，过滤，干燥得氨甲环酸粗品(4)，纯度95.2％，收率89％。
实施例10-12
实施例10～12的制备方法与实施例9基本相同，不同之处见表3。
表3不同条件下构性转化结果对比
实施例9 实施例10 实施例11 实施例12
4-氯甲基苯甲酸 150.0g 150.0g 160.0g 150.0g
氢氧化钠 20.4g 30.4g 30.4g 30.4g
反应压力 7.5MPa 13.5MPa 10.0MPa 6MPa
反应温度 200℃ 220℃ 240℃ 180℃
反应液停留时间 20小时 12小时 6小时 20小时
纯度 95.2％ 98.4％ 98.7％ 92.8％
收率 89％ 94％ 95％ 91％
由上述结果可知，构型转化步骤中不添加钡盐，也可达到令人满意的转化率和收率。并且与专利CN107954887A和CN108752226A的实施例相比，避免使用强酸；且连续流反应器操作简便，提高生产效率。
实施例13
100g氨甲环酸粗品(4)在250mL水中升温至回流溶清，后降温至0～5℃保温3小时，过滤，干燥得氨甲环酸纯品(5)，纯度99.9％，收率90％。
相对于间歇反应器，连续流/微通道反应器有更宽的参数适用范围，减小了工艺中高温高压条件的安全风险，同时降低了危险废物的排放量。
试验例1
对自制样品(实施例13)和市售氨甲环酸的钡盐杂质进行测定，结果见表4。
表4自制样品和市售氨甲环酸的钡盐杂质含量对比表
来源 规格 日最大剂量 钡含量 每日钡摄入量μg
湖南洞庭药业股份有限公司 5mL；0.5g 2g 100μg/L 2
上海现代哈森(商丘)药业有限公司 5mL；0.25g 2g 277μg/L 11.08
Pfizer Limited 5mL；0.5g 2g 2.49μg/L 0.0498
Daiichi-Sankyo 10mL；1.0g 2g 6.54μg/L 0.131
自制样品 -- -- 未检出 0
本发明所用试剂如无特殊说明均为化学纯。
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通计时人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者同等替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种无钡盐杂质的氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法通过连续流反应器实现，包括以下步骤：以4-氯甲基苯甲酸为起始物料，经过胺取代、催化氢化、构型转化和精制4个步骤；所述连续流反应器共分A、B、C为3个单元，分别用于胺取代、催化氢化和构型转化步骤。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：4-氯甲基苯甲酸(1)溶于有机溶剂和氨水的混合溶剂，在A单元进行反应生成氨甲苯酸；反应完毕后氨甲苯酸经纯化分离在B单元进行催化氢化生成氨甲环酸混合物；经固液分离后在C单元完成构型转化得氨甲环酸粗品，最后精制得纯品。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，溶解所述4-氯甲基苯甲酸的有机溶剂为醇类、酮类或醚类溶剂，优选甲醇或乙醇；
任选地，所述4-氯甲基苯甲酸和氨水的摩尔比为1∶(2.0～6.0)，优选1∶(3.5～4.5)；
任选地，所述氨水的浓度为22％～28％，优选25％～28％；
任选地，所述连续流反应器A单元的反应温度为60～150℃，优选为75～90℃；反应压力为0.3～2.0MPa，优选为0.8～1.2MPa。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化氢化步骤中使用的溶剂为水或有机相与水的混合溶液，优选水；
任选地，所述催化氢化步骤中碱性条件优选使用含钠或钾的无机碱，优选氢氧化钠或氢氧化钾；氨甲苯酸与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1∶(0.5～3.0)，优选1∶(0.8～2.0)；
任选地，所述催化氢化步骤中使用的催化剂为铂或钌催化剂，包括铂或钌的负载物，如碳、氧化铝和氧化硅等；优选钌的氧化铝负载物；
任选地，所述连续流反应器B单元的反应温度为100～200℃，优选为120～180℃；反应压力为2.0～10.0MPa，优选为5.0～8.0MPa。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述构型转化步骤中使用的溶剂为水或有机相与水的混合溶液，优选水；
任选地，所述构型转化步骤中优选使用含钠或钾的无机碱提高氨甲环酸的溶解度，优选氢氧化钠或氢氧化钾；氨甲环酸与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1∶(0.8～5.0)，优选1∶(1.0～2.0)；
任选地，所述连续流反应器C单元的反应温度为180～260℃，优选为200～240℃；反应压力为6.0～13.5MPa，优选为7.0～10.0MPa。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述胺取代步骤的物料在连续流反应器A单元停留时间为0.5～2小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化氢化步骤的物料在连续流反应器B单元停留时间为1～2小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述构型转化步骤的物料在连续流反应器A单元停留时间为6～20小时。
9.通过权利要求1-8任一所述的制备方法制得的氨甲环酸，其特征在于，所述氨甲环酸不含钡杂质。
10.通过权利要求1-8任一所述的制备方法制得的氨甲环酸的制剂组合物，其特征在于，所述制剂组合物含有所述氨甲环酸和药学上可接受的辅料。
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